專利名稱：：包含匹莫苯與環(huán)糊精的復(fù)合物的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及新的液體制劑，其包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯(pimobendan))作為藥物活性化合物。匹莫苯為用于治療動物(尤其是狗)的由(例如)擴(kuò)張型心肌病(DCM)或失償型心內(nèi)膜炎(DCE)引起的充血性心力衰竭(CHF)的公知化合物(WO2005/092343)。匹莫苯也為獲準(zhǔn)用于人類心血管治療的藥物。匹莫苯(4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-5-曱基-3(2H)-噠。秦酮)公開于EPB-008391(在此將其全部引入作為參考)中，且其具有下式如在EPA-439030及WO2005/08467中已描述，匹莫苯藥物物質(zhì)不溶于水，1g物質(zhì)需要超過10000ml的水溶解。在pH7下，匹莫苯的溶解度為約0.1mg簡ml。該物質(zhì)可通過口服途徑每日給藥兩次。仍然無法獲得包含匹莫苯的液體制劑。為了對上述所有新的適應(yīng)癥立即發(fā)生作用，必須通過靜脈內(nèi)和/或皮下途徑腸胃外給藥可注射溶液。為將藥品通過靜脈內(nèi)/皮下途徑給藥至人或動物，需要水性制劑，具有非水性溶劑的制劑因存在嚴(yán)重耐受性問題的風(fēng)險而既是不可接受的也不是現(xiàn)有技術(shù)。在水溶液中的溶解度視pH值而定。匹莫苯的溶解度在pH1至3下明顯較高，然而，溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性降低，以致無法獲得具有合理存放期
背景技術(shù)：
：的穩(wěn)定溶液。此外，該制劑的局部耐受性非常差。這是因為目標(biāo)劑量需要溶液中的藥物濃度僅可通過約pH3及低于pH3的pH值獲得。在溶液中的所需的濃度比匹莫苯在水中的溶解度超出約250倍，1至1000倍可能為最大所需提高范圍。已知某些醚化的(etherified)p-環(huán)糊精衍生物可改良微溶藥物的溶解度(WO85/02767)。然而，在WO85/02767中，描述了僅使用濃度至多為10%的醚化的p-環(huán)糊精衍生物。考慮了1:6至4:1的藥物與醚化的p-環(huán)糊精衍生物的摩爾比。在上述指定比例內(nèi)，氟苯達(dá)唑的溶解度僅增加30倍。然而，那些制劑不適于制備包含至多5mg/ml，優(yōu)選0.5至3mg/ml，甚至更優(yōu)選0.5至1.5mg/ml的治療有效量的匹莫苯或其它任何取代的苯并咪唑的液體制劑。如上所述，包含至多1.5mg/ml匹莫苯的制劑需要在pH7下的溶解度至少提高約1000倍至1500倍。本發(fā)明的根本目的在于提供液體制劑，其包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)作為藥物活性化合物。本發(fā)明的根本目的在于提供可藥用溶液，其包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫笨)作為藥物活性化合物。本發(fā)明的另一根本目的在于提供可注射溶液，其包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)作為藥物活性化合物
發(fā)明內(nèi)容圖1和圖2示出了在pH3、5和7下，匹莫苯(取代的苯并咪唑)在水溶液中的飽和溶解度，該水溶液包含多種濃度的醚化的環(huán)糊精衍生物羥丙基-卩-環(huán)糊精(HP卩CD)。圖3示出了在pH7下，匹莫苯(取代的苯并咪唑)在水溶液中的飽和溶解度，該水溶液包含溶于10mM磷酸鹽緩沖液中的多種20。/。至25。/。(w/v)醚化的環(huán)糊精衍生物羥丙基-[3-環(huán)糊精(HPpCD)。圖4示出了在pH7下，匹莫苯(取代的苯并咪唑)在水溶液中的飽和溶解度，該水溶液包含溶于10mM磷酸鹽緩沖液中的24%(w/v)醚化的環(huán)糊精衍生物羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP卩CD)和氯化鈉。圖5示出了高壓滅菌對匹莫苯(取代的苯并咪唑)的可溶性制劑的作用。發(fā)明詳述在本發(fā)明的實施方案之前，應(yīng)當(dāng)理解，除非上下文有明確相反的規(guī)定，否則如本文以及所附權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式"一個"和"該"包括復(fù)數(shù)個所指物。因此，舉例而言，"一種制劑"包括復(fù)數(shù)種此類制劑；"載體"是指一種或多種本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的載體及其等效物等。除非另有定義，否則本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語所具有的含義與屬于此領(lǐng)域中的本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的含義相同。除非另外指明或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，否則所有給出的范圍和值可在1%至5%變化，因此術(shù)語"約"在本說明書中省去。盡管與本文中所述的那些方法和材料類似或相當(dāng)?shù)娜我环椒ê筒牧暇稍诒景l(fā)明的實施或測試中使用，但優(yōu)選現(xiàn)描述的方法、設(shè)備和材料。出于描述并公開可與本發(fā)明結(jié)合使用的如在公開出版物中所報導(dǎo)的物質(zhì)、賦形劑、載體和方法的目的，將本文中所提及的所有公開出版物在此引入作為參考。這里的任何內(nèi)容都不應(yīng)被解釋為否認(rèn)本發(fā)明享有先前發(fā)明優(yōu)先權(quán)的資格。上述技術(shù)問題的解決通過以權(quán)利要求為特征的說明書和實施方案所實現(xiàn)。本發(fā)明基于以下意料不到的發(fā)現(xiàn)在約5或7的pH值下，羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP(3CD)(醚化的環(huán)糊精衍生物)濃度的升高與匹莫苯(在結(jié)構(gòu)上為取代的苯并咪唑的成員)的溶解度的增加之間存在非線性關(guān)系。含有約0.5至1.5mg/ml目標(biāo)濃度的匹莫苯的溶液可通過使用最終制劑的15%以上，優(yōu)選約20%(w/v)至高達(dá)70。/。(w/v)的HP卩CD濃度而獲得。如圖1所示，基于此非線性關(guān)系，20。/。(w/v)以上的HP(3CD濃度可使匹莫苯的溶解度顯著提高，該匹莫苯作為對取代的苯并咪唑的示例性方式使用。一般而言，如本文中使用的"(w/v)"是指以每體積最終制劑/制劑計的物質(zhì)重量。此外，意想不到地觀察到，通過HP(3CD所達(dá)到的溶解度提高在升高的pH值下并未降低。匹莫苯在低pH值下的溶解度原則上高于在較高pH值下的溶解度。此效應(yīng)已自WO2005/08467獲知。此亦見于包含醚化的環(huán)糊精衍生物HP卩CD的溶液中(參見圖1)。然而，令人吃驚的是，此效應(yīng)在pH7.0相反。匹莫苯在HP(3CD存在下、在pH5下的溶解度與pH3相比大大降低。相反，匹莫笨在HP卩CD存在下、在pH7下的溶解度大大高于在pH5下的溶解度。HPPCD濃度(以質(zhì)量計)的增加與匹莫苯飽和溶解度的增加之間的關(guān)系在pH3為線性關(guān)系，但在pH7則為非線性關(guān)系(參見圖1)。HPI3CD濃度越高，則匹莫苯溶解度越高。此類非線性效應(yīng)容許溶解度增加IOOO倍以上，此系制備包含治療有效量的匹莫苯或其它任何取代的苯并咪唑的那些活性成份的液體制劑所需要的。因此，根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物以及取代的苯并咪唑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物選自a-環(huán)糊精醚、卩-環(huán)糊4青醚及Y-環(huán)糊4青醚。如本文中所使用的術(shù)語"液體制劑"簡明地指制劑的大部分是以液體的形式存在的。如本文中所使用的術(shù)語"液體制劑"包括任一形式的水性溶液以及任一類型的懸浮液。若液體制劑以懸浮液形式獲得，則其為分散系統(tǒng)。"分散系統(tǒng)"總的是指由兩相或兩相以上的相組成的系統(tǒng)，其中一種形式(分散相)精細(xì)地分配于另一種形式(分散劑)中。根據(jù)本發(fā)明，"懸浮液"是指固體顆粒于液體中的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的液體制劑為水性溶液，更優(yōu)選為非醇性水性溶液。甚至更優(yōu)選地，那些液體制劑為水性溶液，其適于用作供靜脈內(nèi)和/或皮下施藥于動物內(nèi)之用的可注射溶液。如本文中所使用的術(shù)語"水性溶液(aqueoussolution)"簡明地指制劑的大部分是以溶解的形式存在的。如本文中所j吏用的術(shù)語非酉享性7K性溶液(non-alcoholicaqueoussolution)是指制劑是以溶解的形式存在的，但不包括醇性溶劑或其它有機(jī)溶劑。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及水性溶液，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物以及取代的笨并咪唑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物選自a-環(huán)糊精醚、(3-環(huán)糊精醚及Y-環(huán)糊精醚。優(yōu)選地，那些水性溶液為用于靜脈內(nèi)和/或皮下施藥于動物內(nèi)的可注射溶液，或可用于制備供靜脈內(nèi)和/或皮下施藥于動物之用的可注射;容液。如本文中所使用的術(shù)語"醚化的環(huán)糊精衍生物"包括但不限于a-環(huán)糊精、卩-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。優(yōu)選地，如本文中所使用的醚化的環(huán)糊精衍生物是指醚化的P-環(huán)糊精，更優(yōu)選具有下式((3-CD)-OR(式I)，其中殘基R為羥基烷基，且殘基R部分任選可為烷基。優(yōu)選使用式I的部分醚化的(3-環(huán)糊精，其中殘基R為羥乙基、羥丙基或二羥丙基，殘基R部分任選可為例如曱基或乙基；在(3-環(huán)糊精分子中使用具有7至14個曱基的部分曱基化的(3-環(huán)糊精醚因其已知于德國公開案3118218中而不歸入本發(fā)明。若具有0.05至0.2的低取代度(如下文中所定義)，僅包含烷基(曱基、乙基)的(3-環(huán)糊精的部分醚則適用于本發(fā)明。甚至更優(yōu)選地，如本文中所使用的醚化的環(huán)糊精衍生物為羥乙基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、二羥丙基-P-環(huán)糊精。最優(yōu)選地，如本文中所使用的醚化的環(huán)糊精衍生物為羥丙基-P-環(huán)糊精(HP卩CD),例如如EuropeanPharmacopoeia(2005年第5版,EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines,EDQM,EuropeanPharmacopoeia,226avenuedeColmar，F(xiàn)-67029Strasbourg,France,http:〃www.pheur.org)中所述。醫(yī)藥級的羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP(3CD)例如以KleptoseHP商標(biāo)銷售且可自Roquette，F(xiàn)rance定購。P-環(huán)糊精為具有由7個脫水葡萄糖單元組成的環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物；其也稱為環(huán)庚直鏈淀粉(cycloheptaamylose)。7個葡萄糖環(huán)各自在2位、3位及6位含有三個可被醚化的鞋基。在根據(jù)本發(fā)明所使用的部分醚化的(3-環(huán)糊精衍生物中，這些羥基中僅部分是用羥基烷基醚化，且任選進(jìn)一步用烷基醚化。當(dāng)經(jīng)羥基烷基醚化(其可通過與相應(yīng)氧化烯反應(yīng)來進(jìn)行)時，取代度被描述為摩爾取代度(molarsubstitution,MS),亦即，每脫水葡萄糖單元的氧化烯摩爾數(shù)，參見美國專利3,459,731第4欄。在根據(jù)本發(fā)明所使用的(3-環(huán)糊精的羥基烷基醚中，摩爾取代度介于0.05與10之間，優(yōu)選介于0.2與2之間。尤其優(yōu)選約0.40至約1.50的摩爾取代度。經(jīng)烷基醚化可直接描述為每葡萄糖單元的取代度(degreeof-substitution,DS)，如上所述，其為3則表示完全取代。除羥基烷基外也包含烷基、尤其曱基或乙基，多達(dá)取代度為0.05至2.0，優(yōu)選0.2至1.5的部分醚化的p-環(huán)糊精可用于本發(fā)明。最優(yōu)選地，經(jīng)烷基取代的取代度介于約0.5與約1.2之間。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物以及取代的苯并咪唑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物為醚化的卩-環(huán)糊精。優(yōu)選地，該醚化的P-環(huán)糊精為羥乙基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精或二羥丙基-P-環(huán)糊精。甚至更優(yōu)選地，該醚化的p-環(huán)糊精為羥丙基-(3-玉不求月4青(HP(3CD),侈'J^口^口EuropeanPharmacopoeia(2005年第5片反，EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines(EDQM)，EuropeanPharmacopoeia,226avenuedeColmar，F(xiàn)-67029Strasbourg,France,http:〃www.pheur.org)中所述。最優(yōu)選地，該醚化的(3-環(huán)糊精為KleptoseHP(Roquette，F(xiàn)rance)。如本文中所使用的術(shù)語"取代的苯并咪唑"是指但不限于噻苯達(dá)唑(thiabendazole麥穗寧(fuberidazol)、奧苯達(dá)唑(oxibendazol)、巾白苯達(dá)唑(parbendazol)、坎苯達(dá)峻(cambendazol)、甲苯達(dá)峻(mebendazol)、芬苯達(dá)哇(fenbendazol)、氟苯達(dá)唑(flubendazol)、阿苯達(dá)唑(albendazol)、奧芬達(dá)唑(oxfendazol)、諾考達(dá)唑(nocodazol)、艾斯特索(astemisol)及匹莫苯，其可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥。優(yōu)選地，如本文中所使用的術(shù)語"取代的苯并咪唑"是指匹莫苯或其任一可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥。匹莫苯本身如上文中所述。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物以及取代的苯并咪唑，其中a)該醚化的環(huán)糊精衍生物為醚化的P-環(huán)糊精，優(yōu)選為羥乙基-|3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精或二羥丙基-P-環(huán)糊精，甚至更優(yōu)選為羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP卩CD)，且最優(yōu)選為Kleptose⑧HP(Roquette，F(xiàn)rance);及b)該取代的苯并咪唑為噻苯咪唑、麥穗寧、奧笨達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、坎笨達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、芬笨達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、諾考達(dá)唑、艾斯特索或匹莫苯，其可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥，優(yōu)選為如上所述的匹莫苯或其任一可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥。該液體制劑所需的醚化的環(huán)糊精的量視最終液體制劑的pH值、取代的苯并咪唑及所用部分而定。然而，驚人地發(fā)現(xiàn)，將在最終制劑中使用約15-70%(w/v)的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選為HP(3CD)適于溶解治療有效量的上述任一取代的笨并咪唑。具體地，其顯示在最終制劑中使用約15-70%(w/v)的如上所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選為HP卩CD)適于溶解治療有效量的匹莫笨。因此，根據(jù)另一方面，如本文中所述的任一最終液體制劑包含約15至70%(w/v)醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選為HP(3CD)。優(yōu)選地，該最優(yōu)選為20-40%、甚至更優(yōu)選為20-30%(w/v)、甚至更優(yōu)選為22-28%、甚至更優(yōu)選為23-27%(w/v)、甚至更優(yōu)選為24-26%(w/v),例如最終制劑的該部分為15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70。/。(w/v)或其任何分?jǐn)?shù)。如本文中所述的液體制劑的取代的苯并咪唑部分通常介于0.005%與0.15%(w/v)之間，優(yōu)選介于0.01%與0.15%(w/w)之間，更優(yōu)選介于0.05%與0.15。/。(w/w)之間，且甚至更優(yōu)選介于0.075%與0.10。/。(w/w)之間。因此，該部分例如為0.001%、0.002%、0.003%...0.008%、0.009%等;0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%...0.08%、0.09%等;0.10%、0.11%、0.12%...0.14%、0.15%(w/v)。優(yōu)選地，取代的苯并咪唑為本文中所述的那些中的任一種，優(yōu)選匹莫苯。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物以及如上所述的取代的苯并咪唑，優(yōu)選HP(3CD及匹莫苯，其中該液體制劑包含a)約15至70%(w/v)，優(yōu)選20-50%(w/v)、更優(yōu)選20-40%、甚至更優(yōu)選20-30%(w/v)、甚至更優(yōu)選22-28%、甚至更優(yōu)選23-27%(w/v)、最優(yōu)選24-26%(w/v)的醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選HP卩CD;及b)介于0,005%與0.15%(w/v)之間，優(yōu)選介于0.01%與0.15%(w/w)之間、更優(yōu)選介于0.05%與0.15%(w/w)之間，且甚至更優(yōu)選介于0.075%與0.1%(w/w)之間的如本文中所述的取代的苯并咪唑，優(yōu)選匹莫苯。一般治療有效目標(biāo)劑量(特別是不僅用于治療急性充血性心力衰竭，而且可用于本文中所述的其它任一治療用途)以動物每千克體重計為約0.05至0.5mg匹莫苯，優(yōu)選約0.1至0.3mg匹莫苯，甚至更優(yōu)選約0.15mg匹莫苯。藥品中匹莫笨的目標(biāo)濃度應(yīng)設(shè)定為0.75mg/ml,從而允許給藥安全且均勻的注射量。舉例而言，具有IO千克體重的狗可恰好接受含有1.5mg匹莫笨的2ml劑量。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其包含如上所述的醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選HP(3CD及0.75mg/ml(0.075Q/。(w/v))匹莫笨。更優(yōu)選地，該液體制劑的醚化的環(huán)糊精衍生物部分包含約15至70%(w/v)，優(yōu)選20-50%(w/v)、更優(yōu)選20-40%(w/v)、甚至更優(yōu)選20-30%(w/v)、甚至更優(yōu)選22-28%(w/v)、甚至更優(yōu)選23-27%(w/v)、最優(yōu)選24-26%(w/v)的醚化的環(huán)糊精衍生物。最優(yōu)選的為液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其在最終制劑中包含0.75mg/ml(0.075。/。(w/v))匹莫笨以及約15至70%(w/v)，優(yōu)選20-50%(w/v)、更優(yōu)選20-40%(w/v)、甚至更優(yōu)選20-30%(w/v)、甚至更優(yōu)選22-28%(w/v)、甚至更優(yōu)選23-27%(w/v)、最優(yōu)選24-26%(w/v)的HP(3CD。液體制劑可容許添加緩沖劑、抗氧化劑(諸如乙二胺四乙酸鈉)、等張劑(諸如氯化鈉)且適于用作供靜脈內(nèi)和/或皮下施藥于動物(尤其狗)內(nèi)之用的單次使用性可注射溶液。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及上述任一液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HP(3CD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，其中該制劑進(jìn)一步包含可藥用賦形劑和/或鹽。僅舉例而言，標(biāo)準(zhǔn)液體制劑中的賦形劑，特別是本發(fā)明的注射溶液中的賦形劑可為葡曱胺(meglumin)、聚乙二醇(macrogol)、泊洛沙姆188(poloxamer188)、對羥基苯甲酸酯和甘胺酸。本發(fā)明的制劑可含有絡(luò)合劑作為其它成份。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，絡(luò)合劑是指夠形成絡(luò)合鍵的分子。優(yōu)選地，此類化合物應(yīng)具有絡(luò)合陽離子(最優(yōu)選金屬陽離子)的作用。本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽、例如二水合乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉(乙二胺四乙酸鈉)作為纟備合劑。優(yōu)選地，乙二胺四乙酸鈉任選以其水合物形式、更優(yōu)選以其二水合物形式使用。若將絡(luò)合劑用于本發(fā)明的制劑內(nèi)，則其含量以10ml本發(fā)明的制劑計優(yōu)選在1至20mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2至10mg范圍內(nèi)。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑以10ml本發(fā)明的制劑計含有約5mg量的絡(luò)合劑。當(dāng)然，也可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它H武形劑。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及上述任一液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HP卩CD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，其中該制劑進(jìn)一步含有一種或多種防腐劑，優(yōu)選選自葡甲胺、聚乙二醇、對羥基苯曱酸酯及乙二胺四乙酸。在鹽的情況下，此類鹽為例如無機(jī)鹽，諸如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴化物和/或硝酸鹽。此外，本發(fā)明的粉末也可含有有機(jī)鹽，諸如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、曱磺酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、依托酸鹽(estolate)、葡庚糖酸(gluceptate)鹽或乳糖酸鹽(lactobionate)。同時，對應(yīng)鹽可含有可藥用陽離子，i者如鈉、4甲、4丐、鋁、4安。然而，本發(fā)明所示，該鹽可能降低在固定量的HPPCD存在下匹莫苯的溶解度?？朔藛栴}存在兩種方式。第一種為進(jìn)一步增加HP卩CD的濃度。另一方式為限制鹽的量。已經(jīng)表明，示例性地，在添加磷酸鹽從而產(chǎn)生約300mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度(osmolality)后，匹莫苯的溶解度未受影響。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及上述任一液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HP卩CD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，其中該液體制劑含有約250至350mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度，優(yōu)選約270至320mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度、更優(yōu)選約280至300mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過本領(lǐng)域中熟知的方式將任一此類液體制劑的重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)為上述范圍。舉例而言，包含約24%(w/v)HP卩CD及0.75mg/ml匹莫苯的液體制劑可含有10mMi咸式磷酸鹽(alkaliphoshphate)(優(yōu)選磷酸鈉)以將最終液體制劑的重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)為約290至300mOsm/kg。本發(fā)明的液體制劑的pH值優(yōu)選介于5.5與8.5之間。具體地，在可注射溶液的情況下，pH值優(yōu)選介于6.5與7.5之間?？捎糜趯H值調(diào)節(jié)為6.5至7.5的優(yōu)選緩沖系統(tǒng)為例如磷酸鹽、乙酸鹽及檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)。任一此類緩沖系統(tǒng)的制備描述于例如EuropeanPharmacopoeia(2005年第5版，EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines(EDQM)，EuropeanPharmacopoeia，226avenuedeColmar，F(xiàn)-67029Strasbourg，F(xiàn)rance，http:〃www.pheur.org)。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及上述任一液體制劑，優(yōu)選注射用水性溶液，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HPPCD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，其中在可注射溶液的情況下該液體制劑可調(diào)節(jié)為pH5.5至8.5,優(yōu)選調(diào)節(jié)為pH6.5至7.5。如上所述，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及已調(diào)節(jié)為pH6至7.5的可注射溶液，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HPPCD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)。在此種情況下，更優(yōu)選等張溶液的制劑。為使取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)對所有適宜的適應(yīng)癥實時發(fā)生作用(immediateonsetofaction),可注射〉容液必須通過請爭月永內(nèi)和/或皮下途徑腸胃外給藥。為將藥品通過靜脈內(nèi)/皮下途徑給藥人類或動物，需要水性制劑，具有非水性溶劑的制劑因存在嚴(yán)重耐受性問題的風(fēng)險既是不可接受的也非現(xiàn)有技術(shù)。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的任一液體制劑的可注射溶液，亦即供靜脈內(nèi)和/或皮下途徑腸胃外給藥之用的可注射溶液。將藥物在限定時段內(nèi)連續(xù)給藥而不以單次注射施藥給藥可能是有用的。在此種情況下，通過輸注給藥包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)的水性溶液是有利的。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的任一液體制劑的輸注用可注射溶液。靜脈內(nèi)給藥絕對需要溶液，懸浮顆粒具有高栓塞風(fēng)險且必須排除在外。與在給藥之前必須通過添加稀釋劑/溶劑重構(gòu)的凍干產(chǎn)品相比，優(yōu)選即用溶液。將欲給藥的藥品重構(gòu)將使治療延遲幾分鐘，在危及生命情況下必須避免此發(fā)生。此外，局部耐受性將視制劑的等張性及pH值范圍而定。通常優(yōu)選約pH7的中性范圍內(nèi)的pH值，實際pH值偏離此目標(biāo)值越高，不可接受的局部耐受性的風(fēng)險可能性越大。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及本文中所述的任一液體制劑，其包含如本文中所述的醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選HP(3CD)以及如本文中所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，其中該液體溶液為即用(ready-touse)溶液。即用溶液通常調(diào)節(jié)為約6.5至7.5的pH值，優(yōu)選約6.8至7.2的pH值，更優(yōu)選約7.0的pH值。此外，該即用溶液也經(jīng)調(diào)節(jié)為約250至350mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度，優(yōu)選約270至320mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度、甚至更優(yōu)選約280至300mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度。驚人地發(fā)現(xiàn)，添加產(chǎn)生約300mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度的某些鹽大大降低取代的苯并咪唑(特別是匹莫苯)的溶解度。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會了解到，將該即用溶液的重量克分子滲透濃度稍微增至約300mOsm/Kg，例如增至約305至310mOsm/Kg，即可確保取代的苯并咪唑(特別是匹莫苯)的適宜的溶解度。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上文所述的液體制劑，其中該制劑包含i)約20至30%(w/w)HP卩CD;ii)約0,005至0.15%(w/w)匹莫苯、其可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥；及任選iii)約0.025至0.075%(w/w)穩(wěn)定劑，優(yōu)選EDTA;且其中該液體制劑的pH值調(diào)節(jié)為約6.5至7.5且重量克分子滲透濃度為約280至300mOsm/Kg。根據(jù)另一方面，本發(fā)明也涉及制備如本文中所述的任一液體制劑的制造方法。了解上述任一液體制劑的具體配方后，可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備那些制劑。該方法包括以下步驟a)將醚化的環(huán)糊精衍生物溶于溶劑中；b)將取代的苯并咪唑添加至在步驟(a)所獲得的溶液中；及c)將步驟(b)所獲得的混合物混合，以獲得水性溶液形式的液體制劑。優(yōu)選地，該醚化的環(huán)糊精衍生物為HP(3CD。此外，溶劑優(yōu)選為注射用水。根據(jù)更優(yōu)選實施方案，該制造方法包括以下步驟a)稱取醚化的環(huán)糊精(優(yōu)選HPPCD)，置于制造容器內(nèi)；b)添加水至最終體積的約40至80%;c)使用磁力攪拌器或槳式攪拌器進(jìn)行混合直至醚化的環(huán)糊精溶解；d)添加任一緩沖組份，用水轉(zhuǎn)移且混合直至溶解；e)檢查pH值以確保其接近設(shè)定值。需要時，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)；f)添加取代的苯并咪唑(優(yōu)選匹莫苯)，用水轉(zhuǎn)移且混合直至溶解；g)用水補(bǔ)足體積。根據(jù)更優(yōu)選的方面，該制造方法包括以下步驟h)將步驟g)的液體制劑過濾且分配于小瓶內(nèi)；i)在121。C下將小瓶高壓滅菌優(yōu)選30分鐘。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如本文中所述的任一液體制劑作為藥物的用途。優(yōu)選地，該藥物為獸藥。甚至更優(yōu)選地，該藥物為注射用溶液。根據(jù)另一方面，該注射用溶液為輸注溶液。如上文所述，在有關(guān)治療動物及人類(尤其狗)的急性充血性心力衰竭(急性充血性心力衰竭)的藥物領(lǐng)域中存在未滿足的需求。因此，如本文中所提供的液體制劑可用于人類及獸醫(yī)學(xué)中，優(yōu)選用于獸醫(yī)學(xué)中。迄今為止，尚未有用于此適應(yīng)癥的獸藥獲得許可。因此在危及生命情況下，急性充血性心力衰竭的治療將為在急性病危急情況下拯救動物生命的重要創(chuàng)新舉措。由于藥物作用實時發(fā)生，因此快速目測動物狀態(tài)的變化可讓獸醫(yī)與動物主人評估為克服事態(tài)所采取的措施是否成功。此外，在經(jīng)口治療不可行的情況下，可選擇該治療方式。在麻醉期間維持心血管功能和/或腎灌注的手術(shù)期間給藥(peri-operative)以及對于休克和/或胃擴(kuò)張扭轉(zhuǎn)狀況的治療為具實時發(fā)生作用的匹莫苯制劑的其它潛在適應(yīng)癥。因此，根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明也涉及包含本文中所述的匹莫苯的任一液體制劑在制備用于治療或預(yù)防有此治療需要的受試者的疾病的藥物組合物中的用途，該疾病選自下例適應(yīng)癥充血性心力衰竭(CHF)、急性充血性心力衰竭、失償型心內(nèi)膜炎(decompensatedendocardiosis,DCE)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、無癥狀性(asymptomatic)(隱匿性(occult))充血性心力衰竭、無癥狀性擴(kuò)張型心肌病、麻醉期間心血管功能和/或腎灌注的維持、休克、胃擴(kuò)張(gastricdilation)、腸扭轉(zhuǎn)(volvulus)、心肌缺血及腎缺血。如上文所述，以動物每千克體重及每次施用計，匹莫苯的一般治療有效量為約0.05至0.5mg匹莫苯，優(yōu)選系約0.1至0.3mg匹莫苯，甚至更優(yōu)選系約0.15mg匹莫苯。優(yōu)選地，每日給藥單次劑量。根據(jù)另一方面，本發(fā)明也涉及治療和/或預(yù)防其中強(qiáng)心藥、降血壓藥、抗炎藥和抗血纟全藥具有治療益處的疾病的方法，該方法包4舌以下步驟向有此治療需要的受試者給藥將如本文中所述的治療有效量的任一液體制劑。優(yōu)選地，以動物每千克體重及每次施用計，該液體制劑以約0.05至0.5mg匹莫笨的治療有效量給藥，優(yōu)選以約0.1至0.3mg匹莫苯的治療有效量給藥，甚至更優(yōu)選以約0.15mg匹莫苯的治療有效量給藥。優(yōu)選地，每曰給藥單次劑量。如上所述，匹莫苯為尤其治療充血性心力衰竭(CHF)、失償型心內(nèi)膜炎(DCE)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、無癥狀性(隱匿性)CHF、無癥狀性擴(kuò)張型心肌病的公認(rèn)藥物。因此根據(jù)另一方面，本發(fā)明直接涉及一種治療和/或預(yù)防正在遭受或具有以下病癥的受試者的方法充血性心力衰竭(CHF)、失償型心內(nèi)膜炎(DCE)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、無癥狀性(隱匿性)充血性心力衰竭、無癥狀性擴(kuò)張型心肌病、心肌缺血及腎缺血、休克，該方法包含以下步驟向有此治療需要的受試者給藥如本文中所述的包含治療有效量的匹莫苯的任一液體制劑。具體地，以動物每千克體重及每次施用計，治療充血性心力衰竭的治療有效量為約0.05至0.5mg匹莫苯，優(yōu)選約0.1至0.3mg匹莫苯，甚至更優(yōu)選約0.15mg匹莫苯。優(yōu)選地，每日給藥單次劑量。在麻醉期間心血管功能和/或腎灌注的維持、休克、胃擴(kuò)張或腸扭轉(zhuǎn)(例如起因于手術(shù)、尤其胃腸手術(shù)以及外傷)的情況下，該治療也是有利的。需要上述任一種此類治療的受試者為哺乳動物，優(yōu)選人類或動物。如本文中所使用的術(shù)語"動物"包括^旦不限于伴侶動物(companionanimal)，諸如狗、貓、豚鼠、倉鼠、馬、牛、山羊、綿羊或其類似動物。優(yōu)選地，需要該治療的受試者為狗、馬或貓，最佳為狗。然而，需要該治療的該動物也包括動物園動物，諸如猴、象、長頸鹿及其它有蹄動物、熊、小鼠及其它小型哺乳動物。本發(fā)明此外涉及試劑盒，其包括a)具有如本文中所述的本發(fā)明液體制劑(優(yōu)選可注射溶液)的容器，b)及包括以下信息的包裝插頁本發(fā)明的液體制劑(優(yōu)選可注射溶液)欲優(yōu)選經(jīng)由注射(皮下或靜脈內(nèi))而用于預(yù)防和/或治療有此預(yù)防或治療需要的受試者(優(yōu)選為如上定義的哺乳動物)的充血性心力衰竭。在治療動物的情況下，該包裝插頁優(yōu)選包括以下信息匹莫苯欲以如上文所述的劑量使用，該劑量以每千克體重及每次施用計優(yōu)選為約0.15mg。優(yōu)選地，每日給藥單次劑量。更優(yōu)選地，包裝插頁包括如上所述的具體適應(yīng)癥。才艮據(jù)另一方面，該容器包含2ml、5ml、10ml、50ml或250ml液體制劑。優(yōu)選地，該容器包含3.75mg、7.5mg或37.5mg匹莫苯。實施例以下實例用于進(jìn)一步示例性地說明本發(fā)明；但此類實例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明所公開的范圍的限制。實施例1匹莫苯在不同pH值下、在羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP(3CD)存在下的溶解度在羥丙基-(3-環(huán)糊精(HP卩CD)的多種濃度下且在pH3、5及7下測定匹莫笨(取代的苯并咪唑)的溶解度。使用KleptoseHP(Roquette,France)作為醫(yī)藥級的HPpCD。在pH3、5及7下、在10至40%(w/v)HP卩CD存在下研究匹莫笨的飽和溶解度。將溶液用磷酸鈉溶液緩沖。利用以下方法制備樣本溶液a)將約3ml的測試溶液置于配有磁力攪拌棒的7ml玻璃小瓶中；b)用鹽酸調(diào)節(jié)pH值；c)添加過量的匹莫苯。將樣本置于超聲波浴中且超聲波處理5分鐘以確保存在過量的匹莫苯，且需要時可添加更多的匹莫苯；d)將樣本置于25。C的水浴中，并攪拌至少16小時；e)使用0.2fxmPVDF針筒過濾器過濾樣本；f)通過HPLC測定樣本。結(jié)果示于圖1及圖2中。驚人地發(fā)現(xiàn)，由于在約5或7的pH值下HP卩CD濃度的升高與匹莫苯溶解度的增加之間存在非線性關(guān)系，因此含有目標(biāo)濃度的匹莫苯的溶液可通過^^用15。/。以上的(HP(3CD)濃度來獲得(參見圖1)。此外，意想不到地觀測到，通過HP(3CD所達(dá)到的溶解度提高并未隨著pH值降低而增加，而是在一定HPI3CD濃度下，在pH7下的溶解度低于在pH3下的溶解度，但高于在pH5下的溶解度。HPPCD濃度(以質(zhì)量計)的增加與匹莫苯飽和溶解度的增加之間的關(guān)系在pH3為線性關(guān)系，但在pH5和pH7為非線性關(guān)系(參見圖2)。實施例2制劑研制1.羥丙基-p-環(huán)糊精(HP(3CD)的含量在pH7.0下，在10mM磷酸鹽緩沖液中，在20至25%(w/v)HP(3CD的條件下研究匹莫苯的飽和溶解度。對三批不同的HP(3CD進(jìn)行研究且每種測試溶液一式雙份(參見圖3)。利用以下方法制備此類溶液a)將約3ml的測試溶液置于配有磁力攪拌棒的7ml玻璃小瓶中；b)添加過量的匹莫苯。將樣本置于超聲波浴中且超聲處理5分鐘以確保存在過量的匹莫苯，且需要時可添加更多的匹莫苯；c)將樣本置于25。C的水浴中，并攪拌至少16小時；d)使用0.2pmPVDF針筒過濾器過濾樣本；e)通過HPLC測定樣本。將含量為22至24%(w/v)的HP(3CD選用于包含0.5、0.75和1.0mg/ml匹莫苯的制劑。2.重量克分子滲透濃度對于制劑需要等張溶液。含有24%(w/v)HP卩CD和10mM磷酸鹽緩沖液的制劑具有287mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度。添加氯化鈉以使重量克分子滲透濃度增至303mOsm/Kg。研究0.75mg/ml匹莫苯在24%(w/v)HP(3CD條件下的飽和溶解度，且將結(jié)果與不補(bǔ)充氯化鈉的那些制劑對比。結(jié)果示于圖4中?？扇芷ツ降牧坑杉s1.23mg/ml大幅降至約0.71mg/ml。3.物理穩(wěn)定性將包含24%(w/v)HP卩CD、0.75mg/ml匹莫苯、10mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)的最終制劑樣本經(jīng)由0.2pmPVDF針筒過濾器過濾至兩個螺旋蓋玻璃小瓶內(nèi)。一個小瓶在室溫下儲存且另一小瓶在5。C下儲存。最初、一周后及兩周后對樣本外觀的變化以及沉淀的跡象進(jìn)行評價。觀測到外觀無變化且無沉淀跡象。3.過濾研究和高壓滅菌研究A)將包含24%(w/v)HP卩CD、0.75mg/ml匹莫苯、10mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)的最終制劑樣本經(jīng)由三個不同的過濾器(Fluorodyne⑧，0.2(im(Pall);Durapore,0.22fim(Millipore);及Supor,0.2jim(Pall))過濾。對于每次實驗而言，將30ml測試溶液置于50ml針筒中，且接著迫使其通過罩有各類型的47mm膜的同軸(in-line)固持器。在取樣點l、2、3、4、5、10、15及25ml處收集濾液樣本，并分析匹莫苯含量。對于各過濾系統(tǒng)而言，測量到匹莫苯含量沒有變化。B)將包含24。/o(w/v)HP(3CD、0.75mg/ml匹莫苯、10mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)的最終制劑樣本經(jīng)由0.2|imPVDF針筒過濾器過濾，且將濾液在121。C下高壓滅菌30分鐘。結(jié)果示于圖5中。當(dāng)高壓滅菌制劑時，觀測到僅少量降解。降解物含量極低且表明制劑可經(jīng)高壓滅菌。實施例3制造方法制備包含HPPCD及匹莫笨的最終制劑的制造方法為a)稱取HP(3CD置于制造容器內(nèi)；b)添加水至最終體積的約60%;c)使用磁力攪拌器或槳式攪拌器進(jìn)行混合直至HP(3CD溶解；d)添加緩沖組份，用水轉(zhuǎn)移且混合直至溶解；e)檢查pH值以確保其接近pH7.0。需要時，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié);f)添加匹莫苯，用水轉(zhuǎn)移且混合直至溶解；g)用水補(bǔ)足體積；h)過濾溶液且分配入小瓶內(nèi)；i)在121。C下將小瓶高壓滅菌30分鐘。實施例4液體制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物和取代的苯并咪唑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物選自α-、β-及γ-環(huán)糊精醚。2.權(quán)利要求1的液體制劑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物為羥丙基-P-環(huán)糊精。3.權(quán)利要求1或2的液體制劑，其中該取代的苯并咪唑為匹莫苯、其可藥用鹽、衍生物、代謝物或前藥。4.權(quán)利要求1-3中任一項的液體制劑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物部分占約15至70%(w/v)。5.權(quán)利要求4的液體制劑，其中該醚化的環(huán)糊精衍生物部分占約20至30%(w/v)。6.權(quán)利要求1-5中任一項的液體制劑，其中該取代的苯并咪唑部分占約0.005至0.15%(w/v)。7.權(quán)利要求1-6中任一項的液體制劑，其中該制劑進(jìn)一步包含可藥用載體、賦形劑和/或鹽。8.權(quán)利要求1-7中任一項的液體制劑，其中該制劑是等滲的。9.權(quán)利要求1-8中任一項的液體制劑，其中該制劑具有約6.5至7.5的pH值以及約280至300mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度。10.權(quán)利要求1-9中任一項的液體制劑，其中該制劑含有一種或多種適宜的防腐劑。11.權(quán)利要求1-10中任一項的液體制劑，其中該制劑包含約a)20至30%(w/w)的羥丙基-卩-環(huán)糊精；b)0.005至0.1S。/。(w/w)匹莫苯、其可藥用鹽、書于生物、代i射物或前藥；且其中該液體的pH調(diào)節(jié)至約6.5至7.5，且該重量克分子滲透濃度為約280至300mOsm/Kg。12.4又利要求11的液體制劑，其中該液體制劑進(jìn)一步包含0.025至0.075%(w/v)的一種或多種穩(wěn)、定劑。13.—種制備權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑的方法，其包括以下步驟a)將醚化的環(huán)糊精衍生物溶于溶劑中；b)將取代的苯并咪唑添加至步驟(a)所獲得的溶液中；及c)將步驟(b)所獲得的混合物混合以獲得水性溶液形式的液體制劑。14.權(quán)利要求13的方法，其中該溶劑為水。15.—種治療和/或預(yù)防具有充血性心力衰竭的受試者的方法，該方法包括以下步驟向有此治療需要的受試者給藥權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑。16.權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑用作藥物的用途。17.權(quán)利要求15的用途，其用作獸藥。18.權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑用于注射或輸注的用途。19.權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑在制備用于治療或預(yù)防有此治療需要的受試者的選自下列的疾病的藥物組合物中的用途充血性心力衰竭(CHF)、急性充血性心力衰竭、失償型心內(nèi)膜炎(DCE)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、無癥狀性(隱匿性)充血性心力衰竭、無癥狀性擴(kuò)張型心肌病、麻醉期間心血管功能和/或腎灌注的維持、休克、胃擴(kuò)張、腸扭轉(zhuǎn)、心肌缺血及腎缺血。20.權(quán)利要求18的用途，其中有此治療需要的受試者為馬、狗或貓。21.權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑用于注射或輸注的用途。22.—種治療和/或預(yù)防具有充血性心力衰竭的受試者的方法，該方法包括以下步驟向所述有此治療需要的受試者給藥權(quán)利要求1-12中任一項的液體制劑。23.試劑盒，其包4舌a)權(quán)利要求1至12中任一項的液體制劑；和b)包括以下信息的包裝插頁該液體制劑用于預(yù)防和/或治療有此預(yù)防或治療需要的受試者的充血性心力衰竭。全文摘要本發(fā)明涉及新的液體制劑，其包含取代的苯并咪唑(優(yōu)選為匹莫苯)作為藥物活性化合物。具體地，本發(fā)明涉及液體制劑，其包含醚化的環(huán)糊精衍生物(優(yōu)選以約20％至70％(w/v)濃度)和所述的取代的苯并咪唑(優(yōu)選以約0.005％至0.15％(w/w)濃度)。文檔編號A61K47/48GK101534864SQ200780041445公開日2009年9月16日申請日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2006年11月7日發(fā)明者斯蒂芬·萊納,馬丁·A·福爾格申請人:貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司