專利名稱：用甲硅烷基試劑由哌啶酮合成不飽和哌啶的制作方法
本申請(qǐng)要求2006年12月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)60/875,926的權(quán)益，其通過引用結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及由哌啶酮通過甲硅烷基試劑制備不飽和哌啶的新方法。使用Shapiro和與有機(jī)鹵化物的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

背景技術(shù)：
本發(fā)明提供由哌啶酮通過甲硅烷基試劑以Shapiro反應(yīng)和與有機(jī)鹵化物如芳基碘和芳基溴的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備不飽和哌啶如3，4-不飽和4-芳基哌啶的新方法。本發(fā)明實(shí)施方案提供用1-苯甲基-4-哌啶酮通過Shapiro反應(yīng)制備苯甲基保護(hù)的3，4-不飽和哌啶的合成方法，所述3，4-不飽和哌啶包含芳基二烷基烯基甲硅烷部分，如苯甲基二甲基烯基甲硅烷部分。這種甲硅烷基哌啶很容易與各種有機(jī)鹵化物如芳基碘和芳基溴發(fā)生鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以產(chǎn)生3，4-不飽和哌啶，如3，4-不飽和的4-芳基哌啶。本發(fā)明許多這些偶聯(lián)反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行。這些反應(yīng)提供3，4-不飽和哌啶和4-芳基哌啶合成的有用方法。
4-芳基哌啶部分常用作許多藥物研發(fā)程序的結(jié)構(gòu)單元，包括可能用于治療以下疾病的藥物哮喘，1高血壓，2抑郁癥，3偏頭痛，4細(xì)菌感染，5前列腺肥大，6雌激素相關(guān)性疾病，7神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)，8神經(jīng)元興奮性中毒(如癲癇，帕金森病)，9可卡因?yàn)E用，10和變應(yīng)性鼻炎11。4-芳基和N-取代基都常用作此類程序內(nèi)的結(jié)構(gòu)多樣化位置。1，3c，4a，5，9，11 因?yàn)槭惺郢@得的4-芳基哌啶較少，所以需要新的合成途徑以獲得此類化合物。目前最常用的方法包括使4-哌啶酮衍生物與陰離子芳基物質(zhì)縮合(流程1，方程式(1))，3-4，8-12完全飽和的哌啶試劑交叉偶聯(lián)(方程式(2))，13和3，4-不飽和哌啶試劑的交叉偶聯(lián)(方程式(3))。1-2，5-7，14這三種方法中第一種通常不受歡迎，因?yàn)槠浞磻?yīng)條件苛刻(即強(qiáng)親核試劑和酸)。所以優(yōu)選后兩種方法，因?yàn)樗鼈兺ǔＩ婕拜^溫和的反應(yīng)條件。
流程1.合成4-芳基哌啶的通用方法
但是，方程式(2)和(3)的交叉偶聯(lián)方法中存在的一個(gè)缺點(diǎn)是必需的哌啶試劑通常不被攜帶通過多個(gè)合成步驟。相反，它們?cè)诤铣芍罅⒓窗l(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)。因此在藥物研發(fā)程序中4-芳基哌啶單元可變化的方式有限。這種情況存在主要因?yàn)殄a試劑產(chǎn)生毒性和副產(chǎn)物難以清除的問題，而三氟甲磺酸、鋅和硼試劑產(chǎn)生試劑不穩(wěn)定和不相容性的問題。
最近有機(jī)甲硅烷已成為具有低毒性和高穩(wěn)定性優(yōu)點(diǎn)的備選交叉偶聯(lián)試劑。15特別是苯甲基二甲基甲硅烷基試劑對(duì)酸和堿表現(xiàn)顯著的穩(wěn)定性，16它們可以被攜帶通過多個(gè)合成步驟。17在本發(fā)明的上下文確定，包含苯甲基二甲基甲硅烷基部分的3，4-不飽和哌啶試劑是否可以很容易合成并成功用于方程式(3)代表的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供Shapiro反應(yīng)有效地將1-苯甲基-4-哌啶酮轉(zhuǎn)化為苯甲基二甲基甲硅烷基試劑的用途。本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供鈀催化的交叉偶聯(lián)化學(xué)作用接著將該試劑轉(zhuǎn)化為各種3，4-不飽和的4-芳基哌啶的用途。本發(fā)明還有的其它實(shí)施方案提供Shapiro反應(yīng)有效地將1-苯甲基-4-哌啶酮轉(zhuǎn)化為苯甲基二甲基甲硅烷基試劑的用途和鈀催化的交叉偶聯(lián)化學(xué)作用接著將該試劑轉(zhuǎn)化為各種3，4-不飽和的4-芳基哌啶的用途。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的甲硅烷基化合物及其鹽
其中 R1和R2獨(dú)立選自烷基，和被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種取代的烷基； R3選自H、Ar、雜芳基、氟代基、羥基、-OR1和-O-R5； R5是

和 R4選自Ar、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中R3和R4被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種獨(dú)立任選取代。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法。
本發(fā)明還涉及用式(I)的甲硅烷基試劑制備3，4-不飽和哌啶的方法。
發(fā)明詳述 術(shù)語(yǔ)“烷基”指鏈內(nèi)具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基(Me，也可以用/在結(jié)構(gòu)上表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)和本文提供的教導(dǎo)視為等同于上述任一實(shí)例的基團(tuán)。
“芳基”以及“Ar”包括苯基，即“Ph”、萘基、聯(lián)苯基和四氫萘基，其中任一基團(tuán)都可被任選取代。芳基還包括芳基烷基如苯甲基、苯乙基和苯丙基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指每個(gè)碳環(huán)具有3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和、單環(huán)、稠合多環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的例示性實(shí)例包括為適當(dāng)鍵合部分的形式的以下實(shí)體
“雜環(huán)烷基”指單環(huán)，或稠合、橋接，或螺多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，飽和或部分飽和，每個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)具有3-12個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子選自碳原子和至多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。該環(huán)結(jié)構(gòu)在碳或硫環(huán)成員上可任選包含至多2個(gè)氧代基。采用適當(dāng)鍵合部分形式的例示性實(shí)體包括
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指每個(gè)雜環(huán)具有3-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)或稠合多環(huán)的芳族雜環(huán)(具有選自碳原子和至多4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))。雜芳基的例示性實(shí)例包括采用適當(dāng)鍵合部分的形式的下列實(shí)體
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解上文列出或舉例的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基并非窮舉，也可選擇這些確定術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的其他基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“取代的”指特定基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)“未被取代的”指特定基團(tuán)不攜帶取代基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指特定基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代的”用于描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時(shí)，意味著在系統(tǒng)中任何化學(xué)價(jià)允許的位置上發(fā)生取代。
本文給定的任何化學(xué)式將代表具有結(jié)構(gòu)式描述的結(jié)構(gòu)以及某些變更或形式的化合物。具體來講，本文給定任何化學(xué)式的化合物可具有不對(duì)稱中心，因此存在不同的對(duì)映體形式。通式化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物都視為在通式范圍之內(nèi)。因此，本文給定的任何化學(xué)式意欲代表外消旋化合物、一種或多種對(duì)映體形式、一種或多種非對(duì)映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。另外，本文給定的任何化學(xué)式意欲代表此類化合物的水合物、溶劑合物和多晶形，及其混合物。
為了更簡(jiǎn)要地描述，本文給定的一些定量描述不用術(shù)語(yǔ)“大約”或縮寫“約”限定。應(yīng)理解，無(wú)論是否明確地使用術(shù)語(yǔ)“大約”或縮寫“約”，本文給定的每個(gè)數(shù)量都指實(shí)際的給定值，也指本領(lǐng)域技術(shù)人員推斷認(rèn)為合理的此類給定值的近似值，包括由于此類給定值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件產(chǎn)生的等同值和近似值。當(dāng)用百分?jǐn)?shù)表示收率時(shí)，此類收率指實(shí)體的質(zhì)量，該收率是相對(duì)于具體化學(xué)計(jì)量條件下可獲得的該實(shí)體的最大量給出的。除非另外說明，否則用百分?jǐn)?shù)表示的濃度指質(zhì)量比。
為了更簡(jiǎn)要地描述，介質(zhì)，例如溶劑、反應(yīng)介質(zhì)和結(jié)晶介質(zhì)的實(shí)例通過此類介質(zhì)的一系列實(shí)施方案提供，而沒有明確地?cái)⑹雒鞔_指出的實(shí)施方案的化學(xué)相容性混合物可作為另外的實(shí)施方案的實(shí)例。應(yīng)理解無(wú)論是否明確敘述術(shù)語(yǔ)“及其化學(xué)相容性混合物”或“及其混合物”，此類實(shí)例都視為目錄中的例示性實(shí)例。
本文通過指定其中一種形式而提到的化學(xué)實(shí)體，指下列任何一種(a)此類化學(xué)實(shí)體的實(shí)際描述形式，和(b)此類化學(xué)實(shí)體在指定化合物所處介質(zhì)中的任何形式。例如，本文提到化合物如R-COOH，包括指以下任何一種，例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此例中，R-COOH(s)指固體化合物，可以例如存在于片劑或一些其它固體藥用組合物或制劑中；R-COOH(sol)指化合物在溶劑中的未解離形式；R-COO-(sol)指化合物在溶劑中的解離形式，例如化合物在含水環(huán)境中的解離形式，無(wú)論此類解離形式是來自R-COOH，來自其鹽，或來自在指定介質(zhì)中解離后得到R-COO-的任何其它實(shí)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，表達(dá)法例如“將實(shí)體暴露于式R-COOH化合物”指將此類實(shí)體暴露于化合物R-COOH在發(fā)生此類暴露的介質(zhì)中存在的一種或多種形式。這樣，如果此類實(shí)體例如在含水環(huán)境中，應(yīng)理解化合物R-COOH在這樣同一種介質(zhì)中，因此實(shí)體正暴露于例如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)物質(zhì)，根據(jù)化學(xué)和生物化學(xué)的常規(guī)含義，其中下標(biāo)″(aq)″表示“含水”。已經(jīng)選擇了羧酸官能團(tuán)用于這些命名的實(shí)施例；但是，這種選擇并非限制性，只用于舉例說明。應(yīng)理解其它官能團(tuán)可提供類似實(shí)施例，包括但不限于羥基、堿性氮成員(如在胺內(nèi))，以及在含有化合物的介質(zhì)中通過已知方式相互作用或轉(zhuǎn)化的任何其它基團(tuán)。此類相互作用和轉(zhuǎn)化包括但不限于解離、締合、互變異構(gòu)、溶劑分解(包括水解)、溶劑化(包括水合)、質(zhì)子化和去質(zhì)子化。在另一個(gè)實(shí)施例中，本文提到已知可形成兩性離子的化合物時(shí)包括兩性離子化合物，即使沒有明確以其兩性離子形式命名。術(shù)語(yǔ)例如兩性離子及其同義詞兩性離子化合物是眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)IUPAC-簽署命名和明確科學(xué)命名的標(biāo)準(zhǔn)集的部分。這方面，Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)dictionary of molecular entities(分子實(shí)體詞典)賦予名稱兩性離子以名稱標(biāo)識(shí)CHEBI27369。(參閱例如其在線版本http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。眾所周知，兩性離子或兩性離子化合物是具有相反符號(hào)的形式單位電荷的中性化合物。有時(shí)這些化合物用術(shù)語(yǔ)“內(nèi)鹽”表示。有人將這些化合物稱為“偶極離子”，但也有人將后一個(gè)術(shù)語(yǔ)視為誤稱。作為具體實(shí)例，氨基乙酸(甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介質(zhì)(在這種情況下為中性介質(zhì))中以兩性離子形式+H3NCH2COO-存在。這些術(shù)語(yǔ)的已知和明確含義的兩性離子、兩性離子化合物、內(nèi)鹽和偶極離子在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的任何情況。因?yàn)椴恍枰岬奖绢I(lǐng)域技術(shù)人員將理解的各個(gè)和每一個(gè)實(shí)施方案，所以本文沒有明確給出與本發(fā)明化合物有關(guān)的兩性離子化合物的結(jié)構(gòu)。但是，它們是本發(fā)明實(shí)施方案的一部分。這方面，本文不再提供其它實(shí)施例，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知在給定介質(zhì)中產(chǎn)生各種形式的給定化合物的相互作用和轉(zhuǎn)化。
本文給定的任何化學(xué)式也代表化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給定化學(xué)式描述的結(jié)構(gòu)，但一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替。可摻入本發(fā)明化合物內(nèi)的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。此類同位素標(biāo)記化合物可用于代謝研究(優(yōu)選用14C)、反應(yīng)動(dòng)態(tài)研究(例如用2H或3H)、包括藥物或底物組織分布測(cè)定在內(nèi)的檢測(cè)或顯像技術(shù)(如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)或單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT))，或者患者的放射性治療。具體來講，18F或11C標(biāo)記的化合物特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。而且，用重同位素如氘(即2H)取代可通過更大的代謝穩(wěn)定性提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求。通常用很容易獲得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑，通過實(shí)施公開于下文描述的流程或?qū)嵤├椭苽渲械牟僮鬟^程，可以制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥。
當(dāng)本文給出任何化學(xué)式時(shí)，從指定變量的多種可能實(shí)例中選擇具體部分并非意味著該變量在其它地方出現(xiàn)時(shí)也是同樣選擇。換句話說，除非另外說明，否則當(dāng)一個(gè)變量不止一次地出現(xiàn)時(shí)，對(duì)指定變量的選擇獨(dú)立于相同變量在式中其它地方的選擇。
關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第一種實(shí)例，如果取代基S1實(shí)例是S1和S2其中之一，取代基S2實(shí)例是S3和S4其中之一，則這些指定指本發(fā)明實(shí)施方案如下選擇S1實(shí)例是S1且S2實(shí)例是S3；S1實(shí)例是S1且S2實(shí)例是S4；S1實(shí)例是S2且S2實(shí)例是S3；S1實(shí)例是S2且S2實(shí)例是S4；以及每一種這樣選擇的等同物。因此為了簡(jiǎn)單起見(但并非限制性)，本文使用較短的術(shù)語(yǔ)“S1實(shí)例是S1和S2其中之一，S2實(shí)例是S3和S4其中之一”。上文關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第一種實(shí)例(總稱)用于舉例說明本文描述的各種取代基指定。如果合適，本文對(duì)取代基給出的以上約定擴(kuò)大至成員如R1-5，以及本文使用的任何其它通用取代基符號(hào)。
而且，當(dāng)對(duì)任何成員或取代基給出不止一種指定時(shí)，本發(fā)明的實(shí)施方案包括所述指定可以產(chǎn)生的獨(dú)立的各種組合及其等同物。關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第二種實(shí)例，如果本文描述取代基S實(shí)例是S1、S2和S3其中之一，指以下選擇相關(guān)的本發(fā)明的實(shí)施方案S實(shí)例是S1；S實(shí)例是S2；S實(shí)例是S3；S實(shí)例是S1和S2其中之一；S實(shí)例是S1和S3其中之一；S實(shí)例是S2和S3其中之一；S實(shí)例是S1、S2和S3其中之一；S實(shí)例是這些選擇每一種的任何等同物。因此為了簡(jiǎn)單起見(但并非選擇性)，本文使用較短的術(shù)語(yǔ)“S實(shí)例是S1、S2和S3其中之一”。上文關(guān)于取代基術(shù)語(yǔ)的第二種實(shí)例(總稱)用于舉例說明本文描述的各種取代基指定。如果合適，本文對(duì)取代基給出的以上約定擴(kuò)大至成員如R1-5，以及本文使用的任何其它通用取代基符號(hào)。
當(dāng)命名法“Ci-j”(j＞i)在本文應(yīng)用于一組取代基時(shí)，指本發(fā)明的實(shí)施方案，其中獨(dú)立實(shí)現(xiàn)碳成員的各種和每一種數(shù)目(i-j，包括i和j)。例如，術(shù)語(yǔ)C1-3獨(dú)立指具有1個(gè)碳成員(C1)的實(shí)施方案，具有2個(gè)碳成員(C2)的實(shí)施方案，和具有3個(gè)碳成員(C3)的實(shí)施方案。
術(shù)語(yǔ)Cn-m烷基指直鏈或支鏈的脂族鏈，鏈內(nèi)碳成員總數(shù)N滿足n≤N≤m且m＞n，及其等同物。
本文提到的任何二取代基包括當(dāng)允許不止一種連接可能性時(shí)的各種連接可能性。例如，本文提到二取代基-A-B-(其中A≠B)指此類二取代基，其中A與第一個(gè)被取代成員連接，B與第二個(gè)被取代成員連接，也指此類二取代基，其中A與第二個(gè)被取代成員連接，B與第一個(gè)被取代成員連接。
根據(jù)上文關(guān)于指定和命名的解釋，應(yīng)理解當(dāng)本文明確提及一組時(shí)，意味著(當(dāng)在化學(xué)上有意義且無(wú)另外說明時(shí))獨(dú)立地提及了該組的實(shí)施方案，并提及了被明確提及的該組的亞組的可能實(shí)施方案中的每一種。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指本文所述化合物的游離酸或堿的鹽，為非毒性、生物學(xué)上可耐受，或者生物學(xué)上適合給予患者?？傮w參閱S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use(藥用鹽、特性、選擇和用途手冊(cè))，Stahl和Wermuth編輯，Wiley-VCH andVHCA，Zurich，2002。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽在藥理學(xué)上有效并且適合接觸患者的組織，不產(chǎn)生過度毒性、刺激或過敏反應(yīng)。本文在這里提到的化合物可具有足夠酸性的基團(tuán)、足夠堿性的基團(tuán)或者兩種類型官能團(tuán)，從而與多種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，和無(wú)機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹵化物(如氯化物、溴化物和碘化物)、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽，和扁桃酸鹽。術(shù)語(yǔ)氫鹵化物有時(shí)用于代替鹵化物。
如果本文提到的化合物包含堿性氮，則所需藥學(xué)上可接受的鹽可用本領(lǐng)域可用的任何合適方法制備，例如用無(wú)機(jī)酸處理游離堿，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機(jī)酸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、纈草酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、軟脂酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥酸(如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸、磺酸(如月桂基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)，例如本文作為實(shí)例給出的那些酸的任何相容性混合物，以及被本專業(yè)技術(shù)人員看作等同或可接受的替代物的任何其它酸及其混合物。
如果本文提到的化合物是酸，如羧酸或磺酸，則所需藥學(xué)上可接受的鹽可用任何合適方法制備，例如用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿如胺(伯、仲或叔)、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、例如本文作為實(shí)例給出的那些堿的任何相容性混合物，以及被本專業(yè)技術(shù)人員看作等同或可接受的替代物的任何其它堿及其混合物。合適的鹽的例示性實(shí)例包括由氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯、仲和叔胺，和環(huán)胺如苯甲胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪產(chǎn)生的有機(jī)鹽，和由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰產(chǎn)生的無(wú)機(jī)鹽。
本發(fā)明實(shí)施方案提供式(I)化合物，其中滿足至少一項(xiàng)以下條件 R4是Ph-CH2-； R1是烷基且R2是烷基； R1是甲基且R2是甲基； R3是Ar； R3是Ph-CH2-； R3是-O-R5； R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-； 鹽是鹽酸鹽；和 鹽是鹽酸鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供制備3，4-不飽和哌啶的方法，包括制備式(I)化合物及其鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供此類方法，其中滿足至少一項(xiàng)以下條件 如下獲得式(I)化合物，使腙與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)以產(chǎn)生烯基金屬物質(zhì)，使所述烯基鋰物質(zhì)與R3二烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)； 有機(jī)金屬試劑是丁基鋰； 烯基金屬物質(zhì)是烯基鋰； R3二烷基甲硅烷基鹵化物是BnMe2SiCl； 在式(I)中，R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-； 在式(I)中，R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-，所述R3二烷基甲硅烷基鹵化物是BnMe2SiCl；和 使所述烯基鋰物質(zhì)與R3二烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)，包括與約1.5-約2.0當(dāng)量BnMe2SiCl反應(yīng)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供還包括下列至少一項(xiàng)的方法 將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽；和 將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供還包括下列至少一項(xiàng)的方法 使鹽與有機(jī)鹵化物交叉偶聯(lián)； 使鹽與有機(jī)鹵化物芳基碘交叉偶聯(lián)；和 使鹽與有機(jī)鹵化物芳基溴交叉偶聯(lián)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供通過本文所述方法的任何一種實(shí)施方案及其等同物制備的化合物。
烯基甲硅烷合成 用Shapiro反應(yīng)合成烯基甲硅烷劑。18這種策略的例示性實(shí)施方案包括將N-保護(hù)的4-哌啶酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲苯磺酰腙(tosylhydrazone)，重新排列以產(chǎn)生烯基金屬物質(zhì)，其中金屬是例如Li、Na、K或Mg，最后用R3二烷基甲硅烷基鹵化物如芳基二烷基甲硅烷基鹵化物例如苯甲基二甲基甲硅烷基氯(BnMe2SiCl)截留(trap)這種陰離子中間體。烯基鎂鹵化物例證其中烯基金屬物質(zhì)中的金屬是Mg的實(shí)施方案。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，烯基金屬物質(zhì)是烯基鋰物質(zhì)。其中的鹵素是溴或碘的R3二烷基甲硅烷基鹵化物提供R3二烷基甲硅烷基鹵化物的其它實(shí)例。本發(fā)明的實(shí)施方案包括這種合成途徑，因?yàn)樗@得最直接。其它實(shí)施方案包括使用獲得三取代的烯烴的其它常用前體，如炔烴或烯基鹵化物。但是，使用這些備選前體涉及另外的合成步驟，以及潛在的區(qū)域選擇性問題。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括將1-苯甲基-4-哌啶酮(1)轉(zhuǎn)化為甲苯磺酰腙(2)的第一步轉(zhuǎn)化。此外，本發(fā)明的實(shí)施方案使用苯甲基保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)樗鼘?duì)有機(jī)金屬試劑如正丁鋰的穩(wěn)定性較高。19烷基鋰和烷基鎂鹵化物是有機(jī)金屬試劑的其它實(shí)例。在一些實(shí)施方案中，通過在環(huán)境溫度下將(1)加入乙醇中的對(duì)甲苯磺酰肼(p-toluenesulfonhydrazide)內(nèi)，形成甲苯磺酰腙，導(dǎo)致(2)沉淀(流程2)。將甲苯磺酰腙(2)過濾分離為在工作臺(tái)上穩(wěn)定至少6個(gè)月的結(jié)晶、白色固體。該物質(zhì)不需進(jìn)一步純化即可使用。
流程2.甲苯磺酰腙合成
本發(fā)明的實(shí)施方案包括第二步，涉及(2)的Shapiro反應(yīng)。已有報(bào)道顯示碳環(huán)甲苯磺酰腙發(fā)生Shapiro反應(yīng)，接著用三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)截留，以產(chǎn)生環(huán)狀、烯基三甲基甲硅烷。20這些參考反應(yīng)應(yīng)用TMEDA/己烷溶劑系統(tǒng)，使用大大過量的正丁鋰(4.0-4.3當(dāng)量)和TMSCl(3.4-4.0當(dāng)量)。在-40℃下進(jìn)行甲苯磺酰腙的去質(zhì)子化，接著用1-3小時(shí)在環(huán)境溫度下重新排列為烯基鋰中間體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案使用這些確定的反應(yīng)條件作為包括雜環(huán)甲苯磺酰腙(2)和BnMe2SiCl的Shapiro反應(yīng)的研究中的起點(diǎn)。
在本發(fā)明上下文進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)使用文獻(xiàn)條件只得到分離收率為60％的所需烯基甲硅烷(4)(流程3)。
流程3.用文獻(xiàn)條件合成烯基甲硅烷4
從理論上可以推斷，產(chǎn)生這種低收率的實(shí)施方案涉及甲苯磺酰腙(2)不完全消耗或烯基鋰中間體(3)過早質(zhì)子化。在這方面，已有研究顯示通過提取溶劑、另外的腙分子或甲苯磺?；馁|(zhì)子，可發(fā)生不利的質(zhì)子化。18通過用氘化甲醇猝滅反應(yīng)等份樣品然后用HPLC和1H NMR分析，分別監(jiān)測(cè)(2)的轉(zhuǎn)化和形成的(5)和(6)的量的比率(簡(jiǎn)寫為″5∶6″)(表1)。
表1.2的Shapiro反應(yīng)研究溶劑和溫度
a0.2M/溶劑，0.6mmol規(guī)模b由2(5+6)比率計(jì)算，用HPLC測(cè)定c用1H NMR測(cè)定 在本發(fā)明上下文中，該方法測(cè)試了收率損失的上述兩種可能的緣由。在本發(fā)明上下文獲得的結(jié)果表明在約1.5小時(shí)內(nèi)反應(yīng)達(dá)到接近(2)的定量轉(zhuǎn)化，(6)的形成可忽略不計(jì)(條目1)。隨著時(shí)間流逝，(3)的質(zhì)子提取作用并不明顯。因此人們根據(jù)文獻(xiàn)提示斷定的可能性解釋都不是流程3所示低收率的原因。
在本發(fā)明上下文還研究備選溶劑包括醚、甲基叔丁醚(MTBE)、甲苯和THF在本反應(yīng)中的用途。使用這些溶劑每一種的實(shí)施方案在完全消耗(2)之前顯著形成(6)(條目2-6)。在THF中，雖然(3)的這種不良質(zhì)子化在0℃比在環(huán)境溫度下慢(比較條目6和7)，但在獲得(2)的高度轉(zhuǎn)化之前在0℃仍發(fā)生明顯質(zhì)子化。本發(fā)明的一些實(shí)施方案使用無(wú)質(zhì)子溶劑，以便即使用強(qiáng)堿也不發(fā)生去質(zhì)子化。
還有其它實(shí)施方案包括通過改變每種試劑的當(dāng)量?jī)?yōu)化反應(yīng)(表2)。起始反應(yīng)條件包括5當(dāng)量正丁鋰、33當(dāng)量TMEDA和4當(dāng)量BnMe2SiCl(條目1)。
表2.2的Shapiro反應(yīng)研究試劑化學(xué)計(jì)量
a 0.2M；26mmol規(guī)模b物質(zhì)被未知雜質(zhì)污染，妨礙精確測(cè)定收率 化合物(4)是其中R3是苯甲基(Bn)的式(I)化合物的例示性實(shí)施方案。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的實(shí)施方案包括其它R3指定。此類實(shí)施方案可通過已知的化學(xué)反應(yīng)由化合物(4)獲得，或者用具有代替苯甲基的另外的Si取代基的芳基二烷基甲硅烷基鹵化物獲得，所述芳基二烷基甲硅烷基鹵化物如同本文所述Shapiro反應(yīng)的例示性實(shí)施方案中所用的BnR1R2SiCl一樣類似地使用。此類R3取代基的實(shí)例包括提供于式(I)化合物定義中的取代基。
試劑BnR1R2SiCl的實(shí)施方案包括其中R1和R2獨(dú)立選擇為C1-4烷基的試劑。表2中的Z當(dāng)量是對(duì)于當(dāng)R1和R2各自是CH3時(shí)該試劑的例示性實(shí)施方案給出的。如文獻(xiàn)提示，18，20-21本發(fā)明的實(shí)施方案使用至少5當(dāng)量正丁鋰以防止(3)質(zhì)子化(比較條目1-3)。在本發(fā)明的上下文發(fā)現(xiàn)TMEDA不一定用作共溶劑。在本發(fā)明的上下文發(fā)現(xiàn)只用5當(dāng)量TMEDA在己烷中即可進(jìn)行反應(yīng)，得到(4)的類似分離收率(比較條目1和4)。在本發(fā)明的上下文還發(fā)現(xiàn)只用1.5-2當(dāng)量代替4當(dāng)量BnR1R2SiCl如BnMe2SiCl，明顯增加(4)的分離收率(比較條目4-7)。這種發(fā)現(xiàn)與參考文獻(xiàn)的指示截然相反，文獻(xiàn)提示必須使用大致等量的親電子試劑和正丁鋰。18，20-21通過使用在本發(fā)明上下文發(fā)現(xiàn)的這些優(yōu)化條件，成功地在至多52mmol的規(guī)模實(shí)施了包含該反應(yīng)的本發(fā)明實(shí)施方案。鑒于已知在大于或大約在0℃的溫度下Boc-基團(tuán)對(duì)正丁鋰的不穩(wěn)定性，在本發(fā)明實(shí)施方案中使用甲苯磺酰腙(2)優(yōu)于使用甲苯磺酰腙(2)的Boc-保護(hù)類似物。19 使用較少當(dāng)量BnMe2SiCl的本發(fā)明實(shí)施方案顯示本發(fā)明增加(4)的收率。此外，使用較少當(dāng)量芳基二甲基甲硅烷基鹵化物如BnMe2SiCl的本發(fā)明實(shí)施方案顯示在本發(fā)明上下文開發(fā)的方法明顯促進(jìn)(4)的分離。表2條目1-4顯示的反應(yīng)物的水后處理包含很容易形成的乳液和大量妨礙純化的副產(chǎn)物。相反，根據(jù)本發(fā)明條目5-7顯示的反應(yīng)物的后處理不產(chǎn)生乳液，并形成明顯更少的副產(chǎn)物，這是本發(fā)明實(shí)施方案的有利特征。雖然在本發(fā)明上下文開發(fā)的方法不受任何具體理論或假說的限制，但認(rèn)為用于條目1-4的過量BnMe2SiCl是難以處理的乳液和副產(chǎn)物的來源。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文提供的公開內(nèi)容將理解，本發(fā)明實(shí)施方案提供烯基甲硅烷(4)的合成。這種合成的特征提供在本發(fā)明上下文開發(fā)的優(yōu)化特征。而且，本發(fā)明實(shí)施方案提供烯基甲硅烷(4)純化方法。用硅膠層析法除去大部分雜質(zhì)，但殘留一些少量甲硅烷基副產(chǎn)物。因?yàn)?4)作為油狀物存在，所以在只用硅膠純化的實(shí)施方案中難以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步直接純化。在其它實(shí)施方案中，將烯基甲硅烷(4)轉(zhuǎn)化為鹽。在一些實(shí)施方案中，該鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。在還有其它實(shí)施方案中，該鹽是氫鹵化物鹽。在其它實(shí)施方案中，該鹽是HCl鹽(7)(流程4)。通過與適當(dāng)?shù)乃徇m當(dāng)反應(yīng)獲得鹽。在一些實(shí)施方案中，這通過與5NHCl反應(yīng)完成。在其它實(shí)施方案中，這在非水性環(huán)境中完成，如HCl/醚溶液、HCl/二氧六環(huán)溶液及其化學(xué)相容性混合物。過濾分離鹽(7)，收率為85％，為無(wú)定形、橙色固體。用乙腈重結(jié)晶獲得分析純的(7)，得到結(jié)晶、白色固體。在其它實(shí)施方案中用其它介質(zhì)進(jìn)行重結(jié)晶，如異丙醇、己烷、THF、MTBE、乙醚及其化學(xué)相容性混合物?；衔?7)在工作臺(tái)上穩(wěn)定至少6個(gè)月。
流程4.形成鹽酸鹽7
鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng) 在本發(fā)明上下文還研究了烯基甲硅烷試劑(7)對(duì)鈀催化的交叉偶聯(lián)化學(xué)作用的適用性。應(yīng)用一些先前報(bào)道的苯甲基二甲基甲硅烷交叉偶聯(lián)的反應(yīng)條件16。如表3顯示，化合物(7)有效地與各種有機(jī)鹵化物如芳基碘偶聯(lián)。其中的鹵素是Cl、Br和I其中之一的有機(jī)鹵化物提供此類有機(jī)鹵化物的其它實(shí)例。其中有機(jī)部分是不飽和部分的有機(jī)鹵化物提供此類有機(jī)鹵化物的其它實(shí)例，所述不飽和部分如雜芳基、炔基(alkyno)和烷基(alkyl)。本發(fā)明實(shí)施方案包含不同于參考文獻(xiàn)操作提供的條件。在這方面，本發(fā)明實(shí)施方案包括用4當(dāng)量TBAF代替2當(dāng)量。認(rèn)為使用該量的TBAF的實(shí)施方案提供了中和(7)的條件。而且，本發(fā)明實(shí)施方案包括使用12小時(shí)以上的反應(yīng)時(shí)間。據(jù)信在本發(fā)明實(shí)施方案中約12小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間是因?yàn)?7)(中和后)中存在堿性胺及其可與鈀配位的可能性。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，在類似條件(除了只用2當(dāng)量TBAF外)下，游離堿(4)也與有機(jī)鹵化物如芳基碘有效地進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。例如，(4)與碘苯的反應(yīng)得到89％分離收率的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。但是，因?yàn)榭梢愿菀撰@得純形化合物(7)，所以其用于評(píng)價(jià)該反應(yīng)的完全底物范圍。
表3.7與芳基碘交叉偶聯(lián).a
a 0.2M/THF，0.3mmol規(guī)模b沒有溴偶聯(lián)的產(chǎn)物分離 至于反應(yīng)收率，我們觀察的趨勢(shì)與以前在烯基甲硅烷交叉偶聯(lián)反應(yīng)所見相符。15，16因此，富電子底物(表3，條目5-10)通常表現(xiàn)比缺電子底物(條目11-15)更低的收率，鄰位取代的底物(條目3和6)表現(xiàn)比對(duì)位取代的底物(條目2和5)更低的收率。在一些實(shí)施方案中，還在約50℃的較高溫度下進(jìn)行了分離收率低于80％的反應(yīng)。升高溫度在一些實(shí)施方案(條目4和7)中產(chǎn)生明顯更高的收率，但在其它實(shí)施方案(條目9和17)中則不起明顯作用。在本發(fā)明上下文還發(fā)現(xiàn)在這些條件(條目16-17)下與碘取代基的反應(yīng)相對(duì)于與溴取代基的反應(yīng)是完全選擇性的。
表4.7與芳基溴的交叉偶聯(lián)a
a0.2M/THF或0.1M/1，4-二氧六環(huán)/THF(90℃反應(yīng))，2mol％Pd2dba3-CHCl3，5mol％PdBr2，10mol％2-(t-Bu2P)聯(lián)苯，0.3mmol規(guī)模 還研究化合物(7)與有機(jī)鹵化物如芳基溴的交叉偶聯(lián)(表4)。包含應(yīng)用于芳基碘偶聯(lián)的反應(yīng)條件的芳基溴反應(yīng)的實(shí)施方案產(chǎn)生低分離收率(條目1和5)。在一些實(shí)施方案中，升高溫度使收率有一定改善(條目2-3)，在其它實(shí)施方案如攜帶對(duì)三氟甲基的高度缺電子底物的實(shí)施方案中(條目6-7)，升高溫度明顯增加收率。應(yīng)用PdBr2/2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯催化劑/配體系統(tǒng)(已有報(bào)道促進(jìn)乙烯基聚硅氧烷試劑與芳基溴的交叉偶聯(lián)22)的實(shí)施方案明顯改善這些交叉偶聯(lián)的收率(條目4和8)。這些反應(yīng)條件促使多種芳基溴與化合物(7)有效地交叉偶聯(lián)(條目9-15)。除了噻吩底物(條目11)之外，富電子底物(條目9-11)和缺電子底物(條目8和12-15)都產(chǎn)生可與相應(yīng)芳基碘相比的收率。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包含具有其它官能團(tuán)如酮、酯和腈的鹵化物。
在本發(fā)明的上下文顯示包含芳基二烷基烯基甲硅烷部分的哌啶化合物(7)，很容易用1-芳基-4-哌啶酮通過Shapiro反應(yīng)合成。本文已提供這種合成方法的例示性實(shí)施方案。因?yàn)榉蓟榛坠柰榭梢匀菀椎乇粩y帶通過多個(gè)合成步驟，所以可在進(jìn)行交叉偶聯(lián)之前進(jìn)一步處理哌啶烯基甲硅烷(piperidenyl silane)如化合物(7)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解一旦根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行Shapiro反應(yīng)，則可按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)反應(yīng)方法修飾或取代N-苯甲基部分，包含任何此類已知方法以修飾或取代苯甲基部分的變更視為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這樣，例如在交叉偶聯(lián)反應(yīng)之前，將化合物(7)(其游離堿形式(4))的N-苯甲基通過與1-氯乙基氯甲酸酯反應(yīng)選擇性脫除，23而不影響烯基甲硅烷部分，接著通過形成新的C-N鍵將所得仲胺與另外的分子連接。為了說明這種轉(zhuǎn)化，本發(fā)明實(shí)施方案包含以(4)為原料，Boc-保護(hù)的烯基甲硅烷(8)的形成和交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程5)。
流程5.將4轉(zhuǎn)化為8，然后8交叉偶聯(lián).
相反，根據(jù)參考方法用硼酸或頻哪醇硼酸酯試劑進(jìn)行此類轉(zhuǎn)化將具有挑戰(zhàn)性。因此本文例證的化學(xué)作用提供了3，4-不飽和哌啶合成的有用方法，該合成不受哌啶部分中具體N-取代基性質(zhì)的限制。因?yàn)?，4-不飽和哌啶是備選藥物的基本雜環(huán)構(gòu)造單元之一，所以本發(fā)明的合成化學(xué)方法為藥物研發(fā)程序提供新的機(jī)會(huì)。
在本發(fā)明的上下文還顯示哌啶化合物(7)很容易與各種芳基鹵化物如碘化物和溴化物進(jìn)行鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生3，4-不飽和的4-芳基哌啶。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文給出鹵化物的具體例示性實(shí)例不限制本發(fā)明的方法，而是實(shí)施本發(fā)明方法的實(shí)施例，與提供其它化學(xué)相容性部分的其它鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)視為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明實(shí)施方案還表明堿性叔胺如化合物(7)進(jìn)行有效的交叉偶聯(lián)。相反，參考方法指出哌啶衍生的偶聯(lián)試劑通常具有非堿性、氨基甲酸酯-或酰胺-保護(hù)的胺。1-2，5-7，13b-e，14而且，本發(fā)明一些實(shí)施方案的有利特征包括環(huán)境反應(yīng)溫度條件。
本發(fā)明一些實(shí)施方案的其它有利特征包括甲硅烷基化合物(7)的低毒性和高穩(wěn)定性。這與提出以錫和/或硼試劑為基礎(chǔ)的過程的參考方法相反。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以根據(jù)已知化學(xué)方法將本發(fā)明方法合成的3，4-不飽和哌啶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。這些進(jìn)一步轉(zhuǎn)化包括用化學(xué)相容性取代基取代哌啶環(huán)和使3，4-不飽和哌啶環(huán)飽和。與本文提供的合成方法結(jié)合的這些進(jìn)一步轉(zhuǎn)化視為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例 化合物(2)N-(1-苯甲基-哌啶-4-亞基)-N′-甲苯磺?；?肼
即使該化合物可以市售獲得，但用本發(fā)明實(shí)施方案合成。在氮?dú)鈿夥障?，?-L圓底燒瓶?jī)?nèi)加入86g(462mmol)對(duì)甲苯磺酰肼(sulfonhydrazide)(1)和1L乙醇。在機(jī)械攪拌的同時(shí)，加入75mL(420mmol)1-苯甲基-4-哌啶酮。在室溫下攪拌合計(jì)3.5小時(shí)，然后過濾收集沉淀物，將濾餅用冷乙醇沖洗。讓濾餅真空干燥(rt，約0.2托)幾小時(shí)，然后將固體研磨成精細(xì)的粉狀物，在真空下放置過夜(室溫，約200毫巴)。獲得呈結(jié)晶白色固體的111g 2(1H NMR純度＞95％)。該物質(zhì)用于下一反應(yīng)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(5H，m)，3.49(2H，s)，2.51(2H，t，J＝5.9Hz)，2.46(2H，t，J＝6.0Hz)，2.42(3H，s)，2.34(4H，m).13C NMR(MHz，CDCl3)δ＝159.61，143.93，138.04，135.37，129.50，128.89，128.28，128.06，127.19，62.26，53.25，51.84，34.47，26.83，21.58. HRMSC19H23N3O2S的M+H計(jì)算值＝358.1584；實(shí)測(cè)值m/z＝358.1595(-3.1ppm). 化合物(4)1-苯甲基-4-(苯甲基二甲基甲硅烷基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
向1-L圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入18.6g(52mmol)2和260mL己烷。置于氮?dú)鈿夥障?，加?0mL(267mmol)TMEDA，置于干冰/丙酮浴中，攪拌約25分鐘。通過加液漏斗，用約20分鐘滴加160mL(256mmol)正丁鋰溶液(1.6M在己烷中)。在已加入所有正丁鋰溶液之后在-78℃攪拌15分鐘，然后從干冰浴中取出燒瓶，再攪拌1.5小時(shí)。接著，將反應(yīng)物置于冰浴中，攪拌約10分鐘，然后用約1分鐘經(jīng)注射器加入14mL(77mmol)苯甲基二甲基甲硅烷基氯(純)。將反應(yīng)物攪拌過夜(約16小時(shí))，不保持冰浴。第二天，將反應(yīng)物置于冰浴中，攪拌約15分鐘，然后緩慢地加入400mL水，開始時(shí)逐步加入。轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，分離水層和有機(jī)層，用300mL己烷提取水層2次。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，將粗物質(zhì)用硅膠層析純化(自動(dòng)柱，330gSiO2，梯度為0％-20％EtOAc/己烷)。得到12.19g(4)(73％)，為橙色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.32(5H，m)，7.21(2H，t，J＝7.6Hz)，7.08(1H，t，J＝7.4Hz)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，5.93(1H，m)，3.59(2H，s)，3.03(2H，m)，2.53(2H，t，J＝5.6Hz)，2.15(2H，m)，2.15(2H，s)，0.036(6H，s).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝140.09，138.24，135.16，134.83，129.16，128.18，128.17，128.04，126.97，123.90，62.98，54.26，49.72，28.01，25.05，-4.47. HRMSC21H27NSi的M+H計(jì)算值＝322.1986；實(shí)測(cè)值m/z＝322.2000(-4.5ppm). R1和R2為Me的化合物(7)1-苯甲基-4-(苯甲基二甲基甲硅烷基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽
向250-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入12.19g(37.9mmol)4和76mL己烷。在室溫下攪拌約5分鐘，然后加入11mL(55mmol)5N HCl。在室溫下攪拌15分鐘，然后過濾收集沉淀物，用大約50mL冷己烷沖洗濾餅。將濾餅在真空烘箱中干燥過夜(50℃，約76托)以得到4.25g 7，為橙色固體。在室溫下靜置過夜后從母液中再沉淀出3.29g 7。以類似方式收集和干燥該物質(zhì)。向剩余的母液內(nèi)再加入11mL(55mmol)5N HCl。在室溫下攪拌15分鐘后，如前所述收集和干燥沉淀物，得到另外4.05g 7。合并所有批料7，總計(jì)得到11.59g 7，為橙色、無(wú)定形固體。7的總分離收率是85％。將5g(14mmol)粗產(chǎn)物7加入30mL乙腈內(nèi)，在90℃油浴(攪拌)中加熱，直至所有7都已溶解，最后讓溶液緩慢冷卻至＜30℃(攪拌)，通過重結(jié)晶獲得分析純的7。在冷卻期間產(chǎn)生沉淀物，將其過濾收集，用大約40mL冷乙腈沖洗濾餅。將濾餅在真空烘箱(50℃，約127托)中干燥過夜以獲得2.63g 7，為結(jié)晶的白色固體(53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝12.61(1H，s)，7.63(2H，m)，7.40(3H，m)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，6.96(2H，d，J＝7.1Hz)，5.75(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝13.0，5.4Hz)，4.08(1H，dd，J＝13.0，5.8Hz)，3.74(1H，d，J＝17.0Hz)，3.32(2H，m)，2.84(1H，m)，2.68(1H，m)，2.14(2H，s)，2.12(1H，m)，0.085(3H，s)，0.080(3H，s).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝138.98，137.38，131.16，129.96，129.21，128.37，128.29，128.00，126.83，124.36，58.24，49.23，47.25，24.77，23.19，-4.50，-4.54. HRMSC21H28NSi的M+H計(jì)算值＝323.2064；實(shí)測(cè)值m/z＝323.2079(-4.7ppm).元素分析計(jì)算值C70.46％，H7.88％，N3.91％；實(shí)測(cè)值C70.71％(-0.25％)，H8.17％(-0.29％)，N4.01％(-0.10％).熔點(diǎn)＝173-175℃. R1和R2為Me的化合物(8)4-(苯甲基二甲基甲硅烷基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-叔丁氧基羰基
向250-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入7.2g(16.8mmol)(4)和170mLCH2Cl2。在氮?dú)鈿夥障轮糜诒≈?。?dāng)內(nèi)部溫度降至低于4℃時(shí)，加入2.8mL(25.7mmol)1-氯乙基氯甲酸酯。用大約2小時(shí)讓溫度逐漸上升至18℃，然后通過加熱外罩加熱回流?；亓鲾嚢?小時(shí)。接著，冷卻至室溫，真空除去溶劑，加入170mL MeOH，然后回流攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入85mL 1，4-二氧六環(huán)、85mL 1N KOH水溶液和5.5g(25.2mmol)二碳酸二叔丁酯。在室溫下攪拌過夜。用250mL甲基叔丁基醚提取3次，用Na2SO4干燥，硅膠層析(自動(dòng)柱，120gSiO2，梯度為0％-10％EtOAc/己烷)純化。將柱流分分成2份第一份包含3.0g黃色油狀物，顯示為(8)(1H NMR純度約90％)；第二份包含1.8g黃色油狀物，冷卻后變成固體，顯示為8(1H NMR純度＞95％)。總收率約80％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，80℃)δ＝7.18(2H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，t，J＝7.3Hz)，6.99(2H，d，J＝7.6Hz)，5.92(1H，s)，3.83(2H，m)，3.34(2H，t，J＝5.6Hz)，2.15(2H，s)，2.05(2H，br)，1.43(9H，s)，0.030(6H，s).13C NMR(150MHz，DMSO-d6，80℃)δ＝153.48，139.08，134.94，133.21，127.43，127.35，123.33，78.07，43.86，39.53，27.63，26.05，23.79，-4.96. HRMSC19H29NO2Si的M+H計(jì)算值＝332.2040；實(shí)測(cè)值m/z＝332.2036(-1.3ppm).用(8)的更純部分進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物(9).14b 例示性交叉偶聯(lián)過程 向4-mL瓶?jī)?nèi)，加入100mg(0.28mmol)(7)和6mg(0.0058mmol)Pd2dba3-CHCl3。接著加入0.3mL THF、48μL(0.43mmol)碘苯，最后加入1.1mL(1.1mmol)TBAF溶液(1M在THF中)。在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入200此三乙胺，輕輕攪拌，真空濃縮，直接通過硅膠層析純化粗物質(zhì)(自動(dòng)柱，12g SiO2，梯度為0％-20％EtOAc/己烷)。得到63mg(90％)1-苯甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫-吡啶，為黃色油狀物。
1-苯甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(10H，m)，6.05(1H，m)，3.63(2H，s)，3.17(2H，m)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，2.56(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝140.87，138.20，134.93，129.20，128.23，128.21，127.07，126.89，124.86，121.87，62.70，53.28，49.93，27.99. HRMSC18H19N的M+H計(jì)算值＝250.1590；實(shí)測(cè)值m/z＝250.1602(-4.7ppm). 1-苯甲基-4-對(duì)甲苯基-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.33(7H，m)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.02(1H，m)，3.63(2H，s)，3.16(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，2.54(2H，m)，2.32(3H，s).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝138.26，138.04，136.52，134.73，129.19，128.90，128.21，127.04，124.73，121.01，62.73，53.31，49.96，28.02，21.01. HRMSC19H21N的M+H計(jì)算值＝264.1747；實(shí)測(cè)值m/z＝264.1741(2.2ppm). 1-苯甲基-4-鄰甲苯基-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，t，J＝7.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.2Hz)，7.11(4H，m)，5.51(1H，m)，3.64(2H，s)，3.13(2H，m)，2.67(2H，t，J＝5.6Hz)，2.35(2H，m)，2.28(3H，s).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝142.90，138.18，137.03，134.95，130.03，129.18，128.19，127.02，126.67，125.51，123.63，62.69，52.86，49.83，30.74，19.88. HRMSC19H21N的M+H計(jì)算值＝264.1747；實(shí)測(cè)值m/z＝264.1746(0.3ppm). 1-苯甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.30(7H，m)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，5.96(1H，m)，3.78(3H，s)，3.62(2H，s)，3.15(2H，m)，2.69(2H，t，J＝5.7Hz)，2.52(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝158.65，138.27，134.24，133.49，129.17，128.20，127.02，125.88，120.18，113.56，62.72，55.18，53.30，49.97，28.06. HRMSC19H21NO的M+H計(jì)算值＝280.1696；實(shí)測(cè)值m/z＝280.1702(-2.2ppm). 1-苯甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.40(2H，d，J＝7.1Hz)，7.34(2H，t，J＝7.5Hz)，7.22(3H，m)，6.91(1H，td，J＝7.5，0.77Hz)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，5.79(1H，m)，3.80(3H，s)，3.66(2H，s)，3.18(2H，m)，2.69(2H，t，J＝5.7Hz)，2.56(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)6＝156.78，138.25，135.50，131.85，129.35，129.25，128.16，128.01，126.98，123.92，120.50，110.72，62.78，55.29，53.21，49.87，29.45. HRMSC19H21NO的M+H計(jì)算值＝280.1696；實(shí)測(cè)值m/z＝280.1697(-0.4ppm). 1-苯甲基-4-噻吩-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(5H，m)，7.10(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，6.94(2H，m)，6.07(1H，m)，3.62(2H，s)，3.14(2H，m)，2.69(2H，t，J＝5.7Hz)，2.56(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝145.42，138.20，129.65，129.10，128.24，127.12，127.08，123.13，121.67，120.99，62.53，52.87，49.59，28.30. HRMSC16H17NS的M+H計(jì)算值＝256.1154；實(shí)測(cè)值m/z＝256.1160(-2.2ppm). 1-苯甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.28(7H，m)，7.06(1H，m)，6.04(1H，m)，3.61(2H，s)，3.13(2H，m)，2.68(2H，t，J＝5.7Hz)，2.52(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝142.6，138.29，130.44，129.13，128.22，127.05，125.33，124.62，121.01，118.56，62.65，52.96，49.75，28.05. HRMSC16H17NS的M+H計(jì)算值＝256.1154；實(shí)測(cè)值m/z＝256.1163(-3.3ppm). 1-苯甲基-4-(4-氟代-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(7H，m)，6.98(2H，t，J＝8.8Hz)，5.99(1H，m)，3.63(2H，s)，3.15(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，2.52(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝161.96(d，J＝246Hz)，138.15，136.95(d，J＝3.2Hz)，134.01，129.18，128.25，127.11，126.37(d，J＝7.8Hz)，121.77，114.99(J＝21Hz). HRMSC18H18NF的M+H計(jì)算值＝268.1496；實(shí)測(cè)值m/z＝268.1506(-3.7ppm). 1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(5H，m)，6.09(1H，m)，3.59(2H，s)，3.13(2H，m)，2.66(2H，t，J＝5.7Hz)，2.49(2H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝144.17，138.02，133.83，129.07，128.71(q，J＝32Hz)，128.21，127.08，125.10(q，J＝3.8Hz)，124.95，124.25(q，J＝272Hz)，124.14，62.56，53.13，49.63，27.83. HRMSC19H18NF3的M+H計(jì)算值＝318.1464；實(shí)測(cè)值m/z＝318.1468(-1.2ppm). 1-[4-(1-苯甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-乙酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(5H，m)，6.19(1H，m)，3.62(2H，s)，3.17(2H，m)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，2.56(2H，m)，2.55(3H.s).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝197.50，145.28，138.03，135.50，134.10，129.08，128.41，128.22，127.08，124.76，124.46，62.58，53.25，49.70，27.78，26.44. HRMSC20H21NO的M+H計(jì)算值＝292.1696；實(shí)測(cè)值m/z＝292.1707(-3.8ppm). 4-(1-苯甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(5H，m)，6.19(1H，m)，3.89(3H，s)，3.63(2H，s)，3.18(2H，m)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，2.56(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝166.89，145.14，138.08，134.17，129.58，129.09，128.41，128.23，127.09，124.61，124.24，62.60，53.25，51.91，49.74，27.81. HRMSC20H21NO2的M+H計(jì)算值＝308.1645；實(shí)測(cè)值m/z＝308.1647(-0.6ppm). 4-(1-苯甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯甲腈
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(5H，m)，6.20(1H，m)，3.64(2H，s)，3.19(2H，m)，2.72(2H，t，J＝57Hz)，2.53(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝145.08，137.92，133.62，132.06，129.07，128.25，127.13，125.40，125.28，118.95，110.21，62.53，53.17，49.58，27.66. HRMSC19H18N2的M+H計(jì)算值＝275.1543；實(shí)測(cè)值m/z＝275.1554(-4.1ppm). 1-苯甲基-4-(4-溴代-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(9H，m)，6.05(1H，m)，3.63(2H，s)，3.14(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，2.50(2H，m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝139.73，138.14，133.96，131.29，129.16，128.26，127.11，126.48，122.59，120.72，62.67，53.24，49.80，27.91. HRMSC18H18NBr的M+H計(jì)算值＝328.0695；實(shí)測(cè)值m/z＝328.0702(-2.0ppm). 文獻(xiàn) 1.Levell，J.；Astles，P.；Eastwood，P.；Cairns，J.；Houille，O.；Aldous，S.；Merriman，G.；Whiteley，B.；Pribish，J.；Czekaj，M.；Liang，G.；Maignan，S.；Guilloteau，J-.P.；Dupuy，A.；Davidson，J.；Harrison，T.；Morley，A.；Watson，S.；Fenton，G.；McCarthy，C.；Romano，J.；Mathew，R.；Engers，D.；Gardyan，M.；Sides，K.；Kwong，J.；Tsay，J.；Rebello，S.；Shen，L.；Wang，J.；Luo，Y.；Giardino，O.；Lim，H-.K.；Smith，K.；Pauls，H.Bioorg.Med.Chem.2005，73，2859-2872. 2.Cody，W.L.；Holsworth，D.D.；Powell，N.A.；Jalaie，M.；Zhang，E.；Wang，W.；Samas，B.；Bryant，J.；Ostroski，R.；Ryan，M.J.；Edmunds，J.J.Bioorg.Med.Chem.2005，73，59-68. 3.(a)Mewshaw，R.E.；Meagher，K.L.；Zhou，P.；Zhou，D.；Shi，X.；Scerni，R.；Smith，D.；Schechter，L.E.；Andree，T.H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，72，307-310.(b)Saari，W.S.；Halczenko，W.；Huff，J.R.；Guare，Jr.，J.P.；Hunt，C.A.；Randall，W.C.；Lotti，V.J.；Yarbrough，G.G.J.Med.Chem.1984，27，1182-1185.(c)Martin，L.L.；Klioze，S.S.；Worm，M.；Crichlow，C.A.J.Med.Chem.1979，22，1347-1354. 4.(a)Filla，S.A.；Mathes，B.M.；Johnson，K.W.；Phebus，L.A.；Cohen，M.L.；Nelson，D.L.；Zgombick，J.M.；Erickson，J.A.；Schenck，K.W.；Wainscott，D.B.；Brancheck，T.A.；Schaus，J.M.J.Med.Chem.2003，46，3060-3071.(b)Isaac，M.；Slassi，M.；Xin，T.；Arora，J.；O’B rien，A.；Edwards，L.；MacLean，N.；Wilson，J.；Demschyshyn，L.；Labrie，P.；Naismith，A.；Maddaford，S.；Papac，D.；Harrison，S.；Wang，H.；Draper，S.；Tehim，A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，4409-4413. 5.(a)Quesnelle，C.A.；Gill，P.；Roy，S.；Dodier，M.；Marinier，A.；Martel，A.；Snyder，L.B.；D’Andrea，S.V.；Bronson，J.J.；Frosco，M.；Beaulieu，D.；Warr，G.A.；DenBleyker，K.L.；Stic kle，T.M.；Yang，H.；Chaniews ki，S.E.；Ferraro，C.A.；Taylor，D.；Russell，J.W.；Santone，K.S.；Clarke，J.；Drain，R.L.；Knipe，J.O.；Mosure，K.；Barrett，J.F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2728-2733.(b)Barbachyn，M.R.；Cleek，G.J.；Dolak，L.A.；Garmon，S.A.；Morris，J.；Seest，E.P.；Thomas，R.C.；Toops，D.S.；Watt，W.；Wishka，D.G.；Ford，C.W.；Zurenko，G.E.；Hamel，J.C.；Schaadt，R.D.；Stapert，D.；Yagi，B.H.；Adams，W.J.；Friis，J.M.；Slatter，J.G.；Sams，J.P.；Oien，N.L.；Zaya，M.J.；Wienkers，L.C.；Wynalda，M.A.J.Med.Chem.2003，46，284-302. 6.Barrow，J.C.；Nantermet，P.G.；Selnick，H.G.；Glass，K.L.；Rittle，K.E.；Gilbert，K.F.；Steele，T.G.；Homnick，C.F.；Freidinger，R.M.；Ransom，R.W.；Kling，P.；Reiss，D.；Broten，T.P.；Schorn，T.W.；Chang，R.S.L.；O’Malley，S.S.；Olah，T.V.；Ellis，J.D.；Barrish，A.；Kassahun，K.；Leppert，P.；Nagarathnam，D.；Forray，C.J.Med.Chem.2000，43，2703-2718. 7.Tan，Q.；Birzin，E.T.；Chan，W.；Yang，Y.T.；Pai，L-.Y.；Hayes，E.C.；DaSilva，C.A.；DiNinno，F(xiàn).；Rohrer，S.P.；Schaeffer，J.M.；Hammond，M.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3747-3751. 8.Wenzel，B.；Sorger，D.；Heinitz，K.；Scheunemann，M.；Schliebs，R.；Steinbach，J.；Sabri，O.Eur.J.Med.Chem.2005，40，1197-1205. 9.Guzikowski，A.P.；Tamiz，A.P.；Acosta-Burruel，M.；Hong-Bae，S.；Cai，S.X.；Hawkinson，J.E.；Keana，J.F.W.；Kesten，S.R.；Shipp，C.T.；Tran，M.；Whittemore，E.R.；Woodward，R.M.；Wright，J.L.；Zhou，Z-.L.J.Med.Chem.2000，43，984-994. 10.Sakamuri，S.；Enyedy，I.J.；Kozikowski，A.P.；Zaman，W.A.；Johnson，K.M.；Wang，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，495-500. 11.Fonquerna，S.；Miralpeix，M.；Pagès，L.；Puig，C.；Cardús，A.；Antón，F(xiàn).；Vilella，D.；Aparici，M.；Prieto，J.；Warrellow，G.；Beleta，J.；Ryder，H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1165-1167. 12.(a)Shkavrov，S；Popov，S.；Kravchenko，D.；Krasavin，M.Synth.Commun.2005，35，725-730.(b)Peterson，B.R.；Wallimann，P.；Carcanague，D.R.；Diederich，F(xiàn).Tetrahedron 1995，51，401-421.(c)Barnett，C.J.；Copley-Merriman，C.R.；Maki，J.J.Org.Chem.1989，54，4795-4800.(d)Zimmerman，D.M.；Cantrell，B.E.；Reel，J.K.；Hemrick-Luecke，S.K.；Fuller，R.W.J.Med.Chem.1986，29，1517-1520. 13.(a)Bica，K.；Gaertner，P.Org.Lett.2006，8，733-735.(b)Nakamura，M.；Ito，S.；Matsuo，K.；Nakamura，E.Synlett 2005，11，1794-1798.(c)Corley，E.G.；Conrad，K.；Murry，J.A.；Savarin，C.；Holko，J.；Boice，G.J.Org.Chem.2004，69，5120-5123.(d)Powell，D.A.；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7788-7789.(e)Billotte，S.Synlett 1998，4，379-380. 14.(a)Larsen，U.S.；Martiny，L.；Begtrup，M.Tetrahedron Lett.2005，46，4261-4263.(b)Scheiper，B.；Bonnekessel，M.；Krause，H.；Fürstner，A.J.Org.Chem.2004，69，3943-3949.(c)Boice，G.N.；Savarin，C.G.；Murry，J.A.；Conrad，K.；Matty，L.；Corley，E.G.；Smitrovich，J.H.；Hughes，D.Tetrahedron 2004，60，11367-11374.(d)Dantale，S.W.；

B.C.G.Tetrahedron 2003，59，5507-5514.(e)Bursavich，M.G.；West，C.W.；Rich，D.H.Org.Lett.2001，3，2317-2320.(f)Eastwood，P.R.Tetrahedron Lett.2000，41，3705-3708.(g)Kiely，J.S.；Laborde，E.；Lesheski，L.E.；Bucsh，R.A.J.Heterocycl.Chem.1991，28，1581-1585.(h)Wustrow，D.J.；Wise，L.D.Synthesis 1991，11，993-995. 15.(a)Denmark，S.E.；Sweis，R.F.Organosilicon Compounds in Cross-Coupling Reactions.In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，2nded.；de Meijere，A.；Diederich，F(xiàn).，Eds.；Wiley-VCHWeinheim，2004；pp163-216.(b)Denmark，S.E.；Sweis，R.F.Acc.Chem.Res.2002，35，835-846.(c)Denmark，S.E.；Sweis，R.F.Chem.Pharm.Bull.2002，50，1531-1541. 16.Trost，B.M.；Machacek，M.R.；Ball，Z.T.Org.Lett.2003，5，1895-1898. 17.(a)Denmark，S.E.；Fujimori，S.J.Am.Chem.Soc.2005，127，8971-8973.(b)Trost，B.M.；Frederiksen，M.U.；Papillon，J.P.N.；Harrington，P.E.；Shin，S.；Shireman，B.T.J.Am.Chem.Soc.2005，127，3666-3667. 18.(a)Adlington，R.M.；Barrett，A.G.M.Acc.Chem.Res.1983，16，55-59.(b)Chamberlin，A.R.；Bloom，S.H.Lithioalkenes fromArenesulfonylhydrazones.In Organic Reactions；Paquette，L.A.，Ed.；John Wiley & Sons，Inc.，1990；Vol.39，pp 1-83.(c)Shapiro，R.H.Alkenes from Tosylhydrazones.In Organic Reactions；Dauben，W.G.，Ed.；John Wiley & Sons，Inc.，1976；Vol.23，pp 405-507. 19.Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.；John Wiley & Sons，Inc.，1991；pp 441-452. 20.(a)Barth，W.；Paquette，L.A.J.Org.Chem.1985，50，2438-2443.(b)Paquette，L.A.；Fristad，W.E.；Dime，D.S.；Bailey，T.R.J.Org.Chem.1980，45，3017-3028. 21.Chamberlin，A.R.；Stemke，J.E.；Bond，F(xiàn).T.J.Org.Chem.1978，43，147-154. 22.Denmark，S.E.；Butler，C.R.Org.Lett.2006，8，63-66. 23.Huttenloch，O.；Laxman，E.；Waldmann，H.Chem.Eur.J.2002，8，4767-4780. 上述說明指出本發(fā)明的原理，提供實(shí)施例用于舉例說明的目的，但應(yīng)理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有常用的變更、改變和/或修飾，都在權(quán)利要求及其等同物的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中
R1和R2獨(dú)立選自烷基，和被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種取代的烷基；
R3選自H、Ar、雜芳基、氟代基、羥基、-OR1和-O-R5；
R5是
和
R4選自Ar、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中R3和R4被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種獨(dú)立任選取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是Ph-CH2-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基，R2是烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基，R2是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是Ar。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是Ph-CH2-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-O-R5。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
11.一種制備不飽和哌啶的方法，包括由腙制備式(I)化合物，所述式(I)化合物是
及其鹽，
其中
R1和R2獨(dú)立選自烷基，和被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種取代的烷基；
R3選自H、Ar、雜芳基、氟代基、羥基、-OR1和-O-R5；
R5是
和
R4選自Ar、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中R3和R4被鹵代基、羥基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一種獨(dú)立任選取代。
12.權(quán)利要求11的方法，其中通過使腙與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)產(chǎn)生烯基金屬物質(zhì)，并使所述烯基鋰物質(zhì)與R3二烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)，獲得所述式(I)化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述有機(jī)金屬試劑是丁基鋰。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述烯基金屬物質(zhì)是烯基鋰。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述R3二烷基甲硅烷基鹵化物是BnMe2SiCl。
16.權(quán)利要求12的方法，其中R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-。
17.權(quán)利要求12的方法，其中R1是烷基，R2是烷基，R3是Ph-CH2-，R4是Ph-CH2-，所述R3二烷基甲硅烷基鹵化物是BnMe2SiCl。
18.權(quán)利要求17的方法，其中使所述烯基鋰物質(zhì)與R3二烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)包括與約1.5-約2.0當(dāng)量BnMe2SiCl反應(yīng)。
19.權(quán)利要求12的方法，還包括將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
20.權(quán)利要求12的方法，還包括將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
21.權(quán)利要求18的方法，還包括將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
22.權(quán)利要求20的方法，還包括使所述鹽與有機(jī)鹵化物交叉偶聯(lián)。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述有機(jī)鹵化物是芳基碘。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述有機(jī)鹵化物是芳基溴。
25.通過權(quán)利要求22的方法獲得的化合物。
26.通過權(quán)利要求23的方法獲得的化合物。
27.通過權(quán)利要求24的方法獲得的化合物。
28.通過權(quán)利要求16的方法獲得的化合物。
29.通過權(quán)利要求18的方法獲得的化合物。
全文摘要
經(jīng)Shapiro反應(yīng)和與有機(jī)鹵化物的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由哌啶酮通過甲硅烷基哌啶試劑，合成不飽和哌啶。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101605456SQ200780051172
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者N·S·馬尼, C·莫里爾 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司