專利名稱：具有降血脂作用的3-取代氧基-3',4'-二甲氧基黃酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一類具有降血脂作用的3-取代氧基-3，,4，-二甲 氧基黃酮類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高脂血癥是一種常見的心血管疾病,主要是由于血脂代謝紊亂引起的,在臨床上分為原發(fā)性高脂血癥和繼發(fā)性高脂血癥,常表現(xiàn)為高膽固醇血癥(TC升高)， 高甘油三脂血癥(TG升高)或二者兼有。其與動脈硬化以及心血管疾病的發(fā)生發(fā) 展有緊密地聯(lián)系。由血脂異常，如高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高甘油三脂血 癥、尤其低高密度脂蛋白膽固醇血癥引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心 病、中風(fēng)疾病、血管再狹窄等血管疾病，成為嚴(yán)重威脅人類健康的危險因素。高 脂血癥最初認(rèn)為是體內(nèi)過量的甘油三酯所致。后來研究發(fā)現(xiàn)高血漿甘油三脂只 是形成此類疾病的一個重要原因，并非主要病因。其主要病因是高血清總膽固 醇或高低密度脂蛋白膽固醇。因此降低血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇是 治療和預(yù)防高脂血癥的一種重要方法。3-羥基-3，,4，-二甲氧基黃酮、3-乙酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃 酮和3,3，，4，-三甲氧基黃酮是3-取代氧基-3，,4，-二甲氧基黃酮 類化合物，結(jié)構(gòu)通式如通式I所示，其中R基分別表示H、 乙?；图谆Ｎ墨I(xiàn)報道了當(dāng)R為H時的化合物:3-羥基-3'，4'-二甲氧基黃酮具有抗氧化(Journal of Cardiovascular Pharmacology 2005, 46(3)， 302-309)、細(xì)胞毒和抗菌作用(Archiv der Pharmazie 2000, 333(7)， 205-210; Arzneimittel Forschung 1986, 36(8), 1249-53)，未見其具 有降血脂活性的報道。當(dāng)R為乙?；幕衔?-乙酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮和R為甲基的化合物3,3，,4，-三甲氧基黃酮也未見具有降血脂作用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有降血脂活性的3-取代氧基-3，，4，-二甲氧基黃 酮類化合物(通式I)。實(shí)驗證明，除了上述提及的3-羥基-3，，4，-二甲氧基黃酮和 3-乙酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮具有降血脂活性外，將R基團(tuán)置換為本發(fā)明所示 的相應(yīng)基團(tuán)后，均顯示出較好的降血脂活性。本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式I所示<formula>formula see original document page 6</formula>其中R基表示(1) H;(2) 烷基是指包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、乙基和丙基在內(nèi)的1 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3) ?；侵敢阴；?、丙酰基、丁?；惗□；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；⒓综酋；?、苯甲酰基、對氟苯甲?；?、對氯苯甲?；?、對溴苯甲酰基、 對碘苯甲?；?、對硝基苯甲?；?、對甲基苯甲酰基、對乙基苯甲?；?、對丙基苯甲?；?、對甲氧基苯甲酰基、對乙氧基苯甲?；?4) -COCH2CH2COOH， -COCH2CH2CH2COOH;(5) 通過糖的1位羥基形成糖苷鍵葡萄糖基，鼠李糖等六碳糖；ft ft(6) <formula>formula see original document page 6</formula>。本發(fā)明新的3-取代氧基-3，,4，-二甲氧基黃酮類化合物是以3-羥基-3',4'-二甲氧基黃酮(化合物l)為原料制備，根據(jù)R基的不同，選用相應(yīng)的試劑與其反應(yīng)制 得相應(yīng)的化合物。合成路線舉例如下 <formula>formula see original document page 7</formula>3-羥基-3，,4，-二甲氧基黃酮(化合物l)的制備方法詳見Yakugaku Zasshi 1951,71: 1178-83.， CA1952, 46:35907。<formula>formula see original document page 7</formula>當(dāng)R=?；彤?dāng)R=<formula>formula see original document page 7</formula>時，由化合物3-羥基-3，,4，-二甲氧基黃酮(化合物1)與乙酸酐、丙酸酐或者丁酸酐在濃硫酸的作用下于0 5(TC反應(yīng)可制得相 應(yīng)的3-乙酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物2)或3-丙故氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物3)或3-丁酰氧基-3'，4'-二甲氧基黃酮(化合物4)。也可用3-羥基-3'，4，-二甲氧基黃酮(化合物l)的氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀、 碳酸氫鈉或鉀的水溶液在-15 5'C低溫條件下與丁酰氯、苯甲酰氯、取代苯甲酰 氯、三氯氧磷反應(yīng)制得相應(yīng)的3-丁酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物3)、 3-取代苯甲酰氧基-3'，4'-二甲氧基黃酮(化合物11 14)或3',4'-二甲氧基黃酮醇磷 酸酯(化合物7)。3',4'-二甲氧基黃酮醇硫酸酯(化合物9)采用3-羥基-3',4'-二甲氧基黃酮與 濃硫酸在10 8(TC下反應(yīng)制得。3',4'-二甲氧基黃酮醇磷酸酯二鈉(化合物8)和3',4'-二甲氧基黃酮醇硫酸 酯一鈉鹽(化合物12)采用與等量的氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)制得。3'，4'-二甲氧基黃酮醇琥珀酸單酯(化合物5)可采用3-羥基-3'，4'-二甲氧基 黃酮與琥珀酸酐在DMAP催化下反應(yīng)制備。相應(yīng)的3',4'-二甲氧基黃酮醇琥珀酸 單酯鈉鹽(化合物6)可以將3',4'-二甲氧基黃酮醇琥珀酸單酯與等量的氫氧化 鈉在水中反應(yīng)制備。3'，4，-二甲氧基黃酮醇-D-葡萄糖苷(化合物15)的合成采用相轉(zhuǎn)移催化法由 3',4，-二甲氧基黃酮醇和溴代四乙酰葡萄糖反應(yīng)制備。3，3，，4，-三甲氧基黃酮(化合物16)參考文獻(xiàn)方法(Indian J. Chem. Sect. B; 1981; 20( 6); 511-512)采用3，，4，-二甲氧基黃酮醇為原料與碘甲垸在乙醇中回流 制備。動物實(shí)驗本發(fā)明采用如下方法測試了 11種化合物的降血脂活性。將清潔級小鼠按體 重隨機(jī)分為空白組、陽性對照組、高脂模型組和實(shí)驗組(每組9只)。陽性對照 組按10mg/kg給予辛伐他汀的CMC-Na混懸液，實(shí)驗組按照10mg/kg給予本發(fā)明化合物的CMC-Na混懸液，空白組及髙脂模型組給予相同體積的CMC-Na溶 液，1次/天，連續(xù)給藥7天，于第7天給藥后禁食，但是不禁水，末次用藥2 小時后，除空白組腹腔注射等體積的生理鹽水外，其余各組均腹腔注射75%蛋 黃乳液，0.5ml/只，造成實(shí)驗性高血脂癥。注射20小時后，從小鼠眼眶靜脈叢取血，檢測各組小鼠血清指標(biāo)，降血脂作用的實(shí)驗結(jié)果見表l。_表l本發(fā)明的ll種化合物的降血脂作用實(shí)驗結(jié)果group i^iii^ ldl-c*同模型組比較pO.05;從表l可以看出，所測試的化合物均有明顯的降低血清總膽固醇(TC)、低 密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用，作用優(yōu)于或與辛伐他汀相當(dāng)。部分化合 物降低甘油三酯(TG)的作用甚至優(yōu)于辛伐他汀。對化合物1， 2， 3， 4， 5， 7， 9， 15進(jìn)行了進(jìn)一步的急性毒性試驗， 一次 性給小鼠灌胃相應(yīng)化合物(2g/kg)，小鼠無明顯反應(yīng)，l個月后小鼠沒有死亡，說明本發(fā)明化合物毒性小。因此，本發(fā)明化合物及其生理上可以接受的鹽和/或水合物可用于制備降血 脂，治療和預(yù)防高脂血癥、脂肪肝和動脈粥樣硬化的藥物或保健品。
具體實(shí)施方式
1.81士0.14*4.54±0.613.66±0.65*3.69±0.42*3.56士0.99*3象0.67*3.43±0.62*3.32±1.13*3.47±0.73*3.21±0.69*3.16±0.34*3.26±0,57*3.37士1.36*3.43±0.68*1.46±0.37* 4.62±1.36 3.99±1.34 4.79±1.36 4.22±1.90 4.41±1.85 4.64±0.88 4.25±1.27 4.24±1.16 3.12±1.05* 3.32±1.26* 3.12±0.79* 3.01±0.82* 4.34±1.630.66±0.16* 1.72±0.26 1.66±0.29 1.57±0.45 1.34±0.21* 1.26士0.43* 1.15±0.26* 1.14±0.95* 1.25±1.12* 1.32±0.31* 1.22±0.51* 1.25±0.38* 1.15±0.75* 1.30±1.26*9 9 9 9 9 9 /9 9 9 9 9 9 9 9rT.H nlH魄物 Q 5i昭J 12345678911組衝耽物物物物物物物物物物物白脂私^口 ^口厶口合合厶口合厶口合厶口厶口空高陽化化化化化化化化化化化現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明化合物的制備方法作詳細(xì)描述。實(shí)施例1 3-乙酰氧基-3',4'-二甲氧基黃酮(化合物2)的制備(通式I中11=乙 ?；?取化合物l 100mg，乙酸酐10ml，濃硫酸1滴，室溫攪拌反應(yīng)3h。然后向 反應(yīng)液中加入水100ml，繼續(xù)攪拌過夜。過濾，固體烘干后用異丙醇重結(jié)晶，得 到化合物2略帶黃色固體，熔點(diǎn)106 108'C，收率70%。HNMR(CDCl3)5，ppm: 2.37 (3H， s， -CH3) , 3.95， 3.97(6H, d， -OCH3)， 6.98~7.01(1H, d， 2,鄰，7.41~7.43( 2H， m， 5'，6，鄰,7.52~7.58(2H， m, 6,8鄰， 7.69~7.74(1H， m， 7-H), 8.25~8.26(1H， m， 5-H).MS (ESI) M+=341實(shí)施例2 3-丙酰氧基-3，,4，-二甲氧基黃酮(化合物3)的制備(通式I中R= 丙?；?取化合物l 100mg，丙酸酑10ml，按實(shí)施例1方法制得化合物3淡黃色固 體，熔點(diǎn)148 15(TC，收率60%。1HNMR(CDCl3)S,ppm: 1.26~1.30 (3H， t， -CH3)， 2.68-2.70 (2H， m， -CHr), 3.96, 3.977(6H, d, -OCH3), 6.98~7.01(1H, d， 2，-H), 7.42 7.47( 2H， m, 5',6，-H), 7'52 7.58(2H, m, 6，8-H), 7.69~7.72(1H， m， 7-H)， 8.25~8.27(1H, m， 5-H).MS (ESI) ]Vf-355實(shí)施例3 3-丁酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物4)的制備(通式I中R-丁 酰基)取化合物1 100mg， NaOH 65 mg，水5 ml， THF 5 ml. 5°C以下加入含1 ml 丁酰氯的5 ml THF溶液，滴畢，繼續(xù)保持該溫度反應(yīng)lh,然后將反應(yīng)液倒入 50 ml水中，析出固體過濾，用異丙醇重結(jié)晶，得化合物4淡黃色固體，熔點(diǎn)113 116°C。'HNMR(CDCl3)S，ppm: 1.01 1.06(3H, t，-CH3), 1.77 1.84 (2H， m， -CH2-)， 2.60 2.65 (2H， t， -OCH2-) ，3.96~3.99(6H，d, -OCH3) 6.98~7.01(1H， d， 2，-H), 7.4卜7.44( 2H, m, 5，，6,-H), 7.52~7.58(2H， m， 6,8-H), 7.69 7.75(1H， m, 7-H)， 8.25~8.28(1H， m， 5-H).MS (ESI) JVT=369實(shí)施例4 3'，4'-二甲氧基黃酮醇琥珀酸單酯(化合物5)的制備(通式I中R= -COCH2CH2COOH)取化合物1100mg， P比啶2ml， K2C03 2g， DMAP少許，DMF 10ml，琥珀 酸酐220mg，加熱回流反應(yīng)24h。然后將反應(yīng)液緩慢地加入到100m的冰水中， 并在0 5。C下攪拌滴加3NHCl至溶液pH1 5。過濾析出的沉淀，用乙醇重結(jié) 晶，得到化合物5淡黃色固體，熔點(diǎn)159 163'C,收率53%。iHNMR(CDCl3)5,ppm: 2.67-2.74 (2H， t， -CH2-)， 2.79~2.85 (2H， t， -CH2-)， 3.97~4.00 (6H， d, -OCH3), 6.98~7.01(1H， d， 2,-H), 7.42~7.47( 2H, m, 5，，6，-H)， 7.52~7.58(2H， m, 6,8-H), 7'69 7.73(1H, m， 7-H), 8.25~8.28(1H, m, 5-H).MS (ESI) M"=399實(shí)施例5 3',4，-二甲氧基黃酮醇琥珀酸單酯鈉(化合物6)的制備(通式I中 R= -COCH2CH2COONa)精密稱量NaOH 10mg，加入到10ml乙醇中，攪拌使之溶解。取化合物5 lOOmg，加入到上面的溶液中，攪拌3h。然后減壓蒸除乙醇，向剩余固體中加 入5ml水，濾除不溶物，然后減壓蒸干溶液，將得到的固體用葡聚糖凝聚LH-20 層析，得到化合物6黃色粉末，熔點(diǎn)〉25(TC，收率55%。 MS (ESI) IVf=443 (M+Na+)實(shí)施例6 3'，4，-二甲氧基黃酮醇磷酸酯(化合物7)(通式I中I^-PO(OH)2)取化合物1 100mg， NaOH 65 mg，水5 ml， THF或者二氧六環(huán)5 ml. 5°C以 下加入含3 ml三氯氧磷的5 ml 二氧六環(huán)溶液，滴畢，繼續(xù)保持該溫度反應(yīng)1 h， 然后將反應(yīng)液倒入50ml水中，析出固體過濾，用乙醇重結(jié)晶，得化合物7淡黃 色固體，熔點(diǎn)198 200°C。'HNMR(DMS(W6)S,ppm : 3.85(6H, d, -OCH3), 7.13~7.16(1H, d， 2，-H), 7.49~7.54(1H, m， 5，-H)， 7.71~7.75(1H, m, 6，-H)， 7.78~7.85(3H， m, 6,7,8-H)，8.07( 1H， m， 5-H).MS (ESI) M^401 (M+Na+) 實(shí)施例7 3',4，-二甲氧基黃酮醇磷酸酯二鈉鹽(化合物8)(通式I中R= -POOHNa)取化合物7 lOOmg， NaOH22mg，方法同實(shí)施例5，得化合物8黃色固體， 熔點(diǎn)>250°0，收率80%。MS (ESI) MM46 (M+Na+) 實(shí)施例8 3'，4，-二甲氧基黃酮醇硫酸酯(化合物9)(通式I中R= -S02OH)取化合物8 100mg，在10 3(TC下攪拌滴加2ml濃硫酸，然后室溫攪拌反應(yīng) 6h。向反應(yīng)液中加入15ml水，析出固體，抽濾，干燥。用乙醇重結(jié)晶或者用葡 聚糖凝聚LH-20層析純化，得化合物9黃色固體，熔點(diǎn)201 204'C。'HNMR(DMSO-A)3，ppm: 3.84(6H， d, -OCH3), 7.13-7.16 (1H, d, 2，隱H), 7.49~7.54 (1H， m, 5,-H), 7.71~7.75 (1H, m， 6，-H)， 7.78~7.86(3H， m, 6,7,8-H), 8.07 8.09( 1H, m, 5-H).MS (ESI) ivr=401 (M+Na) 實(shí)施例9 3',4，-二甲氧基黃酮醇硫酸酯一鈉鹽(化合物—10)(通式I中R=-S02ONa)取化合物9 100mg， NaOH 11 mg，方法同實(shí)施例5，得化合物10黃色固體， 熔點(diǎn)"50'CMS (ESI) MM23 (M+Na) 實(shí)施例10 3-苯甲酰氧基-3',4'-二甲氧基黃酮(化合物11)(通式I中R-苯甲酰 基)以苯甲酰氯0.5ml和化合物1 lOOmg為原料，方法同實(shí)施例3。得化合物11 淡黃色固體，熔點(diǎn)160 163'C,收率81%。'HNMR(CDCl3)S，ppm: 3.77(3H, s, -OCH3), 3.93(3H, s, -OCH3)， 6.94~6.97(1H, d, 2'畫H)， 7.43 7.54(4H， m， 3"，5，，,5，，6，-H)， 7.59 7.66(4H, m， 6,7，8，)， 7.72~7.75(lH，m， 4"-H)， 8.23~8.26(2H, m， 2",6"-H)， 8.27~8.31(1H， m, 5-H). MS (ESI) ivr=403實(shí)施例U 3-對甲基苯甲酰氧基-3，,4，-二甲氧基黃酮(化合物12)(通式I中R= 對甲基苯甲?；?以對甲基苯甲酰氯0.6ml和化合物1 100mg為原料，方法同實(shí)施例3。得化 合物12淡黃色固體，熔點(diǎn)143 145'C,收率52%。'HNMR(CDCl3)S，ppm: 2.45(3H， s， -CH3), 3.77(3H, s， -OCH3), 3.92(3H, s, -OCH3), 6.93~6.96(1H, d, 2，-H), 7.29~7.32((2H, dd, 3",5" -H )， 7.42 7.48(2H， m， ，5，，6，-H), 7曙60(2H， m, 6,7，-H), 7.72(1H, d, 8-H), 8.11 8.14(2H,dd, 2"，6，，-H), 8.27~8.30(1H, m, 5-H).MS (ESI) ]VT=417實(shí)施例12 3-對氯苯甲酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物13)(通式I中R= 對氯苯甲?；?以對氯苯甲酰氯0.6ml和化合物1 100mg為原料，方法同實(shí)施例3。得化合 物13淡黃色固體，熔點(diǎn)158 160'C，收率62%。'HNMR(CDCl3)S，ppm: 3.78(3H， s, -OCH3)， 3.93(3H, s， -OCH3), 6.96(1H， d, 2'-H), 7.406 7.59(4H， m, 3"，5"，5，，6，-H), 7.59 7.63(3H， m， 6,7，8,-H)， 8.13(2H, dd， 2"，6，，-H), 8.29(1H， m， 5-H).MS (ESI) M"=437實(shí)施例13 3-對甲氧基苯甲酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮(化合物14)(通式I中 R-對甲氧基苯甲?；?以對甲氧基苯甲酰氯0.6ml和化合物1 100mg為原料，方法同例3。得化合 物14淡黃色固體，熔點(diǎn)169.5 171.5'C，收率47%。'HNMR(CDCl3)S，ppm: 3.74(3H，s, 4"- OCH3), 3.93(3H， s, 3，-OCH3), 4.01(3H， s， 4,-OCH3), 6爭92 6.94(1H， d， 2,-H), 6.97-7.01(2H,dd， 3"，5"-H)， 7.42 7.49(2H, m， 5'，6,-H), 7.59 7.63(2H， m， 6,7 -H)， 7.71 7.77(1H,m， 8-H)， 8J7 8.19(2H, dd， 2"，6，，-H)， 8.20~8.21(1H, d, ,5-H).MS (ESI) 1VT=433實(shí)施例14 3',4，-二甲氧基黃酮醇-D-葡萄糖苷(化合物15)(通式I中R4- D-葡萄糖基)取10ml水和10ml氯仿，加入0.5gTEBA，化合物1 200mg， NaOH 130 mg 攪拌，使基本溶解。然后加入溴代四乙酰葡萄糖400mg，加熱至6(TC攪拌反應(yīng) 8h，然后分出氯仿層，水層用氯仿提取三次，每次10ml。合并氯仿液，硫酸鈉 干燥后減壓蒸去氯仿，剩余固體用乙醇重結(jié)晶。得到3，，4'-二甲氧基黃酮醇-0-四乙?；咸烟擒?，黃色固體，熔點(diǎn)117 119'C，收率41%。 ,HNMR(CDCl3)S,ppm: 1.25~1.28 (lH，d， l，，-H)， 1.88 (3H,s， -COCH3)， 1.94~1.96(3H，d， -COCH3), 2.02~2.07 (3H，d, -COCH3), 2.12 (3H，s， -COCH3)， 3.64~3.69 (1H， m， 4"-CH-)， 3.86~3.92 (1H, m, 2"國CH-)， 3.99(6H，d， -OCH3), 4.01(1H,s， -0CH3), 5.05~5.11 (lH，t， 6"-CH2)， 5.18~5.24 (1H，s， 5"-H)， 5.27-5.33 (lH,s, 3"-H),6.96 6,99(1H， m, 2,-H), 7.39~7.43( 1H， t, 5， -H)， 7.52~7.55(1H, d， 6，-H), 7.66~7.76(3H， m， 6，7，8-H), 8.20~8.23(1H， m， 5-H).取3，，4，-二甲氧基黃酮醇-D-四乙?；咸烟擒?0mg加入到甲醇10ml中， 再加入甲醇鈉100mg， 5(TC反應(yīng)6h。然后減壓蒸去甲醇，剩余固體乙醇重結(jié)晶， 得化合物15淡黃色固體，熔點(diǎn)229 233°C。'HNMR(DMSO畫^)S，ppm: 3.10~3.11 (2H, m， glucose畫CH-)， 3,21~3.25(2H， m， glucose -CH-)， 3.37~3.43(1H， m， glucose-5" -CH2), 3.55~3.57(lH,m， glucose-5" -CH2)， 3.83(3H,d, -OCH3), 3.84(3H，d, -OCH3), 4J4 4.36(1H, t, l"-CH-)， 4.94(1H，d， glucose-OH), 5.07(1H,d， glucose-OH), 5.39 (1H，d， glucose-OH)， 5.66(1H，d， gl薩e-OH), 7.12 7.13(1H, d， 8-H), 7.48~7.51( 1H, m, 6-H), 7.67 7.69(1H, m, 6'-H), 7.74~7.75(1H, m, 5，-H)， 7.81~7.83(1H, m， 7-H)， 7.96(1H, d， 2，-H), 8.08~8.10(lH,m, 5-H).MS (ESI)實(shí)施例15 3,3，，4，-三甲氧基黃酮(化合物16)(通式I中R-甲基)取化合物1 100mg，乙醇10ml，碳酸鉀lg，碘甲烷lml，回流反應(yīng)6h。然 后減壓蒸去乙醇，剩余固體加入10ml水，過濾，用乙醇重結(jié)晶得化合物16淡 黃色固體，收率61%，熔點(diǎn)166~168°C ，文獻(xiàn)值168~169'C 。 (Indian J. Chem. Sect. B; 1981; 20(6); 511-512)
權(quán)利要求
1.一種3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黃酮類化合物及其在生理上可以接受的鹽或水合物在制備降血脂、治療和預(yù)防高脂血癥、脂肪肝和動脈粥樣硬化的藥物或保健品中的應(yīng)用，其特征在于該化合物具有通式I所示的結(jié)構(gòu)其中R代表(1)H；(2)烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)?；侵敢阴；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、甲烷磺酰基、苯甲酰基、對氟苯甲?；?、對氯苯甲?；?、對溴苯甲?；?、對碘苯甲?；ο趸郊柞；谆郊柞；?、對乙基苯甲?；Ρ郊柞；籽趸郊柞；?、對乙氧基苯甲酰基；(4)-COCH2CH2COOH，-COCH2CH2CH2COOH；(5)通過糖的1位羥基形成糖苷鍵的葡萄糖基或鼠李糖六碳糖基；
2.按權(quán)利要求l所述的化合物及其在生理上可以接受的鹽或水合物的應(yīng)用，其 特征在于R基團(tuán)選自(1) 甲基、乙基或丙基；(2) 乙?；?、丙?；蚨□；?；(3) -COCH2CH2COOHft— 一OH(4) OHft(5) O 。
3. 權(quán)利要求1所述的3-取代氧基-3， ，4' -二甲氧基黃酮類化合物及其在生理 上可以接受的鹽或水合物，其特征在于通式I中R代表(1) 垸基是指乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，在內(nèi) 的2 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(2) ?；侵副；?、丁酰基、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、 甲垸磺?；⒈郊柞；Ψ郊柞；?、對氯苯甲酰基、對溴苯甲酰基、對碘 苯甲?；?、對硝基苯甲?；?、對甲基苯甲酰基、對乙基苯甲?；?、對丙基苯甲 ?；籽趸郊柞；?、對乙氧基苯甲?；?；(3) -COCH2CH2COOH， -COCH2CH2CH2COOH;(4) 通過糖的1位羥基形成的糖苷鍵葡萄糖基或鼠李糖六碳糖；ft ft 一f-OH —《—OH(5) OH ， O 。
4. 按權(quán)利要求3所述通式I化合物及其在生理上可以接受的鹽或水合物，其特ft ft—P-OH l一OH征在于R基團(tuán)選自酰基、或o 。
5. 權(quán)利要求4所述化合物的制備方法當(dāng)R為乙?；?、丙?；蛘叨□；鶗r，由化合物3-羥基-3，，4，-二甲氧基黃酮與乙酸酐、丙酸酐或者丁酸酐在濃硫酸的作用下于0 50。C反應(yīng)制得；ft一f一QH當(dāng)R為丁?；?、苯甲酰基、取代苯甲酰基或者oh 時，用3-羥基-3',4'-二甲氧基黃酮的氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀的永溶液在-15 5。C與丁酰氯、苯甲酰氯、取代苯甲酰氯、三氯氧磷反應(yīng)制得相應(yīng)的3-酰氧基-3，，4，-二甲氧基黃酮或3'，4'-二甲氧基黃酮醇磷酸酯； ft當(dāng)R為o 時，用3-羥基-3',4'-二甲氧基黃酮與濃硫酸在20 8(TC下反應(yīng) 制得相應(yīng)的3'，4'-二甲氧基黃酮醇硫酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種具有具有降血脂作用的3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黃酮化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式I，其中R表示H，烷基，?；取游飳?shí)驗表明本發(fā)明合物具降低血清甘油三脂，膽固醇和LDL膽固醇水平，因此可制備治療和預(yù)防高血脂癥、冠心病、動脈粥樣硬化等心血管疾病的藥物或保健食品。
文檔編號A61P3/00GK101244057SQ20081003444
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者劉廣泉, 劉文寶, 吳秋業(yè), 姜遠(yuǎn)英, 陽 戴, 金永生 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)