專利名稱：：用于治療精神分裂癥的聯(lián)苯蘆諾的劑量漸增方案及其中所使用的試劑盒的制作方法用于治療精神分裂癥的聯(lián)苯蘆諾的劑量漸增方案及其中所使用的試劑盒本發(fā)明涉及用于劑量漸增方案(titrationschedule)的組合物、試劑盒和方法以通過施用多個(gè)劑量單位的組合物來促進(jìn)至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病狀或病癥的治療開始，所述組合物包含化合物7-[4-([1，l'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-1-哌溱基]-2(3H)-苯并喁唑酮單甲烷磺酸鹽(INN聯(lián)苯蘆諾)。化合物7-[4-([1，1'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-l-派溱基]-2(3H)-苯并"惡唑酮(INN聯(lián)苯,諾)具有下式在W097/36893中描述并要求保護(hù)了上式即(7-[4-([1，1'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯并p惡唑酮的鹽酸鹽，并且在02/066449中描述并要求保護(hù)了單曱烷磺酸鹽，所述文獻(xiàn)引入本文作為參考。此外，W005/016898描述并要求保護(hù)了不同多晶型形式的曱磺酸聯(lián)苯蘆諾，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。聯(lián)苯蘆諾的N-氧化物描述于W02007/023141中，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。聯(lián)苯,諾(早期稱為DU127090)結(jié)合多巴胺D2-樣受體和5-HT1A受體；它是針對多巴胺D2/3受體的部分激動劑，并且還是針對血清素5-HTu受體的部分激動劑。參見，例如，F(xiàn)eenstra等人，冊97/36893;VanVliet等人，Z^U70i^.'」i7/g///尸ote/2t,^OT^'ca/"opa邁/z2e及ece;7lor丄/^2/《10(3)JournaloftheEuropeanCollegeofNeuropsychopha簡cology(ECNP)S294(2000)5Feenstra等人，腸5^r由/7/i"-V7;Jec—orJ/77//〃e51，11Bioorg.Med.Chem.Lett.2345-2349(2001);Feenstra等人，#e『J/7pr0ac力es//Z^^^7^^fl/7cT5Z^7J，DrugsoftheFuture27(Suppl.A)(2002);Hesselink等人，Z〃727。夕。，5XrJ0《ai2d5Xrj/《.'C力arac^er/zaf/o/0/aC力e歷/cs//7We/afed67ass0/尸arf/a/Zo;a/z72'/eJgo/2/'sfswa7力^3_r///2g"e^reesofi"-y777J^^7/7/^，10Eur.J.Neurol.2151(2003)。聯(lián)苯蘆諾對于多巴胺D2和血清素5-HTu受體的親和力使得它能夠用于治療精神分裂癥和其他精神病癥。例如，聯(lián)苯蘆諾可以具有治療由多巴胺或5-羥色胺能系統(tǒng)中的紊亂引起的CNS病變或疾病的價(jià)值，所述病變或疾病例如為帕金森氏病、攻擊、焦慮癥、孤獨(dú)癥、眩暈、抑郁癥、雙相性精神障礙、認(rèn)知或記憶障礙，以及進(jìn)一步地例如精神分裂癥和其他精神病癥。在關(guān)于甲磺酸聯(lián)苯蘆諾的臨床研究中，該化合物是被良好耐受的，然而，不希望的不利事件例如惡心、嘔吐和直立性高血壓(orthostatichypertension)可以在治療起始時(shí)發(fā)生，這在某些情況下可以導(dǎo)致治療的早期停止和/或不順從治療計(jì)劃。像這樣，不僅需要減少治療起始時(shí)的這些不希望的副作用，而且還需要確保對于治療計(jì)劃的順應(yīng)性。使用其中藥物劑量經(jīng)過某一時(shí)間段而逐漸增加的劑量漸增期來開始治療，在具有CNS病癥的患者的治療中，特別是在使用抗精神病藥治療患者時(shí)并不罕見。然而，劑量漸增期的長度以及使用的劑量及其增量是隨藥物而定的。因此，需要找到對于安全且有效地起始使用聯(lián)苯蘆諾的治療來說合適的劑量漸增方案。現(xiàn)在驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過根據(jù)本發(fā)明的劑量漸增方案而逐漸增加聯(lián)苯蘆諾化合物劑量，可以改善對于該化合物的可耐受性，并且可以減少或防止至少一種不希望的副作用的發(fā)生。因此，本發(fā)明旨在用于劑量漸增方案的組合物、試劑盒和方法，以通過施用多個(gè)劑量單位來促進(jìn)至少一種CNS病狀或病癥的治療起始，所述劑量單位包含化合物7-[4-([l，1'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-l-哌嗪基]-2(3H)-苯并喁唑酮單曱烷磺酸鹽(IM聯(lián)苯,諾)。例如，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品(compositionregimen)，所述組合產(chǎn)品在劑量漸增方案中用于隨時(shí)間逐漸增加至少一種聯(lián)苯,諾化合物的劑量直至用于治療至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病狀的維持劑量，所述組合產(chǎn)品包括多個(gè)單位劑量的組合物，每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物，其中所述劑量漸增方案的時(shí)間段包括至少6個(gè)時(shí)間區(qū)段并且所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的劑量在整個(gè)劑量漸增方案期間于每個(gè)時(shí)間區(qū)段增加強(qiáng)度。本文進(jìn)一步公開了包括至少6個(gè)連續(xù)的單位劑量的劑量漸增試劑盒，每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物，其中所述單位劑量在整個(gè)劑量漸增期期間增加強(qiáng)度。此外，本發(fā)明涉及關(guān)于用于在有此需要的受試者中起始至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病狀的治療的劑量漸增方案的方法，其包括給受試者施用包含多個(gè)單位劑量的組合物的組合產(chǎn)品，每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯,諾化合物，其中所述單位劑量在整個(gè)劑量漸增方案期間增加所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的量。最后，本文公開了用于減少與聯(lián)苯蘆諾治療的起始相伴隨的至少一種副作用的方法，其包括施用包含多個(gè)單位劑量的組合物的組合產(chǎn)品，每個(gè)所述單位劑量相應(yīng)地包含至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物，其中所述單位劑量在劑量漸增方案期間增加所述至少一種聯(lián)苯聲諾化合物的量。聯(lián)苯蘆諾化合物被指明用于治療CNS病癥，包括精神分裂癥、其他精神病癥和帕金森氏病。在本發(fā)明的范圍中，劑量強(qiáng)度以等同于聯(lián)苯蘆諾堿的量表示。如本文所使用的，術(shù)語"聯(lián)苯蘆諾堿"指具有下式的化合物7-[4-([1，l'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯7并p惡唑酮(INN聯(lián)苯蘆諾)H通常的按劑量給藥方案的量為0.05mg-60mg聯(lián)苯,諾堿；劑量可以部分基于CNS病狀的嚴(yán)重度和患者的其他病狀而改變。例如，聯(lián)苯蘆諾化合物的劑量漸增方案劑量或維持劑量可以是等于10mg/天、20mg/天、30mg/天或40mg/天的聯(lián)苯聲諾堿的劑量。在臨床研究中，聯(lián)苯蘆諾的功效、安全性和可耐受性特性暗示，它可能是用作精神分裂癥患者的治療選擇的有效藥劑。盡管具有所述的功效、安全性和可耐受性特性，聯(lián)苯蘆諾治療在治療起始期間可以導(dǎo)致不利事件，這可以導(dǎo)致聯(lián)苯蘆諾治療停止和/或治療的不一致使用。如本文所使用的，術(shù)語"聯(lián)苯蘆諾化合物"指活性化合物7-[4-([1，l'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯并喁唑酮、其N-氧化物和藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物和水合物、以及所述鹽的溶劑合物和水合物。當(dāng)N-氧化物用作聯(lián)苯蘆諾化合物時(shí)，毫克的量是同的量。此外，聯(lián)苯,諾的藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物可以使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序來獲得，例如，通過將本發(fā)明的化合物與合適的酸例如無機(jī)酸或有機(jī)酸混合。在本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物包括甲磺酸聯(lián)苯蘆諾。優(yōu)選地，所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物是甲磺酸聯(lián)苯,諾。甲磺酸聯(lián)苯,諾可以選自cc、y或5晶狀多晶型形式，及其混合物。例如，所述至少一種聯(lián)苯,諾化合物包括選自oc和y多晶型形式的至少一種多晶型形式。根據(jù)本公開內(nèi)容的ct甲磺酸聯(lián)苯蘆諾的晶狀多晶型形式(這是優(yōu)8選的多晶型形式)由在W02005/016898中公開的至少那些物理化學(xué)參數(shù)限定。如本文所使用的，術(shù)語"劑量漸增方案，，指藥學(xué)活性劑隨時(shí)間的給藥制度，部分基于靶劑量和/或維持劑量。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，靶劑量和/或維持劑量可以是等于至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天或至少40mg/天的聯(lián)苯,諾堿的劑量，并且例如10mg/天、20mg/天、30mg/天或40mg/天的聯(lián)苯,諾堿。特別地，靶劑量是^mg/天的至少一種聯(lián)苯聲諾化合物。在另一實(shí)施方案中，乾劑量是40mg/天的至少一種聯(lián)苯,諾化合物。例如，以組合物的多個(gè)單位劑量形式施用的聯(lián)苯蘆諾化合物可以在選自下列的時(shí)間過程中連續(xù)6-14天，例如6-10天，進(jìn)一步地例如6-8天，特別是7天。備選地，該時(shí)間段可以分成除了l天以外的時(shí)間區(qū)段，例如2或3天區(qū)段。在那種情況下，可以在該時(shí)間區(qū)段內(nèi)每天施用相同單位劑量的聯(lián)苯聲諾化合物，其中施用可以是每天一次完全劑量，也可以是例如每天兩次一半劑量。劑量漸增方案所跨越的時(shí)期可以部分歸因于劑量漸增過程開始時(shí)的最低劑量、被認(rèn)為在臨床上可接受的增加量以及靶和/或維持劑量；例如劑量漸增方案可以跨越更多的天數(shù)(例如14天)，它可以跨越更短的時(shí)間段(例如6或7天)。因此本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是這樣的劑量漸增方案，其中時(shí)間區(qū)段的數(shù)目為至少6，并且分別采用至少6、12或18天的劑量漸增期。另一實(shí)施方案涉及這樣的劑量漸增方案，即其中時(shí)間區(qū)段的數(shù)目為至少7，并且分別采用至少7、l4或21天的劑量漸增期。在后續(xù)劑量漸增方案期間每個(gè)單位劑量中的聯(lián)苯蘆諾化合物的強(qiáng)度或量遞增地增加直至達(dá)到靶劑量和/或維持劑量。備選地，單位劑量的連續(xù)強(qiáng)度或量可以在該劑量漸增過程中給出，從而使得經(jīng)過整個(gè)劑量漸增方案產(chǎn)生單位劑量的強(qiáng)度或量的總體增加。例如，比較第一個(gè)單位劑量和在施用維持單位劑量之前的最后一個(gè)單位劑量，所施用的聯(lián)苯聲諾化合物的量存在增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的每個(gè)單位劑量選自等于約0.05mg-約0.07mg、約0.07mg—約0.18mg、約0.18mg-約0.35mg、約0.35mg—約0.70mg、約0.70mg—約1.4mg、約1.4mg—約3.5mg、約3.5mg-約7.0mg、約7mg—約14mg和約14mg-約28mg的聯(lián)苯蘆諾堿的單強(qiáng)度劑量。當(dāng)選擇每個(gè)單位劑量的不同強(qiáng)度時(shí)，強(qiáng)度可以是在上面所示的組內(nèi)后面的強(qiáng)度。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物的每個(gè)單位劑量選自約0.0550mg—約0.0675mg、約0.10mg-約0.15mg、約0.20mg-約0.30mg、約0.4mg-約0.6mg、約0.8mg-約1.2mg、約1.5mg-約2.5mg、約4.0mg-約6.0mg、約8mg-約12mg和約15mg-約25mg的聯(lián)苯,諾化合物。當(dāng)選擇每個(gè)單位劑量的不同強(qiáng)度時(shí)，強(qiáng)度可以是在上面所示的組內(nèi)后面的強(qiáng)度。在劑量漸增方案的一個(gè)更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)單位劑量的強(qiáng)度或量可以選自等于約0.0625mg、0.125mg、約0.25mg、約0.5mg、約1.0mg、約2.0mg、約5.0mg、約10mg和約20rag的聯(lián)苯蘆諾堿的單強(qiáng)度劑量。在劑量漸增方案內(nèi)，單位劑量在聯(lián)苯蘆諾化合物的量或強(qiáng)度方面可以增加至前面劑量的約1.5-3倍，并且進(jìn)一步地例如前面劑量的約2-2.5倍。在劑量漸增方案的第一個(gè)劑量的情況下，沒有前面劑量，但對于劑量漸增方案的其余劑量，可將前面劑量用于考慮。本公開內(nèi)容中提供的組合產(chǎn)品可以是試劑盒的形式，其包括，例如用于劑量漸增方案的片劑形式的多個(gè)單位劑量以達(dá)到最終和/或維持劑量。本發(fā)明進(jìn)一步旨在用于劑量漸增方案的試劑盒以促進(jìn)至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病狀的治療，所述試劑盒包括包含至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的組合物的多個(gè)單位劑量，其中所述單位劑量在劑量漸增方案期間增加聯(lián)苯,諾化合物的量。因此，一個(gè)實(shí)施方案涉及包括至少6個(gè)連續(xù)的單位劑量的劑量漸增試劑盒，每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯聲諾化合物，其中所述單位劑量在整個(gè)劑量漸增期期間增加強(qiáng)度。每個(gè)單位劑量的強(qiáng)度或量可以選自上文所示的不同強(qiáng)度的組。在另一實(shí)施方案中，試劑盒的劑量漸增期分成至少6個(gè)時(shí)間區(qū)段(如先前定義的)。10如上所述的試劑盒可以是包裝的形式，例如泡眼包裝，該包裝包括多個(gè)片劑，例如每個(gè)片劑具有與另一個(gè)片劑不同的劑量，并且進(jìn)一步地例如，具有置于片劑鄰近處的標(biāo)記以用于顯示相續(xù)的強(qiáng)度和/或相續(xù)的天數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑盒可以是包括多個(gè)膠嚢、粒狀氣霧劑(granularaerosols)、栓劑和/或懸浮液的包裝形式以形成每個(gè)單位劑量。此類劑量形式可以通過個(gè)別地或一起將聯(lián)苯蘆諾化合物的多晶型形式(例如，a、y和/或5曱磺酸聯(lián)苯蘆諾)與惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或藥學(xué)可接受成分混合來制備。在本公開內(nèi)容的組合物的制備中，活性成分，即聯(lián)苯蘆諾化合物，可以與固體粉狀成分，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠，或另一種合適的成分，以及與崩解劑和潤滑試劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)和聚乙二醇蠟相混合。混合物隨后可以加工為顆粒，壓制成片劑，和/或任何其他已知的藥物形式例如栓劑和/或懸浮液。可以進(jìn)一步制備包含組合物的軟明膠膠嚢，所述組合物包括本發(fā)明的活性成分、植物油、脂肪或其他對于軟明膠膠囊來說合適的媒介物的混合物。硬明膠膠嚢可以包含活性成分的顆粒。硬明膠膠嚢還可包含與固體粉狀成分相組合的活性成分，所述固體粉狀成分例如為乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。此外，本公開內(nèi)容的組合物可以包括至少一種藥爭賦形劑。合適的賦形劑的非限制性例子包括懸浮劑(例如，樹膠、黃原膠、纖維質(zhì)和糖)、保濕劑(例如，山梨糖醇)、增溶劑(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉、司盤、吐溫和鯨蠟基吡啶)、防腐劑、抗氧化劑(例如，對羥基苯甲酸酯以及維生素E和C)、抗結(jié)塊劑、包衣材料、螯合劑(例如，EDTA)、穩(wěn)定劑、抗微生物劑、抗真菌劑或抗細(xì)菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁ii醇、苯酚、山梨酸)、等滲劑(例如，糖、氯化鈉)、增稠劑(例如，甲基纖維素)、調(diào)味劑(例如，巧克力、thalmantin、天冬甜精、根汁汽水(rootbeer)或西瓜或在pH7-9穩(wěn)定的其他調(diào)味料)、防沫劑(例如西甲硅油、Mylicon)、崩解劑、流動助劑、潤滑劑、佐劑、著色劑、稀釋劑、濕潤劑、防腐劑、栽體、粘合劑(例如羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纖維質(zhì)材料和淀粉)、稀釋劑(例如，乳糖和其他糖類、淀粉、磷酸二鉀和纖維質(zhì)材料)、崩解劑(例如，淀粉聚合物和纖維質(zhì)材料)、助流劑和水不溶性或水溶性潤滑劑或潤滑試劑?；钚猿煞挚梢栽诨旌闲纬芍苿┲胺珠_地與其他非活性成分預(yù)混合?；钚猿煞诌€可在與非活性成分混合形成制劑之前互相混合。除了在實(shí)施例中或當(dāng)另外說明時(shí)外，在說明書和權(quán)利要求中用于表達(dá)成分量、反應(yīng)條件等等的所有數(shù)字應(yīng)當(dāng)理解為在所有情況下由術(shù)語"約，，修飾。因此，除非相反地說明，下文說明書和所附權(quán)利要求書中列出的數(shù)字參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)本文尋求獲得的所需特性而改變。一點(diǎn)也不試圖限制等同原則應(yīng)用于權(quán)利要求書的范圍，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有義數(shù)字的數(shù)目和普通的四舍五入方法進(jìn)行解釋。盡管闡明寬范圍的數(shù)字范圍和參數(shù)是近似值，但在具體實(shí)施例中列出的數(shù)字值盡可能精確地報(bào)告。然而，任何數(shù)字值固有地包含由于在其各自的測試測量方法中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差而必然引起的某些誤差。下列實(shí)施例希望舉例說明本發(fā)明而不因此限制其范圍。實(shí)施例實(shí)施例1:材料和方法如WO2005/016898中所述，制備曱磺酸聯(lián)苯蘆諾的oc多晶型形式。以藥物級使用的羥基乙酸淀粉鈉、硬脂基富馬酸鈉、微晶纖維素和乳糖一水合物可從通常的商業(yè)來源獲得。12實(shí)施例2:10mg片劑的制備強(qiáng)度為10mg的片劑根據(jù)下列操作制備(關(guān)于所有強(qiáng)度所需的量在下表中給出)將微晶纖維素加入箱式攪拌機(jī)A中，并混合5分鐘以進(jìn)行分散。將所述材料轉(zhuǎn)移至箱式攪拌機(jī)B中，并混合5分鐘以進(jìn)行分散。將下列成分加入箱式攪拌機(jī)B中一半(1/2)部分的乳糖一水合物、甲磺酸聯(lián)苯蘆諾、羥基乙酸淀粉鈉以及剩余的一半(1/2)部分的乳糖一水合物，并混合25-35分鐘。顆粒用旋轉(zhuǎn)葉輪-篩選碾磨機(jī)進(jìn)行碾磨/解聚集，所述碾磨機(jī)使用配備有O.6ram篩或0.8mm篩的圓錐形篩子。將顆粒轉(zhuǎn)移至箱式攪拌機(jī)A中。向箱式攪拌機(jī)A中加入硬脂基富馬酸鈉和膠態(tài)二氧化硅(只對于20mg)并通過#20網(wǎng)孔進(jìn)行篩分。顆粒在6-8rpm下混合10-25分鐘。顆粒在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上進(jìn)行壓縮并收集到合適的容器中。將核心藥片裝載到穿孔的涂覆盤中。加入足夠的歐巴代II薄膜涂覆懸浮液以獲得核心重量的約3.5%。將片劑卸栽到合適的容器中。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>強(qiáng)度為0.25mg/片、0.5mg/片、LOmg/片、2.Omg/片、5.0mg/片和20mg/片的片劑以相應(yīng)的方式通過下列方法來進(jìn)行制備減少或增加甲磺酸聯(lián)苯,諾的量，并用乳糖一水合物和/或微晶纖維素的量來進(jìn)行補(bǔ)償以達(dá)到相同的最終重量，應(yīng)理解使用不同的涂層組分以便獲得關(guān)于每種片劑強(qiáng)度的不同顏色(參見表l)。實(shí)施例3:臨床研究這項(xiàng)研究代表了在患有精神分裂癥的受試者中聯(lián)苯蘆諾化合物的安全性和可耐受性的隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑作為對照的、連續(xù)實(shí)驗(yàn)對象組的、快速的劑量漸增研究。特別地，這項(xiàng)研究評估了在精神分裂癥和分裂情感性的受試者中聯(lián)苯,諾快速劑量漸增至40mg/天的治療劑量后的安全性、可耐受性和功效。合格的受試者在篩選期開始時(shí)入院并進(jìn)入單盲安慰劑試運(yùn)行期(-7至-1天)以確定在聯(lián)苯蘆諾劑量漸增前符合7-天無抗精神病藥物標(biāo)準(zhǔn)。隨后，受試者以O(shè).2Smg的起始聯(lián)苯蘆諾開始劑量開始快速劑量漸增，至40mg/天的高的所建議的治療劑量。2個(gè)劑量漸增方案以順次的順序進(jìn)行評估，取決于劑量漸增方案，劑量漸增期持續(xù)6-7天(笫l天-第6或7天)。每個(gè)所列出的在所述劑量漸增方案中的劑量每天施用一次(QD)，隨后為第二天的下一個(gè)更高劑量。如果受試者不耐受所指定的劑量，那么允許該受試者在劑量增加至下一個(gè)水平前額外重復(fù)一天那個(gè)相同劑量。然而，在整個(gè)劑量漸增期期間只允許一次重復(fù)劑量。一旦達(dá)到40rag/天的高的所建議的劑量，受試者就進(jìn)入關(guān)于這個(gè)劑量的3天維持期。在最后一個(gè)維持期劑量之后的那一天進(jìn)行最終評估，并在研究治療的最后一個(gè)劑量后3天進(jìn)行追蹤評估。功效評估(即精神分裂癥陽性和陰性癥狀(PANSS)和臨床總體印象-嚴(yán)重度(ClinicalGlobalImpression-Severity,CGI-S)在篩選、第l天和最終評估時(shí)進(jìn)行；臨床總體印象-改善(ClinicalGlobalImpressions-Improvement,CGI-1)只在最終評估時(shí)進(jìn)行。研究自始至終通過評估下列內(nèi)容來監(jiān)控安全性體格檢查、生命體征、不利事14件(AEs)、伴隨的藥物治療、臨床實(shí)驗(yàn)室評估、12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECGs)、辛普森-安格斯量表(Simpson-AngusScale,SAS)得分和巴恩斯靜坐不能量表(BarnesAkathisiaScale,BAS)得分。治療階段持續(xù)大約2周，包括追蹤評估。受試者仍然住院，直至治療后的追蹤評估完成或直至其病狀已在臨床上穩(wěn)定。研究計(jì)劃包括20個(gè)受試者(每組10個(gè)受試者)。篩選了27個(gè)受試者，并隨機(jī)挑選了18個(gè)(在劑量漸增方案1中7個(gè)用于聯(lián)苯聲諾和1個(gè)用于安慰劑，并且在劑量漸增方案2c中8個(gè)用于聯(lián)苯蘆諾和2個(gè)用于安慰劑)。如所計(jì)劃的，最初可獲得每組IO個(gè)受試者。然而，2個(gè)受試者在研究開始前退出了第一組。因而，本研究使用18個(gè)受試者進(jìn)行。這些受試者包括18-55歲的男性和女性，它們符合精神分裂癥病癥(295.1(K295.20、295.30、295.60和295.90)或分裂情感性病癥(295.70)的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(第4版，修訂本)(DSM-IVTR)診斷。聯(lián)苯,諾是在下列劑量漸增方案中以0.25mg-40mg的總?cè)談┝窟M(jìn)行口服的片劑劑量漸增方案天數(shù)123456710.25mg1mg5mg10mg20mg40mgN/A2c0.25mgD,5mg2mg5mg10tng20mg40mg采用與施用測試產(chǎn)品相同的給藥方案來口服匹配聯(lián)苯蘆諾片劑的安慰劑片劑。功效結(jié)果由于在這項(xiàng)研究中使用的治療期持續(xù)時(shí)間短，所以如通過PANSS總得分、CGI-S和CGI-I得分以及基于PANSS總得分的應(yīng)答者比率所測量的，在改善精神分裂癥癥狀嚴(yán)重度方面，聯(lián)苯蘆諾治療的益處只是稍微超過安慰劑。安全性結(jié)果在劑量漸增方案1過程中觀察到的不可耐受性的時(shí)間特性導(dǎo)致主要研究者對于第二組受試者推薦攻擊性較低的劑量漸增15方案?；谀褪苄詳?shù)據(jù)，其他劑量漸增方案，即2a、2b和2d(劑量跳躍分別為0.25mg至2mg至10mg，和0.25mg至1mg)不是最佳的。因此對于第二組受試者選擇更長且更保守的劑量漸增計(jì)劃，即劑量漸增方案2c。劑量漸增方案2c的選擇似乎減少了在劑量漸增方案1過程中觀察到的AEs，這表明使用7-天而不是6-天的劑量漸增方案，從0.25mg更逐漸地增加到10mg并隨后直至40mg劑量是有利的。在劑量漸增方案1中聯(lián)苯蘆諾組的所有受試者都報(bào)告了至少一次治療中突現(xiàn)的不利事件(treatmentofemergentadverseevent,TEAE)。不利事件在0.25mg-10mg劑量水平之間最常報(bào)告，特別是在5mg劑量時(shí)。最常觀察到的TEAEs是神經(jīng)系統(tǒng)病癥(嗜眠、眩暈、頭痛NOS和步態(tài)異常NOS)和胃腸道病癥(惡心和嘔吐)。然而，在1、5、10和40mg劑量水平上也報(bào)告了直立性低血壓。在20mg劑量水平上沒有發(fā)生TEAEs。在劑量漸增方案1中接受聯(lián)苯,諾的所有受試者都被認(rèn)為具有至少一次與本研究治療相關(guān)的TEAE;在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的所有TEAEs都被認(rèn)為與本研究治療有關(guān)。在劑量漸增方案1中接受聯(lián)苯^諾的3個(gè)受試者報(bào)告了認(rèn)為嚴(yán)重的TEAEs，其中最常報(bào)告的事件發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)中。報(bào)告了直立性低血壓、惡心、嘔吐NOS和僵直這樣的嚴(yán)重TEAEs。所有嚴(yán)重的TEAEs在1、5和10劑量水平上發(fā)生。在劑量漸增方案1中接受聯(lián)苯蘆諾的2個(gè)受試者在與相關(guān)AEs(眩暈或直立性低血壓)的同一天具有生命體征異常。血壓和心率的改變與眩暈和直立性低血壓的TEAEs相關(guān)聯(lián)，其導(dǎo)致劑量水平的再挑戰(zhàn)和/或?qū)е率茉囌咄Ｖ惯M(jìn)行本研究，具有還通常與再挑戰(zhàn)和/或停止相關(guān)聯(lián)的頭痛B0S、惡心和嗜眠的TEAEs。3個(gè)受試者(1個(gè)男性和2個(gè)女性受試者)經(jīng)歷TEAEs，這導(dǎo)致停止本研究治療，所有受試者報(bào)告了涉及本研究治療的TEAEs,以及3個(gè)受試者中的2個(gè)需要?jiǎng)┝克降脑偬魬?zhàn)。再挑戰(zhàn)對于這些受試者中的2個(gè)是成功的，他們繼續(xù)劑量漸增至更高劑量，然而，他們最后由于進(jìn)一步的TEAEs而停止了。16在劑量漸增方案2c中聯(lián)苯^諾組的所有受試者報(bào)告了至少一次TEAE。在所有劑量水平上報(bào)告了不利事件，雖然在10mg劑量上報(bào)告了少數(shù)事件。因?yàn)楸仍趧┝繚u增方案1中更多的患者經(jīng)歷劑量漸增直至"mg劑量，所以在劑量漸增方案2c中在40mg劑量水平上報(bào)告了更多的AEs。最常觀察到的TEAEs是神經(jīng)系統(tǒng)病癥(眩暈、頭痛NOS和嗜眠)和胃腸道病癥(消化不良和惡心)。在劑量漸增方案2c中接受聯(lián)苯,諾的8個(gè)受試者中有6個(gè)被認(rèn)為具有涉及本研究治療的TEAEs，其中最常報(bào)告的事件發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)中。與劑量漸增方案1相反，較少的受試者報(bào)告了被認(rèn)為與本研究治療相關(guān)的嗜眠事件，他們沒有報(bào)告食欲減退、步態(tài)異常NOS或直立性低血壓的TEAEs。在劑量漸增方案2c中接受聯(lián)苯蘆諾的3個(gè)受試者報(bào)告了被認(rèn)為嚴(yán)重的TEAEs。所有3個(gè)受試者報(bào)告了眩暈這樣的嚴(yán)重TEAEs，并且在1個(gè)受試者中報(bào)告了蒼白這樣的嚴(yán)重TEAE。所有嚴(yán)重的TEAEs在2mg和5mg劑量水平上發(fā)生。在劑量漸增方案2c中接受安慰劑的1個(gè)受試者報(bào)告了嚴(yán)重不利事件(SAE)(面部損傷)。在劑量漸增方案2c中接受聯(lián)苯蘆諾的4個(gè)受試者在與眩暈的AEs的同一天具有生命體征異常。血壓和心率的改變與眩暈的TEAEs相關(guān)聯(lián)，其導(dǎo)致劑量水平的再挑戰(zhàn)和/或?qū)е率茉囌咄Ｖ惯M(jìn)行本研究。l個(gè)女性受試者經(jīng)歷眩暈的TEAE(與本研究治療相關(guān))，這導(dǎo)致停止本研究治療，并且先前已需要?jiǎng)┝克降脑偬魬?zhàn)。2個(gè)另外的受試者需要?jiǎng)┝克降脑偬魬?zhàn)，并且隨后完成了直至最大劑量40rag的劑量漸增方案。然而，總的來說，在劑量漸增方案2c中比在劑量漸增方案1中更多的具有生命體征異常(由于AEs和顯著異常導(dǎo)致的)的受試者完成直至40mg劑量水平的劑量漸增。沒有一個(gè)聯(lián)苯蘆諾劑量漸增方案看起來對BAS、SAS、ECG或臨床實(shí)驗(yàn)室評價(jià)具有任何影響。在任一方案中，沒有一種在體格檢查中注明的改變被判斷為在臨床上有意義。劑量漸增方案1中的受試者經(jīng)過連續(xù)6天以0.25、1、5、10、20和40mg的劑量接受聯(lián)苯,諾。在這個(gè)劑量漸增方案中，大多數(shù)AEs17在0.25-10mg劑量范圍中發(fā)生。一但達(dá)到10mg劑量，每天增加至20-40mg是良好耐受的。劑量漸增方案2c具有較緩慢的劑量漸增直至10rag水平，受試者經(jīng)過連續(xù)7天服用0.25、0.5、2、5、10、20和40mg的聯(lián)苯,諾。這個(gè)更長且更保守的劑量漸增方案導(dǎo)致更少的由于無法忍受的效應(yīng)而從本研究中退出，并且看起來減少了在劑量漸增方案1過程中觀察到的AEs。在最后一個(gè)研究日，聯(lián)苯蘆諾暴露在劑量漸增方案2c中為在劑量漸增方案1中的約1.3-1.5倍，雖然關(guān)于代謝產(chǎn)物，暴露在這2個(gè)方案之間是相當(dāng)?shù)摹＿@項(xiàng)研究的結(jié)果一般地指出，0.25-40mg的聯(lián)苯蘆諾在7天內(nèi)的劑量漸增比經(jīng)過6天時(shí)間段的劑量漸增被更好地耐受。然而，應(yīng)當(dāng)注意，這項(xiàng)研究的最終的維持劑量是40mg,并且劑量漸增方案，即6-7天，部分基于這個(gè)最終的維持劑量的水平。權(quán)利要求1.聯(lián)苯蘆諾化合物用于制備組合產(chǎn)品的用途，所述組合產(chǎn)品在劑量漸增方案中用于隨時(shí)間逐漸增加至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的劑量直至用于治療至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病狀的維持劑量，所述組合產(chǎn)品包括所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的多個(gè)單位劑量并且每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物，其中所述劑量漸增方案的時(shí)間段分成至少6個(gè)時(shí)間區(qū)段并且所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的劑量在整個(gè)劑量漸增方案期間于每個(gè)時(shí)間區(qū)段增加強(qiáng)度。2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述時(shí)間區(qū)段的數(shù)目為至少7。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的用途，其中所述時(shí)間區(qū)段是1、2或3天。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的用途，其中所述單位劑量選自范圍如下的單強(qiáng)度劑量約0.05mg-約0.07mg、約0.O7mg-約0.I8mg、約0.18mg-約0.35mg、約0.35mg-約0.70mg、約0.70mg-約1.4mg、約1.4mg-約3.5mg、約3.5mg-約7.0mg、約7.0mg-約14.0mg和約14.0mg-約28.0mg。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述單位劑量選自范圍如下的單強(qiáng)度劑量約0.0550mg-約0.0675mg、約0.10mg-約0.15rag、約0.20mg-約0.30mg、約0.4mg-約0.6mg、約0.8mg-約1.2mg、約1.5mg-約2.5mg、約4.0mg-約6.0mg、約8.0mg-約12.0mg和約15.0mg-約25.0mg。6，根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述單位劑量選自下列的單強(qiáng)度劑量0.0625mg、0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、10mg和20mg。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其中，在第一個(gè)時(shí)間區(qū)段中初始施用所述至少一種聯(lián)苯蘆諾化合物的第一個(gè)劑量后，隨后時(shí)間區(qū)段的聯(lián)苯,諾單位劑量的強(qiáng)度是前面時(shí)間區(qū)段的單位劑量的強(qiáng)度的約1.5-3倍。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其中所述維持劑量是20mg所述至少一種聯(lián)苯,諾化合物/天。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中所述聯(lián)苯聲諾化合物是曱磺酸聯(lián)苯蘆諾。10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述聯(lián)苯蘆諾化合物是甲磺酸聯(lián)苯,諾的cc多晶型物。11.劑量漸增試劑盒，其包括至少6個(gè)連續(xù)的單位劑量，每個(gè)所述單位劑量包含至少一種聯(lián)苯,諾化合物，其中所述單位劑量在整個(gè)劑量漸增期期間增加強(qiáng)度。12.根據(jù)權(quán)利要求11的試劑盒，其包括至少一種聯(lián)苯,諾化合物的強(qiáng)度逐漸增加的至少7個(gè)單位劑量。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的試劑盒，其中所述劑量漸增期分成至少6個(gè)時(shí)間區(qū)段。14.根據(jù)權(quán)利要求13的試劑盒，其中時(shí)間區(qū)段是l、2或3天，并且所述試劑盒包括用于每個(gè)時(shí)間區(qū)段的強(qiáng)度相等的許多單位劑量。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述單位劑量選自范圍如下的單強(qiáng)度劑量約0.05mg-約O.07mg、約0.07mg-約0.18mg、約0.18mg-約0.35mg、約0.35mg—約0,70mg、約0.70mg-約1.4mg、約1.4mg-約3.5mg、約3.5mg-約7.0mg、約7.0mg-約14.0mg和約14.0mg-約28.0mg。16.根據(jù)權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述單位劑量選自范圍如下的單強(qiáng)度劑量約0.0550mg-約0.0675mg、約0.10mg-約0.15mg、約0.20mg-約0.30mg、約0.4mg-約0.6mg、約0.8mg-約1.2mg、約1.5mg-約2.5mg、約4.0mg-約6.0mg、約8.0mg_約12.0mg和約15.0mg-約25.0mg。17.根據(jù)權(quán)利要求16的試劑盒，其中所述單位劑量選自下列的單強(qiáng)度劑量0.0625mg、0.125mg、0.25mg、0.5mg、l.Omg、2.0mg、5.0mg、10mg和20mg。18.根據(jù)權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的試劑盒，其中任何強(qiáng)度的聯(lián)苯蘆諾單位劑量的強(qiáng)度增加至前面強(qiáng)度的約1.5-3倍。19.根據(jù)權(quán)利要求18的試劑盒，其中任何強(qiáng)度的聯(lián)苯蘆諾單位劑量的強(qiáng)度增加至前面強(qiáng)度的約2-2.5倍。20.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述聯(lián)苯蘆諾化合物是曱磺酸聯(lián)苯蘆諾。21.根據(jù)權(quán)利要求20的試劑盒，其中所述聯(lián)苯蘆諾化合物是甲磺酸聯(lián)苯蘆諾的oc多晶型物。全文摘要本發(fā)明旨在聯(lián)苯蘆諾化合物用于劑量漸增試劑盒(titrationkit)的用途，所述劑量漸增試劑盒用于劑量漸增方案(titrationschedule)以通過施用多個(gè)劑量單位來促進(jìn)至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病狀或病癥的治療起始，所述劑量單位包含化合物7-[4-([1，1′-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并唑酮(INN聯(lián)苯蘆諾)。文檔編號A61K31/496GK101686978SQ200780032312公開日2010年3月31日申請日期2007年8月29日優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日發(fā)明者A·A·溫塞繆斯,L·M·巴巴托,P·W·A·J·范登布洛伊克申請人:索爾瓦藥物有限公司