一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的化合物6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-C]并吡啶-8-羧酸的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸（CAS : 1314378-07-8)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前6-叔丁氧 羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易 得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的 6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適 合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案：一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，本發(fā)明分四步，首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得 到化合物2,然后是分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物3,氫化還原化合物3的雙鍵后得到化合物 4,化合物4水解得到化合物5。 5
[0005] 本發(fā)明縮寫的中文釋義：溶劑：四氫呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、 甲醇、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三乙胺、水等，第一、二步反應(yīng)四氫呋喃作溶劑；第三步反應(yīng)乙醇 作溶劑；第四步反應(yīng)甲醇作溶劑。催化劑為鈀碳等，堿為叔丁醇鉀，鈉氫，氫氧化鈉，氫氧 化鉀等。第一步反應(yīng)叔丁醇鉀作堿；第二步反應(yīng)鈉氫作堿；第四步反應(yīng)氫氧化鈉作堿。
[0006] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種合成6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃 [3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達26. 9%，反應(yīng)易于放大，操作方 便。
【具體實施方式】
[0007] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
S
[0008] 實施例1 :將化合物1 (8.0 g，0.0295 mol)溶于四氫呋喃（60 mL)，冷卻 到-20攝氏度加入叔丁醇鉀（8.8 g，0.0738 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（7.0 g，0.0443 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯體積比=5 :1，Rf = 0. 5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（30 mL)淬滅，乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層 析法提純，洗脫劑比例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20 :1)，除去溶劑后得到黃色油體的 化合物2 (10.3 g)，收率100%。
[0009] 將化合物2 (10.3 g，0.0295 mol)溶于四氫呋喃（80 mL)，在氮氣保護和0攝氏 度下加入鈉氫（1.77 g，0.0441 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積 比=5/1，Rf = 0.2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（30 mL)淬滅，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20:1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (6.0 g)， 收率65%。
[0010] 將化合物3(6. 0 g, (λ 0193 mol)溶于乙醇（150 mL)，加入鈀炭（含鈀重量百分含 量10%，lg)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體 積比=3:1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色油 狀的化合物4 (2. 8 g)，收率47%。
[0011] 將化合物4(2. 8 g, 0. 009 mol)溶于甲醇（50 mL)中，加入氫氧化鈉（1. 08 g, 0.027 mol)和水（10 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3:1，Rf =0)顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（50 mL)稀釋，讓后用固體檸 檬酸酸化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃 縮，得到黃色固體的化合物5 (2.3 g，）收率88%。
[0012] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2. 518 - 2. 556 (m, 1 Η) 2. 928 - 3. 264 (m, 2 Η) 3. 502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
[0013] 實施例2 :將化合物1 (80 g，0· 295mol)溶于四氫呋喃（600 mL)，冷卻 到-20攝氏度加入叔丁醇鉀（88 g，0.738 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（70 g，0.443 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯體積比=5 :1，Rf = 0. 5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（300 mL)淬滅，乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層 析法提純，洗脫劑比例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20:1)，除去溶劑后得到黃色油體的 化合物2 (103 g)，收率100%。
[0014] 將化合物2 (103 g，0.295 mol)溶于四氫呋喃（800 mL)，在氮氣保護和0攝氏 度下加入鈉氫（17.7 g，0.441 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積 比=5 :1，Rf = 0.2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（300 mL)淬滅，乙酸乙酯 (200 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比 例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20:1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (60 g)，收 率 65%。
[0015] 將化合物3(60 g，0· 193 mol)溶于乙醇（1500 mL)，加入鈀炭（含鈀重量百分含 量10%，10g)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯 體積比=3:1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色 油狀的化合物4 (28 g)，收率47%。
[0016] 將化合物4(28 g, 0· 09 mol)溶于甲醇（500 mL)中，加入氫氧化鈉（10. 8 g, 0· 27 mol)和水（100 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3:1，Rf = 0) 顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（500 mL)稀釋，讓后用固體檸檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得 到黃色固體的化合物5 (23 g，）收率88%。
[0017] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2.518 - 2.556 (m, 1 Η) 2.928 - 3.264 (m, 2 Η) 3.502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
[0018] 實施例3 :將化合物1 (400 g，1.475 mol)溶于四氫呋喃（4.0 L)，冷卻 到-20攝氏度加入叔丁醇鉀（440 g，3.69 mol)，攪拌半小時，然后在氮氣保護下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（350 g，2. 215 mol)，加完后，反應(yīng)升溫到15攝氏度過夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯體積比=5 :1，Rf = 0. 5 )顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液（1. 0 L)淬滅，乙酸乙酯（1. 0 L X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析 法提純，洗脫劑比例為（石油醚：乙酸乙酯體積比=20 :1)，除去溶劑后得到黃色油體的化 合物 2 (515 g)，收率 100%。
[0019] 將化合物2 (515 g，1.475 mol)溶于四氫呋喃（4.0 L)，在氮氣保護和0攝氏 度下加入鈉氫（70 g，1.77 mol)，加完后加熱回流過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比= 5 :1，Rf = 0. 2 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液（500 mL)淬滅，乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比例為 (石油醚：乙酸乙酯體積比=20:1)，除去溶劑后得到黃色油體的化合物3 (300 g)，收率 65%〇
[0020] 將化合物3(300 g, 0.965 mol)溶于乙醇（6 L)，加入鈀炭（含鈀重量百分含量 10%，40 g)，加熱到50攝氏度，通入50Psi的氫氣，反應(yīng)過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體 積比=3:1，Rf = 0.4 )顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到黃色油 狀的化合物4 (140 g)，收率47%。
[0021] 將化合物4(140 g，0· 73 mol)溶于甲醇（2. 0 L)中，加入氫氧化鈉（51. 5 g，1. 35 mol)和水（700 mL)，然后室溫攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯體積比=3:1，Rf = 0) 顯示反應(yīng)完畢。濃縮反應(yīng)液，除去甲醇。剩余物加水（2.0 L)稀釋，讓后用固體檸檬酸酸 化，知道直到〈5。然后用乙酸乙酯（500 mL X 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮， 得到黃色固體的化合物5 (115 g，）收率88%。
[0022] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2. 518 - 2. 556 (m, 1 Η) 2. 928 - 3. 264 (m, 2 Η) 3. 502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
【主權(quán)項】
1. 一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-C]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是 包括以下步驟：首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物2， 化合物2分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物3,氫化還原化合物3的雙鍵后得到化合物4,化合物 4水解得到化合物5 ;反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第一步反應(yīng)四氫呋喃作溶劑，將化合物1用叔丁醇鉀處理后，氮氣 保護下滴加1-溴-3-氯-丙烷，維持15°C反應(yīng)過夜。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第二步反應(yīng)將化合物2溶于溶劑四氫呋喃中，氮氣保護下0攝氏度 加入鈉氫做堿，并反應(yīng)過夜。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧 酸的合成方法，其特征是：第三步反應(yīng)乙醇作溶劑，將化合物3與鈀碳在50攝氏度下，加壓 50Psi的氫氣處理。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第四步水解反應(yīng)，將化合物4溶于溶劑甲醇中，氫氧化鈉做堿，在室 溫下反應(yīng)過夜，處理后得到化合物5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-叔丁氧羰基八氫-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明分六步，首先由化合物<b>1</b>和1-溴-3-氯-丙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物<b>2</b>，然后是分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物<b>3</b>，氫化還原化合物<b>3</b>的雙鍵后得到化合物<b>4</b>，化合物<b>4</b>水解得到化合物<b>5</b>。反應(yīng)式如下：。
【IPC分類】C07D491/052
【公開號】CN105601639
【申請?zhí)枴緾N201410661052
【發(fā)明人】任文武, 陳雅婷, 張金寶, 孟慶洪, 邱繼平, 劉洋, 邢少廷, 于涵, 趙東, 王慶偉, 孫寶龍, 寧振翠, 靳愛杰, 衛(wèi)凱龍, 要加軍, 袁曉斌, 于凌波, 何振民, 馬汝建, 陳民章, 傅小勇, 王文貴
【申請人】上海合全藥物研發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2014年11月19日