專利名稱：給予自乳化藥物遞送系統(tǒng)的方法
給予自乳化藥物遞送系統(tǒng)的方法 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及自^:藥物遞送系統(tǒng)和給予自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法。
背景技術(shù)：
自分散藥物遞送系統(tǒng)是現(xiàn)有技術(shù)中廣泛公知的。自分散藥物遞送系統(tǒng) 用于施用親脂性藥物或?qū)λ饷舾械乃幬铩?br> 許多藥學(xué)活性化合物的應(yīng)用因低水溶性而受到嚴(yán)重限制。這些經(jīng)常描
述為"親脂性的"或"疏水性的"化合物在水中溶解不佳，甚至可能在水 溶液中形成分離的物理相。在胃腸道的水性環(huán)境中的低溶解度導(dǎo)致差的且 不一致的生物利用度，妨礙藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。
對(duì)成本、安全性和患者順應(yīng)性的考慮促進(jìn)了對(duì)疏水性治療化合物的有 效的口服制劑的研究。在允許在單位劑量中施用較高濃度的化合物的同時(shí) 還要滿足對(duì)花費(fèi)、安全性和患者便利的關(guān)注，疏水性藥物的常規(guī)口服制劑 呈現(xiàn)出另外的問(wèn)題。
一種增加不溶性的疏水性藥物的生物利用度的方法是以水包油型乳劑 的形式施用藥物。在該類乳劑中，藥物溶解在油相中，油相細(xì)小地分散于 水相之中。
與非乳化的油中的藥物相比，所形成的水包油小滴中的藥物更容易在 小腸中^皮吸收。
然而，乳劑的問(wèn)題是其是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性差，因?yàn)?其常常傾向于聚并、分層/沉淀或相分離。由于乳劑的高含水量與膠嚢殼不 相容并且將溶解膠嚢殼，所以尤其是不可能將水包油型乳劑裝入明膠膠嚢中。
5因此，僅能加入有限量的油來(lái)形成實(shí)際可用的乳劑。有限量的油進(jìn)而 限制了能加入制劑中的疏水性藥物的量，并且從而限制了所得制劑的藥效 或濃度。
為了克服用于施用疏水性藥物的水性和乳劑劑型的限制，已經(jīng)將一些 藥物配制在其自身不是乳劑、但當(dāng)在水或水性介質(zhì)中溫和混合時(shí)容易形成
水包油型乳劑的載體中。這些組合物被稱為自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)。 自乳化藥物遞送系統(tǒng)是油、其它非水性溶劑和表面活性劑的非水性混合物， 理想地是均質(zhì)的(isotropic),當(dāng)被加入到水性介質(zhì)中時(shí)在類似于在胃腸道中 所遇到的溫和攪拌的條件下其自發(fā)地形成乳劑(Pouton， CW， Adv. Drug Delivery Rev. 1997 25: 47-58)。因?yàn)樽匀榛幬镞f送系統(tǒng)不含有水性組分， 所以可以將高濃度的疏水性藥物加入載體中。
例如，WO 2005/037250 ^^開(kāi)了 一種用于向患者施用水不溶性藥物如 2，6 -二-烷基-4-硅烷基-酚類(phenglic)抗氧化劑的自乳化藥物遞送系統(tǒng)。自 乳化藥物遞送系統(tǒng)包含親水-親油平衡值(HLB)大于10的親水性表面活性 劑、包含丙二醇的中鏈脂肪酸酯的可消化的油以及非水性質(zhì)子溶劑。任選 地，可加入可溶性的螯合劑和抗氧化劑以增加酚類抗氧化藥物的穩(wěn)定性。
US2006/0104997涉及用于粘膜和口服施用單碎及其衍生物的藥物組 合物和方法。該發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含一種或多種表面活性劑和助溶劑， 是自乳化組合物的形式。該發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含水不溶性的治療 劑、疫苗和診斷劑。這些藥劑包括但不限于紫杉烷、類固醇、拓樸異構(gòu)酶 抑制劑如依托泊苷和其它水不溶性或親脂性藥物。
US2002/0156124公開(kāi)了適于口服施用的藥物組合物，其包含紫杉醇、 溶劑、表面活性劑、取代的纖維素聚合物，并且任選但優(yōu)選包含P-糖蛋白 抑制劑。所述組合物可以進(jìn)一步包含甘油二酯或甘油二酯和單酸甘油酯的 混合物。所述組合物與水接觸時(shí)產(chǎn)生過(guò)飽和的紫杉醇微乳，從而導(dǎo)致紫杉 醇的改善的口服生物利用度。
US2003/0021752涉及用于通過(guò)粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑。 具體而言，該發(fā)明提供了用于通過(guò)粘膜表面施用親脂性藥物的藥物制劑，其在水化時(shí)形成含有親脂性藥物的乳劑，該乳劑能粘附在粘膜表面并允許 控制釋放藥物。該發(fā)明進(jìn)一步提供了含有預(yù)定比例的大麻素的特定組合作 為活性成分的藥物制劑。
通常，含有疏水性藥物的自乳化藥物遞送系統(tǒng)被患者口服攝入，即， 以油性組合物或包嚢在明膠膠囊中的形式被患者口服攝入，所得的組合物 在腸中分散而形成不分離成水相和油相的細(xì)小乳劑。
此外，現(xiàn)有技術(shù)中已知的劑型常常存在難以針對(duì)患者的個(gè)體需要(例如 患者的年齡或體重)調(diào)節(jié)自分散藥物遞送系統(tǒng)的量并且進(jìn)而調(diào)節(jié)活性化合 物的量的問(wèn)題。因此，需要克服這些缺點(diǎn)的自分散藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用形 式。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及自分散藥物遞送系統(tǒng)和給予自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法。 本發(fā)明提供了給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法，所
述方法包括以下步驟
(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的所述包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)，和
(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，所述方法還包括以下步驟
(iii) 對(duì)步驟(ii)中所獲得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散藥物 遞送系統(tǒng)的混合物進(jìn)行攪拌。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，由以上步驟(ii)或(iii)所獲得的乳劑是 作為飲品被施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成 時(shí)或者形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。換言之，包含活性化合物的自分散 藥物遞送系統(tǒng)被制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。 優(yōu)選地，自分散藥物遞送系統(tǒng)是本發(fā)明的自乳化藥物遞送系統(tǒng)。 優(yōu)選地，活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物，特別是對(duì)水解敏感的親脂性化合物。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其中自分散藥物遞送系統(tǒng) 和/或水溶液含有至少一種選自藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑和著 色劑的化合物。
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，步驟(i)中的規(guī)定量的自分散藥物遞送系統(tǒng)是在 劑量分配器的單個(gè)沖程中獲得的。
根據(jù)本發(fā)明，劑量分配器可具有用于確定所給予的自分散藥物遞送系 統(tǒng)的量的標(biāo)記。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備藥物組合物的方法，其包括
以下步驟
(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系
統(tǒng)；
(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，由以上步驟(U)所獲得的乳劑是作為飲 品被施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成時(shí)或者 形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)被制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
根據(jù)另 一方面，本發(fā)明提供了劑量分配器用于給予包含活性化合物的 自分散藥物遞送系統(tǒng)的用途。優(yōu)選地，活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物， 特別是對(duì)水解敏感的親脂性化合物。
根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了含有包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的劑量分配器。優(yōu)選地，活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物。
本發(fā)明還提供了一種組合產(chǎn)品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和
(b) 含有關(guān)于將規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系統(tǒng)分配到水溶液中以 得到乳劑和關(guān)于將所述的獲得的乳劑作為飲品施用于患者的說(shuō)明的產(chǎn)品印
8刷頁(yè)。
此外，本發(fā)明提供了一種組合產(chǎn)品，其包含
(A) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和
(B) 具有適于飲用量的水溶液的容器，規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系 統(tǒng)被分配在其中從而形成能作為飲品被施用的乳劑。
本發(fā)明還提供了如上所述的組合產(chǎn)品，其包含含有包含活性化合物 的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物 遞送系統(tǒng)的劑量分配器，其中包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的粘 度在500 mPa's至80 000 mPa's范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了治療疾病狀態(tài)的方法，其包括向需要該治療的患者施 用治療有效量的可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組合物。
此外，本發(fā)明還提供了藥物制劑，其包含可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的 藥物組合物和至少 一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
優(yōu)選地，制劑適合用于治療哺乳動(dòng)物、特別是人的疾病狀態(tài)。本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，用本發(fā)明的方法獲得的藥物制劑是作為飲品被施 用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在藥物制劑形成時(shí)或者形 成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)^f亍所述施用。
本發(fā)明還提供了治療有效量的可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組合物 和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑在制備用于治療疾病狀態(tài)的藥物中的用 途，優(yōu)選地其中將所述藥物施用于需要其的患者。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，本發(fā)明涉及自分散藥物遞送系統(tǒng)和給予自分散藥物遞送系 統(tǒng)的方法。
本發(fā)明提供了給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法，所 述方法包括以下步驟
(i)用劑量分配器給予規(guī)定量的所述包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)，和
(ii)將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
根據(jù)本發(fā)明的步驟(i)，規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系 統(tǒng)是使用劑量分配器給予的。
包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選貯存在本發(fā)明的劑量分配 器中。根據(jù)本發(fā)明，自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳化或自混懸藥物遞送系統(tǒng)， 更優(yōu)選地是自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明還提供了給予包含活性化合物的自乳化藥物遞送系統(tǒng)的 方法，所述方法包括以下步驟
(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的所述包含活性化合物的自乳化藥物遞送 系統(tǒng)，和
(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自乳化藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，由以上步驟(ii)所獲得的乳劑是作為飲 品被施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成時(shí)或者 形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng);陂制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)一般是液體，優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)條件 下是液體。本申請(qǐng)的方法使得可給予自分散藥物遞送系統(tǒng)，并因此給予用 于任何合適的應(yīng)用的活性化合物。使用劑量分配器使得無(wú)需任何另外的裝 置就可根據(jù)應(yīng)用和患者需要給予規(guī)定量的自分散藥物遞送系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明具有能夠根據(jù)個(gè)體應(yīng)用(例如患者的年齡和體重)容易地 調(diào)整活性化合物的量的優(yōu)點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，"規(guī)定量"是包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的 任何預(yù)先規(guī)定的量，其在每種情況中尤其取決于應(yīng)用、活性化合物和自分 散藥物遞送系統(tǒng)中的活性化合物的量。
包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的合適的量特別是取決于自分散藥物遞送系統(tǒng)中活性化合物的濃度和給定應(yīng)用所需的活性化合物的量。 合適的量的范圍取決于所用的劑量分配器和要給予的包含活性化合物的自
分散藥物遞送系統(tǒng)，在0.05mg至l.Omg范圍內(nèi)，特別是在O.lmg至0.9mg 范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.15mg至0.8mg范圍內(nèi)，例如在0,2mg至0.7mg范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，任何合適的劑量分配器均能用于本發(fā)明的方法，只要其 對(duì)藥學(xué)應(yīng)用而言是合適的即可。在本發(fā)明的上下文中，劑量分配器是適合 于分配液體的任何裝置，其包含容器和泵裝置。泵裝置一般具有延伸到容 器體中的開(kāi)口，其使得可將液體從容器中泵出。
本發(fā)明的合適的劑量分配器必須符合美國(guó)藥典2008的劑量單位均一 性要求。
為了保證劑量單位的一致性， 一批中的每一個(gè)單位均應(yīng)具有在標(biāo)示值 附近的窄范圍內(nèi)的藥物物質(zhì)含量。劑量單位被定義為在每個(gè)單位中含有藥 物物質(zhì)的單劑量或劑量的一部分的劑型。術(shù)語(yǔ)"劑量單位均一性"被定義 為劑量單位之間藥物物質(zhì)的量的均勻程度。劑量單位均一性能例如用含量 均一性來(lái)證明。關(guān)于含量均一性的測(cè)定的詳細(xì)內(nèi)容能在例如美國(guó)藥典2008 的905部分中找到。
特定地，劑量分配器優(yōu)選施用均一的劑量單位，其具有F在0.900與 1.100之間、優(yōu)選在0.970與1.030之間的含量均一性。
本發(fā)明的劑量分配器適合于給予規(guī)定的量。根據(jù)本發(fā)明，劑量分配器 也具有允許給予^L定量的液體的手段。例如劑量分配器可具有標(biāo)記，優(yōu)選 在容器上的允許給予規(guī)定量的液體的標(biāo)記?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了合適的 劑量分配器，可以選自例如WO 01/78卯3或WO 98/37978中所記載的那 些。
使用本發(fā)明的劑量分配器具有能高精確度和一致性地給予包含在自分 散藥物遞送系統(tǒng)中的活性化合物的優(yōu)點(diǎn)。而且，能根據(jù)給定應(yīng)用和患者的 需要(特別是針對(duì)患者的體重)容易地調(diào)整包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的量。這使得本發(fā)明的方法特別有利于兒科應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，能使用任何合適的包含活性化合物的自分散藥物遞送系
ii統(tǒng)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，能使用任何包含活性化合物的自乳化藥物遞送 系統(tǒng)。在本發(fā)明的上下文中，自乳化藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)主要特征是當(dāng)與 水相接觸時(shí)其形成細(xì)小乳劑、優(yōu)選水包油型乳劑或微乳的能力。在本發(fā)明 的上下文中，自混懸藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)主要特征是當(dāng)與水相接觸時(shí)其形 成細(xì)小混懸劑的能力。
包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的粘度能在寬范圍內(nèi)變化，取
決于所4吏用的劑量分配器。優(yōu)選粘度在500 mPa's至80 000 mPa's范圍內(nèi)。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，在根據(jù)供應(yīng)商的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)之后， 根據(jù)手冊(cè)No. M/85-160-G用DV-II型Brookfield數(shù)字粘度計(jì)于22。C測(cè)定 了粘度值。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道基于上述手冊(cè)中的說(shuō)明并根據(jù)所測(cè)量的樣 品的粘度來(lái)選擇適宜的轉(zhuǎn)子(spindle)。
一般而言，當(dāng)與水相接觸時(shí)，組合物完全形成細(xì)小的分散物，當(dāng)用光 子關(guān)聯(lián)光語(yǔ)(PCS)進(jìn)行測(cè)量時(shí)其平均粒徑小于約250 ^tm,優(yōu)選小于約150 liim，優(yōu)選的范圍是小于約50 pm。
優(yōu)選地，當(dāng)與水相接觸時(shí)，自乳化完全形成細(xì)小的乳劑，當(dāng)用光子關(guān) 聯(lián)光譜(PCS)進(jìn)行測(cè)量時(shí)其平均粒徑小于約50nm，優(yōu)選小于約30nm，優(yōu) 選的范圍是從約15nm至30nm。
例如，當(dāng)與水或水溶液接觸時(shí)，自分散藥物遞送系統(tǒng)無(wú)需專門的設(shè)備 就能立即或自發(fā)形成細(xì)小的分散物，特別是細(xì)小的混懸劑或乳劑。 一般而 言，其不需要親水性助溶劑，并且優(yōu)選是貯存穩(wěn)定的。
與水相接觸而形成的微乳優(yōu)選由分散在連續(xù)介質(zhì)中的基本上均 一 的和 球形的小滴組成。其優(yōu)選是基本上透光的，即，是透明的或發(fā)乳光的。
雖然實(shí)現(xiàn)乳化不需要攪拌和/或乳化設(shè)備，但是也能利用攪拌和/或乳化 設(shè)備。
與水相接觸而形成的混懸劑優(yōu)選由分散在連續(xù)介質(zhì)中的基本上均 一的 和球形的粒子組成。其優(yōu)選是基本上透光的，即，是透明的或發(fā)乳光的。
雖然實(shí)現(xiàn)混懸不需要攪拌和/或混懸設(shè)備，但是也能利用攪拌和/或混懸 設(shè)備。
12根據(jù)本發(fā)明，自分散藥物遞送系統(tǒng)能具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 合適的組成。
優(yōu)選地，用于制備自乳化藥物遞送系統(tǒng)和組合物的化合物具有足夠令 人愉悅的味道以便當(dāng)給予到水溶液中時(shí)形成可口的乳劑。
令人愉悅的味道是有利的，特別是對(duì)于兒科應(yīng)用而言。優(yōu)選地，賦形
劑提供較令人愉悅的味道，即它們具有低于5000、更優(yōu)選低于IOOO、甚至 更優(yōu)選低于300、最優(yōu)選低于100的苦味值。優(yōu)選地，活性藥物成分也提 供較令人愉悅的味道，即，它或它們具有低于5000、更優(yōu)選低于IOOO、甚 至更優(yōu)選低于300、最優(yōu)選低于100的苦味值。根據(jù)歐洲藥典6.0中2.8.15 項(xiàng)中所記載的方法測(cè)定苦味值。以這種方式，本發(fā)明的自分散藥物遞送系 統(tǒng)具有額外的優(yōu)點(diǎn)，即當(dāng)在水溶液中乳化時(shí)提供口服應(yīng)用令人愉悅的飲品。
根據(jù)本發(fā)明，自乳化藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選包括可消化的油；能將油分 散到水或水溶液中的藥學(xué)上可接受的親水性表面活性劑；能與油和表面活 性劑形成均質(zhì)混合物的藥學(xué)上可接受的非水性質(zhì)子溶劑；任選的在非水性 系統(tǒng)中可溶的藥學(xué)上可接受的螯合劑；和任選的在非水性系統(tǒng)中可溶的另 外的藥學(xué)上可接受的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何有效的表面活性劑或其有效的組合。用在 自乳化藥物遞送系統(tǒng)中的可接受的表面活性劑包括當(dāng)自乳化藥物遞送系統(tǒng) 形成乳劑時(shí)產(chǎn)生的大部分或大多數(shù)的小滴直徑小于50nm或更優(yōu)選直徑小 于30nm的藥學(xué)上可接受的表面活性劑。
在自乳化藥物遞送系統(tǒng)中可以以任何有效濃度使用表面活性劑，包括 例如5%至80。/。(w/v)的濃度范圍。
可接受的油組分包括中鏈脂肪酸的丙二醇酯，如丙二醇二辛酸酯/二癸 酸酯、丙二醇二壬酸酯和丙二醇二月桂酸酯。在自乳化藥物遞送系統(tǒng)中可 以以任何有效濃度4吏用油組分，包括例如5。/。至80。/。(w/v)的濃度范圍。優(yōu) 選地，用于制備自乳化藥物遞送系統(tǒng)的油和表面活性劑具有足夠令人愉悅 的味道以便如上所述當(dāng)給予到水溶液中時(shí)形成可口的乳劑。
在味道方面，合適的油和表面活性劑特別是Peceol⑧(油酸甘油酯)、Lauroglykol FCC(丙二醇單月桂酸酯)、Labrafac lipo(辛^/癸酸甘油三 酯)、Span 80(失水山梨醇油酸酯)、Captex 355(辛^/癸酸甘油三酯)、 丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯或Labrafi1⑧、Tween 80(聚山梨酯)、油酸乙酯 (9-十八碳烯酸乙酯)、Cremophor RH 40、 Plurol 01eique⑧(聚甘油-6-二 油酸酯(Polyglycerol-6-dioleat))或Miglyol。特別優(yōu)選的是Labrafi1⑧、 Tween 80(聚山梨酯)、油酸乙酯(9-十八碳烯酸乙酯)、Cremophor RH 40、 PIurol 0leique⑧(聚甘油-6畫二油酸酉旨)或Miglyol。
可以使用任何有效的非水性質(zhì)子溶劑或其有效的組合?？山邮艿姆撬?性質(zhì)子溶劑包括任何藥學(xué)上可接受的脂族和芳族溶劑或其有效的組合。非 水性質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括乙醇、苯曱醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油。在自 乳化藥物遞送系統(tǒng)中可以以任何有效的濃度使用質(zhì)子溶劑，包括例如5% 至50。/。(w/v)的濃度范圍。優(yōu)選地，用于制備自乳化藥物遞送系統(tǒng)和組合物 的溶劑也具有足夠令人愉悅的味道以便如上文所述當(dāng)給予到水溶液中時(shí)形 成可口的乳劑。
合適的任選的螯合劑包括任何藥學(xué)上可接受的螯合劑，例如檸檬酸、 馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、EGTA(乙二醇-雙(O氨基乙基醚)四乙酸))和 EDTA(乙二胺四乙酸)。這類螯合劑可以以各種形式、例如以鈉或鉀鹽的形 式或者以游離酸的形式商購(gòu)獲得。在自乳化藥物遞送系統(tǒng)中可以以任何有 效的濃度使用這類螯合劑，包括例如0.01%至10。/。(w/v)的濃度范圍。
可以任選地將任何有效的可溶性抗氧化劑與本發(fā)明的組合物一起使 用。有效的可溶性抗氧化劑是藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，其通常增加自乳 化藥物遞送系統(tǒng)中活性化合物的穩(wěn)定性，但不對(duì)自乳化藥物遞送系統(tǒng)本身 產(chǎn)生不利影響。合適的任選的可溶性抗氧化劑包括a-生育酚、醋酸生育酚、 維生素E、聚丁二酸乙二醇酯、掊酸丙酯、丁化羥基甲苯和丁基化羥基苯 甲醚。
在自乳化藥物遞送系統(tǒng)中可以以任何有效的濃度使用可溶性抗氧化 劑，包括例如0.01%至10。/。(w/v)的濃度范圍。
可以以任何有效的方式制備自分散藥物遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，
14可通過(guò)以下方法制備本發(fā)明的自乳化藥物遞送系統(tǒng)將親水性表面活性劑 與可消化的油組分混合，然后加入非水性質(zhì)子溶劑從而形成澄清的均質(zhì)混 合物。可以以在質(zhì)子溶劑中的溶液的形式加入任選的螫合劑，然后將任選 的抗氧化劑加入到溶液混合物中。能在制備自乳化藥物遞送系統(tǒng)的任何階 段將活性化合物加入到自乳化藥物遞送系統(tǒng)中。
根據(jù)步驟(ii),將自分散藥物遞送系統(tǒng)加入到水溶液中從而形成本發(fā)明 的乳劑。優(yōu)選地，至少部分地形成乳劑。
然后能將乳劑用作應(yīng)用活性化合物的工具，即，用作藥物組合物。
在本發(fā)明的上下文中，水溶液是包含水、但也能包含其它溶劑(特別是 與水混溶的溶劑)的溶液。水溶液也能包含其它化合物如鹽或緩沖劑，優(yōu)選 在藥物組合物中經(jīng)常使用的化合物，如藥學(xué)上可接受的鹽。例如，自來(lái)水 是本發(fā)明的合適的水溶液，同樣也可以使用果汁，如橙汁或蘋果汁。
優(yōu)選地，本發(fā)明的自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明提供了給予如上所述的包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的方法，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
為了形成乳劑， 一般僅需使自乳化藥物遞送系統(tǒng)與水溶液接觸。然而， 在本發(fā)明的上下文中，也可能通過(guò)任何合適的措施促進(jìn)乳劑的形成，例如 通過(guò)攪拌自乳化藥物遞送系統(tǒng)和水溶液的混合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在每種情況中，所獲得的乳劑是作為 飲品施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成時(shí)或者 形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)被制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
同樣，如果自分散藥物遞送系統(tǒng)是自混懸藥物遞送系統(tǒng)，就形成混懸 劑的方法而言， 一般僅需使自混懸藥物遞送系統(tǒng)與水溶液接觸。然而，在 本發(fā)明的上下文中，也可能通過(guò)任何合適的措施促進(jìn)混懸劑的形成，例如 通過(guò)攪拌自混懸藥物遞送系統(tǒng)和水溶液的混合物。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的方法，其中該方法還包括以下步驟
15(iii)對(duì)步驟(ii)中所獲得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散藥物 遞送系統(tǒng)的混合物進(jìn)行攪拌。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，由以上步驟(iii)所獲得的乳劑是作為飲 品被施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成時(shí)或者 形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。因此，包含活性化合物的自^ft藥物遞送 系統(tǒng)被制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
根據(jù)本發(fā)明，由步驟(ii)所獲得的混合物優(yōu)選至少部分是乳劑。
根據(jù)本發(fā)明，活性化合物可以是對(duì)水解敏感的。優(yōu)選地，活性化合物 是親脂性化合物。如本文所述，親脂性化合物包括溶于極性脂質(zhì)的那些化 合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物另外是對(duì)水解敏感的。
本發(fā)明對(duì)于對(duì)水解敏感的親脂性化合物而言特別有利。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的方法，其中活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物。此外，本發(fā)明還 提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法，其 中活性化合物是對(duì)水解敏感的親脂性化合物。
根據(jù)本發(fā)明，活性化合物能包括任何在患者體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身效應(yīng) 的生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。活性化合物能選自抗生素、抗病毒藥、抗癲
癇藥(anepileptics)、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥，并且可以是無(wú)機(jī)化 合物和有機(jī)化合物，非限制性地包括作用于外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、 膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸部位 (synoptic sites)、神經(jīng)效應(yīng)器接合部位(neuroeffector junctional sites)、內(nèi)分 泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體活性物質(zhì)系統(tǒng)(autacoid systems)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。合適的活 性化合物可以選自例如多糖、類固醇、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥、精神興奮劑、安 定藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗帕金森藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、肌肉收縮 藥、抗菌劑、抗瘧藥、激素類藥物(包括避孕藥)、擬交感神經(jīng)藥、能引發(fā) 生理效應(yīng)的多肽和蛋白質(zhì)、利尿藥、調(diào)血脂藥、抗雄激素類藥物 (antiandrogenic agents)、抗寄生蟲藥、肺瘤藥(neoplastics)、抗腫瘤藥、降血糖藥、營(yíng)養(yǎng)劑和補(bǔ)充劑、生長(zhǎng)補(bǔ)充劑、脂肪、眼科用藥、抗小腸炎藥
(antienteritis agents)、電解質(zhì)和i會(huì)斷劑。
本發(fā)明的活性化合物的實(shí)例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基 己酸、鹽酸美卡拉明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸去氧麻黃堿、 鹽酸爺非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯醋甲膽 堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴化東蒗菪堿(scopolamine bromide)、 異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌曱酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨 千、地芬尼多、鹽酸美克洛溱、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙拉 溱、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲 唑胺、爺氟瘞溱、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌 醇、乙酰水楊酸鋁、甲氨喋呤、乙?；前樊愂?、唑、氫化可的松、醋酸氬化 皮質(zhì)酮(hydrocorticosteroneacetate)、醋酸可的松、地塞米+>及其衍生物如 倍他米松、去炎松、曱睪酮、17b-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲 基醚、潑尼;^龍、醋酸17-b-幾孕酮、19-去曱-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、 去甲脫氫幾孕酮、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、 對(duì)乙酰氨基酚、吲咪美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸 甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪 替丁、可樂(lè)定、丙咪嗪、左多巴、氯丙嗪、曱基多巴、左旋多巴、葡萄糖 酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞 鐵、長(zhǎng)春胺、酚卡明、地爾硫萆、米力農(nóng)、卡托普利(captropril)、頭孢孟 多、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美 汀、阿氯芬酸、甲芬那酸(mefenamic)、氟芬那酸(flufenamic)、 difuninal、 尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟"秦、噻帕 米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、卡托普利、雷 米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、特他洛 爾(tetratolol)、米諾地爾、氯氮革、地西泮、阿米替林和丙咪溱。所述物質(zhì) 的進(jìn)一步的實(shí)例包括蛋白質(zhì)和肽，其包括但不限于胰島素、秋水仙堿、胰 高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、
17促皮質(zhì)素、促曱狀腺素、促卵胞激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋 放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、血管升壓素、催乳素、促生 長(zhǎng)素抑制素、賴^^加壓素、促胰酶素和黃體生成素。
應(yīng)當(dāng)理解的是，可以將一種以上的活性化合物加入本發(fā)明的自分散藥 物遞送系統(tǒng)中。
活性化合物能是各種形式，如可溶的和不可溶的帶電荷的或不帶電荷 的分子、分子復(fù)合物組分或非刺激性的藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的組合物中所含的活性化合物的量是遞送治療有效量的活性化 合物以達(dá)到所需要的結(jié)果所必需的量。
根據(jù)本發(fā)明，自分敉藥物遞送系統(tǒng)也能包含改善例如所得乳劑的活性、 味道或外觀的另外的化合物。根據(jù)本發(fā)明，也可能水溶液包含改善所得乳 劑的任何性質(zhì)的另外的化合物。也可能自分散藥物遞送系統(tǒng)和水溶液均包 含另外的化合物。
自分散藥物遞送系統(tǒng)可以例如與任何藥用賦形劑聯(lián)合從而形成能施用 于動(dòng)物或人的劑型。
在本發(fā)明的上下文中，自分散藥物遞送系統(tǒng)和/或水溶液能包含任何合 適的另外的化合物，例如藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的方法，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)和/或水溶液含有至少一種選自藥 用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑和著色劑的化合物。
本發(fā)明的劑量分配器適合于給予規(guī)定的量。根據(jù)本發(fā)明，能在單個(gè)沖 程中給予規(guī)定的量。在這種情況下，劑量分配器合適地具有在單個(gè)沖程中 給予規(guī)定量的手段。
特定地，劑量分配器優(yōu)選施用均一的劑量單位，如上所述，其具有F 在O.卯O和1.100之間、優(yōu)選在0.970和1.030之間的含量均一性。
根據(jù)本發(fā)明，也可能劑量分配器具有可見(jiàn)的和/或可觸的標(biāo)記，優(yōu)選在 容器上具有可見(jiàn)的和/或可觸的標(biāo)記，從而確定并優(yōu)選調(diào)節(jié)在一個(gè)沖程中所 給予的量。因此，本發(fā)明提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的方法，其中步驟(i)中的規(guī)定量的自分散藥物遞送系統(tǒng)是在劑量分 配器的單個(gè)沖程中獲得的。
本發(fā)明還提供了如上所述的給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系 統(tǒng)的方法，其中劑量分配器具有用于確定所給予的自分散藥物遞送系統(tǒng)的 量的標(biāo)記。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法。具體而言，本
發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟
(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系
統(tǒng)；
(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
根據(jù)本發(fā)明，無(wú)需進(jìn)一步處理就能將根據(jù)步驟(ii)所獲得的乳劑用作藥 物組合物。因此，包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)被制備用于在加 入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
關(guān)于優(yōu)選的實(shí)施方案，參考以上公開(kāi)內(nèi)容。
本發(fā)明還提供了制備如上所述的藥物組合物的方法，其中自分散藥物 遞送系統(tǒng)是自乳化藥物遞送系統(tǒng)。因此，本發(fā)明還提供了制備藥物組合物 的方法，其包括以下步驟
(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的包含活性化合物的自乳化藥物遞送系
統(tǒng)；
(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自乳化藥物遞送 系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
此外，本發(fā)明還提供了如上所述的制備藥物組合物的方法，其中該方 法還包括以下步驟
(iii) 對(duì)步驟(ii)中所獲得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散藥物 遞送系統(tǒng)的混合物進(jìn)行攪拌。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在每種情況中所獲得的乳劑是作為飲品被施用于患者的，為了避免聚并、分層或相分離，應(yīng)在乳劑形成時(shí)或者 形成后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行所述施用。
本發(fā)明還提供了如上所述的制備藥物組合物的方法，其中活性化合物 是對(duì)水解敏感的化合物。此外，本發(fā)明還提供了如上所述的制備藥物組合 物的方法，其中活性化合物是對(duì)水解敏感的親脂性化合物。
關(guān)于活性化合物，參考以上本發(fā)明的上下文中合適的化合物的公開(kāi)內(nèi)容。
本發(fā)明還提供了如上所述的制備藥物組合物的方法，其中自分散藥物 遞送系統(tǒng)和/或水溶液含有至少一種選自藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯 味劑和著色劑的化合物。
根據(jù)另 一方面，本發(fā)明還提供了劑量分配器用于給予包含活性化合物 的自分散藥物遞送系統(tǒng)的用途。
同樣，參考以上關(guān)于優(yōu)選的實(shí)施方案的公開(kāi)內(nèi)容。
本發(fā)明還提供了如上所述的劑量分配器用于給予包含活性化合物的自 分散藥物遞送系統(tǒng)的用途，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳化藥物遞送系 統(tǒng)。特定地，本發(fā)明還提供了劑量分配器用于給予包含活性化合物的自乳 化藥物遞送系統(tǒng)的用途。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是自分散藥物遞送系統(tǒng)的貯存穩(wěn)定性，其優(yōu)選地包括化 學(xué)和物理穩(wěn)定性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性包括組合物對(duì)化學(xué)降解例如水解、氧化/還原、 光解等的穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性是指對(duì)物理形式的改變的穩(wěn)定性，包括例如 沒(méi)有或基本上沒(méi)有活性成分從溶液中結(jié)晶出來(lái)。自分散藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選 至少在從制成組合物時(shí)到合理地預(yù)期患者能使用組合物時(shí)這段時(shí)間內(nèi)是貯 存穩(wěn)定的。組合物還優(yōu)選在經(jīng)歷典型的制造和銷售條件(例如貯存和運(yùn)輸)
時(shí)是貯存穩(wěn)定的。本發(fā)明的組合物優(yōu)選在加速實(shí)驗(yàn)條件(40。C和75%相對(duì)濕 度)下至少3個(gè)月和在推薦的貯存條件(例如環(huán)境溫度)下至少2年是貯存穩(wěn) 定的。
因此，可能將包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)貯存在本發(fā)明的 劑量分配器中，并且在需要時(shí)提供規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的劑量分配器用于給予包含活性化合物 的自分散藥物遞送系統(tǒng)的用途，其中活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物。 而且，本發(fā)明提供了如上所述的劑量分配器用于給予包含活性化合物的自 分散藥物遞送系統(tǒng)的用途，其中活性化合物是對(duì)水解敏感的親脂性化合物。
本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的活性化合物如上文所述。
此外，本發(fā)明還提供了如上所述的劑量分配器用于給予包含活性化合 物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的用途，其中劑量分配器具有用于確定所給予的 自分散藥物遞送系統(tǒng)的量的標(biāo)記。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還提供了含有包含活性化合物的自分散藥物遞 送系統(tǒng)的劑量分配器。特定地，本發(fā)明提供了含有包含活性化合物的自乳 化藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器。包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)被 制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
因此，本發(fā)明還提供了如上所述的含有自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分 配器，其中活性化合物是對(duì)水解敏感的化合物，特別是對(duì)水解敏感的親脂 性化合物。
優(yōu)選的活性化合物如上文所述。
此外，本發(fā)明還提供了如上所述的含有自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分 配器，其中劑量分配器具有用于確定所給予的自分散藥物遞送系統(tǒng)的量的 標(biāo)記。
優(yōu)選地，本發(fā)明的劑量分配器是使其可用于給予自分散藥物遞送系統(tǒng) 從而形成乳劑的形式，所述乳劑進(jìn)而以藥物組合物的形式^皮應(yīng)用。因此， 本發(fā)明還提供了如上所述的含有自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，其中 劑量分配器用于給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)。
根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了一種組合產(chǎn)品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和
(b) 含有關(guān)于將規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系統(tǒng)分配到水溶液中以
21得到乳劑和關(guān)于將所述的獲得的乳劑作為飲品施用于患者的說(shuō)明的產(chǎn)品印 刷頁(yè)。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還提供了一種組合產(chǎn)品，其包含
(A) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和
(B) 具有適于々大用量的水溶液的容器，規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系 統(tǒng)被分配在其中從而形成能作為飲品被施用的乳劑。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品具有允許根據(jù)患者的具體需要調(diào)整包含活性化合物 的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有包含活性化合物的自分散 藥物遞送系統(tǒng)的貯存穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的上下文中，也可能產(chǎn)品印刷頁(yè)與包裝或劑量分配器本身組 合在一起。
使用具有適于飲用量的本發(fā)明的水溶液的容器具有不需要另外的儀器 或容器就可應(yīng)用包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā) 明的另一個(gè)實(shí)施方案，含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量 分配器與適合于測(cè)量適于飲用量的水溶液的容器組合在一起。該容器優(yōu)選 適合于多次使用。
因此，根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明還提供了一種組合產(chǎn)品，其包含 (A)含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的
包含活性化合物的自*藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和
(B，)適合于測(cè)量適于飲用量的水溶液的容器，在其中規(guī)定量的所述自
分散藥物遞送系統(tǒng)被分配到適于飲用量的水溶液中從而形成能作為飲品施
用的乳劑。
優(yōu)選地，水溶液的適于飲用量根據(jù)將被分配在所述適于飲用量的水溶 液中的自分散藥物遞送系統(tǒng)的量進(jìn)行調(diào)整。因此，包含活性化合物的自分 散藥物遞送系統(tǒng)被制備用于在加入到水溶液中之后以乳劑的形式進(jìn)行施用。
根據(jù)本發(fā)明，也可能將劑量分配器與如上所述的印刷頁(yè)和容器組合在一起。因此，本發(fā)明還提供了一種組合產(chǎn)品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，
(b) 含有關(guān)于將規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系統(tǒng)分配到水溶液中從 而得到乳劑和將所述的獲得的乳劑作為飲品施用于患者的說(shuō)明的產(chǎn)品印刷 頁(yè)，和，
(c) 具有適于飲用量的水溶液的容器，規(guī)定量的所述自*藥物遞送系 統(tǒng)被分配在其中從而形成能作為飲品施用的乳劑。
本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的活性化合物如上文所述。關(guān)于優(yōu)選的實(shí)施方 案，參考以上公開(kāi)內(nèi)容。
優(yōu)選地，水溶液是水或果汁。因此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā) 明涉及如上所述的組合產(chǎn)品，其中水溶液選自果汁，特別是橙汁或蘋果汁。
包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的粘度能根據(jù)所使用的劑量分 配器而在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，粘度在500 mPa's至80 000 mPa.s范圍 內(nèi)。因此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及如上所述的組合產(chǎn)品， 其中包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的粘度在500 mPa's至80 000 mPa.s范圍內(nèi)。
根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了治療疾病狀態(tài)的方法，其包括向需 要該治療的患者施用治療有效量的可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組合物。
在另一方面，藥物組合物可以作為預(yù)防措施而非治療措施被施用。 "治療有效量"是使一種或多種與疾病狀態(tài)相關(guān)的癥狀或效應(yīng)減輕的 量。"預(yù)防有效量"是改善或防止用于預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)的發(fā)展的參數(shù)改變或 惡化的量。本發(fā)明的藥物組合物的治療或預(yù)防有效量的確定是通過(guò)常規(guī)技 術(shù)完成的。在確定每個(gè)患者的適宜劑量時(shí)所考慮的因素包括但不限于患者 的年齡、體重和性別；患者狀況的嚴(yán)重性；施用途徑；藥物組合物的成分， 特別是活性化合物本身。
根據(jù)本發(fā)明，除了組合物的基本組分，每個(gè)劑型還可以包括常規(guī)的藥
23用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和用于口服施用的劑型中常 規(guī)包括的任何其它惰性成分。
優(yōu)選將本發(fā)明的組合物施用于動(dòng)物，如狗、貓、馬、豬、小鼠、大鼠 和尤其是人。優(yōu)選的是本發(fā)明的藥物組合物被口服施用。
本發(fā)明還提供了包含可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組合物和至少一
^i/L ， 丄A, /_ ctJ iry jv.， * /_ 丄7_丄.，Jt國(guó)，
1T約子工，伏叉的趴7^們的約Jf"市'j刑。
因此，本發(fā)明還提供了用于治療動(dòng)物、特別是人的疾病的如上所述的 制劑。
本發(fā)明進(jìn)一 步提供了治療有效量的可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組 合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑在制備用于治療疾病的藥物中的用 途，優(yōu)選地其中將所述藥物施用于需要其的患者。
以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明的方法，并非旨在限制所附的權(quán)利要求 中給出的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1:
將0.200 g阿奇霉素二水合物、1.800 g甘油(無(wú)水，Ph. Eur.)， 0.050 g Strawberry 501094A(液體，來(lái)自Firmenich公司)和0.008 g環(huán)己氨磺酸鈉 混合并攪拌約15分鐘。將所得的混合物在減壓條件下脫氣。
所得的混合物能用劑量分配器給予。 實(shí)施例2
將0.012 g卵磷脂(EPIKURON IOO)和0.050 g Strawberry 501094A (液 體，來(lái)自Firmenich公司)溶解于1.500 gMiglyol 810中，得到油性溶液。 將0.200 g阿奇霉素二水合物和1.500 g蔗糖(粉末，Ph. Eur)與該油性溶液 一起在球磨機(jī)中研磨。
所得的混合物能用劑量分配器給予。 實(shí)施例3
在約60。C至70。C的高溫下，將0.001 g糖精鈉(粉末，EP)溶解于0.200g甘油(無(wú)7jc， Ph. Eur.)中。將所得的溶液冷卻至室溫。將1.150 g Labrafil M 1944、 0.350 g Plurol Oleique、 0.010 g Tween 80和0.020 g油酸乙酯混合并 加入到溶液中。將所得的混合物與0.200 g阿莫西林三水合物(粉末)一起在 球磨機(jī)中研磨。
所得的混合物能用劑量分配器給予。
2權(quán)利要求
1.給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包括以下步驟(i)用劑量分配器給予規(guī)定量的所述包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)，和(ii)將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中該方法還包括以下步驟(iii) 將由步驟(ii)所獲得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散藥物 遞送系統(tǒng)的混合物進(jìn)行攪拌。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳 化藥物遞送系統(tǒng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性化合物是對(duì)水 解敏感的化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性化合物是對(duì)水 解敏感的親脂性化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中自分散藥物遞送系 統(tǒng)和/或水溶液含有至少一種選自藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑和 著色劑的化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)中的規(guī)定量 的自分散藥物遞送系統(tǒng)是在劑量分配器的單個(gè)沖程中獲得的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中劑量分配器具有用 于確定所給予的自分散藥物遞送系統(tǒng)的量的標(biāo)記。
9. 制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟(i) 用劑量分配器給予規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)；(ii) 將步驟(i)中所獲得的規(guī)定量的包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)加入到水溶液中，得到乳劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中該方法還包括以下步驟 (iii)將由步驟(ii)所獲得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的混合物進(jìn)行攪拌。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10中任意一項(xiàng)所述的方法，其中自分散藥物遞 送系統(tǒng)是自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性化合物是對(duì) 水解敏感的化合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9-12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性化合物是對(duì) 水解敏感的親脂性化合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中自分散藥物遞送 系統(tǒng)和/或水溶液含有至少一種選自藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、矯味劑 和著色劑的化合物。
15. 劑量分配器用于給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)是自乳化 藥物遞送系統(tǒng)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的用途，其中活性化合物是對(duì)水解敏 感的化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15-17中任意一項(xiàng)所述的用途，其中劑量分配器具有 用于確定所給予的自分散藥物遞送系統(tǒng)的量的標(biāo)記。
19. 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的劑量分配器，其中自分散藥物遞送系統(tǒng)是 自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的劑量分配器，其中活性化合物是對(duì) 水解敏感的化合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19-21中任意一項(xiàng)所述的劑量分配器，其中劑量分配 器具有用于確定所給予的自分散藥物遞送系統(tǒng)的量的標(biāo)記。
23. 根據(jù)權(quán)利要求19-22中任意一項(xiàng)所述的劑量分配器，其中劑量分配 器用于給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)。
24. 組合產(chǎn)品，其包含(a) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和(b) 含有關(guān)于將規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系統(tǒng)分配到水溶液中從 而得到乳劑和將所述的獲得的乳劑作為飲品施用于患者的說(shuō)明的產(chǎn)品印刷 頁(yè)。
25. 組合產(chǎn)品，其包含(A) 含有包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)并且能給予規(guī)定量的 包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器，和(B) 具有適于飲用量的水溶液的容器，規(guī)定量的所述自分散藥物遞送系 統(tǒng)被分配在其中從而形成能作為飲品施用的乳劑。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的組合產(chǎn)品，其中水溶液選自果汁， 特別是橙汁或蘋果汁。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24-26中任意一項(xiàng)所述的組合產(chǎn)品，其中包含活性化 合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的粘度在500 mPa's至80 000 mPa's范圍內(nèi)。
28. 治療疾病狀態(tài)的方法，其包括向需要該治療的患者施用治療有效 量的可根據(jù)權(quán)利要求9-14中任意一項(xiàng)的方法獲得的藥物組合物。
29. 藥物制劑，其包含可根據(jù)權(quán)利要求9-14中任意一項(xiàng)的方法獲得的 藥物組合物和至少 一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的制劑，其用于治療動(dòng)物、特別是人的疾病 狀態(tài)。
31. 治療有效量的可根據(jù)權(quán)利要求9-14中任意一項(xiàng)的方法獲得的藥物 組合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑在制備用于治療疾病狀態(tài)的藥物 中的用途，優(yōu)選地其中將所述藥物施用于需要其的患者。
全文摘要
本發(fā)明提供了給予包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包括以下步驟用劑量分配器給予規(guī)定量的所述包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)，并提供了含有包含包含活性化合物的自分散藥物遞送系統(tǒng)的劑量分配器。
文檔編號(hào)A61K9/107GK101663023SQ200880012723
公開(kāi)日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2008年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日
發(fā)明者F·X·施瓦茨 申請(qǐng)人:桑多斯股份公司