專利名稱：：5-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物及其作為5-HT₆配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的式(I)的5-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺i^)吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT6受體功能相關(guān)的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還用于治療多種CNS病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。據(jù)信多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁、運(yùn)動障礙等與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關(guān)。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，并已知影響包^t神疾病、運(yùn)動活動(motoractivity)、才聶食行為、性活動和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等的多種類型的病癥。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的多種作用。已知的5-HT受體家族包括5-HL家族(例如5-HT1A)、5畫HT2家族(例如5-HT2a)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。5-HT6受體亞型在1993年從大鼠組織中首次克隆(Monsma,F.J.;Shen,Y.;Ward,R.P.;Hamblin，M.W"MolecularPharmacology,1993,43,320-327)，隨后從人組織中克隆(Kohen，R.;Metcalf,M.A.;Khan，N.;Druck,T.;Huebner，K.;Sibley，D.R.,JournalofNeurochemistry,1996，66,
背景技術(shù)：
：47-56)。該受體是與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat，M.;Traiffort，E.;Arrang，J-M.;Tardivel畫Lacombe,L.;Diaz:L.;Leurs,R.;Schwartz,J-C.,BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993,193，268-276)。在大鼠和人中幾乎都^Wt中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。使用mRNA在大鼠大腦中的5-HT6受體的原位雜交研究表明在5-HT投射的區(qū)域中的主要定位包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在嗅結(jié)節(jié)、玟狀體、伏核、齒狀回以及海馬CApCA2和CA3區(qū)域中觀察到最高7jC平的5-HT6受體mRNA。在幾個間腦的核、扁桃體、小腦的顆粒層以及皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)較低水平的5-HT6受體mRNA。Northernblot已揭示5-HT6受體mRNA似乎僅存在于大腦中，幾乎沒有其存在于外周組織中的證據(jù)。許多抗精神病藥劑對5-HT6受體的高親和力、5-HT6受體mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的定位表明，這些化合物的一些臨床作用可以通過該受體介導(dǎo)。其與許多用于精神病學(xué)中的治療化合物結(jié)合的能力及其在大腦中的引起興趣的分布已經(jīng)引起了對能夠與所述受體相互作用的新型化合物的極大興趣(參考文獻(xiàn)Sleight,A.J.等(1997)5-HT6and5-HT7receptors:molecularbiology,functionalcorrelatesandpossibletherapeuticindications,DrugNewsPerspect.10，214-224)。為了5-HT6受體永精神病學(xué)、i^知功能障礙、運(yùn)動功能和控制、記憶、情緒等中可能的作用，正在做出巨大努力。始終在積極尋找在5-HT6受體研究中作為輔劑以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中作為潛在治療劑的對5-HT6受體表現(xiàn)出結(jié)合親和力的4匕合物，例如參見ReavillC.和RogersD.C.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(1):104-109,PharmaPressLtd.。MonsmaF.J.等(1993)和Kohen,R.等(2001)表明幾種三環(huán)抗抑郁化合物(例如阿米替林)和非典型的抗抑郁化合物(例如米賽林)對5-HT6受體具有高親和力。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了5-HT6受體與情感障礙的發(fā)病機(jī)理和/或治療相關(guān)的個J兌。焦慮相關(guān)行為的嚙齒動物模型對于5-HT6受體在焦慮中的作用得到相矛盾的結(jié)果。利用5-HT6受體拮抗劑的治療提高了大鼠電驚厥休克試驗(yàn)中的驚厥閾值[Stean,T.等(1999)Anticonvulsantpropertiesoftheselective5-HT6receptorantagonistSB-271046intheratmaximalelectroshockseizurethresholdtest.Br.J.Pharmacol.127，13IP;Routledge，C.等(2000)CharacterizationofSB-271046:apotent,selectiveandorallyactive5-HT6)receptorantagonist.Br.J.Pharmacol.130，1606-1612]。盡管il^明5-HT6受體可能調(diào)節(jié)驚厥閾值，但是效果沒有已知的抗驚厥藥顯著。我們對5-HT6受體配體的作用的理解在其中該受體可能具有主要作用的兩種治療指征中是最先進(jìn)的學(xué)習(xí)記憶障礙和異常的進(jìn)食行為。在其它CNS指征(例如焦慮)中還沒有建立確切的5-HT6受體作用；盡管最近一種5-HT6激動劑已經(jīng)達(dá)到I期臨床試驗(yàn)，但是所述受體的確切作用仍然有待建立，并且是重要研究的焦點(diǎn)。基于直接效果和來自可利用的科學(xué)研究中的指征，5-HT6受體配體在人中具有多種潛在的治療用途。這些研究包括所述受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力以;SJEl今為止進(jìn)行的多種動物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體拮抗劑化合物作為治療劑。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個潛在的治療用途是提高人疾病(例如阿爾茨海默病)中的認(rèn)知和記憶。在例如前腦(包括尾狀核/殼)、海馬、伏核和皮層的結(jié)構(gòu)中所發(fā)現(xiàn)的高水平的受體表明所述受體在記憶和認(rèn)知中的作用，因?yàn)橐阎@些區(qū)域在記憶中起到至關(guān)重要的作用(Gerard,C;Martres，M.P.;Lefevre，K.;Miquel，M.C;Verge,D.;Lanfumey,R.;Doucet，E.;Hamon，M.;EIMestikawy，S.，BrainResearch,1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體提高膽堿能傳遞的能力還支持所述潛在的認(rèn)知用途(Bentey，J.C;Boursson，A.;Boess,F.GL;Kone,F.C;Marsden，C.A.;Pettt，N.;Sleight，A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸的7jC平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種在記憶和i^知過程中注意到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了5-HT6配體在認(rèn)知中的作用(Dawson，L.A.;Nguyen,H.Q.;Li，P.BritishJournalofPharmacology,2000,130(1)，23-26)。用已知的i^擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan，J.J.SocietyofNeuroscience,Abstracts,2000,26,680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥(ADD,也稱為注意力缺陷多動癥或ADHD)。因?yàn)?-HT6拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因?yàn)锳DHD與尾狀核中的異常有關(guān)(Ernst，M;Zametkin，A.J.;Matochik，J.H.;Jons,P.A.;Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience，1998，18(15),5901-5卯7),所以5-HT6拮抗劑可以削弱注意力缺陷癥。目前，有少數(shù)完全選擇性激動劑可用。Wyeth激動劑WAY-181187目前處在I期試驗(yàn)中以靶向焦慮Cole，D.C.等(2005)Discoveryofapotent,selectiveandorallyactive5-HT6receptoragonist,WAY-181187.230thACSNatl.Meet.(Aug28畫S印t1，WashingtonDC)，AbstractMEDI17。國際專利公開WO03/066056Al報道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進(jìn)哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)生長。另一個國際專利公開WO03/065046A2公開了人5-HT6受體的新型變體，并提出5-HT6受體與許多其它疾病有關(guān)。早先的檢驗(yàn)各種具有已知治療效用或與已知藥物結(jié)構(gòu)非常相似的CNS配體的親和力的研究表明5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對該受體具有高親和力并在該位點(diǎn)作為拮抗劑(Branchek,T.A.;Blackburn,T.P.,AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000，40，319-334)。此外，近來在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療包括癲癇的運(yùn)動障礙(Stean,T.;Routledge,C.;Upton,N.，BritishJournalofPharmacology,1999，127Proc.增刊-131頁；和Routledge,C.;Bromidge，S.M.;Moss，S.F.;Price,GW.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G;Gager，T.;Stean，T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown，A.M.，BritishJournalofPharmacology,2000,30(7),1606-1612)?？傊鲜鲅芯繌?qiáng)烈地表明，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于包括如下的治療適應(yīng)癥與記憶、i^知和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默病和注意力缺陷癥的治療；人格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強(qiáng)迫癥的治療；行動或運(yùn)動障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病例如中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷的治療；或戒斷包括對煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)成癮的藥物成癮。所述化合物還預(yù)計(jì)用于治療某些胃腸(GI)病癥，例如功能性腸疾病。參見例如RothB.L.等,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1994，268,第1403-1412頁，SibleyD.R.等，MolecularPharmacology,1993,43,320-327，SleightA.J.等,Neurotransmission,1995,11，l匿5，以及SleightA.J.等,SerotoninIDResearchAlert,1997，2(3)，115-118。此外，已報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核香酸對降低大鼠食物攝取量的作用，由此可能用于治療肥胖。參見例如BenteyJ.C.，Boursson,A.;Boess，F(xiàn).G;Kone，F(xiàn).C.;Marsden，C.A.;Petit,N.;Sleight，A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999，126(7),1537-1542;Wooley等,Neuropharmacology,2001,41:210-129;以及WO02/098878。進(jìn)來，Holenz，Jo，，rg等的綜述DrugDiscoveryToday,11，7/8,2006.4，Medicinalchemistrystrategiesto5-HT6receptorligandsaspotentialcognitiveenhancersandantiobesityagents對5-HT6西己體的i^^作了詳細(xì)闡述。其總結(jié)了用于評價疾病(例如精神分裂癥、其它與多巴胺相關(guān)的病癥以及抑郁癥)中5-HT6受體以及概括阻斷或活化5-HT6受體的神經(jīng)化學(xué)和電生理作用的藥理學(xué)工具和臨床前候選物。此外，它們用于表征5-HT6受體以及研究其分布。迄今為止，幾種臨床候選物形成了吲哚型結(jié)構(gòu)的部分并且在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性配體5-HT密切相關(guān)，例如Glennon，R.A.等的2-取代色胺化合物對5-HT65-羥色胺受體具有選擇性的藥劑，J.Med.Chem.43，1011-1018，2000;Tsai,Y.等Nl-(Benzenesulfonyl)tryptaminesasnovel5-HT6antagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.10,2295-2299，2000;DemchyshynL.等,ALX國1161:pharmacologicalpropertiesofapotentandselective5-HT6receptorantagonist,31stAnnu.MeetSoc.Neurosci.(Nov10-15),Abstract266.6，2001;Slassi，A.等Preparationofl-(arylsulfonyl)國3國(tetrahydropyridinyl)indolesas5-HT6receptorinhibitors,WO200063203,2000;Mattsson,C.等,Novel,potentandselective2-alkyl畫3-(l,2，3，6畫tetrahydropyridin-4-yl)畫lH-indoleas5-HT6receptoragonists,XVIIthInternationalSymposiumonMedicinalChemistry,2002;Mattsson，C.等,2-Alkyl國3-(l，2，3，6國tetrahydropyridin-4-yl)國lH畫indolesasnovel5-HT6receptoragonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.15，4230-4234,2005。構(gòu)效關(guān)系描述于吲咮樣結(jié)構(gòu)的部分以及其中Pullagurla等宣稱的對激動劑和拮抗劑的不同結(jié)合位點(diǎn)的受體-建模研究[Pullagurla,M.R.等(2004)Possibledifferencesinmodesofagonistandantagonistbindingathuman5-HT6receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573。所凈艮道的大多數(shù)拮抗劑構(gòu)成所述單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳基哌漆類的一部分[Bromidge,S.M.等(1999)5畫Chloro畫N國(4畫methoxy誦3-piperazin-l畫ylphenyl)誦3-methyl-2國benzothiophenesulfonamide(SB-271046):Apotent,selectiveandorallybioavailable5-HT6receptorantagonist.J.Med.Chem.42，202-205;Bromidge,S.M.等(2001)Phenylbenzenesulfonamidesarenovelandselective5-HT6antagonists:IdentificationofN—(2，5-dibromo畫3-fluorophenyl)-4-methoxy-3國pipera;ziii-l—ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11，55-58;Hirst,W.D.等(2003)CharacterisationofSB-399885,apotentandselective5-HT6receptorantagonist.33rdAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12，NewOrleans),Abstract576.7;Stadler,H.等(1999)5-HT6antagonists:AnovelapproachforthesymptomatictreatmentofAlzheimer'sdisease.37thIUPACCong.Berlin,AbstractMM-7;Bonhaus，D.W.等(2002)Ro-4368554,ahighaffinity,selective,CNSpenetrating5-HT6receptorantagonist.32ndAnnu.Meet.Soc.Neurosci.，Abstract884.5.;Beard,C.C.等(2002)Preparationofnewindolederivativeswith5-HT6receptoraffinity.WOpatent2002098857。Ro63-0563:Potentandselectiveantagonistsathumanandrat5-HT6receptors.Br.J.Pharmacol.124，(556-562).PhaseIIantagonistcandidatefromGlaxoSmithKline，SB-742457forthetherapeuticindicationofcognitivedysfunctionassociatedwithAlzheimer'sdisease[Ahmed，M.等(2003)Novelcompounds.WO2003080580，andtheLillycompoundLY-483518[Filla，S.A.等(2002)Pr印arationofbenzenesulfonicacidindol-5-ylestersasantagonistsofthe5-HT6receptor.WO2002060871。SB-271046(第一個i^I期臨床研究的5-HT6受⑩抗劑)已經(jīng)M棄(可能因?yàn)閷ρX屏障的低滲透性)。此外，所述選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046在驚厥癥狀為陽性或陰性的動物試驗(yàn)中無活性[Pouzet,B.等(2002)Effectsofthe5-HT6receptorantagonist,SB-271046,inanimalmodelsforschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643]。國際專利/^開WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(均轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。此外，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(均轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKlineBeechamPLCyA開了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基^磺酰胺和亞砜化合物，其要求保護(hù)用于治療各種CNS病癥的用途。雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)式(I)的5-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺酰基)吲咮化合物具有非常高的5-HT6受體親和力。因此，本發(fā)明的一個目的是提供化合物，其用作治療受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及新的式(I)的5-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺^)吲咮化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的組合物，其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可以被一個或更多個選自&的獨(dú)立取代基取代；A表示選自氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(CrC3)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(d-C3)烷氧基、烷硫基、環(huán)(CVC6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或更多個獨(dú)立取代基；R2表示氫、卣素、(d-Cs)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；Rs表示氫、卣素、(CVC3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(Q-C3)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(CVC3)烷基或卣代(CrC3)烷基；Rt和Rs表示氫、鹵素、(d-C3)烷基或鹵代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基。本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體的選擇性親和力有關(guān)疾病的藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有與至少一種合適的載體混合的治療有效量的至少一種式(I)化合物、或各立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個方面，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。在又一個方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體的選擇性親和力有關(guān)疾病的藥物中的用途。在又一個方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法。下面是屬于通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體和鹽的部分列舉1-苯磺?；?5-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-1H-p引哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基^?；?-5-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-(4-曱基哌喚-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-(4-甲基派溱-1-基甲基)-lH-吲哚；1-[4-(1-甲基乙基)^*?；?5-(4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基曱基)-1H-丐1哚二鹽酸鹽；1-(4-氟苯磺酰基)-5-(4-乙基哌喚-l-基甲基)-1H-丐I哚二鹽酸鹽；l-(4-甲基乙基)苯磺酰基-5-(4-乙基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2,4-二氟苯磺?；?-5-(4-乙基派喚-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-溴苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(3-三氟甲基苯磺?；?-5-(4-乙基哌噪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基苯磺?；?-5-(4-乙基哌嚷-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(2，3-二氯苯磺?；?-5-(4-乙基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2-溴苯磺酰基)-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-氯苯磺?；?-5-(4-乙基哌秦-l-基曱基)-3-溴-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-苯磺?；?5-(4-乙基哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮二鹽酸鹽；l-(2,4-二氟苯磺?；?-5-(4-甲基旅溱-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2-氯-5-三氟甲基苯磺?；?-5-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺?；?-5-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(2,3-二氯苯磺?；?-5-(4-甲基艱溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-5-(4-甲基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(3-三氟甲基^?；?-5-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-氯苯磺?；?-3-氯-5-(4-甲基派嚷-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-氯-5-(4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2，4-二氟苯磺酰基)-3-氯-5-(4-曱基派喚-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2-氯-5-三氟甲基苯磺?；?-3-氯-5-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-氟苯磺?；?-4-異丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-[4-(1-甲基乙基)苯磺?；?4-異丙氧基-5-(4-甲基艱喚-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-氯-5-(哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2-溴苯磺?；?-5-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2，4-二氟苯磺?；?-3-氯-5-(哌嚷-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(苯磺?；?-5-(哌嚷-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；?5-(哌漆-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(3-氯苯磺?；?5-(2，4-二甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；2-氯-5-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-l-(3-甲基苯磺?；?-lH-吲哚；2-曱氧基-5-(4-甲基艱噪-l-基甲基)-1-(3-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚；1-(3-氯苯磺?；?-3-曱氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-曱基苯磺?；?-6-三氟甲基-lH-吲哚；1-(3-氯苯磺酰基)-7-曱氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚。具體實(shí)施例方式除非另有說明，否則說明書和權(quán)利要求書中所用的下述術(shù)語具有下述含義"鹵素"意指氟、氯、溴或碘。"(d-Q)烷基，，意指含有一到三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。"(d-C3)烷猛"意指含有一到三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括曱氡基、乙氡基、丙氡基和異丙氣基。"卣代(d-C3)烷基"意指含有一到三個^^子的直鏈或支鏈烷基，包括氟代甲基、二氟曱基、三氟甲基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等。"卣代(d-C3)烷lL^"意指含有一到三個^f、子的直鏈或支鏈烷基，包括氟代曱氡基、二氟曱IL^、三氟甲氡基、三氟乙H基、氟代乙氡基、二氟乙氡基等。"烷硫基"意指含有一到三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲減*基、乙石ij^、丙石g、異丙石;it^等。"環(huán)(C3-C6)烷基，，意指含有三到六個碳原子的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"環(huán)(C3-C6)烷氣基"意指含有三到六個碳原子的環(huán)烷基，包括環(huán)丙IL^、環(huán)丁氣基、環(huán)戊氡基或環(huán)己氧基。"單環(huán)或雙環(huán)體系"旨在意指雜芳基和雜環(huán)。"雜芳基，，意指含有1~3個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)或稠合的8~10元雙環(huán)芳環(huán)。單環(huán)芳環(huán)的合適的例子包括噢吩基、呋喃基、吡咯基、三哇基、咪喳基、噹喳基、瘞喳基、哺二喳基、異瘞哇基、異嚅哇基、漆二哇基、吡哇基、嘧咬基、歧噪基、他喚基和吡咬基。稠合芳環(huán)的合適的例子包括苯并稠合的芳環(huán)，例如全啉基、異會啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘咬基、吲咮基、異吲咮基、吲唾基、吡咯并吡咬基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并逸吩基、苯并咪""iL基、苯并^惡唑基、苯并異嚅哇基、苯并瘞喳基、苯并異噻哇基、苯并嚅二哇基、苯并噻二哇基、苯并三喳基等。除了以上有相M述以外，如上所述的雜芳基可通過碳原子或合適的氮原子(如果存在的話)連接到所述分子的剩余部分。"雜環(huán)"是指含有1~3個選自氧、氮和石危的雜原子的5~7元非芳族環(huán)。這種環(huán)可以是部分不飽和的。雜環(huán)的合適的例子包括艱梵基、四氫吡^、p比咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氮雜環(huán)庚:^(diaz印anyl)、旅^^基。如上所述的5~7元雜環(huán)可通過碳原子或合適的氮原子連接到所述分子的剩余部分。術(shù)語"精神分裂癥"是指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙和精神病性精神障礙，其中術(shù)語"精神病"是指妄想、明顯的幻覺、無組織的語言或無組織行為或僵直化行為。參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,第四版,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分、其所治療的哺乳動物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。"治療有效量"定義為"本發(fā)明化合物(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀，(m)防止或延緩本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀的發(fā)作的量"。術(shù)語"治療，，包括所有含義，例如預(yù)防、防治和緩解。術(shù)語"立體異構(gòu)體，，是單個分子僅有原子在空間的方向上不同的所有異構(gòu)體的通稱。其包括鏡像異構(gòu)體(對映體)、幾何(順-反)異構(gòu)體和具有超過一個手性中心的彼此不是鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對映體)。式(i)的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式(例如非對映體和對映體)存在，本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離，或者可以通過立體定向合成或不對稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還擴(kuò)展到互變異構(gòu)體形式及其混合物。一般地，立體異構(gòu)體通常作為外消旋體得到，可以以本身已知的方式將所述外消旋體分離為光學(xué)活性的異構(gòu)體。在具有一個不對稱碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D,L-混合物，而在具有多個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對映體形式，并且本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式中的每一種及其包含夕卜消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法彼此分離那些具有不對稱碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)的那些化合物，或者可以通過立體定向合成或不對稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。然而，還可以從開始就使用光學(xué)活性化合物，然后得到相應(yīng)的光學(xué)活性的化合物或非對映的化合物作為最終化合物。可以通過如下所示的一種或更多種方法制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)可以以其光學(xué)活性形式使用一種或更多種試劑。ii)在還原過程中可以使用光學(xué)純催化劑或與金屬催化劑一起的手性配體。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選為手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.，Tetrahedronseries,14,311-316)。iii)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映體鹽。然后可以通過例如分步結(jié)晶、色鐠等方法分離所得的非對映體混合物，隨后進(jìn)行通過水解所述衍生物來分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，"Enantiomers,RacematesandResolution",WileyInterscience，1981)。iv)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽?？梢允褂玫氖中运峥梢允蔷剖帷⒈揭掖妓?、乳酸、樟腦磺酸、M酸等。可以使用的手性堿可以是金雞納生物堿、二甲氧基馬錢子堿或堿性氨基例如賴氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含幾何異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構(gòu)體。合適的藥學(xué)上可接受的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977,66,1-19中記載的那些，例如與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機(jī)酸(例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、杼檬酸、酒石酸、苯甲酸、對曱笨璜酸、甲磺酸或^酸)形成的^P成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的形式?？梢酝ㄟ^用1~6當(dāng)量的堿例如氬^f匕鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等處理式(I)的化合物，來制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥學(xué)上可接受的鹽?？梢允褂萌軇├缢⒈?、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。除了藥學(xué)上可接受的鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體?？梢砸跃w或非晶體形式制備式(I)的化合物，并且如果是晶體的話，可以任選地被溶劑化，例如作為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量的溶劑合物(例如水合物)以及含有不同含量溶劑(例如水)的化合物。本發(fā)明還提供一種用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括下述途徑，其中所述關(guān)鍵中間體可通過文獻(xiàn)中已知的多種方法來合成。磺?；?i)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方案-I本發(fā)明的方法包括在惰性溶劑和合適的M在下于合適的溫度下將下式(a)的化合物與式(ArS02Cl)的芳l^磺g化合物相接觸以得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在式(a)中，所有取代基均如上文所述，在式(ArS02Cl)中，Ar如式(I)化合物所定義，必要時，可對式(I)化合物進(jìn)一步衍生。我們之前的專利申請WO2004/048330Al給出了式(I)化合物的互相轉(zhuǎn)化中所用的^JI條件和試劑的更多描述。吲味衍生物與芳基磺酰氯(ArS02Cl)可以在惰性有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)，所述惰性有機(jī)溶劑包括芳烴，例如曱苯、鄰二甲苯、間二曱苯、對二曱苯；卣代烴，例如二氯曱烷、氯仿和氯苯；醚，例如二乙醚、二苯醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、苯甲醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N，N-二甲基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑列表包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以使用這些溶劑的不同比例的混合物。合適的堿通常為無機(jī)化合物例如堿金屬氬氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化釣；堿金屬氬化物和堿土金屬氫化物，例如氫化鋰、氬化鈉、氫化鉀和氳化鉤；磁，金屬^IL化物和堿土金屬氨化物，例如JL^鋰、M鈉、M鉀和^J^5;堿^r屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰和碳酸釣；以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氬鈉；有機(jī)金屬化合物，尤其是堿金屬^化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；卣化烷基鎂，例如氯化甲基鎂，以M金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲IL^鎂，以及有機(jī)堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基艱咬、吡啶。尤其優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)?，該反?yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基硫酸氫銨等存在下進(jìn)行。通過使用惰性氣體例如N2、Ar或He可以維持惰性氣氛，>^應(yīng)時間可以為1~24小時，優(yōu)選為26小時，如果需要的話，使所得的化合物轉(zhuǎn)變成為其鹽。通過眾所周知的反應(yīng)(例如氧化、還原、保護(hù)、去保護(hù)、重排>^應(yīng)、卣化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-絲化、N-氰化、N-磺?；?、使用過渡金屬的偶聯(lián)反應(yīng)等)的進(jìn)一步化學(xué)修飾，可以將通it^發(fā)明的上述制備方法得到化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。如果必要的話，可以進(jìn)行下列步驟中的任意一個或超過一個，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；ii)去除任意保護(hù)基團(tuán)；或m)形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。可以利用常規(guī)的互化步驟(例如差向異構(gòu)、氧化、還原、烷基化、親核或親電子芳族取代以及酯7jc解或酰胺鍵形成)進(jìn)行方法(i)。在方法(ii)中，在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)中可以找到保護(hù)基團(tuán)的例子及其去除方法。合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括磺g(例如甲^tit^)、g(例如乙g、2，,2'，2'-三氯乙SJ^^、芐SJ^^或叔丁IU^^)和芳^(例如芐基)，其可以通過適當(dāng)?shù)?jc解(例如使用酸，例如鹽酸或三氟乙酸)去除或還原(例如氫解爺基或在乙酸中用鋅還原去除2',2'，2'-三氯乙IL^g)去除。其它合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括三氟乙酰基，其可以通it^催化的水解去除，或固相樹脂結(jié)合的芐基，例如Merrifield樹脂結(jié)合的2，6-二甲H&千基(Ellman連接基)，其可以通過酸例如三氟乙酸催化的水解去除。在方法(iii)中，可以通過與上文詳細(xì)描述的合適的酸或酸衍生物反應(yīng)來常規(guī)進(jìn)行卣化、羥化、烷基化和/或制備其藥學(xué)上可接受的鹽。為了在治療中使用式(I)化合物，通常會根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物。可以使用一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，可以配制本發(fā)明的活性化合物用于經(jīng)口、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸施用或者適于通過吸入或^施用的方式。對于經(jīng)口施用，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的片劑或膠嚢的形式，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑例如為粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸釣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如十二烷J^iL酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的方法對片劑進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口施用的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物存在以在使用前用水或其它合適的栽體進(jìn)行配制?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑制備這種液體制劑，所述藥學(xué)上可接受的添加劑例如是助懸劑(例如山梨醇糖漿、曱基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如印磷脂或阿拉伯膠)；非水栽體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。對于經(jīng)頰施用，所述組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于通過注射的腸胃外施用，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)的注射或輸注。用于注射的制劑可以以單位劑型存在于例如加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳狀液的形式，并且可以包含例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^t劑的配制劑?？商娲?，活性成分可以處于粉末形式，以在使用前用合適的載體例如無菌無熱原的水配制。本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。對于鼻內(nèi)施用或通過^LV施用，以來自加壓容器或噴霧器或者來自利用吸入器或吹入器的膠嚢的氣霧劑噴霧的形式便利地遞送本發(fā)明的活性化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過i殳置用于遞送計(jì)量的量的閥來確定合適的拋射劑(例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對于膠嚢，優(yōu)選應(yīng)該為粉末形式?？梢耘渲朴糜赹UV器或^v器的膠嚢和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。優(yōu)選i殳置用于治療普通成人的上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑配方，使得氣霧劑的每個計(jì)量劑量或"噴一次"含有加將~1000照的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繉?00嗎10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予l、2或3個劑量。連同常規(guī)藥物助劑、載體和添加劑，可以將有效量的通式(I)化合物或如上所限定的其衍生物用于制備藥物。所述治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時施用兩種相容的化合物或以分開的劑量單獨(dú)施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時間間隔或分開地施用，以才艮據(jù)已知的藥理學(xué)原理最大化有益效果或最小化藥物的潛在副作用?；钚曰衔锏膭┝靠梢曰诶缡┯猛緩?、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度的因素以及類似因素改變。因此，本文對通式(I)化合物的藥物有效量的任何提及均參考上述因素。對于普通成年人，對于上述病癥的治療，對于口服、腸胃外、鼻部或經(jīng)頰施用，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1~200mg活性成分，其每天可施用例如1~4次。用于說明性目的，本文所描述的反應(yīng)方案提供合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。對于各個反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的描述，參見實(shí)施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，可以使用其它合成路線來合成本發(fā)明的化合物。雖然在方案中描述特定的原料和試劑并在下面討論，但是可容易地替換為其它原料和試劑，以提供多種衍生物和/或^jL條件。此外，根據(jù)本公開，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法可以進(jìn)一步修飾通過下述方法制備的多種化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步純化地使用商業(yè)試劑。室溫是指25~30。C。使用KBr以固態(tài)得到IR光i普。除非另有說明，否則所有質(zhì)鐠均使用ESl4Hf進(jìn)行。在Bruker儀器上以400MHz記錄^NMR鐠。將氖代氯仿(99.8%D)用作溶劑。將TMS用作內(nèi)標(biāo)物。化學(xué)位移值以每百萬的份數(shù)(S)值表示并記錄。下列縮寫用于表示NMR信號的多重性8=單峰、bs-寬的單峰、d=雙峰、t-三重峰、q-四重峰、qui-五重峰、11=七重峰、dd-雙雙峰、dt-雙三重峰、付=三三重峰、111=多重峰。色鐠是指使用100~200目硅膠并在氮壓力(快速色鐠)條件下進(jìn)行的柱色鐠。本發(fā)明的新化合物是根據(jù)下述方案和實(shí)施例利用合適的物質(zhì)制備的并且通過下述具體方法進(jìn)一步舉例說明。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物是這些實(shí)施例中具體列舉的任意一種或全部。然而，這些化合物不能解釋為構(gòu)成僅僅本發(fā)明所認(rèn)定唯一化合物種類，而且所述化合物的任意組合或其部分本身可構(gòu)成一種。下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可使用下述制備步驟中的條件和方法的已知變化方案來制備這些化合物。實(shí)施例1:5-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚的制備步驟(i):(3-甲基-4-硝基苯基)-(4-曱基旅溱-l-基)曱酮的制備將3-甲基-4-硝基苯甲酸(5.525mmol,l.Og);^連有冷凝器(帶有防護(hù)管)的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入亞硫酰氯(6.07mmol，0.735g)和l,2-二氯乙烷(5mL)，將所得溶液回流3小時。將該^L混合物加入到另一個含有N-甲基艱溱(16.57mmol，1.66g)在10mL1，2-二氯乙烷中的溶液的100mL燒瓶中，其中溫度維持在5。C以下。然后在25。C攪拌所述反應(yīng)混合物0.5小時。及一應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物倒入50mL水中。分離1,2-二氯乙烷層，用水(2xl0mL)、鹽水(10mL)清洗，用無7jC硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)中。步驟(ii):(4-曱基派$1-基)-[4-硝基-3-[2-(吡咯烷-1-基)-乙烯基苯基曱酮的制備在氮?dú)鈿夥障?，?3-甲基-4-硝基苯基)-(4-甲基派嚷-l-基)甲酮(3.8022mmol,l.Og)(步驟(i)得到的);^連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入3mLN，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5.7033mmol)和吡咯烷(5.7033mmol)，回流6小時。>^應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物倒在20g冰水上，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無M酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)中。步驟(m):(lH-吲咮-5-基)-(4-甲基哌^l-基)曱酮的制備在氮?dú)鈿夥障?，?4-甲基p底參l-基)-[4-硝基-3-(2-吡咯烷-l-基-乙烯基)苯基l甲酮(2.卯7mmol，l.Og)(步驟(ii)得到的)^UV連有冷凝器的MmL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入THF(7mL),然后加入Raney-Nickel(Ra-Ni)(O.lg)。以使A^L混合物開始回流的方式將7jC合肼(14.54mmol，0.73g)加入到上述j^l混合物中。所述反應(yīng)混合物再回流3小時。>^應(yīng)完成后，通過過濾除去Ra-Ni。蒸餾掉THF和曱醇，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，并用無^ML酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。通過^柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至i.ov。)作為^yc劑純化該濃稠的糖漿狀物質(zhì)。步驟(iv):5-(4-甲基派d-基甲基)-lH-吲哚的制備在氮?dú)鈿夥障?，將氳化鋁鋰(2.4691mmol,0.0938g)^tX連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入溶解在5mLTHF中的(lH-丐l咮-5-基)-(4-曱基哌d基)曱酮(2.0576mmol，0.5g)(步驟(iii)得到的)，然后回流2小時。反應(yīng)完成后，將^^應(yīng)混合物冷卻至25'C,慢慢地加入水冷的水驟冷以分解過量的LAH。通過hy-flow過濾除去所得的氫氧化鋁沉淀。將乳液中的THF蒸出，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10,利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取混合物。然后利用水(2x20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。通it^柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑純化該濃稠的糖漿狀化合物。實(shí)施例2:l-樹絲-5-(4-甲基哌d-基甲基)-lH-丐l咮二鹽酸鹽的制備將5-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚(0.8733mmol，0.2g)(實(shí)施例1得到的)溶解在2mLN，N-二甲基甲酰胺中。然后在氮?dú)鈿夥障聦⑸鲜鋈芤壕徛尤氲胶袣浠c(1.31mmol，31.4mg)在lmLDMF中的混懸液的25mL燒瓶中，同時將溫度維持在10。C以下。然后在25。C攪拌反應(yīng)混合物1小時。將笨璜酰氯(1.31mmo1,0.2312g)緩慢加入到該充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?，同時將溫度維持在IO'C以下。將所述M混合物再攪拌2小時。M完成后，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒在20g水水混合物上，利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得混合物。然后利用水(20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無M酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到自的糖漿狀物質(zhì)。通it^柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑純化該濃稠的糖漿狀物質(zhì)。在二乙醚溶劑中將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。熔點(diǎn)范圍266-270.5'CIR光鐠(cm1):3474，2920,2417，1632,1370,1182;質(zhì)鐠(m/z):370.4(M+H)+;<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>5.1-[4-(l-曱基乙基)苯磺酰基]-5-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮IR光譜(cm力:2963,2936,2794,1596,1372,1174;質(zhì)譜(m/z):412.5(M+H)+;■H-NMR(ppm):U8-1.19(6H,d,J=6.84Hz),2.27(3H，s)，2.43-2.45(8H，m)，2.38-2.48m),3.55(2H,s)，6.60-6.609(1H，d,J=3.48),7.26-7.29(3H,m),7.46(1Hs)，7.54-7.55(1H，4J=3.68Hz),7.78-7.81m),7.91-7.94(1H,cU-8.52).6,1-(4-氯苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-1-基曱基)-1H-吲咮二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍265-269。CIR光謙(cm-1):3445，2979,2333，1584,1371,1183;質(zhì)譜(m/z):418.5,420.5(M+H)+;'H-NMR(ppm):U5-1.28(3H,t),3.02-3.26(8H，bs),3.44諷q)，4.39諷s)，6.90-6.91諷d,J=3.24Hz),7.56諷s)，7.67-7.69(2Hd，J=8.56Hz),7.89-7.90(1H^dJ=3.0Hz),7.96-7.98(2H4J=8.36Hz),8.03-8.05(2Hd,J=8.48Hz),11.56(2H,bs).7.1-(4-氟苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-1-基曱基)-1H-"引咮二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍265-270°C股光譜(cm-1):3444,2983;2427,1588，1377，1181;質(zhì)譜(m/z):402.3(M+H)+;'H-NMR(ppm):1.18-1.22諷^J=7.28)，3.16-3.21(2H,q，J=728Hz),3.45(8H,bs),4.36諷s),6.76-6.77(1H，d,J==3.64Hz),7.10-7.40(2Hm),7.32-7.34(1HJ=8.56Hz),7.63(IHs)，7.68-7.69d,J=3.68Hz),7.88-7.95(3Iim).8.1-[4-(1-曱基乙基)苯磺酰基]-5-(4-乙基哌溱-1-基甲基)-lH-"引哚二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍258-261°CIR光譜(cm"):3421,2962,2429,1594,1370，1174;質(zhì)譜(m/z〗:426.4(M+H)+;^-NMR(ppm):0.90-0.91(6H,d,J=6.91Hz),1.18-1.22(3Ii^J=7.32Hz)，2.64-2.71(11^m),3.15-3.20(2Hq'J=7.3Hz)，3.24-3.43(8H，bs),4.34(2H,s),6.73-6.74(1H,dj=3.67Hz),7.13-7.15(2Hd,J=8.46Hz),7.31-7.33(1HdcU=8.54,1.35Hz)，7.60(IH.s)，7.65-7.69(3HJ=8.52),7.92-7.94叫4J=8.55Hz).9,1-(4-曱氧基笨磺?；?-5-(4-乙基哌溱-1-基曱基)-lH-吲咮二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍254-258^IR光譜(cm'1):3419,2982,2423,1593,1371,1166;質(zhì)譜(m/z):414.4(M+H)+;'H-NMR(ppm):U8-1.24(3H,J=7.28Hz),3.17-3.22(2H,q,J=7.28Hz),3.51(1IH,bs),4.39(2H，s),6.55-6.58(2H，m)，6.70-6.71(IH,d,J=3.68),7.32-7,35(IH,d4J=8.52，0.9Hz),7.54-7.56(3H,m),7.61(1H,s),7.86-7.88(IH,4J=8.6).<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>-(4-曱基哌。秦-1-基甲基)-1H-吲咮(1H,d,J=3.37),6.82-6.88(1H^m),7.01(1H>m),7.22-7.25(1H,dd,J=8.52，1.48Hz),7.49(1H,s),7.60-7.61(IH,dd,J=3.25,3.6Hz)，7.73-7.75(IH,d,J=8.52Hz),8.08-8.12(H,m).19.1-(2-氯-5-三氟甲基苯磺酰基)-5-(4-甲基哌溱-1-基甲基)-1H-吲哚IR光鐠(cm'1):2935,2808,1606,1324,1144;質(zhì)譜(m/z):472.3,474.3(M+H)+;'H-NMR(ppm):2.37(3H,s),2.40bs),3.58(2Hs),6.65(H,4J=3.36),7>22-7.25叫J=8.56,1,48Hz),7.51(IH,s),7.51-7.52(IH,d,J=3.84Hz),7.57-7.59(IH，dU=8.48Hz)，7.70-7.71(lliJ=3.68Hz),7.74-7.76(1H,J=8.32,1.8Hz),8.46(IH,<U=1.8Hz).20.1-(2-淡苯磺?；?-5-(4-曱基哌。秦-l-基甲基)-lH-口引咮IR光譜(cnr1):3429,2931,2805,2786,1572,1369,1174;質(zhì)傳(m/z):448.3，450.3(M+H)+;!H-NMR(ppm):2.28(3H,s)，2.44(8H,bs),3.55(2H,s),6.62-6.63(IH,d,J=3.76),7.20-7.21(IH,dd,J=1.4Hz),7.40-(IHJ=1.64Hz),7.47-7.48(1Hdt^J=1.0Hz),7.51(lFis)，7.57-7.59組(U=8.52Hz),7.66-7.68(1&d<U=7.88,1.16Hz),7.75-7.76(llid，J=3.76Hz),8.09-8.11(IH,dd,J=7.92,1.8Hz).21.1-(2，3-二氯苯磺?；?-5-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-1H-05|咮IR光i普(cm'1):3391，2933,2800，1459，1375,1177;質(zhì)譜(m/z):438,440,442(M+H)+;'H-NMR(ppm):2.33諷s),2.53鵬bs)，3.57(2H，s),6.64-6.65諷4J=德),7.214諷dcU=1.4Hz),7.37-7，4I諷d，J=8.08Hz)，7.51s),7,56-7.58(1Hd,J=8.44Hz),7.66-7.67(IHdd,J=8.16,1.4Hz)，7.68-7.69(I&d，J=3.68Hz),8.06-8.08諷J=8.12，1.6Hz).22.1-(4-氯苯磺?；?-5-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-1H-吲咮汲光語(cm-1):3123,2928，2796,1582,1376,1172;質(zhì)i普(m/z):鄰4,406(M+H)+;'H-NMR(ppm):2.24諷s),2.4卿bs),3.56諷s),6.63-6.65(IH4J=0.6Hz),7.27-7.30(1Hd《J=8.52,1.4H±)，7.39-7.414J=7.04Ife),7.47,s),7.50-7.51叫《J=3.64Hz),7.80-7.82(2H,4J=8.72Hz),7.88-7.卯(1H,d,J=8.44Hz).23.l-(3-三氟甲基苯磺?；?-5-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)IR光譜(cm"):3435,2979,2510，1609，1374,1182;質(zhì)譜(rti/z):438(M+H)+;!H-NMR(ppm):2.76(3&s),3.35(8!ibs)，4.38(2&s),6.93諷4J=3.48Hz),7.59諷bs),7.83-7.87(2H，m)，8.01-31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>(2H,m).29.1-[4-(l-曱基乙基)苯磺?；鵠-4-異丙氧基-5-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-1H-吲咮IR光諳(cm"):2966,1596,1458,1372,1182;質(zhì)譜(m/z):470.4(M+H)+;'H-NMR(ppm):U9隱:21(6H,d),1,29-1.31(6H,d),2.27(3H,s),2.34-2.6(8H,bs),2.9(1H,m),3.6(2H,s),4.47-4.5(1H,m),6.67-6.68(1H,d，J=4.08Hz),7.27-7.29(2H,m),7.32-7.34(1H,4J=8.52Hz),7.47-7.48d,J=3.68Hz),7.65-7.67(1H,cU=8.32Hz),7.78-7.8(2H,m).30.1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍2M-259.6。CER光譜(cnf'):3425,1585,1381，1273,1180,840,574;質(zhì)譜(m/z):408.3(M+H)+;'H-MMR(ppm):3.35(眠bs),4.32(2H，s),7.46-7.50諷m),7.73-7.75(1H，d>J=8.34Hz),7.92(1Hs),8.05-8.07(1Hd,J=8.59Hz),8.18-8.21(2!im),8.25(1H,s),9.71(2H,s)，12.05諷bs).31.1-(2-溴笨磺酰基)-5—<哌"秦-1-基曱基)-1H-吲咮二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍264.2-266.9°CIR光鐠(cm-1):3415,1373,1274,1178,588;質(zhì)諳(m/z):434.3，436.3(M+H)+;'H-NMR(ppm):3.32鵬bs),4.27諷s)，6.64-6.65服《J=3.75Hz)，7.11-7.13叫J=8.57,1.62Hz),7.29-7.33饑J=7.76，1.65Hz)，7.37-7.41(1H,AJ=7.63，1.22Hz),7.47-7.53(3Btm),7.57-7.58(1H,d>J=1.21Hz),7.72(11^4J=3.76Hz),8.02-8.04諷dd,J==7鄰，1.6Hz).32.1-(2，4-二氟苯磺?；?-3-氯-5-(哌。秦-l-基曱基)-1H-吲咮二鹽酸鹽炫點(diǎn)范圍241.5-246.1°CIR光譜(crrT1):3446,1600,1433,1384,1274，1182,586;質(zhì)請(m/z):426.2,428.2(M+H)+;!H-NMR(ppm):3.38,bs),4.34諷s),6.94-7.07(2H,m),7.36-7.38叫d，J=8.45Hz)，7.64諷s),7.79-7.84諷m),8.05-8.11(lHm).33.1-(苯磺?；?-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚二鹽酸鹽熔點(diǎn)范圍250.4-256.2°CIR光語(cm'1):3421,1448，1371,1274,1176,1132,580;質(zhì)譜(m/z):356.4(M+H)+;'H-NMR(ppm):3.28(8H,bs),4.21隅s),6.64(1Hd，J=4.08他),7.20-7,23(Hd(U-8.59，1.57Hz),7.27-7.31(2H，m)，7.39-7.43(1H，in),7.50-7.51(IH<U=1.05他),7,61(IH,《3.71Hz);7.72-7.74諷m)，7.82-7.84(IH,(U=8.54).34.1-[4-(1-曱基乙基)笨磺熔點(diǎn)范圍250-254°C33?；鵠-5-(哌。秦-l-基甲基)-1H-吲哚二鹽酸鹽IR光譜(cm-1):3427,1462，1371，1276,1170,1132,590;質(zhì)語(m/z):398.3(M+H)+;'H-NMR(ppm):0.77-0.79(6H,d,6.89Hz);2.52-2.55(1H,sept)，3.33(8H,bs),4.27(2H,s),6.63-6.64(1H,d，J=3.66Hz),6.97-6.99(2H,d,J=8.62Hz),7.23-7.25(1H,d,J=8.6Hz),7.52-7.55(4!jm),7.82-7.84(1PJd,J=8.56Hz)._實(shí)施例4:本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用實(shí)施例2中所述的步驟制備下述化合物(35-40)。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例5:食物纟IUV測量(行為模型)使用從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下測定通式(I)化合物對喂養(yǎng)很好的大鼠的食物攝入的慢性作用。將大鼠在單一的舍籠中飼養(yǎng)28天。在此期間，對大鼠口服或腹膜內(nèi)(ip)(對照組)，每日一次。所述大鼠自由進(jìn)食和飲水。在第O、1、7、14、21和28天，給予大鼠預(yù)先稱重的食物?；诔Ｒ?guī)基礎(chǔ)測量食物攝入和重量增加。食物攝取方法還公開于文獻(xiàn)(Kask等，EuropeanJournalofPharmacology,414，2001,215-224andTurnballet.al"Diabetes,vol51，August,2002，andsomein國housemodifications)中。所述文獻(xiàn)中的相應(yīng)部分在此作為參考并入本文，它們構(gòu)成本發(fā)明公開內(nèi)容的一部分。當(dāng)以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或二者的劑量進(jìn)行時，一些代表性化合物表明食物攝取具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。實(shí)施例6:含有式(I)化合物的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>合并所述成分并使用溶劑(例如甲醇)造粒。然后干燥制劑并用合適的壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。實(shí)施例7:用于經(jīng)口施用的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>混合成分并分軟到各自含有約100mg的膠嚢中；一粒膠嚢大致為全天劑量。實(shí)施例8:液體口服制劑成分Amount活性成分1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯曱酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g調(diào)味劑0.035g著色劑0.5g蒸餾水加到IOOml混合成分以形成用于口服的混懸液。實(shí)施例9:腸胃外制劑成分%wt./wt.活性成分0.25g氯化鈉加到等滲注射用水至100mL將活性成分溶于一部分的注射用水中。然后攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液補(bǔ)足重量，通過0.2微米的濾膜過濾并在無菌條件下包裝。實(shí)施例10:栓劑制劑成分%wt.Avt.活性成分1.0%聚乙二醇iooo74.5%聚乙二醇400024.5%使組分熔化在一起并在蒸汽浴上混合，并傾倒到容納2.5g總重量的模具中。36實(shí)施例11:局部用制劑成分克活性成分0.2-2gSpan602gTween602g礦物油5g礦脂10g對輕基苯曱酸曱酯0.15g對羥基苯曱酸丙酯0.05gBHA(丁基化羥基苯曱醚)0.01g水100mL合并除7JC外的所有成分并在攪拌下加熱到約60。C。然后在劇烈攪拌下加AJL夠量的約60"的水，以乳化所述各組分，然后加入補(bǔ)足約100g的水。實(shí)施例12:對象識別任務(wù)模型使用動物認(rèn)知模型(對象識別任務(wù)模型)來評估本發(fā)明化合物的提高認(rèn)知特性。將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動物。每一個籠子中關(guān)四只動物。在試驗(yàn)前一天對動物進(jìn)行20%的食物減少，并在整個試驗(yàn)過程中隨意地給予水，并維持12h的白^/黑夜循環(huán)。并且，在沒有任何對象的情況下使大鼠習(xí)慣于單獨(dú)的場地l小時。在熟悉試驗(yàn)(T1)和選^驗(yàn)(T2)的一小時前，一組12只大鼠口服接受載體(lmL/Kg)，而另一組動物口服或在腹腔注射(i.p.)接受式(I)化合物.在由丙烯酸樹脂制成的50x50x50cm的敞開區(qū)域中進(jìn)行試驗(yàn)。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨(dú)地放在所述敞開區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個獨(dú)自被黃色遮蔽帶(al和a2)覆蓋的相同對象(塑料瓶，12.5cm高x5.5cm直徑)放置在兩個相鄰的距壁10cm的角落中.在用于長期記憶測試的(Tl)試驗(yàn)24小時后，將相同的大鼠放在如將其放在Tl試驗(yàn)的相同的場地中。在選擇階段(T2)中，在一個熟悉對象(a3)和一個新對象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12cm，直徑為5cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開的區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對象呈現(xiàn)類似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗(yàn)期間，通過秒表分別記錄每個對象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動觸須同時在小于1cm的距離處將鼻子指向?qū)ο?。不把坐在對象上看作S一探索活動，然而，這也是纟艮少觀察到的。Tl是探索熟悉對象(al+a2)所消耗的總時間。T2是探索熟悉對象和新對象(a3+1))所消耗的總時間。如Ennaceur，A.，Delacour,J.，1988,Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.，31,47-59所描述的進(jìn)行對象認(rèn)知測試。一些有代表性的化合物已顯示出積極效果，即表現(xiàn)出提高的新對象認(rèn)知，即增加的對新對象的探索時間和較高的識別指數(shù)。實(shí)施例13:由5-HT6R拮抗劑誘導(dǎo)的咀嚼/打哈欠/伸展使用重200~250g的雄性Wister大鼠。在測試日期的前兩天每天給予大鼠載體注射并放置在單獨(dú)的透明的室中l(wèi)h，以使其習(xí)慣于觀察室和測試步驟。在測試當(dāng)天，在施用藥后立即將大鼠放置到觀察室中并在注射藥物或載體后的60~卯分鐘連續(xù)觀察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在施用藥物前60分鐘，將O.l11^/1^毒扁豆>^膜內(nèi)注射施用于所有動物。在30分鐘觀察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運(yùn)動的平均數(shù)。參考資料(A)KingM.V"SleightA.，J.,WoolleyM.L.，andet.al.Neuropharmacology,2004，47,195-204。(B)BenteyJ.C.,BoursonA.，BoessF.(i，F(xiàn)oneK.C.F"MarsdenC.A.，PetitN.，SleightA.J.,BritishJournalofPharmacology,1999,126(7)，1537-1542)。實(shí)施例14:水迷宮水迷宮裝置由黑色有機(jī)玻璃(TSEsystems,Germany)構(gòu)成的圓形池(直徑為1.8m,高為0.6m)組成，注水(24士2。C),并在之下設(shè)置用于，動物的廣角攝影機(jī)。將位于水面下lcm的10112有機(jī)玻璃平臺放置到四個假想象限之一的中心，其對所有大鼠保持恒定。用于構(gòu)建迷宮和平臺的黑色有M璃不提供引導(dǎo)逃離行為的迷宮內(nèi)暗示。相反，訓(xùn)練室提供幾個強(qiáng)的迷宮外視覺提示，以有助于形成逃離學(xué)習(xí)所必需的空間圖。采用自動跟蹤系統(tǒng)，[Videomot2(5.51),TSEsystems,Germany]。該程序分析通過數(shù)碼攝像機(jī)和確定路徑長度、游泳速度以及在水迷宮的每個象限中的^次數(shù)和所消耗的游泳時間持續(xù)時間的圖像獲^1得到的視頻圖像。參考資料(A)YamadaN.,HattoriaA.，HayashiT"NishikawaT"FukudaH.等,Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004，78,787-791。(2)LinderM.D.，HodgesD.B.，HoganJ.B.，CorsaJ.A"等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,307(2),682-691。實(shí)施例15:消極躲避裝置以單一試驗(yàn)步驟通過光亮-黑暗消^*遮范例訓(xùn)練動物。訓(xùn)練裝置由長為300mm、寬為260mm、高為270mm的構(gòu)建為成熟i殳計(jì)的室組成。前部和頂部是透明的，以允許試驗(yàn)人員觀察在該裝置中的動物行為。將室分為兩個隔室，由包舍沒置在接近室的前部的50mm寬、75mm高的小孔的中部隔離物隔開。測得較小隔室的寬度為9mm并包含低功率(6V)光源。測得較大隔室的寬度為210mm并且無光照。該黑暗隔室的1由16根直徑為5mm、間隔12.5111111的水平的不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16##通過柵格地板一次。對于大鼠的對照組計(jì)算出40~60微歐的電阻，并由此校正裝流傳輸。微步築如先前所述的(Fox等，1995)進(jìn)行該試驗(yàn)。使用重200~230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗(yàn)前l(fā)h將動物帶到試驗(yàn)室。在訓(xùn)練當(dāng)天，以面對裝置的明亮室后部方式放置動物。一旦動物完全轉(zhuǎn)過來面對室的前面時啟動計(jì)時器。記錄i^V暗室的延遲(通常〈20s),并且完全1暗隔室后將無法逃脫的0.75mA的持續(xù)3s的足部刺激施加給動物。然后將動物放回到它們的籠子中。在每個訓(xùn)練期間之間，清理室的兩個隔室以除去任何混雜的嗅覺線索。通過使動物返回到明亮室并記錄其l暗室的延遲來評價訓(xùn)練后24h、72h和第7天的該抑制刺激的回憶，采用300s的標(biāo)準(zhǔn)時間。參考資料(A)CallahanP.M.，IlchC.P"RoweN.B.，TehimA.，Abst.776.19.2004，Societyforneuroscience，2004。(B)Fox(iB.,ConnellA.W.U.，MurphyK.J.,ReganC.M.，JournalofNeurochemistry,1995,65,396，2796-2799。實(shí)施例16:用于人5-HT6受體的結(jié)合試驗(yàn)可以根據(jù)下列步驟對化合物進(jìn)行測試。材料和方法受體源在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的人重組受體放射性配體卩HLSD(60-80Ci/mmo1)最終的配體濃度-[1.5nM]非特異性決定子甲磺酸美賽西平(Methiothepinmesylate)-LlM]參比化合物曱磺酸美賽西平陽性對照曱磺酸美賽西平絲絲在37'C下在含有10fiMMgCl2、0.5mMEDTA的50TRIS-HCl(pH7.4)中進(jìn)行反應(yīng)60分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器上終止反應(yīng)。測定在過濾器上捕獲的放射性并與對照值比較，以便確定測試化合物與克隆的血清素5-HT6結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。40實(shí)施例編號鹽/減RRijR21.Ri，1Rl"1Ri"'1Ri，"'15-HT6(h)的放射性配體結(jié)合數(shù)據(jù)Ki(nM)1二鹽酸鹽CH3HHHHH.H3.833-CH3HHHHFH14.65-CH3HHHHPr'H17.97二鹽酸鹽C2H5HHHHFH3.218二鹽酸鹽C2H5HHHHPr'H5.8110二鹽酸鹽C2H5HHFHFH12.414二鹽酸鹽C2H5HHCICIHH5.5215二鹽酸鹽C2H5HHBrHHH2.5619-CH3HHCIHHCF311.320-CH3HHBrHHH8.321-CH3HHCICIHH1822-CH3HHHHCIH3.0225-CH3HCIHHFH2.9726二鹽酸鹽CH3HCIFHFH3.3627二鹽酸鹽CH3HCICIHHCF34.1628-CH3OPr'HHHFH27630二鹽酸鹽HHCIHHFH2.5831二鹽酸鹽HHHBrHHH7.7732二鹽酸鹽HHCIFHFH5.7733二鹽酸鹽HHHHHHH2,5234二鹽酸鹽HHHHHPr'H14.9參考文獻(xiàn)MonsmaF.J.Jr.,等,MolecularCloningandExpressionofNovelSerotoninReceptorwithHighAffinityforTricyclicPsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43):320-327(1993)。實(shí)施例17:5-HT6功能分析環(huán)AMP(cAMP)通過測試化合物對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞內(nèi)的cAMP累積的作用來確定化合物對人5-HT6受體的拮抗特性。激動劑與5-HT6受體的結(jié)合會導(dǎo)致腺普酸環(huán)化酶活性提高。作為激動劑的化合物將表現(xiàn)出cAMP產(chǎn)生的增加，而作為拮抗劑的化合物將阻斷激動劑效應(yīng)。41克隆并在HEK293細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定地表iiA5-HT6受體。在6孑Ul中含有10。/。胎牛血清(FCS)和500照/mLG418的DMEM/F12培養(yǎng)基中接種這些細(xì)胞，并在C02培養(yǎng)箱中在37。C下培養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)開始前允許細(xì)胞生長到約70%的匯合。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，移去培養(yǎng)基，并用無血清培養(yǎng)基(SFM)清洗細(xì)胞一次。加入2mLSFM+IBMX培養(yǎng)基并在37。C下培養(yǎng)10分鐘。移去培養(yǎng)基，并將新鮮的含有各種化合物和1uM血清素(作為拮抗劑)的SFM+IBMX培養(yǎng)基加到適當(dāng)?shù)目字?，并培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)后，移去培養(yǎng)基并用1mLPBS(磷酸鹽緩沖溶液)清洗細(xì)胞一次。在4。C下用1mL冷的95%乙醇和5^MEDTA(2:1)處理每個孔1小時。然后將細(xì)胞刮下來并轉(zhuǎn)移到E卯endorf管中。在4'C下將管離心分離5分鐘，并在4'C下儲存上清液，直到測試。通過EIA(酶免疫分析法M吏用AmershamBiotrakcAMPEIA試劑盒(AmershamRPN225)測定cAMP含量。所用的方法如試劑盒所規(guī)定的。簡言之，通過未標(biāo)記cAMP和固定量的過氧化物酶標(biāo)記cAMP之間對抗cAMP抗體上結(jié)合位點(diǎn)的竟?fàn)巵泶_定cAMP。將抗體固定到預(yù)涂有第二抗體的聚苯乙烯微滴定孔上。通過將50uL過氧化物酶標(biāo)記的cAMP加入到在4。C下用抗血清(100mL)預(yù)培養(yǎng)2小時的樣品(100uL)中，來開始反應(yīng)。在4。C下培養(yǎng)1小時后，通過筒單的清洗步驟分離未結(jié)合的配體。然后加入酶底物-三甲^:苯胺并在室溫下培養(yǎng)60分鐘。通#入100mL1.0M硫酸停止反應(yīng)，并在30分鐘內(nèi)通過微量滴定板分光光度計(jì)在450nm讀取所得到的顏色。在功能性腺苷酸環(huán)化酶試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物相對于包括其它血清素受體例如5-HT^和5-HT7的許多其它受體是具有良好選擇性的竟?fàn)幮赞卓箘?。?shí)施例18:嚙齒動物的藥代動力學(xué)研究將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動物。將三到五只動物關(guān)在每一個籠子中。在試驗(yàn)前一天對動物進(jìn)行20%的食物減少，并在整個試驗(yàn)過程中隨意地給予水，并維持12h的白天/黑夜循環(huán)。一組大鼠口服接受NCE化合物(3-30mg/kg)，另一組大鼠靜脈內(nèi)接受相同的化合物。在每個時間點(diǎn)，通過頸靜脈收集血液。將血漿冷凍于-20'C直到用于分析。利用LC-MS/MS法測定血漿中NCE化合物的濃度。計(jì)劃時間點(diǎn)給藥前、給藥后0.25小時、0.5小時、l小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、IO小時、12小時和24小時(n=3)。對利用固相萃取技術(shù)通過校驗(yàn)的LC-MS/MS法對血漿中NCE化合物進(jìn)行定量。血漿和腦勻漿中的NCE化合物的定量校正范圍為2-2000ng/ml。利用批次中的校正樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣采用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時間以及口服生物利用度。實(shí)施例19:嚙齒動物的腦滲透性研究將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wister大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動物。將三到五只動物關(guān)在每一個籠子中。在試驗(yàn)前一天對動物進(jìn)行20%的食物減少，并在整個試驗(yàn)過程中隨意地給予水，并維持12h的白^/黑夜循環(huán)。每組大鼠口服或雌注射接受NCE化合物(3-30mg/kg)。在每個時間點(diǎn)，通過頸靜脈收集血液。殺死動物以收集腦組織并勻漿。將血漿和腦冷凍于-20'C直到用于分析。利用LC-MS/MS法測定血漿和腦中NCE化合物的濃度。計(jì)劃時間點(diǎn)給藥前、給藥后0.25小時、0.5小時、l小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時和24小時(n=3)。對利用固相萃取技術(shù)通過校驗(yàn)的LC-MS/MS法對血漿和腦勻漿中NCE化合物進(jìn)行定量。血漿和腦勻漿中的NCE化合物的定量校正范圍為2-2000ng/ml。利用批次中的校正樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。采用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時間以及Cb/Cp、腦比血漿中的NCE率。實(shí)施例20:可能的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的嚙齒動物腦^it:析研究將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動物。組分配組l:載體(水；5mL/kg;p.o.)，組2:NCE(3mg/kg;p.o.)，組3:NCE(10mg/kg;p.o.)。手術(shù)處理用水合氯醛將大鼠麻醉并置于立體定位框架中。參照paxinos和watson圖鐠(1986)將導(dǎo)管插管(CMA/12)至于相對于前鹵AP:-5.2mm，ML:+5.0mm,以;M目對于腦表面DV:-3.8mm處。當(dāng)動物仍然處于麻醉時，通過導(dǎo)管插管插入^it:析針(CMA/12,4mm，PC)并原位閉合。手術(shù)后，維持48-72小時的恢復(fù)期，然后對動物進(jìn)行研究。研究前1天，將動物轉(zhuǎn)移到籠室中以適應(yīng)環(huán)境，以微量注射泵(PicoPlus，Harward)設(shè)置的0.2pL/分鐘速度用改良的沐格氏液將植入的針灌注過夜，所述改良的#^格氏液由以下物質(zhì)組成1.3nMCaCl2(Sigma),1.0nMMgCl2(Sigma),3.0jiMKC1(Sigma),147.0NaCl(Sigma),1.0HMNa2HP047H20和0.2jiMNaH2P04.2H20以及0.3fiM溴化新斯的明(Sigma)(pH至7.2)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將灌注速度變?yōu)?.2pL/分鐘，穩(wěn)定3小時。穩(wěn)定期后，以20分鐘間隔收集4個基礎(chǔ)樣品，然后給藥。利用CMA/170冷凍部分收集器將透析液樣品收集在玻璃瓶中。收集4個部分的樣品之后，通過管飼施用載體或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。施用后收集灌注液6小時。通過LC-MS/MS(API4000，MDSSCIEX)法測量透析液樣品中的乙酰^S^濃度。以0.250至8.004ng/mL的校正范圍對透析液中的乙酖膽堿定量。微透析實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，處死動物，取出腦并##在10%福爾馬林溶液中。在水凍切片機(jī)(Leica)上對每個腦切50fi的切片，染色，顯^t鏡下觀察以證實(shí)針的定位。將針定位不正確的動物的數(shù)據(jù)去除。以給藥前4個樣品的平均絕對值(ftn/10nL)所定義的基線的百分率變化(平均土S.E.M.)表示概析數(shù)據(jù)。單因素ANOVA后通過Dunnett多重比較試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)地評價了NCE(3和10mg/kg)和載體處理的作用。在所有統(tǒng)計(jì)學(xué)測量中，p〈0.05認(rèn)為是顯著的。采用GraphPad公司的Prism程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價。4權(quán)利要求1.式(I)化合物其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可以被一個或更多個選自R1的獨(dú)立取代基取代；R1表示選自氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、烷硫基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或更多個獨(dú)立取代基；R2表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R3表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R表示氫原子、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基；R4和R5表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲咮基、吲唑基、吡咯并吡咬基、苯并吹喃基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中&是氫、鹵素、(d-Q)烷基、鹵代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(Q-C3)烷氧基、烷氧基(d-Q)烷氧基、羥基(d-C3)烷氧基、烷硫基、環(huán)(<:3-<:6)烷基或環(huán)(CVC6)烷氧基。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、鹵素、(d-C3)烷基、卣代(OC3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、卣素、(CrC3)烷基或卣代(CVC3)烷基、(d-Q)烷氧基或g代(d-C3)烷氧基。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和Rs均是氫。7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物、其立體異構(gòu)體和/或其鹽l-苯磺?；?5-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-甲基樹?；?-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-(4-甲基艱秦-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-(4-曱基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-氯苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-氟苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基乙基)苯磺?；?5-(4-乙基哌秦-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2，4-二氟苯磺?；?-5-(4-乙基哌嚷-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(4-溴苯磺酰基)-5-(4-乙基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(3-三氟甲基苯磺酰基)-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基苯磺?；?-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-1H-吲哚二鹽酸鹽；l-(2,3-二氯糾?；?-5-(4-乙基派嚷-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2-溴苯磺酰基)-5-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-氯苯磺酰基)-5-(4-乙基哌嗪-l-基曱基)-3-溴-1H-吲哚二鹽酸鹽；l-苯磺酰基-5-(4-乙基哌秦-l-基甲基)-lH-吲咮二鹽酸鹽；1-(2，4-二氟苯磺?；?-5-(4-甲基p底喚-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-氯-5-三氟曱基M?；?-5-(4-曱基艱噪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,3-二氯苯磺?；?-5-(4-曱基哌嚷-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(4-氯苯磺?；?-5-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(3-三氟曱基苯磺?；?-5-(4-甲基噥嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-氯苯磺?；?-3-氯-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-氯-5-(4-甲基派療-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2,4-二氟苯磺?；?-3-氯-5-(4-曱基哌嚷-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2-氯-5-三氟甲基苯磺?；?-3-氯-5-(4-曱基哌噪-l-基甲基)-lH-丐l咮二鹽酸鹽；1-(4-氟苯磺?；?-4-異丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-[4-(1-曱基乙基)苯磺酰基l-4-異丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-丐l哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯-5-(哌噪-l-基甲基)-lH-吲咮二鹽酸鹽；l-(2-溴苯磺?；?-5-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-(2,4-二氟^t?；?-3-氯-5-(哌嚷-l-基甲基)-lH-吲咪二鹽酸鹽；l-(苯磺?；?-5-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-[4-(l-曱基乙基)苯磺?；?5-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(3-氯苯磺?；?5-(2，4-二甲基p底噪-1-基甲基)-lH-吲哚；2-氯-5-(4-甲基p底漆-1-基甲基)-1-(3-甲基苯磺?；?-lH-吲哚；2-甲氧基-5-(4-曱基艱喚-1-基甲基)-1-(3-甲基苯磺?；?-lH-吲哚；1-(3-氯苯磺?；?-3-曱氧基-5-(4-曱基哌喚-l-基曱基)-lH-吲哚；5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲基苯磺?；?-6-三氟甲基-lH-吲咮；1-(3-氯苯磺?；?-7-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚。8.式(I)化合物的制備方法，所述方法包括在合適的惰性溶劑和堿的存在下于合適的溫度下將式(a)化合物與式ArS02Cl的芳基磺?；衔锵嘟佑|，在式(I)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可以被一個或更多個選自A的獨(dú)立取代基取代；Ri表示選自氫、鹵素、(d-C3)烷基、鹵代(Q-C3)烷基、(d畫Q)烷氧基、卣代(d-C3)烷氧基、烷硫基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-Q)烷氧基中的一個或更多個獨(dú)立取代基；R2表示氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(CrQ)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-Q)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(d-C3)烷基或鹵代(d-C3)烷基；R4和Rs表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；在式(a)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Ri表示選自氫、卣素、(d-Q)烷基、卣代(CrC3)烷基、(C廣C3)烷氧基、卣代(CVC3)烷氧基、烷硫基、環(huán)(CVC6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或更多個獨(dú)立取代基；R2表示氫、卣素、(CVC3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-Q)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或g代(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(CrC3)烷基或卣代(d-C3)烷基；R4和Rs表示氫、離素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(CVC3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基；在式ArS02Cl中，Ar表示可以被一個或更多個選自的獨(dú)立取代基取代的苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述惰性溶劑選自DMSO、DMF、乙腈、THF、二乙醚和/或二苯醚。10.權(quán)利要求8和/或9的方法，其中所述堿選自堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物。11.權(quán)利要求8的方法，所述方法還包括以下步驟將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；去除任意保護(hù)基團(tuán)；或形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。12.—種治療需要此治療的患者中與5-HT6受體相關(guān)或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括向所述患者提供治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是運(yùn)動失常、焦慮癥、認(rèn)知障礙或神經(jīng)變性疾病。14.權(quán)利要求12和/或13的方法，其中所述疾病選自注意力缺陷障礙、強(qiáng)迫癥、藥物戒斷、酒精或煙堿成癮、精神分裂癥和抑郁、阿爾茨海默病、中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷、進(jìn)食障礙或肥胖。15.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物用作藥物的用途。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療與5-HT6受體相關(guān)或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。18.前a利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物用于預(yù)防或治療CNS病、進(jìn)食障礙、胃腸道疾病、血液病、疼痛疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥的用途。19.一種測試拮抗劑和對5-HT6受體具有選擇性的拮抗劑的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求l的化合物，并觀察所述動物的^^應(yīng)；將所述反應(yīng)與對照動物相比較；以及將未知活性的其它化合物施用給所述實(shí)驗(yàn)動物。20.—種利用前i^L利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物預(yù)防或治療CNS病、進(jìn)食障礙、胃腸道疾病、血液病、疼痛疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥的治療方法。21.基本上如前所述的并且參照前述實(shí)施例的式(I)化合物。22.基本上如前所述的并且參照前述實(shí)施例的式(I)化合物的制備方法。23.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含基本上如前所述的并且參照前述實(shí)施例的式(I)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的5-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT₆受體功能相關(guān)的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還用于治療多種CNS病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。文檔編號A61P25/00GK101553467SQ200780045451公開日2009年10月7日申請日期2007年7月26日優(yōu)先權(quán)日2007年1月8日發(fā)明者尼羅吉·文卡塔·薩蒂亞·羅摩克里希納,拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,普拉巴卡爾·科思米爾卡爾,賈格迪什巴布·孔達(dá)申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司