專利名稱：：一種治療糖尿病的有效部位組合物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥研制領(lǐng)域，涉及一種治療糖尿病的有效部位組合物及應(yīng)用，其特征在于其組分包含有總生物堿、人參總皂苷，按照一定的用量比例組成的組合物。本發(fā)明組合物用于II型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的治療方面的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
：根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)査資料，我國的糖尿病患病率已達(dá)3%，雖然較歐美國家的8%左右為低，但由于我國人口基數(shù)大，糖尿病的實(shí)際患病人數(shù)超過4000萬，居世界前列，而且隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、體力勞動(dòng)的減少，患病率有逐漸攀升之勢。糖尿病的危害不僅在于其疾病本身，更在于各種急慢性并發(fā)癥，這種因血糖紊亂造成的疾病死亡已經(jīng)成為中國人死亡的主要原因之一，僅次于心腦血管疾病和癌癥。中醫(yī)認(rèn)為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、房勞傷腎、先天稟賦不足或過服溫燥藥物等是糖尿病病發(fā)生的重要因素，陰津虧損、燥熱內(nèi)生是糖尿病病發(fā)生的基本病機(jī)。西醫(yī)認(rèn)為糖尿病是多種原因所致的一種代謝紊亂綜合癥，以胰島素相對或絕對不足導(dǎo)致血糖、尿糖升高為特點(diǎn)。中醫(yī)謂之消渴證，臨床出現(xiàn)多飲、多食、多尿、消瘦疲勞等癥狀，尤其中年人以倦怠乏力，夜尿頻多為主證，若長期西藥控制，便會出現(xiàn)抗藥性，可引發(fā)心、腦血管、腎、眼底、視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)病變，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒高滲性昏迷等并發(fā)癥。中醫(yī)治療糖尿病，應(yīng)揚(yáng)長避短選擇好適應(yīng)癥。就降糖作用而言，中醫(yī)注重整體調(diào)控，在改善癥狀等方面明顯優(yōu)于西醫(yī)。中醫(yī)對于消渴病的記載最早見于兩千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》。人參是傳統(tǒng)的名貴中藥材，人參皂苷是人參的主要有效成分。到目前為止，研究人員已經(jīng)從人參中至少分離、提取了40多種入?yún)⒃碥諉误w。人參作為治療糖尿病的重要中藥不僅在中醫(yī)藥典籍中早有記載，而且多項(xiàng)現(xiàn)代研究也證明人參及其有效成分人參皂苷具有改善糖尿病癥狀的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，人參中的人參皂苷Re是降低血糖的主要成分，而人參皂苷Re之所以可以降低血糖，是由于它能增強(qiáng)胰島素的作用，即起到"類胰島素"的作用；鹽酸小檗堿為止瀉藥，該藥具有抗菌、消炎、抗病毒、抗原蟲作用，能增強(qiáng)人體免疫力，小檗堿降血糖作用機(jī)制是抑制肝糖原異生或促進(jìn)外圍組織的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素作用，促進(jìn)胰島e細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)，同時(shí)有降血壓、降血脂及抗感染作用，不加重肝損害，對合并高血壓、高血脂、冠心病及肝類的輕中度II型型糖尿病有很好的療效。經(jīng)査證，目前多數(shù)治療糖尿病的中藥成分中都有黃連素成分。經(jīng)相關(guān)信息的査詢，治療糖尿病的專利大多為復(fù)方制劑，所用的藥用部位多是原藥材粉末、粗提取物、浸膏等，提取工藝較簡單，有效成分含量低。并沒用用鹽酸小檗堿和人參皂苷為組合物治療糖尿病的專利，但搜索到一些關(guān)于用鹽酸小檗堿的專利。例如專利號為200510020647.1的"用于治療糖尿病的藥物組合物"，以黃連總生物堿和黃疾多糖為有效藥物成分；專利號為200410093141.9的"一種用于降血糖的藥物組合物"，藥物組合物由磺酰脲類藥物、鹽酸小檗堿和雙胍類藥物組成，屬于中西結(jié)合的制劑；專利號為02139498.9的"治療糖尿病及其并發(fā)癥的滴丸藥物組合物及生產(chǎn)方法"，本發(fā)明藥物組合物包括60-90份重量比的鹽酸小檗堿；專利號為01118320.9的"一種治療糖尿病的中藥藥物組合物及其制備方法"，是運(yùn)用現(xiàn)代科技對我國傳統(tǒng)中藥黃連進(jìn)行有效成分提取及精制的方法，以上兩種都為單方制劑。本發(fā)明來源于醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)用方，經(jīng)過了十幾年的臨床驗(yàn)證，它對糖尿病有較好的療效。故本發(fā)明具有廣泛的市場前景。
發(fā)明內(nèi)容中藥中有效部位的給合往往可以產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同增效的作用。本發(fā)明的目的是在針對兩種有效部位治療糖尿病的降血糖原理，提供一種由天然原料提取的有效部位明確、療效理想的治療糖尿用的藥物組合物。本發(fā)明治療糖尿病的有效部位組合物，作為有效部位的總生物堿和人參總皂苷組合物的用量比例(W/W)在30:1至1:1。試驗(yàn)結(jié)果表明，總生物堿和人參總皂苷組合物的用量比例(w/w)為4:1效果更為理想。本發(fā)明治療糖尿病的組合物的服用方法為前15天35天，每天服用制劑量中含鹽酸小檗堿為0.6g2.0g，人參皂苷Re為0.12g1.0g;當(dāng)病情穩(wěn)定后，每天服用制劑量中含鹽酸小檗堿為0.30g~l.0g，人參皂苷Re為0.06g~0.50g。以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比的比例不變。本發(fā)明的藥物制劑中的有效部位物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9%,其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時(shí)可對片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使有效部位分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。下面的詳細(xì)描述將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明。除另有說明外，要說明書的部分術(shù)語的定義如下-人參屬植物人參屬于五加科人參屬。多年生草本，含人參皂苷Re較高的主要為人參、高麗參和西洋參。人參是我國重要特產(chǎn)之一，也是馳名中外的珍貴藥材。而西洋參原產(chǎn)于美國北部及加拿大，上世紀(jì)80年代，我國開始引種并取得栽培成功，主要在東北、華北、山東等地有大面積種植。高麗參與人參相似，主要是產(chǎn)地在朝鮮、韓國。具有大補(bǔ)元?dú)狻⒐堂撋?、安神、益肺陰、生津、清虛火的功效。而含人參皂苷Re的部位為莖葉、果中，故本發(fā)明中將人參、西洋參、高麗參果和莖葉用于有效部位人參總皂苷的提取。而西洋參優(yōu)于清虛火、生津，本發(fā)明優(yōu)選用西洋參果做有效部位的提取。黃連為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.、三角葉黃連CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao、峨嵋野連Coptisomeiensis(Chen)C.Y.Cheng或云南黃連CoptisteetoidesC.Y.Cheng的根莖。具有清熱、瀉火、燥濕、解毒的功效。主要成分含多種生物堿，主要是小檗堿，其次為黃連堿、甲基黃連堿、掌葉防己堿、藥根堿等。黃柏為蕓香科落葉喬木植物黃柏(關(guān)黃柏、關(guān)柏、東黃柏)PhellodendronamurenseRupr.或黃皮樹(川黃柏)PhellodendronchinenseSchneid.除去栓皮的樹皮。亦名檗木(《本經(jīng)》)、檗皮(《傷寒論》)、黃檗(《本草經(jīng)集注》)等。味苦，性寒。清熱燥濕、瀉火解毒、退虛熱。主要成分黃柏樹皮的主要成分是小檗堿。另含黃柏堿、木蘭花堿、藥根堿、掌葉防己堿、N-甲基大麥芽堿等多種生物堿。本發(fā)明用黃連、黃柏作為有效部位總生物堿的提取，優(yōu)選黃連作為有效部位總生物堿的提取。與其它治療糖尿病復(fù)方專利技術(shù)相比，總體來說本發(fā)明具有以下新穎性和先進(jìn)性首先，從藥物配伍方面來說，本品是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，對數(shù)以百計(jì)的藥物進(jìn)行篩選、優(yōu)化組合，最終確定由高含量鹽酸小檗堿的總生物堿和高含量的人參皂苷Re人參總皂苷進(jìn)行配伍，充分體現(xiàn)現(xiàn)代中藥科學(xué)合理的配伍和作用相輔相成的特點(diǎn)；其實(shí)，采用高效液相、薄層分析等現(xiàn)代分析進(jìn)行定性和定量檢測，每日服用的藥物進(jìn)行質(zhì)量可控，彌補(bǔ)了目前中經(jīng)復(fù)方制劑科技含量較低，質(zhì)量難以控制等不足；再次，從療效方面來看，本品的配伍，針對兩種有效部位治療糖尿病的降血糖原理，提供一種由天然原料提取的有效部位明確、療效理想的治療糖尿用的藥物組合物，達(dá)到中藥有效部位組方多靶點(diǎn)、多療效的目的。以下實(shí)驗(yàn)用于說明本發(fā)明的有益效果本發(fā)明降糖藥物口服制劑可降低腹腔內(nèi)注射鏈脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰島素含量，且這些作用明顯優(yōu)于金芪降糖片；具有降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同時(shí)提高胰腺內(nèi)GSH-PX的活性，從而抑制糖尿病大鼠體內(nèi)的氧自由基反應(yīng)；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊亂狀態(tài)的作用。本發(fā)明降糖藥物口服制劑對陰虛內(nèi)熱型糖尿病有清熱養(yǎng)陰之功效，能明顯減輕多飲多食多尿癥狀，使患者恢復(fù)健康。還具有益氣功效，能有效改善乏力癥狀，同時(shí)活血化瘀通絡(luò)，對糖尿病微血管病變導(dǎo)致的糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變都有良好療效。能增加機(jī)體抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而對糖尿病并發(fā)的各種感染均有很好的作用。降糖中藥的藥理毒理研究資料1.藥效學(xué)資料為證實(shí)本
發(fā)明內(nèi)容中的藥用口服制劑治療糖尿病的有效性以及探討其作用機(jī)制，我們應(yīng)6用鏈脲菌素腹腔內(nèi)注射復(fù)制大鼠糖尿病模型，并對大鼠的血液及某些組織作了一系列實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)包括有糖耐量、血清胰島素含量、血漿果糖胺含量、血紅蛋白和組織蛋白的糖化值、脂質(zhì)過氧化物(LP0)含量、超氧化物歧化酶(S0D)活性、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)活性等。結(jié)果顯示本發(fā)明降糖藥的口服制劑可降低腹腔內(nèi)注射鏈脲菌素所致的糖尿病大鼠班糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰島素含量；降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠的LPO含量、提高S0D活性，同時(shí)具有提高胰腺內(nèi)GSH-PX的活性，從而抑制糖尿病大鼠體內(nèi)的氧自由基反應(yīng)的作用。且通過對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明口服制劑的糖尿病治療作用明顯優(yōu)于常用的糖尿病藥物金芪降糖片。表l鏈脲菌素腹腔注射3天造模后各組大鼠血糖含量和糖耐量(S±s，n=10)分組血糖含量(mmol/L)0小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)治療高劑量組16.24±3.36"18.76±2.59a17.81±2.45"治療中劑量組14.86±2.49'16.57±2.68a14.92壬2.51a治療低劑量組14.32±3.07'16.22±2.39"14.60±2.58"金芪降糖組15.20±4.71'16.09±4.14a15.59±4.21"模型對照組16.38±3.11'17.62±2.74a17.27±2.68"正常對照組3.71±0.557.14±0.843.94±0.39注與正常對照組相比，T<0.0001。表2各組大鼠給藥后血漿胰島素含量、血漿果糖胺和Hb糖化值及胰腺和腎蛋白糖化值的檢測結(jié)果(；±s，n=10)分組胰島素含量(IU/L)果糖胺(DMF)含量(mmol/UHb糖化值(0D/gHb)胰腺蛋白糖化值(0D/g蛋白)腎蛋白糖化值(0D/g蛋白)治療高劑量組17.61±4.401.98±0.14"27.20土3.61""'1235±22""'218土14""'治療中劑量組17.46±2,532.18±0.08'c"29.05±3.47""'265±18ae"235±19"'"治療低劑量組17.19±3.692.18±0.2rcd27.81±2.07259±14a'"'256±21""'金芪降糖組模型對照組正常對照組14.88±3.4014.31±3.41"21.19±5.392.77±0.16ac3.26±0.26b1.66±0.1837.68±6.06ab41,62±3.34"23.04±2.46315±15"338±19"202±18319±33"322±54"196±8注:與模型對照組相比，aP<0,0001;與正常對照組相比，bP〈0.0001，。P〈0.01;與金蔑降糖組比較，dP<0.01。表3各組大鼠血漿LP0含量、SOD和GSH-PX活性的測定結(jié)果(5±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與模型對照組相比，aP〈0.0001;與正常對照組相比，bP<0.0001，CP<0.01;與金芪降糖組比較，dP〈0.01。2.安全性試驗(yàn)資料急性毒理學(xué)研究體重1923g昆明種小白鼠各20只、雌雄各半、給予最大容積和最大濃度膠囊劑灌胃和腹腔內(nèi)注射，連續(xù)觀察7天。本發(fā)明膠囊劑灌胃(總給藥量為66.65g/Kg)小鼠未出現(xiàn)任何異常表現(xiàn)并無一例死亡。因此本發(fā)明膠囊劑灌胃給藥LD50〉66.66g/Kg。腹腔內(nèi)注射藥物(總的給藥量為12.4g/Kg)，連續(xù)觀察7天，小鼠于給藥后510min出現(xiàn)扭體反應(yīng)，但無一例死亡。長期毒理學(xué)研究為了研究本發(fā)明天然藥物口服制劑對動(dòng)物的長期毒性作用，我們應(yīng)用三種不同劑量的本發(fā)明膠囊劑(劑量分別為20.0g/kg、10.0g/kg、5.0g/kg)連給Wistar大鼠灌胃3個(gè)月，每周6次，正常對照組給予相同容積的生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)期間大鼠無死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，各劑量組大鼠和正常對照組大鼠的一般狀態(tài)，外觀體征，行為活動(dòng)、糞便性狀等均無明顯異常表現(xiàn)。各劑量組大鼠血尿常規(guī)、血液生化學(xué)及會腎功能等項(xiàng)指標(biāo)無異常，而且與正常對照組大鼠相比統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著差異。大劑量組(20.0g/kg)大鼠的主要臟器如心、肝、脾、肺、腎上腺、睪丸、子宮等臟器經(jīng)肉眼和光鏡下觀察無明顯異常，而且各劑量組大鼠的各臟器指數(shù)與正常對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)揭示20.Og/kg.d的劑量(此劑量為臨床等效劑量的100倍)為安全劑量范圍。3.結(jié)論經(jīng)過多年的研究試驗(yàn)證明，該藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，其抗糖尿病效果良好，無毒副作用。藥物來源方便。具體實(shí)施例方式具體實(shí)施例如下，包括但不限于下列實(shí)施例。實(shí)施例1膠囊制劑的制備方法-取鹽酸小檗堿300g(含量為97.8%)，人參總皂苷60g(總皂苷含量為82.20%,其中人參皂苷Re含量為71.52%)，粉碎，過80目篩，與過IOO目篩后的糊精40g混合均勻，以85%的乙醇制成顆粒，熱風(fēng)循環(huán)干燥，以20目篩整粒，灌裝l號膠囊，每粒重0.40g，得991粒。經(jīng)檢測每粒含鹽酸小檗堿29.8%，含人參皂苷Re含量為4.24%。實(shí)施例2片劑的制備方法如下取鹽酸小檗堿300g，人參總皂苷60g，粉碎，過80目篩，與過100目篩后的糊精40g混合均勻，以85%的乙醇制成顆粒，熱風(fēng)循環(huán)干燥，以20目篩整粒，壓片，得996片(0.40g/片)。經(jīng)檢測每片含鹽酸小檗堿28.9%，含人參皂苷Re含量為4.30%。權(quán)利要求1、一種治療II型糖尿病的有效部位組合物，其特征在于其組分包含有總生物堿、人參總皂苷，按照一定的用量比例組成的組合物。2、根據(jù)權(quán)利要求i所述的有效部位組合物，其特征在于所述的有效部位是分別從黃連或黃柏、五加科人參屬植物中提取的總生物堿、人參總皂苷的組合物。3、根據(jù)權(quán)利要求i所述的有效部位組合物，其特征在于所述總生物堿中鹽酸小檗堿含量不得少于90%;人參總皂苷中人參皂苷Re含量不得少于50%。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的有效部位組合物，其特征在于所述的總生物堿和人參總皂苷組合物的用量比例(w/w)在30:l至l:1。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的有效部位組合物，其特征在于所述的總生物堿和人參總皂苷組合物的用量比例(w/w)在15:l至2:1。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的有效部位組合物，其特征在于所述的總生物堿和人參總皂苷組合物的用量比例(W/W)為4:1。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的有效部位組合物，其特征在于所述的組合物中，服用方法為前15天~35天，每天服用制劑量中含鹽酸小檗堿為0.6g~2.0g，人參皂苷Re為0.12g~l.0g;當(dāng)病情穩(wěn)定后，每天服用制劑量中含鹽酸小檗堿為0.30g~l.0g，人參皂苷Re為0.06g~0.50g。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病的中藥，加上藥用輔料或載體，制備成藥物制劑。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病的有效部位組合物，其特征為在II型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于中藥研制領(lǐng)域，涉及一種治療糖尿病的有效部位組合物及應(yīng)用，其特征在于其組分包含有總生物堿、人參總皂苷，按照一定的用量比例組成的組合物。本發(fā)明組合物用于II型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的治療方面的醫(yī)藥用途。文檔編號A61K36/756GK101322767SQ20081005102公開日2008年12月17日申請日期2008年7月28日優(yōu)先權(quán)日2008年7月28日發(fā)明者豐劉,紅劉,劉建平,彭月英,蔡偉興申請人:劉智謀