專利名稱：：一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到一種用于治療心腦血管疾病的藥物及其制備方法，更具體的說為一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多，特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數(shù)在不斷增長，而臨床上用于這類病癥既安全又有效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危險因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高血壓的危險性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學(xué)會生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情的發(fā)展。鹽酸烏拉地爾是苯哌嗪的脲嘧啶衍生物，是目前治療高血壓危象、重癥高血壓、控制圍手術(shù)期高血壓以及治療充血性心力衰竭有效安全的血管擴(kuò)張藥，屬國家基本藥物。鹽酸烏拉地爾具有獨特的外周和中樞降壓的雙重降壓機(jī)制，外周擴(kuò)張血管主要為阻斷突觸后a,受體，降低外張阻力而降壓，中樞作用則主要通過激活5-羥色胺-IA受體，降低心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而起降壓作用，同時抑制反射性心動過速。鹽酸烏拉地爾注射液臨床應(yīng)用，因其抗菌譜廣，療效好、副反應(yīng)小，使用方便受到醫(yī)生和患者的歡迎，對促進(jìn)我國嘧啶類藥物的更新?lián)Q代，加快我國新藥研究開發(fā)的步伐，具有重要作用。目前該藥物劑型主要有注射劑、凍干粉、緩釋片劑、膠囊劑等。其中片劑、膠囊劑均為口服，具有成本低、易于生產(chǎn)，且便于患者服用的優(yōu)勢，但由于經(jīng)過消化道而不可避免首過效應(yīng)從而降低藥效。如專利CN200610124201.8中公開了一種烏拉地爾脈沖控釋片及其制備方法。本發(fā)明的烏拉地爾脈沖控釋片由片芯和包衣層及包衣層外的薄膜衣層組成，片芯由烏拉地爾、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等組成；包衣層由阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑等組成；薄膜衣層由胃溶性材料、增塑劑、消泡劑、抗粘劑、遮光劑等組成。為了提高療效，可以將烏拉地爾制成注射劑，通過將藥物直接注射到血液中而避免首過效應(yīng)。如專利CN200410049988.7中公開了一種烏拉地爾大容量注射液、其制備方法及其在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用，該制劑含有烏拉地爾、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑以及注射用水。其中的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇，其中的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉。但液體注射劑存在穩(wěn)定性差、特殊環(huán)境(如高溫、光照)下易分解變質(zhì)、不易貯存等缺點，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應(yīng)用。而凍干粉針劑則可以解決上述問題，如專利CN200310117368.8中公開了一種烏拉地爾粉針劑及其制備方法。該發(fā)明所述的烏拉地爾粉針劑由烏拉地爾或其生理上可接受的鹽和藥理允許的注射用輔料組成，所述可接受的鹽為鹽酸烏拉地爾、甲磺酸烏拉地爾、乳酸烏拉地爾等，所述輔料為氨基酸、葡萄糖、乳酸、甘露醇、右旋糖酐等。但該方案沒有公布任何具體藥物處方組成，也沒有提供任何凍干制備過程，根據(jù)該發(fā)明所述沒有將其實施的可能性。由上可知，現(xiàn)有技術(shù)雖然提出一種鹽酸烏拉地爾的凍干粉針制劑來克服水針劑穩(wěn)定性差、不易貯存的缺點，但卻沒有公開其具體組分含量及其凍干工藝。而藥品由于其直接作用于人體的特殊性，對于一種藥物來說其輔料組成和含量都有很大限制。如賦形劑過多或過少，均對藥物的質(zhì)量有很大影響。同樣，其制備工藝也不能有絲毫模糊之處，如凍干過程中預(yù)凍時間、溫度、升華階段升溫時間等，都會對藥物有很大影響。為了找到一種合理、可靠的鹽酸烏拉地爾凍干粉制劑及其制備方法，本發(fā)明人通過長期大量試驗，提出本發(fā)明并闡述如下。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一在于提供一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉。本發(fā)明另一目的在于提供一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的制備方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉，所述鹽酸烏拉地爾凍干粉由下述成份組成鹽酸烏拉地爾和藥用賦形劑，所述藥用賦形劑為烏拉地爾的110倍，所述藥用賦形劑為甘露醇或右旋糖酐或二者按任意比例組合。所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的1.56倍，所述藥用賦形劑為甘露醇或右旋糖酐。所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的1.83倍，所述藥用賦形劑為甘露醇。所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的5.48倍，所述藥用賦形劑為甘露醇。本發(fā)明詳細(xì)的明確了適合鹽酸烏拉地爾凍干粉制備的賦形劑為甘露醇和右旋糖酐，并進(jìn)一步詳細(xì)為甘露醇，同時明確了賦形劑的具體用量，這些都是現(xiàn)有技術(shù)所沒有解決的問題。為了制備鹽酸烏拉地爾凍干粉針，本發(fā)明嘗試了CN200310117368.8中公開的技術(shù)方案，按照現(xiàn)有技術(shù)中通常采用的方法，B卩溶解、調(diào)pH值，在共晶溫度的10。C以下，g卩-35-4(TC左右凍24小時，在輔料的崩解溫度，如-405。C下升華，254(TC解析干燥。但是，無論如何改變?nèi)芤旱臐舛?、輔料的種類和用量，都不能得到完全復(fù)溶，澄明度、含水量和外觀形態(tài)符合國家規(guī)定的凍干粉針制劑。經(jīng)過本發(fā)明人反復(fù)研究試驗，發(fā)現(xiàn)其原因可能為(1)預(yù)凍不實，有微量液體沒有完全凍結(jié)，在升華階段導(dǎo)致部分固體溶解而造成外觀坍塌、有坑洞，但預(yù)凍時間太長和溫度太低又大大增加生產(chǎn)成本，提高工藝難度。(2)升華階段溫度過高，結(jié)合水還沒有完全升華就達(dá)到了共融點。但發(fā)明人按照現(xiàn)有技術(shù)將升華時間延長也沒有解決該問題，且長時間升華大大提高了生產(chǎn)成本。為實現(xiàn)注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的制備方法目的，按照下述步驟制備所述鹽酸烏拉地爾凍干粉一種制備如上所述鹽酸烏拉地爾凍干粉的方法(1)將處方量主、輔料加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓盟峄驂A調(diào)節(jié)溶液pH值至47，然后再加入注射用水至主料的73.11倍或36.56倍，(2)加入醫(yī)用活性碳室溫下攪拌1560分鐘脫色，脫色完用過濾除碳，濾液用0.22iim除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg或50mg分裝，半加塞，(3)將分裝好的溶液冷凍至-60-5(TC，保持溫度冷凍38小時，凍結(jié)后抽真空至210Pa，在1020小時內(nèi)緩慢均勻加熱至-10(TC，然后停止升溫，保持溫度干燥26小時，再在26小時內(nèi)升溫至405(TC，然后停止升溫，保溫干燥0.54小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。步驟(1)中注射用水用量影響成品的溶解性能，用水量小則復(fù)溶時間長，不利于臨床使用，用水兩大則會延長凍干時間，降低了凍干效率，經(jīng)過如試驗例(1)所述摸索，本發(fā)明確定了如步驟(1)所述注射用水使用量。經(jīng)過如試驗例(5)所述篩選方法，確定了步驟(3)中凍干過程，預(yù)凍溫度和升華階段升溫時間都會影響產(chǎn)品外觀和溶解性能，本發(fā)明所采用的-60-5(TC下預(yù)凍3~8小時能夠充分將制劑凍結(jié);其后210Pa的真空度能夠完全將多于水分吸出，在1020小時內(nèi)加熱至-10(TC是經(jīng)過反復(fù)摸索確定的最適合鹽酸烏拉地爾凍干制備的升華過程；升溫到-10(TC后沒有直接升溫至最終干燥溫度，而是先恒溫干燥26小時，這種梯度升溫方式在試驗例(5)中被證明能夠使產(chǎn)品外觀好，含水量低，復(fù)溶性好；本發(fā)明將最后干燥溫度定為405(TC，并干燥0.54小時，更加保證了水分的去除。一種如上所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉制備方法步驟(1)所述pH值至56.5;所述酸為鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、檸檬酸；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；步驟(2)所述活性碳用量為步驟(1)所述配制溶液體積的0.05%;所述攪拌時間為3050分鐘；步驟(3)為將分裝好的溶液冷凍至-55'C，保持溫度冷凍46小時，凍結(jié)后抽真空至48Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間1218小時，保持溫度加熱35小時，再升溫至45'C，升溫時間35小時，然后保溫13小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。這里對步驟(2)中活性碳用量做了限定，因為活性碳用量對于鹽酸烏拉地爾凍干過程同樣重要，用量小熱源不合格，嚴(yán)重影響了用藥安全性，用量過大則對主料產(chǎn)生吸附，造成產(chǎn)品含量下降，經(jīng)過反復(fù)試驗，本發(fā)明將其用量定為步驟(1)所述配制溶液體積的0.05%。一種如上所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉制備方法步驟(1)所述酸為鹽酸；所述堿為氫氧化鈉步驟(2)所述攪拌為40分鐘；步驟(3)為將分裝好的溶液冷凍至-55'C，保持溫度冷凍5小時，凍結(jié)后抽真空至6Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間15時，保持溫度加熱4小時，再升溫至45'C，升溫時間4小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。一種如上所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉制備方法，其具體為步驟(1)所述處方量主、輔料為鹽酸烏拉地爾l份、輔料110份；步驟(2)所述攪拌時間為40分鐘。一種如上所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉制備方法，更具體為步驟(1)所述輔料為5.48份；步驟(2)所述分裝為按25mg分裝。一種如上所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉制備方法，也可以再具體為步驟(1)所述輔料為1.83份；步驟(2)所述分裝為按50mg分裝。本發(fā)明所提供的注射用鹽酸烏拉地爾及其制備方法優(yōu)點在于(1)消除了口服劑型的首過效應(yīng)，增加了療效；由于藥物成品為固體，比注射劑更易儲存、運(yùn)輸，且更加穩(wěn)定，不易變質(zhì)，更方便其臨床應(yīng)用。(2)本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)摸索，叢諸多藥用賦形劑中篩選出甘露醇和右旋糖酐更適合鹽酸烏拉地爾凍干粉的制備，尤其以甘露醇為最優(yōu)選擇；而且又找出其最佳用量，在后面試驗例3中可看出，甘露醇用量過多過少均會對藥物外觀造成影響。(3)制備中經(jīng)過反復(fù)試驗摸索，找到了更為適合該藥物凍干工藝的關(guān)鍵冷凍時間和溫度范圍，尤其采用了梯度降溫的方法，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，改善了產(chǎn)品外觀，使其更加飽滿、更加易溶。圖1注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉凍干工藝流程具體實施方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1將27.35g鹽酸烏拉地爾、150g甘露醇加入配液缸中，加入1500ral注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至56.5，然后再加入注射用水至2000ml,加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌40分鐘脫色，脫色完用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-55°C，5小時，凍結(jié)后抽真空至6Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間15時，保持溫度加熱4小時，再升溫至45'C，升溫時間4小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例2將54.71g鹽酸烏拉地爾、100g甘露醇加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至4，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌15分鐘脫色，脫色完用0.22ym除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按50mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-55°C，5小時，凍結(jié)后抽真空至6Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間15時，保持溫度加熱4小時，再升溫至45'C，升溫時間4小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例3將54.71g鹽酸烏拉地爾、100g甘露醇加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸或氫氧化鉀調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌15分鐘脫色，脫色完用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按50mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-60。C，3小時，凍結(jié)后抽真空至10Pa，緩慢加熱至O"C，加熱時間20小時，保持溫度加熱6小時，再升溫至4(TC，升溫時間6小時，然后保溫3小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例4將27.35g鹽酸烏拉地爾、260g右旋糖酐加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用酒石酸或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌50分鐘脫色，脫色完用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-50°C，4小時，凍結(jié)后抽真空至8Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間18小時，保持溫度加熱5小時，再升溫至42'C，升溫時間4小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例5將27.35g鹽酸烏拉地爾、28g甘露醇加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用枸櫞酸或氫氧化鉀調(diào)節(jié)溶液pH值至4，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌60分鐘脫色，脫色完用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-53'C，8小時，凍結(jié)后抽真空至2Pa，緩慢加熱至-l(TC，加熱時間15小時，保持溫度加熱2小時，再升溫至5(TC，升溫時間5小時，然后保溫0.5小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例6將54.71g鹽酸烏拉地爾、110g質(zhì)量比為1/9的甘露醇/右旋糖酐混合物加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用檸檬酸或碳酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH值至6.0，然后再加入注射用水至2000ml,加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌30分鐘脫色，脫色完用0.22wm除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按50mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-5(TC，6小時，凍結(jié)后抽真空至4Pa，緩慢加熱至-l(TC，加熱時間12小時，保持溫度加熱3小時，再升溫至48'C，升溫時間5小時，然后保溫3小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例7將54.71g鹽酸烏拉地爾、136g質(zhì)量比為5/5的甘露醇/右旋糖酐混合物加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至7.0，然后再加入注射用水至2000ml,加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌40分鐘脫色，脫色完用0.22ym除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按50mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-52'C，7小時，凍結(jié)后抽真空至6Pa，緩慢加熱至0'C，加熱時間16小時，保持溫度加熱4小時，再升溫至4(TC，升溫時間2小時，然后保溫4小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例8將27.35g鹽酸烏拉地爾、100g質(zhì)量比為9/1的甘露醇/右旋糖酐混合物加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓昧蛩峄驓溲趸c調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌50分鐘脫色，脫色完用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-58'C，5小時，凍結(jié)后抽真空至5Pa，緩慢加熱至-2'C，加熱時間16小時，保持溫度加熱5小時，再升溫至47'C，升溫時間3小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。實施例9將27.35g鹽酸烏拉地爾、110g甘露醇加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸或碳酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5，然后再加入注射用水至2000ml，加入0.05%(W/V)醫(yī)用活性碳室溫下攪拌20分鐘脫色，脫色完用0.22tim除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg分裝，半加塞，將分裝好的溶液冷凍至-5(TC，8小時，凍結(jié)后抽真空至3Pa，緩慢加熱至-8"C，加熱時間10小時，保持溫度加熱6小時，再升溫至49'C，升溫時間6小時，然后保溫l小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。為確定本處方的可行性，還進(jìn)行了大量的摸索試驗，現(xiàn)將具有代表性的部分列舉如下試驗例1注射用鹽酸烏拉地爾處方水用量篩選在篩選處方時，考察了藥物濃度對考察指標(biāo)的的影響，結(jié)果見表1和表2。表1處方篩選(規(guī)格25mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>處方l質(zhì)地堅硬；處方2和3均為合適處方，考慮到凍干的效率和能耗，決定采用處方2。表2處方篩選(規(guī)格50mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>外觀為白色塊狀物，質(zhì)地堅硬、細(xì)膩，無塌陷，無掛瓶現(xiàn)象為白色塊狀物，質(zhì)地疏松、細(xì)膩，無塌陷，無掛瓶現(xiàn)象為白色塊狀物，質(zhì)地疏松、細(xì)膩，無塌陷，無掛瓶現(xiàn)象復(fù)溶時間26秒9秒9秒處方l復(fù)溶時間較長，質(zhì)地堅硬；處方2和3均為合適處方，考慮到凍干的效率和能耗，決定采用處方2。試驗例2注射用鹽酸烏拉地爾處方酸度范圍的確定參考鹽酸烏拉地爾注射液的規(guī)定及樣品檢驗數(shù)據(jù)，同時考慮到鹽酸烏拉地爾在不同的pH值下的穩(wěn)定性及人體的耐受性并和本品原料藥的性質(zhì)，并考慮到便于大生產(chǎn)，確定本品的pH值為47，優(yōu)選5.06.5。試驗例3注射用鹽酸烏拉地爾處方賦形劑的篩選根據(jù)本劑型特點，處方篩選是主要考慮賦形劑及濃度對凍干品外觀的影響。本試驗根據(jù)經(jīng)驗分別針對25mg和50mg兩種規(guī)格分別設(shè)計四種處方，各制備100瓶，結(jié)果見表3和表4。①規(guī)格為25mg賦形劑用量的篩選表3賦形劑用量篩選(規(guī)格25mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>處方l未加入賦形劑，結(jié)果樣品成形不理想，出現(xiàn)塌陷，萎縮；處方4質(zhì)地堅硬，也不理想；處方2、3均為白色塊狀物，質(zhì)地堅硬、細(xì)膩，無塌陷，無掛瓶現(xiàn)象，為合適處方，因主藥含量為25mg/瓶，故我們選擇處方3。②規(guī)格為50mg賦形劑用量的篩選表4賦形劑用量篩選(規(guī)格50mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>處方l樣品成形不理想，出現(xiàn)塌陷，萎縮；處方4質(zhì)地堅硬，也不理想；處方2、3樣品均為白色塊狀物，質(zhì)地堅硬、細(xì)膩，無塌陷，無掛瓶現(xiàn)象，為合適處方，我們選擇處方2。試驗例4注射用鹽酸烏拉地爾處方活性炭用量的選擇稱取兩種規(guī)格處方量的鹽酸烏拉地爾加入注射用水，攪拌至全部溶解，調(diào)測pH5.(T6.5，分別選用不同量的注射用活性炭(0.05%、0.1%、0.2%，0.5%，W/V)，攪拌15分鐘，過濾脫炭使藥液澄明，考察活性炭對藥物含量的影響，試驗結(jié)果見表5:表5活性炭對主藥的吸附情況<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)果表明，0.2%及以下的活性炭對鹽酸烏拉地爾基本不吸附，0.5%的活性炭對鹽酸烏拉地爾吸附作用明顯。0.05%的活性炭吸附后溶液的澄明度較理想，熱原檢查均符合規(guī)定。因此，兩種規(guī)格的樣品均選擇0.05%的活性炭進(jìn)行吸附。試驗例5注射用鹽酸烏拉地爾處方凍干條件的研究(1)共熔點的確定依照本材料一兩種規(guī)格項下所述處方工藝制備樣品稀配液，測定最低共熔點。用冰-丙酮的混合物為冷卻劑，將樣品溶液置于冷卻劑中，插入低溫溫度計和電導(dǎo)電極，觀察電導(dǎo)率測定儀的讀數(shù)變化。電導(dǎo)率突然變化時的溫度計的讀數(shù)即最低共熔點。反復(fù)測定三次，結(jié)果見表6和表7。表6共熔點的測定(規(guī)格25mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>_24.8。C平均值-25.rc結(jié)果表明兩乖P規(guī)格項下配制的鹽酉窆烏拉地爾稀配液共熔點的溫度分別為-25.3。C和-25.rc。(2)凍干條件的篩選根據(jù)凍干過程設(shè)計了三種冷凍干燥條件進(jìn)行試驗選擇，不同凍干結(jié)果見表8、表9。表8三種凍干工藝(規(guī)格25mg;50mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表9不同冷凍干燥條件的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由上述結(jié)果可知序號1樣品殘余水分較多，序號3與序號5樣品含水量低，復(fù)溶理想。通過凍干條件的篩選，我們確定了本品的最佳凍干工藝，選擇序號5，兩種規(guī)格樣品的冷凍干燥最佳條件均設(shè)定為室溫降至-55"C預(yù)凍5小時，-55°C-5°C，減壓真空干燥15小時，再保溫干燥4小時，4小時升溫到45'C，然后保溫干燥2小時，本品最佳凍干時間為30小時。(3)凍干前后有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)比較試驗為了確認(rèn)凍干工藝是否影響藥品的質(zhì)量各項指標(biāo)，取基本考察項目合格的樣品比較了凍干前后一些理化指標(biāo)，結(jié)果見表10和表11。表10凍干前后比較(規(guī)格25mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量(標(biāo)示量％)100.17101,8599.7699.47100.0699,21表ll凍干前后比較(規(guī)4各50mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果表明兩種規(guī)格的樣品酸度(PH值)、有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，含量變化均小于5%。故凍干工藝不影響本品質(zhì)量。試驗例6注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的穩(wěn)定性研究本品從加速試驗、長期試驗等項目做了穩(wěn)定性質(zhì)量研究，結(jié)果表明注射用鹽酸烏拉地爾經(jīng)溫度在40°C±2°C，相對濕度75%±5%放置6個月，加速試驗顯示其外觀性狀、酸度、干燥失重、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化；注射用鹽酸烏拉地爾經(jīng)25'C土2'C，相對濕度60%±10%放置12個月試驗考察，結(jié)果顯示其外觀性狀、酸度、干燥失重、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，說明注射用鹽酸烏拉地爾性質(zhì)穩(wěn)定。長期試驗尚未完成，仍在繼續(xù)考察進(jìn)行中，并參考己上市鹽酸烏拉地爾注射液，有效期暫定為2年?，F(xiàn)將本專利所涉及檢測方法一并列舉如下本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥審批辦法的有關(guān)規(guī)定，并參照中國藥典2000年版二部凡例與附錄的有關(guān)規(guī)定及國內(nèi)同類產(chǎn)品鹽酸烏拉地爾原料藥和鹽酸烏拉地爾注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的。檢測例1注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的含量限度本品為鹽酸烏拉地爾的凍干粉針，本品規(guī)格為25mg;50mg，采用分光光度法測定本品的含量。參照注射液的含量限度要求，結(jié)合目前生產(chǎn)工藝水平及我廠的產(chǎn)品檢驗結(jié)果，將本品含量限度定為含鹽酸烏拉地爾應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%。經(jīng)測定，樣品的含量均符合規(guī)定。檢測例2注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的性狀依法測定本品樣品，均為白色或類白色疏松塊狀物，考慮到便于大生產(chǎn)控制，規(guī)定本品的性狀為白色或類白色疏松塊狀物。檢測例3注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的鑒別參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)鹽酸烏拉地爾注射液及原料藥的性質(zhì)，制定本品鑒別項，采用液相方法，專屬性高。檢測例4注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉的檢査根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄制劑通則項下注射液檢查標(biāo)準(zhǔn)及本品的實際特點，制訂了本品的檢查項。A、酸度參考鹽酸烏拉地爾注射液的規(guī)定及樣品檢驗數(shù)據(jù)，同時考慮到鹽酸烏拉地爾在不同的pH值下的穩(wěn)定性及人體的耐受性并和本品原料藥的性質(zhì)，并考慮到便于大生產(chǎn)，確定本品的pH值為5.06.5。B、千燥失重因本品為注射劑，需檢査此項。參考樣品檢驗數(shù)據(jù)，考慮到便于大生產(chǎn)控制，規(guī)定本品的減失重量不得過3.0%。C、澄明度因本品為注射劑，需檢査此項，參照《澄明度檢査細(xì)則及判斷標(biāo)準(zhǔn)》檢查制定。D、熱原、有關(guān)物質(zhì)參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)鹽酸烏拉地爾及注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定及樣品檢驗數(shù)據(jù)，并根據(jù)樣品實測數(shù)據(jù)而定。E、其他應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定。F、鹽酸烏拉地爾含量測定參照原料及注射液的測定方法，采用高效液相色譜法，快捷方便、靈敏度高。通過資料10號的方法學(xué)考察可知采用本法測定本品含量精密度高，重現(xiàn)性好。權(quán)利要求1、一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉，其特征為所述鹽酸烏拉地爾凍干粉由下述成份組成鹽酸烏拉地爾和藥用賦形劑，所述藥用賦形劑為烏拉地爾的1～10倍，所述藥用賦形劑為甘露醇或右旋糖酐或二者組合，所述二者組合為按任意比例組合。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉，其特征為所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的1.56倍，所述藥用賦形劑為甘露醇或右旋糖酐。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉，其特征為所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的1.83倍，所述藥用賦形劑為甘露醇。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸烏拉地爾凍干粉，其特征為所述藥用賦形劑為鹽酸烏拉地爾的5.48倍，所述藥用賦形劑為甘露醇。5、一種制備權(quán)利要求1所述鹽酸烏拉地爾凍干粉的方法，其特征為按下述步驟制備:(1)將處方量主、輔料加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用酸或堿調(diào)節(jié)溶液pH值至47，然后再加入注射用水至主料的73.11倍或36.56倍，(2)加入醫(yī)用活性碳室溫下攪拌1560分鐘脫色，脫色完用過濾除碳，濾液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，濾液測定pH值、含量，分別按25mg或50mg分裝，半加塞，(3)將分裝好的溶液冷凍至-60-5(TC，保持溫度冷凍38小時，凍結(jié)后抽真空至210Pa，在1020小時內(nèi)緩慢均勻加熱至-10(TC，然后停止升溫，保持溫度千燥26小時，再在26小時內(nèi)升溫至4050°C，然后停止升溫，保溫干燥0.54小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征為步驟(1)所述pH值為56.5，所述酸選自鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、檸檬酸；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀步驟(2)所述活性碳用量為步驟(1)所述配制溶液體積的0.05%，所述攪拌時間為3050分鐘；步驟(3)為將分裝好的溶液冷凍至-55°C，保持溫度冷凍46小時，凍結(jié)后抽真空至48Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間1218小時，保持溫度加熱35小時，再升溫至45'C，升溫時間35小時，然后保溫13小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征為-步驟(l)所述酸為鹽酸；所述堿為氫氧化鈉步驟(2)所述攪拌為40分鐘；步驟(3)為將分裝好的溶液冷凍至-55'C，保持溫度冷凍5小時，凍結(jié)后抽真空至6Pa，緩慢加熱至-5'C，加熱時間15時，保持溫度加熱4小時，再升溫至45'C，升溫時間4小時，然后保溫2小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。全文摘要一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉及其制備方法，所述凍干粉由鹽酸烏拉地爾和一定比例輔料組成。其制備按下述步驟實現(xiàn)將主、輔料溶于水，活性炭脫色，分裝后冷凍至-60～-30℃，3～8小時，抽真空，緩慢加熱至0～20℃，加熱時間10～20小時，保持溫度加熱2～6小時，再升溫至20～50℃，升溫時間2～6小時，然后保溫0.5～4小時，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。本方法采用梯度降溫工藝，制得成品外觀飽滿，溶解性好，易于儲運(yùn)，穩(wěn)定性好。文檔編號A61K31/506GK101229134SQ20081000118公開日2008年7月30日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日發(fā)明者劉保起,李明華,郭中明申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司