專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種取代的2-吲哚琳酮衍生物和制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種取代的2-吲哚琳酮衍生物、制備方法及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：美國(guó)FDA2006年批準(zhǔn)了輝瑞公司抗癌新藥Sutent(sunitinib舒尼替尼)(WO2001060814)的上市申請(qǐng)，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤以及晚期腎細(xì)胞癌。Sutent是能夠選擇性地針對(duì)多種酪氨酸激酶受體的新型靶向藥物，結(jié)合了中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤兩種作用機(jī)制。它代表了新一輪靶向療法的問(wèn)世，既能直接攻擊腫瘤、又無(wú)常規(guī)化療的毒副反應(yīng)。但是作為同類(lèi)藥物的Imatinib(伊馬替尼)的長(zhǎng)期用藥引起的嚴(yán)重抗藥性，不可避免的會(huì)使人們對(duì)舒尼替尼的抗藥性產(chǎn)生擔(dān)心0VatureWeva'ews細(xì)gdiscovery6,734-745(S印tember2007))據(jù)臨床反映，舒尼替尼的作用重在摧毀實(shí)體腫瘤的血管生長(zhǎng)，而不能徹底清除癌細(xì)胞，因此在停止用藥4一-7天內(nèi)其作用即消失，腫瘤即開(kāi)始重新繼續(xù)生長(zhǎng).因此開(kāi)發(fā)新一代的更高效藥物是臨床和病人的不斷需要.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>舒尼替尼
發(fā)明內(nèi)容舒尼替尼的生物分子作用機(jī)理是和ATP作用抑制多種酪氨酸激酶受體的磷酸化，從而阻斷血管新生.核苷類(lèi)似物常用于抑制蛋白和酶以及受體的磷酸化作用，并且常常具有附加的抗癌活性。因此本發(fā)明的目的在于通過(guò)2-B引哚琳酮的糖化或垸化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類(lèi)似物，以提高抗癌活性并提高藥物的水溶性。本發(fā)明的另一目的在于提供取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，以及在藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為O其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；^和R2分別代表氫、垸基、環(huán)垸基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基垸基和羥基烷氧基的任一種。優(yōu)選的，所述的取代的2-n引哚琳酮衍生物為所述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的鹽。優(yōu)選的，所述的X代表氟或甲氧基；所述的A為核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一種。優(yōu)選的，所述的A為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的任一種，其中R代表氫或?；琍0代表羥基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基團(tuán)，Q代表氫、氧或硫，NHoNI.AXA還代表各種直鏈或支鏈的羥基烷基或羥基烷氧基:上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，采用以下歩驟(1)用苯環(huán)上取代的2-B引哚啉酮和保護(hù)的糖化合物反應(yīng)生成取代的2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物.(2)用取^的2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類(lèi)縮合，生成芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的a，{3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物；(3)用芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的ci，0-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物和胺類(lèi)反應(yīng)縮合成芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a,P-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物；(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物用氨、胺、醇鈉類(lèi)堿或其它堿類(lèi)去掉糖的保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物。上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，也可以采用以下步驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的鹵代垸氧基烷基反應(yīng)，生成保護(hù)的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類(lèi)似物；(2)用保護(hù)的l-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類(lèi)似物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類(lèi)縮合生成芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類(lèi)似物.(3)用芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，0-不飽和類(lèi)似物，和胺類(lèi)縮合生成芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-垸氧基烷基化的取代2-d引哚啉酮a,0-不飽和類(lèi)似物.(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的、保護(hù)的卜垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類(lèi)似物用氨，胺，醇鈉類(lèi)堿或其它堿類(lèi)去掉保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a,{3-不飽和類(lèi)似物。上述的制備方法中，將未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，e-不飽和的取代2-巧l哚啉酮糖類(lèi)化合物，或者芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-H引哚啉酮a,e-不飽和類(lèi)似物，和酸反應(yīng)生成鹽。優(yōu)選的，所述的酸為鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，L-蘋(píng)果酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸，或者枸櫞酸。上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，用于制備治療抗腫瘤、抗病毒藥物上的應(yīng)用。所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復(fù)方制劑。本發(fā)明通式中化合物和它們的鹽的制備方法可用以下化合物的制備反應(yīng)式來(lái)說(shuō)明?；衔?的制備反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物13的制備反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明的有益效果為通過(guò)2-吲哚琳酮的糖化或垸化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類(lèi)似物，其溶解性有較大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有較大的提高。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，成品收率高的優(yōu)點(diǎn)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>圖1為化合物7不同濃度對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用圖。圖2為化合物7(lpM)對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用和時(shí)間關(guān)系圖。圖3為酪氨酸激酶受體抑制劑對(duì)RTKs蛋白的磷酸化抑制作用圖。具體實(shí)施例一.本發(fā)明的化合物的制備化合物3的合成將化合物1(1.51g,0.Olmol)和六甲基二硅胺50毫升混合回流1小時(shí),減壓蒸餾干溶劑，殘余溶解于50毫升的無(wú)水乙睛,再加入化合物2(3.18g,O.Olmol)攪拌均勻.于0°C下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.7mL,0.03mol).混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至于室溫，冷卻下緩慢加入20毫升的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌后，用二氯甲烷(3x30mL)提取，合并提取液，鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥.過(guò)濾,蒸干，殘余硅膠柱層析分離(洗脫液乙酸乙酯-正己垸l:3)得化合物3油狀液體(3.lg，76%).ESIMS:/n/z410(M+l).化合物5的合成將化合物3(4g，0.Olmol)，化合物4(1.7g,0.Olmol)于哌啶(0.2mL)混合于150毫升的無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí).冷卻到室溫，在于0°C靜置3小時(shí)，過(guò)濾，所得固體加熱溶解于90毫升的無(wú)水乙醇，冷卻至0°C12小時(shí)，過(guò)濾的化合物5(4.32g,78%).ESIMS:ffl/z559.5(M+l).化合物7的合成將化合物5(5.6g，0.Olmol)和N，N-二乙胺基乙二胺(1.16g，0.Olmol)混合于100毫升的無(wú)水四氫呋喃中，于0°C下加入EDCI(2g，O.Olmol).混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，傾倒于200毫升0。C水中，用二氯甲烷提取(2xl50mL),鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾干得油狀物6.將此油狀物6和7N的氮?dú)饧状既芤夯旌厦芊猓谑覝胤胖?天，過(guò)濾析出的固體，少許甲醇洗，真空50°C干燥12小時(shí)，得化合物7(2.9g，56%).ESIMS:ffl/z531.4(M+1)化合物9的合成將化合物l和(1.51g，0.01mol)溶解于30毫升的DMF中.加入化合物8(1.97g,0.Olmol)和無(wú)水碳酸鉀(4g).混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí).過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(小于45。C)除去溶劑.殘余物硅膠柱層析分離(洗脫液乙酸乙酯-正己烷l:3)得化合物9油狀液體(1.39g，52%).ES跳ffl/z268(M+l).化合物IO的合成參照化合物5的合成方法得化合物10(收率80%).ESIMS:ffl/Z417.2(M+l).化合物11和12的合成參照化合物7的合成方法得化合物11(收率80%).ESIMS:ffl/z515.5(M+l).和化合物12(收率66。/。).ESIMS:ffl/z473.4(M+l).化合物13的合成將化合物12(0.46g)和L-蘋(píng)果酸(0.14g)混合于20毫升無(wú)水乙醇中加熱至全溶解.緩慢冷卻到室溫，再于0°C3小時(shí).得化合物13(0.43g，74%).二.化合物7不同濃度對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用，如圖1所示?；衔?(lpM)對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用和時(shí)間關(guān)系，如圖2所示。化合物7對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(humanmicrovascularendothelialcell，HMVEC)的抑制方法1:人微血管內(nèi)皮細(xì)胞置于24井的板(lxl()4cell/well).第二天加入不同濃度的化合物7的DMSO的溶液.四天后收獲細(xì)胞，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù).見(jiàn)圖1。2:人微血管內(nèi)皮細(xì)胞一式四份置于24井的板(lxlO、ell/well).第二天加入化合物7的lpMDMSO溶液或單純DMSO.分別在第六，第八，第十天收獲細(xì)胞，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù).見(jiàn)圖2。三.化合物7，化合物13和Sutent的水溶解性對(duì)比，結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為id="icf0001"file="A2008100142490002C1.gif"wi="47"he="39"top="41"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；R1和R2分別代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基烷基和羥基烷氧基的任一種。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，為所述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物,其特征在于所述的X代表氟或甲氧基；所述的A為核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其特征在于所述的A為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的任一種，其中R代表氫或?；琍0代表羥基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基團(tuán)，Q代表氫、氧或硫，5.—種權(quán)利要求4中所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，其特征在于采用以下歩驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的糖化合物反應(yīng)生成取代的2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物.(2)用取代的2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類(lèi)縮合，生成芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的a，{3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物；(3)用芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物和胺類(lèi)反應(yīng)縮合成芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物.(4)芳香酰k或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物用氨、胺、醇鈉類(lèi)堿或其它堿類(lèi)去掉糖的保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物。6.—種權(quán)利要求4中所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，其特征在于采用以下步驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的鹵代烷氧基垸基反應(yīng)，生成保護(hù)的l-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類(lèi)似物；(2)用保護(hù)的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類(lèi)似物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類(lèi)縮合生成芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a,{3-不飽和類(lèi)似物.(3)用芳香酸或雜芳香酸類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-烷氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，6-不飽和類(lèi)似物，和胺類(lèi)縮合生成芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-烷氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a,0-不飽和類(lèi)似物.(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類(lèi)似物用氨，胺，醇鈉類(lèi)堿或其它堿類(lèi)去掉保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類(lèi)似物。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于將未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的a,3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類(lèi)化合物，或者芳香酰胺或雜芳香酰胺類(lèi)縮合的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a，f3-不飽和類(lèi)似物，和酸反應(yīng)生成±卜8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于所述的酸為鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，L-蘋(píng)果酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸，或者枸櫞酸。9.一種權(quán)利要求l或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，用于制備治療抗腫瘤、抗病毒藥物上的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其特征在于所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復(fù)方制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種取代的2-吲哚琳酮衍生物、制備方法及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為(如圖)其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；R₁和R₂分別代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基烷基和羥基烷氧基的任一種。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，通過(guò)2-吲哚琳酮的糖化或烷化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類(lèi)似物，其溶解性有較大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有較大的提高。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101255154SQ200810014249公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2008年2月18日優(yōu)先權(quán)日2008年2月18日發(fā)明者靳廣毅申請(qǐng)人:靳廣毅