專利名稱：牛磺酸與燕麥纖維復(fù)方制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種?；撬?taurine)與燕麥纖維(oak fiber)組成的復(fù)方制劑及其在制備抑制腸道內(nèi)毒素(endotoxin)吸收的藥 物或食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外膜的一種脂多糖，進(jìn)入機(jī)體后， 首先作用于單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基、前列腺素E和 大量細(xì)胞因子。其中，以腫瘤壞死因子一a、白介素一1和白介素一6 與革蘭氏陰性菌感染引起的敗血癥關(guān)系最為密切。主要病理生理變化 為發(fā)熱、低血壓、酸中毒、休克和多器官功能衰竭。
近年來的研究表明，內(nèi)毒素在肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重 要作用。腸道中內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收的增加，是引起酒精性肝損害的 重要原因之一。目前，臨床治療手段匱乏，雖然氨基甙類等抗菌素可 抑制腸道細(xì)菌生長、繁殖，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。但長期使用可引起腸 道菌群失調(diào)、耐藥和雙重感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)?；钚蕴茧m然可以吸附 腸道內(nèi)毒素，抑制其吸收。但同時也吸附維生素和脂類物質(zhì)等生命必 需的營養(yǎng)成分，引起維生素缺乏、營養(yǎng)不良和免疫功能低下等并發(fā)癥。
?；撬?taurine)屬于解熱鎮(zhèn)痛類藥物。分子式為C2H7N03 S;分子 量125.15，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，還有保肝、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等藥
理作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸能作用于腸粘膜上皮細(xì)胞紋狀緣，能 阻止腸道細(xì)菌的移位。
燕麥或燕麥纖維(oak fiber)已被廣泛用作功能性食品或保健品。燕 麥纖維口服后不能被人體消化吸收，具有降低血脂、調(diào)節(jié)血糖、促進(jìn) 腸道排泄等作用,還能吸附腸道內(nèi)的毒素，然而至今未見?；撬崤c燕麥 纖維組成復(fù)方制劑用于抑制腸道內(nèi)毒素吸收的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種?；撬崤c燕麥纖維組成的復(fù)方制劑，可用于制備 抑制腸道內(nèi)毒素吸收的藥物或食品。
本發(fā)明根據(jù)?；撬峋哂凶钄嗄c粘膜上皮細(xì)胞紋狀緣對腸道細(xì)菌的 移位的作用，燕麥纖維能吸附腸道內(nèi)的毒素并能促進(jìn)腸道排泄，將牛 磺酸與燕麥纖維制成復(fù)方制劑，經(jīng)動物實驗表明，口服后能有效抑制 腸道對內(nèi)毒素的吸收。
本發(fā)明復(fù)方制劑以?；撬帷⒀帑溊w維及藥用淀粉為原料制備而成， 其重量百分比如下
?；撬?0.5-5% 燕麥纖維 20-50% 藥用淀粉 45-79.5% 。
按上述配比混合均勻后，可制備成不同的口服制劑，如顆粒制劑。 本發(fā)明人委托制藥廠制備成沖劑樣顆粒制劑。經(jīng)動物實驗表明，牛磺 酸與燕麥纖維的復(fù)方制劑對門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠腸道內(nèi)毒素吸
收具有明顯的抑制作用，且優(yōu)于單純口服?；撬峄騿渭兛诜帑溊w維， 說明?；撬崤c燕麥纖維有協(xié)同作用。
本發(fā)明制備方法簡單，成本低廉，無毒副作用，能有效抑制腸道 對內(nèi)毒素的吸收，因此可用于制備抑制腸道內(nèi)毒素吸收的藥物或食品。
具體實施例方式
現(xiàn)結(jié)合動物實驗對本發(fā)明作詳細(xì)描述。本實驗僅為本發(fā)明復(fù)方制 劑抑制腸道內(nèi)毒素吸收的其中一個例子，并非用于限制權(quán)利要求的保 護(hù)范圍。
所用的?；撬釣閅ANCH Co.產(chǎn)品；No 021216;所用的燕麥纖維為 Nutricia Co.產(chǎn)品。
1. 口服顆粒制劑如下
1) 藥用淀粉顆粒制劑由藥用淀粉制成；
2) 牛磺酸顆粒制劑由?；撬岷退幱玫矸壑瞥?，其中?；撬嶂亓堪?分比含量分別為0.25% 、 0.5%和1%。
3) 燕麥纖維顆粒制劑由50%燕麥纖維與50%藥用淀粉混合后制成。
4) 牛磺酸與燕麥纖維復(fù)方顆粒制劑本顆粒制劑的?；撬岷繛?1% ，每克復(fù)方顆粒制劑含?；撬?0mg (10mg/g);燕麥纖維含量為 50% ，每克復(fù)方顆粒制劑含燕麥纖維500mg (500mg/g);藥用淀粉 含量為49%。
2. 動物模型
大鼠門靜脈阻斷一復(fù)流模型是研究腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素移位最常 用的實驗?zāi)Ｐ椭?。門靜脈阻斷后，腸粘膜缺血、缺氧，導(dǎo)致腸屏障 功能障礙，腸道內(nèi)環(huán)境失衡，促使腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生和移位，引起內(nèi) 毒素血癥。再灌注后，次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)檠踝杂苫?。氧自由基與其它炎 癥介質(zhì)共同作用，進(jìn)一步損傷腸粘膜，并影響腸上皮細(xì)胞的修復(fù)。因 此本實驗選擇了大鼠門靜脈阻斷一復(fù)流模型。
3.動物分組
SD大鼠購于中科院上海實驗動物中心，體重180—220 g。隨機(jī) 分組，每組10只，早$參半，分籠飼養(yǎng)。按每組大鼠平均體重200 g 給藥，每只大鼠喂6g顆粒制劑。
1) 正常對照組，每天給予藥用淀粉顆粒制劑6g/只；
2) 模型對照組，每天給予藥用淀粉顆粒制劑6g/只；
3) 牛磺酸組，分成3個劑量組，以動物每公斤體重給藥量(rag/kg)
表示
75mg/kg牛磺酸組，每天給予含0.25%?；撬犷w粒制劑，6g/只； 150mg/kg牛磺酸組，每天給予含0. 5 %?；撬犷w粒制劑，6g/只 300 mg/kg?；撬峤M，每天給予含l %牛磺酸顆粒制劑，6g/只。
4) 燕麥纖維組，分成3個劑量組，以動物每公斤體重給藥量(g/kg)
表不
5g/kg燕麥纖維組，每只大鼠每天給予燕麥纖維顆粒制劑2g和藥
用淀粉顆粒制劑4g;
10 g/kg燕麥纖維組，每只大鼠每天給予燕麥纖維顆粒制劑4g和 藥用淀粉顆粒制劑2g;
15 g/kg燕麥纖維組，每只大鼠每天給予燕麥纖維顆粒制劑6g.。
5)牛磺酸與燕麥纖維復(fù)方制劑組，給藥劑量為每只大鼠每天給 予牛磺酸300 mg/kg和燕麥纖維15 g/kg (?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方顆 粒制劑6 g/只)。
4.實驗方法
上述各組SD大鼠，采用標(biāo)準(zhǔn)化光照(8: 00—20: 00照光，20: 00~8: OO避光)，14: 00~17: OO喂食，自由飲水。適應(yīng)一周后，于 每天8: OO分別口服給藥，每天給藥1次。
各組按上述給藥劑量分別連續(xù)給藥14天后，禁食12小時。常規(guī) 麻醉，解剖門靜脈。于肝門處，用血管夾完全阻斷門靜脈血流30分鐘， 復(fù)流5分鐘后，抽取門靜脈血液lml，置于抗凝管內(nèi)。離心后取血槳， -2(TC保存，三天內(nèi)完成內(nèi)毒素測定。所有實驗步驟及實驗器材的處理 嚴(yán)格按鱟試劑使用說明書規(guī)定執(zhí)行，以防細(xì)菌及內(nèi)毒素污染。微量內(nèi)
毒素定量檢測試劑盒，由上海伊華臨床醫(yī)學(xué)科技公司提供；批號
20030302。
實驗分3批進(jìn)行，實驗方法相同，結(jié)果分別如下
1.不同劑量?；撬釋﹂T靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠腸道內(nèi)毒素吸收的
影響
實驗動物分組 1) 正常對照組，每天給予藥用淀粉顆粒制劑，6g/只；
2) 模型對照組，每天給予藥用淀粉顆粒制劑，6g/只；
3) 牛磺酸組，分成3個劑量組
?；撬酙組，每天給予含0.25%牛磺酸顆粒制劑，6g/只； ?；撬酙I組，每天給予含0.5 %?；撬犷w粒制劑，6g/只: ?；撬醘fl組，每天給予含l %?；撬犷w粒制劑，6g/只。 血液中內(nèi)毒素含量檢測結(jié)果見表1。
表l.三種不同劑量牛磺酸對門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠血液中內(nèi)毒素含量的影響(±SD, Eu/ml,動物數(shù)n = 10)
組別n?；撬?mg/kg)內(nèi)毒素(Eu/ffll)
正常對照1000.073±0. 018**
模型對照1000. 283 ±0.055
?；撬酙]0750. 281 ±0. 062
?；撬醤101500. 241 ±0. 049
牛磺酸m103000. 227 ±0. 036*
卞<0. 05;，<0. 01與模型組相比
由表1可見，門靜脈阻斷30分鐘，復(fù)流5分鐘后，模型對照組大 鼠門靜脈血液中內(nèi)毒素含量從正常對照組的0. 073±0. 018 Eu/ml升高 到0.283士0.055 Eu/ml (P<0. 01)，說明我們制備的大鼠門靜脈阻斷一 復(fù)流模型是成功的。與模型對照組相比，300mg/kg?；撬峤M大鼠門靜 脈血液中內(nèi)毒素含量下降了 19.8%，差別有統(tǒng)計學(xué)顯著性*<0.05)。雖 然150 mg/kg?；撬峤M大鼠門靜脈血液中內(nèi)毒素含量比模型組降低了 14.8 %,但無統(tǒng)計學(xué)顯著性(P〉0.05)。這一結(jié)果說明，口服?；撬崮?明顯抑制門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠腸道內(nèi)毒素的吸收，其作用強(qiáng)度 呈劑量依賴性。2.不同劑量燕麥纖維對門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠血液中內(nèi)毒素含量 的影響
實驗動物分組
1) 正常對照組
2) 模型對照組；
3) 燕麥纖維組，分成3個劑量組 燕麥纖維I組，5g/kg燕麥纖維； 燕麥纖維II組，10 g/kg燕麥纖維； 燕麥纖維m組，15 g/kg燕麥纖維。 血液中內(nèi)毒素含量檢測結(jié)果見表2。
表2 .三種不同劑量燕麥纖維對門靜脈阻斷--復(fù)流模型大鼠血液中內(nèi)毒素含量的影響(x 土SD， Eu/ml'動物數(shù)n = 10)
組別n燕麥纖維(g/kg)內(nèi)毒素(Eu/ml)
正常對照1000, 081 ±0.016"
模型對照1000. 326 ±0. 064
燕麥纖維I1050. 303 ±0. 068
燕麥纖維n10100. 281 ±0. 047
燕麥纖維ni10150.267±0. 038*
'P<0. 05;**P<0. 01與模型組相比
如表2所示，門靜脈阻斷30分鐘，復(fù)流5分鐘后，15g/kg燕麥 纖維組大鼠門靜脈血液中內(nèi)毒素含量比模型對照組大鼠降低了 18.0 %,差別有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)。雖然10 g/kg燕麥纖維組大鼠門 靜脈血液中內(nèi)毒素含量比模型對照組大鼠下降了 13.8 %，但無統(tǒng)計學(xué) 顯著性(P>0.05)。上述結(jié)果說明，口服燕麥纖維能明顯抑制門靜脈阻 斷一復(fù)流模型大鼠腸道內(nèi)毒素的吸收，該作用呈劑量依賴性。 3.?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑對門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠血液中內(nèi)毒素含量的影響
實驗動物分組
1) 正常對照組；
2) 模型對照組；
3) 300mg/kg牛磺酸組；
4) 15 g/kg燕麥纖維組;
5) ?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑組，每只大鼠每天給予300 mg/kg ?；撬岷?5 g/kg燕麥纖維(牛磺酸與燕麥纖維復(fù)方制劑6 g/只)。
血液中內(nèi)毒素含量檢測結(jié)果見表。
表3同時口服?；撬崤c燕麥纖維對門靜脈阻斷一復(fù)流模型大鼠血液中內(nèi)毒素含量的影響(x 土SD， Eu/ml，動物數(shù)n = 10)
組別n?；撬?啦/kg)燕麥纖維(g/kg)內(nèi)毒素(Eu/ml)
正常對照10000.066 ±0.014**
模型對照10000. 264 ±0. 058
牛磺酸1030000. 214±0. 043*
燕麥纖維100150. 206 ±0.044'
?；撬?燕麥纖維10300150. 168 ±0. 035'"
*P<0. 05,**P<0.01與模型組相比^P〈0.05與牛磺酸組相比 〈0.05與燕麥纖維組相比
從表3可以看出，連續(xù)給藥14天后，?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑 組大鼠門靜脈血液中內(nèi)毒素含量比模型對照組降低了 36.3 %(P<0.01), 比單純口服?；撬峤M大鼠降低了 21.5 %(P<0.05),比單純口服燕麥纖 維組大鼠降低了 18.4%(P<0.05)，差別有統(tǒng)計學(xué)顯著性或高度顯著性。 這一結(jié)果表明，?；撬崤c燕麥纖維的復(fù)方制劑對門靜脈阻斷一復(fù)流模 型大鼠腸道內(nèi)毒素吸收的抑制作用明顯優(yōu)于單純口服牛磺酸或單純口 服燕麥纖維，說明?；撬崤c燕麥纖維有協(xié)同作用，因此可用于制備抑 制腸道內(nèi)毒素吸收藥物或食品。
權(quán)利要求
1.一種?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑，組分及其重量百分比如下?；撬?0.5-5.0％，燕麥纖維 20-50％，藥用淀粉 45-79.5％。
2. 按權(quán)利要求1所述的?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑，其特征在于 ?；撬岷繛?. 0% ，燕麥纖維含量為50%,藥用淀粉含量為49%。
3. 權(quán)利要求1或2所述的?；撬崤c燕麥纖維復(fù)方制劑在制備抑 制腸道內(nèi)毒素吸收的藥物或食品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是一種?；撬?taurine)與燕麥纖維(oak fiber)組成的復(fù)方口服制劑及其用于抑制腸道內(nèi)毒素(endotoxin)吸收的用途。本發(fā)明采用大鼠門靜脈阻斷—復(fù)流模型，研究了?；撬崤c燕麥纖維組成的復(fù)方口服組分對腸道吸收內(nèi)毒素的抑制作用。結(jié)果表明，牛磺酸與燕麥纖維的復(fù)方制劑對門靜脈阻斷—復(fù)流模型大鼠腸道內(nèi)毒素吸收有明顯的抑制作用，且優(yōu)于單純口服?；撬峄騿渭兛诜帑溊w維，說明?；撬崤c燕麥纖維有協(xié)同作用。因此可用于制備抑制腸道內(nèi)毒素吸收藥物或食品。
文檔編號A61P1/00GK101366711SQ200810041839
公開日2009年2月18日 申請日期2008年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日
發(fā)明者李曉冬, 明 羅, 平 賀 申請人:羅 明;賀 平;李曉冬