專利名稱：鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，進(jìn)一步涉及上述鹵代吡咯取代 的2-吲哚滿酮鹽的制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)學(xué)科學(xué)和化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
Simitinib作為一個(gè)多靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥物于2006年為美國(guó)FDA作為治療晚期 腎細(xì)胞腎癌和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤二個(gè)適應(yīng)癥，同時(shí)被批準(zhǔn)上市，受到了廣泛的注意，近年來(lái) 的臨床和基礎(chǔ)研究顯示了它對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、髓細(xì)胞白血病等的療效，尤其是它和 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物、放療、單克隆抗體藥物等聯(lián)合治療，取得了明顯效果而備受矚目。但 是臨床研究也顯示出Simitinib這一類靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥物的不足之處，首先是它們的 抗腫瘤作用尚不是很強(qiáng)，另外，它們的抗癌譜較窄，特別是在臨床上顯示了用這類藥物治療 后腫瘤的復(fù)發(fā)率較高，產(chǎn)生耐藥的可能性很大，而且靴點(diǎn)特異性抗腫瘤藥物也有著許多的 副作用，其中一些副作用是不同于一般的細(xì)胞毒類藥物的副作用。
中國(guó)專利CN101440086A公開了鹵代吡咯取代的吲哚滿酮(II)以及合成方法，該 化合物體內(nèi)療效較為突出，但體外溶解度低，體內(nèi)生物利用度也較低。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，用這種鹽制備抗腫瘤 藥物具有多靶點(diǎn)特異性同時(shí)可以克服體外溶解度差，體外無(wú)明顯抗腫瘤作用，體內(nèi)生物利 用度較低的缺點(diǎn)，使療效和毒性進(jìn)一步改善。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供上述鹽的制備方法，及其應(yīng)用。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，如式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，其特征在于該鹽具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)
2. 一種如權(quán)利要求1所述的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的制備方法，其特征在于 將如式(II)所示的化合物作為原料，將乙醇、甲醇或丙酮作為溶劑，先量取溶劑的用量為 式(II)摩爾量的10 150倍；HX的加入量是式(II)摩爾量的0. 8 1. 2倍，然后將它們 加入反應(yīng)器中，在0 70°C下，反應(yīng)2 6小時(shí)，制得如式(I)所示的鹵代吡咯取代的2-吲 哚滿酮鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的HX為市售的試劑級(jí)氫溴酸、鹽酸、硫 酸、亞硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯甲酸、乳酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬 來(lái)酸、富馬酸或L-酒石酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶劑為市售的試劑級(jí)溶劑乙醇、甲醇 或丙酮。
5.一種如權(quán)利要求1所述的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的應(yīng)用，其特征在于該鹵 代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及制備方法和應(yīng)用。該鹽具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的制備方法是將如式(II)所示的化合物與酸(HX)放在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)即可得到如式(I)所示的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽。本發(fā)明的鹽在水和乙醇中溶解性好，并且在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的生物利用度，適用于開發(fā)治療抗腫瘤藥物的常規(guī)制劑以及作為藥物的用途。用本發(fā)明制備的這種鹽制備抗腫瘤藥物，具有多靶點(diǎn)特異性同時(shí)可以克服體外溶解度差，體外無(wú)明顯抗腫瘤作用，體內(nèi)生物利用度較低的缺點(diǎn)，使療效和毒性進(jìn)一步改善。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102030741SQ20091019662
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者孫洋君 申請(qǐng)人:上海朗萊醫(yī)藥科技中心