一種3-(亞乙二氧基)-17β-氰基-17α-羥基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體3-(亞乙二氧基）-17P-氰基-17a-羥 基-雌-5 (10)，9 (11)-二烯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸烏利司他（UlipristalAcetate)是由法國(guó)的HRAPharma公司研發(fā)的新型緊 急避孕藥，該藥為口服片劑，用于120小時(shí)（5天）內(nèi)無(wú)保護(hù)性交或避孕失敗的緊急避孕。 其化學(xué)名為17a-乙酰氧基-IIP-[4_(N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕甾-4, 9-二 烯-3, 20-二酮。2009年在法國(guó)上市，商品名為ElIaone。
[0003] 3-(亞乙_氧基）-17 0 -氛基-17a-輕基-雌-5(10),9(11) - _稀是合成醋酸 烏利司他的關(guān)鍵中間體，專利US3697510中描述了 3-(亞乙二氧基）-17 0-氰基-17a-羥 基-雌-5(10)，9(11) - _稀(下式 1)的合成：3-(亞乙 _氧基）-雌-5(10),9(11) - _. 烯-17-酮與氰化鉀在醋酸的作用下反應(yīng)得到式1，收率為90%，該反應(yīng)中使用了劇毒的氰化 物加醋酸，反應(yīng)必須密封，會(huì)產(chǎn)生揮發(fā)性的氫氰酸氣體，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 3_ (亞乙二氧基）_17 0 -氛基-17a-輕基-雌-5 (10)，9 (11)-二稀的制備方法，該方 法是在堿性條件下，式2化合物3-(亞乙二氧基）-雌-5 (10)，9 (11)-二烯-17-酮與2-甲 基-2-羥基丙腈在有機(jī)溶劑的水溶液中反應(yīng)得到：
2. 如權(quán)利要求1所述的3_(亞乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為50-70°C。
3. 如權(quán)利要求2所述的3_(亞乙二氧基-氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為50°C。
4. 如權(quán)利要求1所述的3_(亞乙二氧基氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9(11)-二烯的制備方法，其特征在于：式2化合物與2-甲基-2-羥基丙腈的投料比為 1:5-1:7。
5. 如權(quán)利要求1所述的3_(亞乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：使用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧 化鈣、碳酸鈉和碳酸鉀。
6. 如權(quán)利要求5所述的3_(亞乙二氧基）-170_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：使用的堿為氫氧化鈉。
7. 如權(quán)利要求1所述的3_(亞乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：所說的有機(jī)溶劑為醇類。
8. 如權(quán)利要求7所述的3_(亞乙二氧基）-170_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：所說的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
9. 如權(quán)利要求7所述的3_(亞乙二氧基）-170_氰基-17a-羥基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：所說的有機(jī)溶劑為甲醇。
10.如權(quán)利要求7所述的3_(亞乙二氧基）-17氰基-17a-羥基-雌-5 (10)， 9 (11)-二烯的制備方法，其特征在于：反應(yīng)完全后將反應(yīng)液過濾，將其濾餅用甲醇：水=1:3 的甲醇水溶液洗滌，然后將該濾餅用異丙醚打漿，再將其用乙酸乙酯重結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體3-(亞乙二氧基)-17β-氰基-17α-羥基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明是在堿性條件下，式2化合物3-(亞乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮與2-甲基-2-羥基丙腈在醇與有機(jī)溶劑的水溶液中反應(yīng)得到。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免了使用劇毒氰化鉀等系列不安全問題，反應(yīng)條件溫和，容易操作，易于放大，且收率高達(dá)95%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07J21-00
【公開號(hào)】CN104558089
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310513090
【發(fā)明人】袁森林, 單曉燕, 陳旭東, 時(shí)惠麟
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年10月25日