專利名稱：α，β-不飽和酮的還原方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于α，β-不飽和酮的還原方法，特別是對(duì)α，β-不飽和酮上的羰基進(jìn)行有選擇的還原，得到脫氧化合物的方法。
包括α，β-不飽和酮還原在內(nèi)的脫氧反應(yīng)，已用于各種醫(yī)藥品或醫(yī)藥品原料的合成。例如，已嘗試了將下式Ⅲ表示的α，β-不飽和酮的1，2位還原，以得到用于制備前列腺素及其衍生物的起始原料脫氧化合物Ⅴ。當(dāng)按照常規(guī)的方法進(jìn)行1，2位還原時(shí)，不可能在一步驟中得到脫氧化合物Ⅴ，而需要以下復(fù)雜的多個(gè)的步驟。
在上述反應(yīng)式中，Pr為羥基保護(hù)基。
將α，β-不飽和酮Ⅲ的1，2還原的常規(guī)方法總是伴隨著副反應(yīng)的1，4位還原。在1，4位還原中，α，β-不飽和酮Ⅲ上的羰基被還原成羥基，并且發(fā)生雙鍵遷移。結(jié)果，從α，β-不飽和酮Ⅲ經(jīng)中間體Ⅵ，形成不含雙鍵的副產(chǎn)物Ⅶ。
將α，β-不飽和酮Ⅲ的1，2位還原得到脫氧化合物Ⅴ，已知的常規(guī)方法是用2個(gè)步驟將羰基還原。按照其中典型的一種方法，是先將α，β-不飽和酮Ⅲ的羰基還原成烯丙醇型化合物Ⅳ，然后脫去該烯丙醇型化合物Ⅳ的羥基，使之轉(zhuǎn)換成脫氧化合物Ⅴ。另一種典型的方法登載于“有機(jī)化學(xué)雜志”，第43卷，第2299頁(1978)[J.Org.Chem.，43，2299(1978)]，按照這種方法，先將α，β-不飽和酮Ⅲ轉(zhuǎn)換成腙，然后再將腙還原得到脫氧化合物Ⅴ。這些方法存在下述問題在前一種方法中，α，β-不飽和酮Ⅲ還原時(shí)，前述1，4位還原同時(shí)發(fā)生，導(dǎo)致前述副產(chǎn)物Ⅶ與中間體的烯丙醇型化合物Ⅳ一起產(chǎn)生。由于該原因，需要采取復(fù)雜的步驟，從副產(chǎn)物Ⅶ等分離烯丙醇型化合物Ⅳ，以致生產(chǎn)性不良。在后一種方法中，因腙還原引起雙鍵遷移，使得不能單獨(dú)還原羰基。
此外，“合成”，第639頁(1974)(Synthesis，P.639(1974))報(bào)告了用三氟乙酸做酸催化劑，將α，β-不飽和酮與甲硅烷基化合物反應(yīng)，使羰基還原的方法。按照這種方法，因1，4位還原生成大量的副產(chǎn)物，因此，不能有選擇地得到因1，2位還原而生成的脫氧化合物。
本發(fā)明用于α，β-不飽和酮的還原方法包括在路易斯酸和醇的存在下，用甲硅烷基化合物處理α，β-不飽和酮，對(duì)α，β-不飽和酮上的羰基進(jìn)行有選擇的還原的步驟。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，α，β-不飽和酮是由下式Ⅰ表示的化合物
式中R2，R3和R4各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、羧基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、鏈烷?；?、芳酰氧基、烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羥基氨基甲酰基、肼基甲酰基、氨基甲酰氧基和上述基團(tuán)的帶取代基的衍生物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，α，β-不飽和酮是由上述式Ⅰ表示的化合物，其中R2為環(huán)烷基或雜環(huán)基，R3為氫，且R4為低級(jí)烷基。
在本發(fā)明另一種實(shí)施方案中，α，β-不飽和酮是由上述式Ⅰ表示的化合物，其中R2表示的基選自下列各式
(其中Y為CH2、氧、硫或SO2;R5、R6、R7、R9、R11、R12和R13各自獨(dú)立為氫或羥基保護(hù)基;R8由下式表示
R10由下式表示
其中R14和R15各自獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)，R3為氫、且R4為低級(jí)烷基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，α，β-不飽和酮是由下式Ⅸ表示的化合物
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，所述的醇為具有1至8個(gè)碳原子的烷醇。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，所述的醇為異丁醇。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，所述的甲硅烷基化合物為R1nSiH4-n，其中n為2或3，且R1為具有1至8個(gè)碳原子的烷基或囟素。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，所述的甲硅烷基化合物為三乙基甲硅烷。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，所述的路易斯酸為AlCl3。
本文所述的發(fā)明，具有下述優(yōu)點(diǎn)(1)提供一種從α，β-不飽和酮有效地得到脫氧化合物的方法，該方法能有選擇地還原羰基，而不還原α，β-不飽和鍵;
(2)提供一種從α，β-不飽和酮有效地得到脫氧化合物的方法，該方法能有選擇地將羰基還原，而不引起α，β-不飽和酮上的雙鍵的遷移，也不引起烯丙基的重排，并且對(duì)α，β-不飽和酮分子上的官能基，例如酯基、醚基和內(nèi)酯環(huán)也不產(chǎn)生影響。
(3)提供一種高收率的還原α，β-不飽和醇的方法，根據(jù)該方法，α，β-不飽和酮上的羰基被一步驟還原生成脫氧化合物，縮短了合成脫氧化合物所需的時(shí)間;以及(4)提供一種還原α，β-不飽和酮的方法，該方法能普遍使用于α，β-不飽和酮的還原，并且特別有用于前列腺素的合成。
當(dāng)閱讀和理解下述的詳細(xì)說明時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，本發(fā)明的上述優(yōu)點(diǎn)和其他優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
本發(fā)明用于α，β-不飽和酮的還原方法包括在路易斯酸和醇的存在下，用甲硅烷基化合物處理α，β-不飽和酮，對(duì)α，β-不飽和酮上的羰基進(jìn)行有選擇的還原，得到脫氧化合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明、欲還原的α，β-不飽和酮的實(shí)例包括由下式Ⅰ表示的化合物
式中R2，R3和R4各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、羧基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、鏈烷?；⒎减Ｑ趸?、烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羥基氨基甲?；㈦禄柞；被柞Ｑ趸蜕鲜龌鶊F(tuán)的帶取代基的衍生物。
上述低級(jí)烷基的實(shí)例包括具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、己基、異己基、新己基、仲己基、叔己基等。這些基進(jìn)一步可含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述低級(jí)鏈烯基的實(shí)例包括具有2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、丙二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基等。這些基進(jìn)一步可含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述環(huán)烷基的實(shí)例包括具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。這些基至少可被一個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括羥基、乙酰氧基等。該環(huán)烷基也可與內(nèi)酯環(huán)縮合。
上述環(huán)烷基低級(jí)烷基表示用上述的環(huán)烷基取代上述的低級(jí)烷基而得到的基團(tuán)。環(huán)烷基低級(jí)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)己基丙基等。
上述低級(jí)烷氧基包括具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基等。這些基團(tuán)可進(jìn)一步含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述一低級(jí)烷基氨基表示一個(gè)氫原子被上述低級(jí)烷基所取代的氨基。一低級(jí)烷基氨基的實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、異己氨基等。
上述二低級(jí)烷基氨基表示兩個(gè)氫原子被任意不同或相同的兩個(gè)上述低級(jí)烷基所取代的氨基。二低級(jí)烷基氨基的實(shí)例包括二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、戊基己氨基等。
取代氨基上的兩個(gè)氫原子的任意不同或相同的兩個(gè)基可以與該氨基上的氮原子形成環(huán)，環(huán)上進(jìn)一步可含有氮、氧和/或硫。這樣的環(huán)式基團(tuán)的包括聚亞甲環(huán)亞氨基(例如1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌啶基等)、N-取代-1-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1-高哌嗪基、N-取代-1-高哌嗪基等。
上述芳基的實(shí)例包括苯基、α-
基、β-
基等。這些基團(tuán)進(jìn)一步可含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述雜環(huán)基的實(shí)例包括芳香雜環(huán)基和飽和雜環(huán)基。
上述芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括5至6員環(huán)的芳香雜環(huán)基。在每個(gè)環(huán)上至少有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子，并且能與其他芳香環(huán)縮合。芳香雜環(huán)基的具體例包括吡咯基、吲哚基、咔唑基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、吩噻基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、嘌啉基、喋啶基、異噁唑基、苯并異噁唑基、噁唑基、苯并噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、苯并噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、苯并噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基等。這些基團(tuán)進(jìn)一步可含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括具有3至8員環(huán)的飽和雜環(huán)基團(tuán)，在每個(gè)環(huán)上至少含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子。飽和雜環(huán)基的具體例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丁烷基等。這些基團(tuán)進(jìn)一步可含有取代基、例如羥基、氨基、羧基等。
上述芳烷基表示用上述芳基取代上述低級(jí)烷基上的氫原子而得到的基團(tuán)。芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基等。
上述芳氧基的實(shí)例包括芐氧基、α-萘氧基、β-萘氧基等。這些基團(tuán)時(shí)一步可含有取代基，例如羥基、氨基、羧基等。
上述的芳烷氧基的實(shí)例包括苯乙氧基，苯丙氧基等。
上述鏈烷?；硎居缮鲜龅牡图?jí)烷基與羰基結(jié)合的基團(tuán)。鏈烷?；膶?shí)例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
上述芳酰氧基的實(shí)例包括苯甲酰氧基、萘甲酸基等。這些基團(tuán)進(jìn)一步可含有取代基、例如羥基、氨基、羧基等。
上述烷基硫基表示由上述低級(jí)烷基與硫結(jié)合的基團(tuán)。烷基硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、己硫基等。
上述烷氧基羰基表示由上述的低級(jí)烷氧基與羰基結(jié)合的基團(tuán)。烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
上述芳氧基羰基的實(shí)例包括苯氧基羰基、α-萘氧基羰基、β-萘氧基羰基等。這些基團(tuán)進(jìn)一步可含有羥基、氨基、羧基等取代基。
上述芳烷氧基羰基的實(shí)例包括苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基等。
上述α、β-不飽和酮的具體例包括由式Ⅰ表示的化合物，其中R2為環(huán)烷基或雜環(huán)，R3為氫，且R4為低級(jí)烷基。
在上述環(huán)烷基或雜環(huán)基中，更為合適的是R2選自以下列各式表示的基團(tuán)
式中Y為CH2、氧、硫或SO2;R5、R6、R7、R9、R11、R12和R13各自獨(dú)立為氫或羥基保護(hù)基;R8由下式表示
R10由下式表示
式中R14和R15各自獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基。
當(dāng)α，β-不飽和酮具有易受還元影響的取代基例如羥基、氨基、羧基等時(shí)，最好是用公知的保護(hù)基對(duì)該取代基進(jìn)行保護(hù)。
對(duì)于保護(hù)羥基而言，在那些通常由作羥基保護(hù)基的基團(tuán)中，可以使用在本發(fā)明的方法中不會(huì)脫離的羥基保護(hù)基。這類保護(hù)基的實(shí)例包括登載于“有機(jī)化學(xué)合成中保護(hù)基”(Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York，p.10，1981.)中的各種保護(hù)基。具體的例包括烷基(硫)醚型保護(hù)基，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等;甲硅烷基醚型保護(hù)基，例如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等;?；捅Ｗo(hù)基，例如乙酰基、苯甲酰基、對(duì)甲基苯甲?；⑧徏籽趸郊柞；?、對(duì)苯基苯甲?；?以及芳烷基型保護(hù)基，例如芐基、對(duì)甲氧基芐基等。
α，β-不飽和醇以下式Ⅸ表示的化合物為佳。
根據(jù)本發(fā)明的方法，由下式Ⅲ表示的α，β-不飽和酮上的羰基被一步驟(Single batch)還原，得到脫氧化合物Ⅴ。
式中Pr為羥基保護(hù)基。
在α，β-不飽和酮由式Ⅲ表示的場(chǎng)合，使用的保護(hù)基以對(duì)苯基苯甲酰基為佳，因?yàn)槠鹗荚虾蜕傻漠a(chǎn)物均具有良好的結(jié)晶性。
用于本發(fā)明方法的醇的實(shí)例包括具有1至8個(gè)碳原子的烷醇，其烷基部分可以是直鏈或支鏈烷基。這類醇的具體例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、異戊醇等。特別是以異丁醇為佳。
已確認(rèn)如果增加醇的使用量，可抑制副反應(yīng)(尤其是1，4位還原)并提高1，2位還原的選擇性。醇的最低使用量雖然沒有必要固定，但是據(jù)認(rèn)為添加至少0.1當(dāng)量的醇即能使1，2位還原的選擇性增加。醇的最高使用量雖然也沒有必要固定，但是據(jù)認(rèn)為添加10當(dāng)量以上的醇會(huì)引起別的副反應(yīng)，造成脫氧化合物的收率下降，盡管此時(shí)1，4還原已被抑制。因此，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，相對(duì)于每一當(dāng)量的α，β-不飽和酮，醇的合適的使用量為0.1至10當(dāng)量，更合適的是1至4當(dāng)量，最合適的是2至3當(dāng)量。
用于本發(fā)明的方法的甲硅烷基化合物的實(shí)例包括由式R1nSiH4-n表示的化合物，其中n為2或3，R1為具有1至8個(gè)碳原子的烷基或囟素。這類甲硅烷基化合物的具體例包括三甲基硅烷、三乙基甲硅烷、三丙基甲硅烷、三丁基甲硅烷、二乙基甲硅烷、三氯甲硅烷等。特別是以使用三乙基甲硅烷為佳。
相對(duì)于每1當(dāng)量的α，β-不飽和酮，甲硅烷基化合物的使用量為2至3當(dāng)量，其中以2當(dāng)量為佳。
用于本發(fā)明方法的路易斯酸的實(shí)例包括AlCl3、CeCl3、TiCl4等。特別是以使用AlCl3為佳。
相對(duì)于每1當(dāng)量的α，β-不飽和酮，路易斯酸的使用量為1至6當(dāng)量，其中以4至6當(dāng)量為佳。
根據(jù)本發(fā)明的方法，還原反應(yīng)以在溶劑中進(jìn)行為佳。這類溶劑應(yīng)根據(jù)α，β-不飽和酮種類的不同作合適的選擇。所使用的溶劑的實(shí)例包括鹵化烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;乙酸酯類，例如乙酸乙酯等;芳香烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等;醚類，例如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、乙二醇二甲醚等;脂肪烴類，例如己烷、庚烷、環(huán)己烷、戊烷等;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亞砜等。特別是以使用囟代烴類為佳。這些溶劑可單獨(dú)或聯(lián)合使用。
還原反應(yīng)在-35℃至0℃，合適的是在-35℃至-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)還原反應(yīng)在-35至-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，得到脫氧化合物具有特別高的收率和良好的選擇性。
如此得到的脫氧化合物(例如由式Ⅴ表示的化合物)，適用于制造醫(yī)藥品例如合成前列腺素的起始原料。
以下，用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。
實(shí)施例1[3aR-[3aα，4α(1E)，5β，6aα]]-六氫-4-(3-氧代-1-辛烯基)-2-氧代-2H-環(huán)戊[b]呋喃-5-基(1，1′-聯(lián)苯)-4-羧酸酯的合成該化合物由下式Ⅷ表示，以下略稱為脫氧內(nèi)酯。
首先，將560毫升的三乙基甲硅烷(2.15當(dāng)量)加入到10毫升二氯甲烷中，在氮?dú)夥障聦⒌玫降幕旌衔锢鋮s到-35℃，接著在攪拌下將1.79克無水AlCl3(6當(dāng)量)和0.5克異丁醇(3當(dāng)量)依次加入到該混合溶液。然后將5毫升含有1克由式Ⅸ表示的α，β-不飽和酮(1當(dāng)量)(以下略稱為烯酮)的二氯甲烷溶液滴加到上述混合溶液，攪拌下置-30℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)后，將10毫升水加入到該反應(yīng)溶液，并分離二氯甲烷層。該二氯甲烷層用10毫升水洗滌，然后減壓濃縮。
HPLC分析顯示，減壓濃縮得到的反應(yīng)產(chǎn)物(殘?jiān)?含有87%所希望得到的產(chǎn)物即脫氧內(nèi)酯和6%的因1，4位還原而產(chǎn)生的不帶雙鍵的副產(chǎn)物。該副產(chǎn)物由下式Ⅹ表示
室溫下，將得到的反應(yīng)產(chǎn)物溶解于3毫升乙醇(95%)，然后將該乙醇溶液在攪拌下冰冷1小時(shí)，使之形成結(jié)晶沉淀。將該結(jié)晶過濾收集后，用3毫升冷乙醇(95%)洗滌，并干燥，得到775毫克白色結(jié)晶粉末狀的脫氧內(nèi)酯Ⅷ(收率80%)。
另外，將10毫升的二氯甲烷加入到濾液，水洗該混合溶液、并減壓蒸發(fā)。得到的殘?jiān)尤氲焦枘z層析柱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)進(jìn)行洗脫、得到38毫克無色油狀副產(chǎn)物Ⅹ(收率3.8%)。
測(cè)定了白色結(jié)晶粉末的融點(diǎn)，并對(duì)白色結(jié)晶粉末和無色油狀物質(zhì)進(jìn)行了紅外吸收光譜(IR)和核磁共振光譜(NMR)分析，其結(jié)果表示于下。
脫氧內(nèi)酯Ⅷ(白色結(jié)晶粉末)融點(diǎn)73～74℃IR(CHCl3)1765，1710，1605，972 cm-1NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝6 Hz，3H)，1.18 to 1.70(m，8H)，1.90 to 3.00(m，8H)，5.02 to 5.38(m，3H)，5.52 to 1.70(m，1H)，7.38 to 7.70(m，7H)，8.10(m，2H).
副產(chǎn)物Ⅹ(無色油狀物)IR(neat)3500，1765，1710，1605 cm-1NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝6Hz，3H)，1.20 to 1.90(m，13H)，2.21 to 3.11(m，6H)，3.60(m，1H)，5.12(m，1H)，5.30(m，1H)，7.35 to 7.70(m，7H)，8.05(m，2H).
實(shí)施例2除了下述變動(dòng)之外，按實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行了反應(yīng)將三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-5℃，然后往該溶液依次加入無水AlCl3和異丁醇，再將得到的混合溶液與烯酮的二氯甲烷溶液置0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
HPLC分析顯示，反應(yīng)產(chǎn)物中含有75%的脫氧內(nèi)酯Ⅷ和14%的副產(chǎn)物Ⅹ。
用實(shí)施例1相同的方法，從所得的反應(yīng)產(chǎn)物中得到了668毫克的白色結(jié)晶粉末狀的脫氧內(nèi)酯(收率69%)。
用實(shí)施例1得到的脫氧內(nèi)酯作標(biāo)準(zhǔn)品，對(duì)該脫氧內(nèi)酯進(jìn)行了IR和NMR分析、鑒定。
實(shí)施例3除了下述變動(dòng)之外，按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)
在氮?dú)夥障?，將三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液冰冷，然后將無水AlCl3和異丁醇依次加入到該溶液，再將所得的混合溶液與烯酮的二氯甲烷溶液于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘。
HPLC分析顯示，反應(yīng)產(chǎn)物中含有66%的脫氧內(nèi)酯Ⅷ和26%的副產(chǎn)物Ⅹ。
用實(shí)施例1相同的方法，從所得的反應(yīng)產(chǎn)物中得到了581毫克的白色結(jié)晶粉末狀脫氧內(nèi)酯(收率60%)。用實(shí)施例1得到的脫氧內(nèi)酯作標(biāo)準(zhǔn)品，對(duì)該脫氧內(nèi)酯進(jìn)行了IR和NMR分析、鑒定。
實(shí)施例4除了異丁醇的添加量為0.1克(0.6當(dāng)量)之外，按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)。
按實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行了HPLC分析。結(jié)果表示于表1。以實(shí)施例1得到的脫氧內(nèi)酯作標(biāo)準(zhǔn)品，用IR和NMR分析的手段對(duì)該脫氧內(nèi)酯進(jìn)行了鑒定。
實(shí)施例5至9除了按表1表示的量加入異丁醇之外，按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)。按實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行了HPLC分析，其結(jié)果表示于表1。用IR和NMR分析的手段，并用實(shí)施例1得到的脫氧內(nèi)酯作標(biāo)準(zhǔn)品，對(duì)所得的脫氧內(nèi)酯進(jìn)行了鑒定。
表1異丁醇的添加量 脫氧內(nèi)酯Ⅷ 副產(chǎn)物X(克)(當(dāng)量) (%) (%)實(shí)施例4 0.1(0.6) 73 14實(shí)施例5 0.2(1.2) 84 8實(shí)施例6 0.4(2.4) 86 7實(shí)施例7 0.5(3.0) 87 6實(shí)施例8 0.6(3.6) 84 6實(shí)施例9 0.7(4.2) 78 4
比較例1除了在反應(yīng)中不添加醇之外，按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)。按實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行的HPLC分析顯示，反應(yīng)產(chǎn)物中含有54%的脫氧內(nèi)酯Ⅷ和26%的副產(chǎn)物Ⅹ。從該結(jié)果可知，在沒有醇的存在下，脫氧內(nèi)酯的收率將降低。
實(shí)施例10按實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行了反應(yīng)，但是在作為路易斯酸的AlCl3之外，還添加了0.33克的CeCl3·7H2O(4當(dāng)量)。
HPLC分析顯示反應(yīng)產(chǎn)物中含有75%的脫氧內(nèi)酯Ⅷ和8%的副產(chǎn)物Ⅹ。
實(shí)施例11除了下述變動(dòng)之外，按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)將三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-5℃，然后往該溶液中依次加入0.25克的無水TiCl4(6當(dāng)量)和0.5克的異丁醇(3當(dāng)量)，再將所得的混合溶液與烯醇的二氯甲烷溶液置0℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。
HPLC分析顯示，反應(yīng)產(chǎn)物中含有62%的脫氧化合物Ⅷ和4%的副產(chǎn)物Ⅹ。
實(shí)施例12至17除了表2表示的醇各添加3當(dāng)量之外，均按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行了反應(yīng)。各反應(yīng)產(chǎn)物的組成表示于表2。實(shí)施例1和比較例1的結(jié)果也表示于表2，以作為對(duì)照。
表2反應(yīng)產(chǎn)物醇 脫氧內(nèi)酯Ⅷ 副產(chǎn)物X(%) (%)實(shí)施例1 異丁醇 87 6實(shí)施例12 甲醇 69 10實(shí)施例13 乙醇 82 6實(shí)施例14 丙醇 87 5實(shí)施例15 異丙醇 86 5實(shí)施例16 丁醇 87 6實(shí)施例17 異戊醇 82 9比較例1 無 54 26很顯然，在不違背本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易對(duì)本發(fā)明做出各種其他改進(jìn)，因此，本文中權(quán)利要求的保護(hù)范圍并不局限于所述的范圍，而是該權(quán)利要求能延伸至更寬的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于該方法包括在路易斯酸和醇的存在下，用甲硅烷基化合物處理該α，β-不飽和酮，對(duì)α，β-不飽和酮上的羰基有選擇地進(jìn)行還原的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于該α，β-不飽和酮是由式Ⅰ表示的化合物
式中R2，R3和R4各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、羧基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、鏈烷?；?、芳酰氧基、烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羥基氨基甲?；?、肼基甲?；被柞Ｑ趸蜕鲜龌鶊F(tuán)的帶取代基的衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于R2為環(huán)烷基或雜環(huán)基、R3為氫、且R4為低級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于R2選自用下列各式表示的基團(tuán)
式中Y的CH2、氧、硫或SO2;R5、R6、R7、R9、R11、R12和R13各自獨(dú)立為氫或羥基保護(hù)基;R8由下式表示
R10由下式表示
式中R14和R14各自獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于該α，β-不飽和酮為由式Ⅸ表示的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于所述的醇為具有1至8個(gè)碳原子的烷醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于所述的醇為異丁醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或5的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于所述的甲硅烷基化合物為R1nSiH4-n，其中n為2或3、且R1為具有1至8個(gè)碳原子的烷基或囟素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于所述的甲硅烷基化合物為三乙基甲硅烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或5的還原α，β-不飽和酮的方法，其特征在于所述的路易斯酸為AlCl3。
全文摘要
本發(fā)明用于還原α，β-不飽和酮的方法包括在路易斯酸和醇的存在下，用甲硅烷基化合物處理α，β-不飽和酮，對(duì)α，β-不飽和酮上的羰基有選擇地進(jìn)行還原的步驟。按照該方法，可以在不還原α，β-不飽和鍵的前提下，對(duì)羰基進(jìn)行有選擇的還原，進(jìn)而從α，β-不飽和酮得到脫氧化合物。
文檔編號(hào)C07B31/00GK1094721SQ93121280
公開日1994年11月9日 申請(qǐng)日期1993年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月21日
發(fā)明者伊牟田充, 小林誠(chéng), 飯晃夫 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社