專利名稱：抗糖尿病二環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其單一的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及其非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物
其中A獨(dú)立地選自-CH-和-N-； B選自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)-和-CH2-； D選自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-O-和-NH-； W和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，并且W和Z中的一個(gè)任選地可以選自-O-、-C(＝O)-、-NR6-、-S-、-SO-和-SO2-； Y選自＝CH-和＝N-； 雜環(huán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元飽和或者部分飽和的單環(huán)雜環(huán)； 雜芳基是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)； R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基； 其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任選地被1-5個(gè)鹵素取代并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、-OC1-C3烷基的基團(tuán)取代，所述-OC1-C3烷基任選地被1-5個(gè)鹵素、-CF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基取代； 其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基作為R1、R2、R3、R4或者作為R1、R2、R3和R4上的取代基，任選地被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任選地被1-3個(gè)鹵素取代；并且其中 備選地-對(duì)選自(R1-R2)、(R2-R1)、(R2-R3)、(R3-R2)、(R3-R4)和(R4-R3)的鄰位取代基可以連接在一起，從而形成具有3-5個(gè)原子長(zhǎng)度的二價(jià)橋接基團(tuán)，其中所述二價(jià)橋接基團(tuán)選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-和-SCH2CH2-，其中所述橋接基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中 備選地所述的那一對(duì)鄰位取代基R1-R2可以通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基環(huán)，或者通過(guò)4-原子鏈-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2CH2CH2C(＝O)或者-C(＝O)CH2CH2CH2-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的吡啶基環(huán)或者稠合的環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基環(huán)、所述稠合的吡啶基環(huán)和所述稠合的環(huán)己酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中 備選地所述的那一對(duì)鄰位取代基R1-R2可以通過(guò)3-原子鏈-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CH-S-、-SCH＝CH-、-CH＝CHN(R6)-、-N(R6)CH＝CH-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合至苯基環(huán)上的五元環(huán)，其中所述稠合的五元環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且 R6選自H和-C1-C6烷基。
在上述定義和下文定義中，除非另有說(shuō)明，烷基可以是直鏈或者支鏈烷基。
在緊密相關(guān)的實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4如上所定義，除了當(dāng)R1、R2、R3或者R4為C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)OC1-C6烷基或者-C(＝O)C1-C6烷基時(shí)，那么C1-C6烷基任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、-OC1-C3烷基、-CF3、-OCF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHS(O)2CH3、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基的基團(tuán)取代之外，其中雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基上的取代基如上所定義；并且所有其它取代基和基團(tuán)如上所定義。
在另一緊密相關(guān)的實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基； 其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代-OH、-OC1-C3烷基、-CF3、-OCF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基； 其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基作為R1、R2、R3、R4或者作為R1、R2、R3和R4上的取代基，任選地被1-4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任選地被1-3個(gè)鹵素取代。
上述實(shí)施方案中的所有其它取代基如先前所述，包括R1、R2、R3和R4的其它定義，其中彼此鄰位的R1、R2、R3和R4基團(tuán)可以通過(guò)橋接基團(tuán)連接，從而形成另外的稠環(huán)。在上述說(shuō)明書(shū)中，畫(huà)出連接一對(duì)彼此鄰位的基團(tuán)R1、R2、R3和R4的橋接基團(tuán)可以以左-至-右或者右-至-左的方式連接在環(huán)上。
發(fā)明詳述 本發(fā)明具有多種在以下概述的實(shí)施方案。本發(fā)明所示的化合物，還包括化合物的單一非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體及其非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。本發(fā)明還包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述化合物特別可以用于治療胰島素抵抗、2型糖尿病和與2型糖尿病和胰島素抵抗相關(guān)的血脂異常癥。
式I化合物的亞組包括化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自(1)H；(2)鹵素；(3)-NO2；(4)-CN；(5)-C1-6烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代并且任選地還被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、-CF3、-C(＝O)C1-C3烷基和任選地被1-3個(gè)鹵素取代的-OC1-C3烷基的取代基取代；(6)-OC1-6烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的基團(tuán)取代；(7)-C(＝O)C1-C3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-CF3的基團(tuán)取代；和(8)C3-C7環(huán)烷基、苯基或者雜環(huán)，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-OC1-3烷基、CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的取代基取代。
在式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的亞組中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁烷基)。
在式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的亞組中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。在式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的其它亞組中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。
式I化合物的亞組包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
式I化合物的亞組包括以下化合物，其中R1和R2通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基、環(huán)戊基或者環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基、環(huán)戊基和環(huán)戊酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽具有為-CH2-的Z基團(tuán)和為-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-或者-S-的基團(tuán)W。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽具有基團(tuán)A，為-CH-或者-N-；基團(tuán)B，為-S-、-O-、-NH-或者-CH2-；和基團(tuán)D，為-C(＝O)-。
另外的實(shí)施方案包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2通過(guò)選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-和-SCH2CH2-的二價(jià)橋接基團(tuán)進(jìn)行連接，形成在苯基環(huán)的R1和R2位置處稠合至苯基環(huán)的5-或者6-元環(huán)。
在式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選實(shí)施方案中， R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2，其中R1和R2備選地可以通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基； Y選自＝CH-和＝N-； W選自-O-、-S-和CH2； Z選自-CH2-和-CH2CH2-； A為-CH-或者-N-； B選自-S-、-O-和-CH2-；并且 D為-C(＝O)。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括式Ia化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； 或者R1和R2通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基； Y選自＝CH-和＝N-； W選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-； A為-CH-或者-N-；和 B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括式Ia化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為H、F、Br、Cl、CH3、CF3或者-CH2CH3； R2為H、CH3、CF3、-CH2CH3或者-OCF3； 或者R1和R2通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基； R3為H、Cl、CH3、CF3、-CN或者-NO2； R4為H或者-CH3； Y為＝CH-或者＝N-； W為-CH2-、-CH2CH2-或者-S-； A為-CH-或者-N-；和 B為-S-、-O-或者-CH2-。
其它優(yōu)選的實(shí)施方案具有式Ib，包括其藥學(xué)上可接受的鹽
在這些化合物中，R1、R2、R3、R4、Y、W、Z、A和B如先前實(shí)施方案中所定義。應(yīng)當(dāng)指出，式Ib為立體異構(gòu)體。具有式Ib的立體化學(xué)的化合物通常比化合物的差向異構(gòu)體更為活性。在其中A＝CH的情形中，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物?；钚暂^差的差向異構(gòu)體具有一些治療學(xué)活性，并且具有較差活性的差向異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體可以用作研究受體空間需要和受體作用機(jī)制的研究工具。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Ib化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽具有以下定義 R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； Y選自＝CH-和＝N-； W選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-； Z為-CH2-； A為-CH-或者-N-；并且 B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
其它優(yōu)選的亞組包括式Ic化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； 其中R1和R2備選地可以通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代； Y選自＝CH-和＝N-； W選自-O-和-S-； A為-CH-或者-N-；并且 B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
其它優(yōu)選的亞組具有式Id，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2，其中R1和R2備選地可以通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合苯基；并且 B選自-S-和-O-； 其它優(yōu)選的化合物組，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，具有以下結(jié)構(gòu)，對(duì)于取代基團(tuán)，使用其先前定義。它們都具有與以上關(guān)于式Ib的中間環(huán)所述的相同的立體化學(xué) (1)
其中R1、R2、R3、R4、A、B、Y和W各自如先前所定義，它們的定義各自獨(dú)立于其它基團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
(2)
其中R1、R2、R3、R4和W各自如先前所定義，它們的定義各自獨(dú)立于其它基團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
(3)
其中R1、R2、R3、R4和W各自如先前所定義，它們的定義各自獨(dú)立于其它基團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
(4)
其中R1、R2、R3、R4、Y和W各自如先前所定義，它們的定義各自獨(dú)立于其它基團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
(5)
其中R1、R2、R3、R4、A、B、Y和W各自如先前所定義，它們的定義各自獨(dú)立于其它基團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。在圖Ie和Ij的優(yōu)選實(shí)施方案中，A為-CH-；和B為-S-或者-O-。
在其中相鄰的R1、R2、R3和R4基團(tuán)對(duì)任選地通過(guò)橋接基團(tuán)進(jìn)行連接，從而形成5元或者6元環(huán)的實(shí)施方案中，所述橋接基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
雖然優(yōu)選如上所述的具體立體化學(xué)，但是所有其它立體異構(gòu)體，包括它們的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體及其混合物也可以用于治療GPR40介導(dǎo)的疾病。無(wú)活性或者活性較差的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體可以用于與受體和活化機(jī)制相關(guān)的科學(xué)研究中。
具體化合物的結(jié)構(gòu)和用于制備化合物的合成方法公開(kāi)于實(shí)施例中。一些實(shí)施例以及分析信息公開(kāi)于說(shuō)明書(shū)的表格中。關(guān)于表格中化合物如何制備的信息存在于說(shuō)明書(shū)中。當(dāng)立體化學(xué)中心沒(méi)有被定義(如圖I中A，其中A為-CH-)時(shí)，該化合物為在該中心處立體異構(gòu)體的混合物。對(duì)于所述化合物，其單一立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物同樣是本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
可以將本發(fā)明的化合物用于藥物組合物中，所述組合物包括(a)所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)藥學(xué)上可接受的載體?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物用于包含一種或者多種其它活性藥物成分的藥物組合物中。還可以將本發(fā)明的化合物用于其中式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽為唯一活性成分的藥物組合物中。
式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制造治療人類或者其它哺乳動(dòng)物患者2型糖尿病的藥物。
治療2型糖尿病的方法包括，將治療有效量的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者含有所述化合物的藥物組合物給藥至需要治療的患者。式I化合物的其它醫(yī)藥用途被描述于下文中。
定義 “Ac”為乙?；荂H3C(＝O)。
“烷基”是指可以為直鏈或者支鏈的或者其組合的飽和碳鏈，除非對(duì)碳鏈另有定義。其它具有前綴“烷”的基團(tuán)，比如烷氧基和烷?；?，也可以為直鏈或者支鏈或者其組合，除非對(duì)碳鏈另有定義。烷基實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等等。
“烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的碳鏈，并且其可以為直鏈或者支鏈的或者其組合。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的碳鏈，并且其可以為直鏈或者支鏈的或者其組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基和2-庚炔基等等。
“環(huán)烷基”是指具有指定碳原子數(shù)目的飽和碳環(huán)。該術(shù)語(yǔ)還可以用于描述稠合至芳基的碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。環(huán)烯基環(huán)在環(huán)中含有雙鍵。
“芳基”通常用于指碳環(huán)芳香結(jié)構(gòu)。最一般的芳基是苯基和萘基。通常最優(yōu)選芳基為苯基。
“雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的完全或者部分飽和的環(huán)或者環(huán)系統(tǒng)，其中雜原子數(shù)目和環(huán)大小如本文中所定義。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃、哌嗪、哌啶和嗎啉。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)選自N、O和S(包括SO和SO2)的環(huán)雜原子的芳香環(huán)或者兩個(gè)稠合的芳香環(huán)，如本文中更具體定義。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基和二苯并呋喃基等等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”表示甲基。
在本文中使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指利用完善醫(yī)療判斷并且遵循所有應(yīng)用的政府規(guī)章、對(duì)于進(jìn)行給藥的人類或者動(dòng)物安全和適用的那些化合物、物質(zhì)、組合物、鹽和/或劑型。
術(shù)語(yǔ)“組合物”，如在藥物組合物中使用的，意圖包括含有活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及任何有任意兩種或者更多種成分組合、配合或者聚集直接或者間接得到的產(chǎn)品，或者任何有一種或者多種成分分解、或者有一種或者多種成分其它類型反應(yīng)或者相互作用得到的產(chǎn)品。據(jù)此，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過(guò)混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的組合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基團(tuán)及其互變異構(gòu)體。
旋光異構(gòu)體-非對(duì)映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體 式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且由此可以以外消旋體、外消旋體混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、單一非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物的形式存在。本發(fā)明意圖包括式I化合物的所有上述異構(gòu)形式。明確而言，本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，該不對(duì)稱中心位于稠合至苯基環(huán)的環(huán)上，在連接雜環(huán)的點(diǎn)上。在雜環(huán)中還可以存在第二不對(duì)稱中心。取決于分子上多種取代基的本性，可以存在其它不對(duì)稱中心。各個(gè)所述不對(duì)稱中心將獨(dú)立地形成兩種光學(xué)異構(gòu)體，意圖將所有為混合物或者純或部分純化合物形式的可能光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)(即，為純化合物或者混合物的所有可能的不對(duì)稱中心的組合)。
一些在此所述的化合物可以含有烯族雙鍵，并且除非另有明確說(shuō)明，意指包括其E和Z幾何異構(gòu)體。
在此所述的一些化合物可以存在不同的氫連接點(diǎn)，稱為互變異構(gòu)體。一種實(shí)例是酮和它的烯醇形式，通稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單一互變異構(gòu)體及其混合物都包括在式I化合物中。
可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法將具有一個(gè)或者多個(gè)不對(duì)稱中心的式I化合物分離為非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體等等。
另外地，對(duì)映異構(gòu)體和其它具有手性中心的化合物可以通過(guò)使用光學(xué)純?cè)虾?或已知構(gòu)型的試劑進(jìn)行立體選擇合成而得到合成。
鹽 術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或者酸(包括無(wú)機(jī)或者有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸)制備得到的鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以存在多于一種晶體結(jié)構(gòu)，并且還可以為水合物的形式。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、取代胺鹽(包括天然存在的取代胺鹽)、環(huán)胺鹽和陽(yáng)離子離子交換樹(shù)脂鹽，比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，或者當(dāng)它在其結(jié)構(gòu)中具有堿性取代基時(shí)，鹽可以由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸進(jìn)行制備，所述酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸等等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)理解，如本文中所應(yīng)用，對(duì)式I化合物的涉及還意指包括藥學(xué)上可接受的鹽。
代謝物-前藥 其中代謝物自身落入權(quán)利要求的本發(fā)明范圍內(nèi)的治療活性代謝物同樣為本發(fā)明化合物。前藥，當(dāng)給藥至患者或者將其給藥至患者之后轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求的化合物的化合物，同樣是本發(fā)明化合物。這些應(yīng)用的權(quán)利要求的化學(xué)結(jié)構(gòu)有時(shí)自身可以是前藥。
實(shí)用性 本發(fā)明化合物是GPR40受體的有效激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以有效地治療通過(guò)GPR40配體和激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病如下所述。
通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至需要進(jìn)行治療的患者，可以治療一種或者多種以下疾病。同時(shí)，本發(fā)明化合物可以用于制造治療一種或者多種所述疾病的藥物 (1)非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)； (2)高血糖癥； (3)新陳代謝綜合癥； (4)肥胖?。? (5)高膽固醇血癥； (6)高甘油三酯血癥(升高的富含甘油三酸酯的脂蛋白水平)； (7)混合的或者糖尿病性血脂異常癥； (8)低HDL膽固醇； (9)高LDL膽固醇； (10)高脂蛋白B血癥；和 (11)動(dòng)脈粥樣硬化癥。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選用途是通過(guò)將治療有效量的化合物給藥至需要治療的患者而治療一種或者多種以下疾病。本發(fā)明化合物可以用于制造治療一種或者多種所述疾病的藥物 (1)2型糖尿病，并且明確而言高血糖癥； (2)新陳代謝綜合癥； (3)肥胖??；和 (4)高膽固醇血癥。
預(yù)期本發(fā)明化合物可以有效地降低糖尿病性患者和具有削弱的葡萄糖耐量和/或處于預(yù)糖尿病性條件的非糖尿病性患者的葡萄糖和脂肪。
本發(fā)明化合物可以緩解通常存在于糖尿病性或者預(yù)糖尿病性患者中的高胰島素血癥，通過(guò)調(diào)節(jié)通常存在于這些患者中的血清葡萄糖水平的漲落。所述化合物還可以有效地治療或者降低胰島素抵抗。所述化合物可以有效治療或者預(yù)防妊娠期糖尿病。在此所述的化合物、組合物和藥物還可以有效地降低與新陳代謝綜合癥相關(guān)的不利后遺癥的危險(xiǎn)，降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化癥的危險(xiǎn)，延遲動(dòng)脈粥樣硬化癥發(fā)作和/或降低動(dòng)脈粥樣硬化癥后遺癥的危險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化癥的后遺癥包括心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作、中風(fēng)等等。通過(guò)保持對(duì)高血糖癥的控制，所述化合物還可以有效延遲或者預(yù)防血管再狹窄和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明化合物還可以用于改良或者恢復(fù)β-細(xì)胞功能，從而使得它們可以用于治療1型糖尿病或者延遲或預(yù)防需要胰島素療法的2型糖尿病患者。本發(fā)明的化合物通?？梢杂行е委熞环N或者多種以下疾病(1)2型糖尿病(亦稱非胰島素依賴型糖尿病，或者NIDDM)，(2)高血糖癥，(3)削弱的葡萄糖耐量，(4)胰島素抵抗，(5)肥胖病，(6)脂質(zhì)疾病，(7)血脂異常癥，(8)血脂質(zhì)過(guò)多，(9)高甘油三酯血癥，(10)高膽固醇血癥，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)動(dòng)脈粥樣硬化癥及其后遺癥，(14)血管再狹窄，(15)腹部肥胖病，(16)視網(wǎng)膜病，(17)新陳代謝綜合癥，(18)高血壓，和(19)胰島素抵抗。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了治療和控制混合或者糖尿病性血脂異常癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、低HDL水平、高LDL水平、血脂質(zhì)過(guò)多和/或高甘油三酯血癥的方法，包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的式I化合物。所述化合物可以單獨(dú)使用或者可以有利地與膽固醇生物合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，比如洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、雷伐它汀、伊伐他汀或者ZD-4522一起給藥。所述化合物還可以有利地與其它脂質(zhì)降低藥物，比如膽固醇吸收抑制劑(例如植物固醇酯、植物甾醇苷(比如替奎安)和氮雜環(huán)丁酮(比如依澤替米貝))、ACAT抑制劑(比如阿伐麥布)、CETP抑制劑(例如托徹普)、煙酸和煙酸受體激動(dòng)劑、膽汁酸多價(jià)螯合劑、微粒體甘油三酸酯運(yùn)送抑制劑和膽汁酸再攝取抑制劑協(xié)同使用。這些組合治療可以有效地治療或者控制一種或者多種選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥、血脂異常癥、高LDL和低HDL的相關(guān)狀況。
給藥和劑量范圍 為了向哺乳動(dòng)物，特別是人類提供有效量的本發(fā)明化合物，可以使用任何適宜的給藥途徑。例如，可以使用口服、直腸、局部、胃腸外、眼部、肺部、鼻等等給藥途徑。劑型包括片劑、藥片、分散劑、混懸劑、溶液、膠囊、乳膏劑、膏劑和氣霧劑等等。優(yōu)選口服給藥式I化合物。
所使用的活性成分的有效劑量可以取決于所使用的具體化合物、給藥模式、進(jìn)行治療的狀況和進(jìn)行治療的狀況的嚴(yán)重程度而變化。所述劑量可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員容易地確定。當(dāng)治療或者控制糖尿病和/或高血糖癥或者高甘油三酯血癥或者其它需要式I化合物的疾病時(shí)，當(dāng)本發(fā)明化合物以約0.1毫克～約100毫克/千克動(dòng)物體重的每日劑量進(jìn)行給藥時(shí)，優(yōu)選以單一劑量或者將每天劑量分為2～6次給藥，或者以緩釋形式給藥時(shí)，通?？梢垣@得令人滿意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物，總每日劑量為約1.0毫克～約1000毫克。對(duì)于70kg成年人的情形，所述總?cè)談┝繉⑼ǔ榧s1毫克～約500毫克。對(duì)于特別有效的化合物，成年人劑量可以降低至0.1mg?？梢栽诖朔秶鷥?nèi)或者甚至在此范圍之外對(duì)給藥方案進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療學(xué)響應(yīng)。
通常利用片劑或者膠囊來(lái)進(jìn)行口服給藥。片劑和膠囊中的劑量的實(shí)例為0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg和500mg。其它口服形式也可以具有相同或者相似的劑量。
藥物組合物 本發(fā)明的另一方面提供了包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的式I化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療性成分。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或者酸(包括無(wú)機(jī)堿或者酸和有機(jī)堿或者酸)制備得到的鹽。如果給藥前藥時(shí)，藥物組合物還可以含有前藥或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明組合物包括適用于口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼睛(眼用)、肺部(鼻或者口腔吸入)或者經(jīng)鼻給藥的組合物，不過(guò)在任何給定的情形中，最適宜的路線將取決于進(jìn)行治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性成分的性質(zhì)。它們可以合意地存在于單元?jiǎng)┬椭泻屯ㄟ^(guò)藥物領(lǐng)域任何熟知的方法進(jìn)行制備。
在實(shí)際應(yīng)用中，可以根據(jù)常規(guī)藥物配混技術(shù)，將作為活性成分的式I化合物與藥物載體混合成密切混合物。取決于給藥的期望制劑形式(例如，口服、胃腸外給藥(包括靜脈內(nèi)))，所述載體可以為多種形式。在制備口服劑量形式的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(比如，例如混懸劑、酏劑和液劑)的情形中，可以使用比如，例如水、二醇、油類、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等等；或者在口服固體制劑(比如，例如為粉劑、硬膠囊和軟膠囊以及片劑)的情形中，可以使用載體，比如淀粉、蔗糖、大結(jié)晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等，同時(shí)固體口服制劑優(yōu)選液體制劑。
因?yàn)楸阌诮o藥，片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。如果期望，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的含水或者非水工藝對(duì)片劑進(jìn)行包衣。所述組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％的活性化合物。在這些組合物中，活性化合物的百分比當(dāng)然可以變化，其合意地為單元?jiǎng)┬椭亓康募s2％～約60％。在所述治療有效組合物中活性化合物的量是使得有效劑量得到獲得的量?；钚曰衔镞€可以作為例如液滴或者噴霧劑鼻內(nèi)給藥。
所述片劑、丸劑、膠囊等等還可以含有粘合劑，比如黃蓍樹(shù)膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或者凝膠；賦形劑，比如磷酸氫鈣；崩解劑，比如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤(rùn)滑劑，比如硬脂酸鎂；和甜味劑，比如蔗糖、乳糖或者糖精。當(dāng)劑量單元形式為膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)之外，它還可以含有液體載體，比如脂肪油。
在一些情形中，取決于進(jìn)行給藥的化合物或者鹽的溶解性，可以有利地在油(比如一種或者多種中鏈脂肪酸的甘油三酸酯)、親油溶劑(比如甘油三乙酸酯)、親水溶劑(例如，丙二醇)或者兩種或者更多種上述物質(zhì)的混合物中將化合物或者鹽配制成液劑，其中還任選地含有一種或者多種離子或者非離子表面活性劑，比如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、多聚羥乙基酸甘油三酸酯和一種或者多種中鏈脂肪酸的單和/或甘油二酯。含有表面活性劑(特別是兩種或者更多種表面活性劑)的液劑通過(guò)與水接觸將形成乳劑或者微乳劑。還可以將所述化合物配制在水溶性聚合物中，所述聚合物通過(guò)比如熱熔性擠壓和噴霧干燥的方法已經(jīng)被分散為無(wú)定形相，所述聚合物包括HPMCAS、HPMCS和聚乙烯基吡咯烷酮。
多種其它物質(zhì)可以作為包衣存在或者改變劑量單元的物理形式。例如，可以給片劑包衣右蟲(chóng)膠、蔗糖或者二者。除了活性成分之外，糖漿劑或者酏劑還可以含有蔗糖作為甜味劑，包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，包含染料和調(diào)味劑例如櫻桃色或者橙色香料。
還可以將式I化合物進(jìn)行胃腸外給藥。這些活性化合物的液體或者混懸劑可以在與表面活性劑(比如羥丙基纖維素)適當(dāng)混合的水中進(jìn)行制備。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其油類混合物中制備分散體。在常規(guī)存儲(chǔ)和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適用于注射應(yīng)用的藥物形式包括用于即時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或者分散體的無(wú)菌水溶液或者分散體和無(wú)菌粉末。在所有情形中，所述形式必須是無(wú)菌的并且必須是流動(dòng)的達(dá)到存在易于注射的程度。在制造和存儲(chǔ)條件下它必須是穩(wěn)定的，而且必須可以防止微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用。所述載體可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適宜的混合物和植物油的溶劑或者分散介質(zhì)。
聯(lián)合療法 式I化合物可以與其它也可以用于治療或者緩解式I化合物用于治療或者緩解的疾病或者狀況的藥物組合使用。所述其它藥物可以以通常用于此的途徑和劑量與式I化合物同時(shí)或者順序給藥。在患有2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖病、新陳代謝綜合癥和伴隨這些疾病的伴發(fā)病狀的治療中，通常給藥多于一種藥物。通常可以將本發(fā)明化合物給藥至已經(jīng)接受了一種或者多種用于該狀況的其它藥物的患者。
當(dāng)式I化合物與一種或者多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選在單位劑型中含有所述其它藥物和式I化合物的藥物組合物。然而，所述聯(lián)合療法還可以包括在不同重疊日程中給藥式I化合物和一種或者多種其它藥物的療法。
還可以預(yù)期，當(dāng)與一種或者多種其它活性成分協(xié)同使用時(shí)，本發(fā)明化合物和其它活性成分可以以低于各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量的劑量使用。據(jù)此，本發(fā)明的藥物組合物除了式I化合物之外，還含有一種或者多種其它活性成分。
可以協(xié)同式I化合物給藥并且或者單獨(dú)給藥或者在相同藥物組合物中給藥的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于(a)PPAR γ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑，包括格列酮和非格列酮(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、balaglitazone、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；(b)雙胍，比如二甲雙胍和苯乙雙胍； (c)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑； (d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，比如西他列汀、saxagliptin和維格列??； (e)胰島素或者胰島素模擬劑； (f)磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列甲嗪和相關(guān)物質(zhì)； (g)α-葡糖苷酶抑制劑(比如阿卡波糖)； (h)改良患者脂質(zhì)分布的試劑，比如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、雷伐它汀、伊伐他汀、ZD-4522和其它抑制素)，(ii)膽汁酸多價(jià)螯合劑(膽苯烯胺、考來(lái)替潑和交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙酸受體激動(dòng)劑、煙醇、煙酸或者其鹽，(iv)PPARa激動(dòng)劑，比如fenofibric酸衍生物(二甲苯氧庚酸、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)膽固醇吸收抑制劑，例如，例如為依澤替米貝，(vi)脂肪酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，比如阿伐麥布，(vii)CETP抑制劑，比如托徹普，和(viii)酚抗氧化劑，比如丙丁酚； (i)PPAR α/γ二元激動(dòng)劑，比如莫格他唑、tesaglitazar、法格列酮和JT-501； (j)PPAR δ激動(dòng)劑，比如公開(kāi)于WO97/28149中的激動(dòng)劑； (k)抗肥胖病化合物，比如苯氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑、Mc4r激動(dòng)劑、類大麻醇受體1(CB-1)拮抗劑/反激動(dòng)劑和β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑； (l)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑； (m)用于炎性狀況的試劑，比如阿斯匹林、非甾族抗炎藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶和環(huán)加氧酶2選擇性抑制劑； (n)胰高血糖素受體拮抗劑； (o)GLP-1， (p)GP-1， (q)GLP-1類似物，比如促胰島素外分泌素，例如艾塞那肽(Byetta)，和 (r)羥基甾醇脫氫酶-1(HSD-1)抑制劑。
上述組合物不僅包括本發(fā)明化合物與一種其它活性化合物的組合物，而且包括與兩種或者更多種其它活性化合物的組合物。其非限制性的實(shí)例包括式I化合物與兩種或者更多種選自雙胍、磺酰脲、HMG-CoA還原酶抑制劑、其它PPAR激動(dòng)劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖病化合物的組合物。
生物學(xué)測(cè)定 GPR40-表達(dá)細(xì)胞的形成 人類和鼠GPR40穩(wěn)定細(xì)胞系形成于穩(wěn)定表達(dá)NFAT BLA(β-內(nèi)酰胺酶)的CHO細(xì)胞中。人類GPR40穩(wěn)定細(xì)胞系形成于表達(dá)報(bào)道分子的穩(wěn)定表達(dá)水母發(fā)光蛋白的HEK細(xì)胞中。利用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺(LifeTechnologies)，按照制造商說(shuō)明書(shū)，對(duì)表達(dá)質(zhì)粒進(jìn)行轉(zhuǎn)染。按照藥物選擇，形成了穩(wěn)定的細(xì)胞系。
FLIPR測(cè)定 進(jìn)行FLIPR(熒光成像板讀數(shù)器，Molecular Devices)測(cè)定，從而測(cè)量激動(dòng)劑-誘發(fā)的穩(wěn)定克隆的鈣動(dòng)員。對(duì)于FLIPR測(cè)定，在測(cè)定前一天，以1.4×104個(gè)細(xì)胞/20μl介質(zhì)/孔將GPR40/CHO NFAT BLA細(xì)胞播種入黑壁透明底部384-孔板(Costar)中。在室溫下，用20μl/孔含有8μMfluo-4，AM，0.08％普盧蘭尼克酸的測(cè)定緩沖液(HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒，pH7.4)將細(xì)胞培養(yǎng)100分鐘。利用FLIPR對(duì)熒光輸出進(jìn)行測(cè)量。將化合物溶于DMSO中并且用測(cè)定緩沖液將其稀釋至期望的濃度。以13.3μl/孔將化合物溶液加入其中。
肌醇磷酸翻轉(zhuǎn)測(cè)定 該測(cè)定在96-孔板上進(jìn)行。對(duì)穩(wěn)定表達(dá)人類GPR40的HEK細(xì)胞進(jìn)行布板，以在72小時(shí)內(nèi)匯合60-80％。72小時(shí)之后，對(duì)板進(jìn)行抽吸，并且用無(wú)肌醇的DMEM(ICN)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行洗滌。將洗滌介質(zhì)替換為150uL 3H-肌醇標(biāo)記的介質(zhì)(含有0.4％人白蛋白或者0.4％鼠白蛋白，IX pen/鏈球菌抗生素、谷氨酰胺、25mM HEPES的無(wú)肌醇介質(zhì)，向其中加入3H-肌醇NEN #_NET114A 1mCi/mL，在負(fù)載介質(zhì)中稀釋為25Ci/mmol 1∶150，最終比放射性為1uCi/150uL)。另外，在加入LiCl之前，在過(guò)夜標(biāo)記步驟之后，可以將人類和小鼠白蛋白加入其中。
一般在18小時(shí)標(biāo)記之后，在第二天運(yùn)行測(cè)定。在測(cè)定當(dāng)天，將5uL300mM LiCl加入到所有孔中并且在37℃下將其培養(yǎng)20分鐘。將0.75uL 200X化合物加入其中，并且在37℃下用細(xì)胞將其培養(yǎng)60分鐘。然后將介質(zhì)吸出并且通過(guò)加入60uL 10mM甲酸終止測(cè)定。在室溫下將細(xì)胞溶解60分鐘。在透明底部Isoplates中，將15-30uL溶解產(chǎn)物與70uL/1mg YSi SPA珠粒(Amersham)混合。在室溫下將上述板振搖2小時(shí)。使珠粒沉降并且在Wallac Microbeta中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
體內(nèi)研究 以10只/箱對(duì)雄性C57BL/6N小鼠(7-12周大)進(jìn)行圈養(yǎng)，并且留出通向正常飲食小鼠類食物和任意供水的通路。將上述小鼠隨機(jī)分成各個(gè)處理組并且將其禁食4-6小時(shí)。通過(guò)糖度計(jì)，對(duì)尾部劃痕血液的基準(zhǔn)血糖濃度進(jìn)行確定。然后，通過(guò)口服賦形劑(0.25％甲基纖維素)或者測(cè)試化合物對(duì)上述動(dòng)物進(jìn)行處理。在處理(t＝0min)的設(shè)定時(shí)點(diǎn)對(duì)血糖濃度進(jìn)行測(cè)量，然后，用葡萄糖(2g/kg)對(duì)小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)處理。用鹽水對(duì)賦形劑處理的一組小鼠進(jìn)行處理，作為陰性對(duì)照。在葡萄糖處理之后20、40和60分鐘時(shí)對(duì)尾部血液的血糖水平進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于各次處理，從t＝0到t＝60min的血糖偏移靠模用于積分曲線下的面積(AUC)。通過(guò)將AUC數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水處理對(duì)照進(jìn)行歸一化處理，得到各次處理的抑制百分比。
實(shí)施例 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)將其視為以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明的范圍通過(guò)附屬權(quán)利要求進(jìn)行限定。
制備本發(fā)明化合物的數(shù)種方法圖解說(shuō)明于以下方案和實(shí)施例中。原料可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者可以通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法或者如圖解所示進(jìn)行制備。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備如上所定義的式I化合物的方法。
一種由式(1-3)開(kāi)始構(gòu)造目標(biāo)化合物I的一般方法是，在堿存在下，偶聯(lián)苯酚(1-1)和鹵素取代的酮(1-2)或者偶聯(lián)鹵代芳烴(1-4)和羥基酮(1-5)(方案1)。
方案1
在堿(比如乙酸鈉或者吡咯烷)存在下，存在或者不存在溶劑，在高溫下，使根據(jù)方案1制備的式(1-3)的酮與2，4-噻唑烷二酮(2-1)進(jìn)行縮合。用比如硼氫化鋰的還原劑對(duì)所得式(2-2)的不飽和中間體進(jìn)行還原，從而得到作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的期望的式I產(chǎn)品(方案2)。
方案2
為了合成具有茚滿(n＝1)或者四氫化萘(n＝2)核心結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，開(kāi)發(fā)了一種備選的合成路線。從甲氧基茚滿酮或者四氫萘酮(3-1)開(kāi)始，根據(jù)公開(kāi)的方法(WO 2004011446)，通過(guò)與溴乙酸鹽(3-2)進(jìn)行Reformasky縮合，制備了不飽和酯(3-3)。進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行氫化，得到作為烯醇化物的飽和酯(3-4)，對(duì)其進(jìn)行甲硅烷基化和溴化，從而得到α-溴代酯(3-5)。然后，通過(guò)用硫脲處理溴代酯(3-5)和隨后對(duì)所得環(huán)狀產(chǎn)品(3-6)進(jìn)行水解，形成了TZD環(huán)(3-7)。用三溴化硼或者三氯化鋁對(duì)所得中間體(3-7)進(jìn)行脫甲基化，從而得到關(guān)鍵中間體(3-8)。
方案3
當(dāng)W是氧原子時(shí)，需要對(duì)上述方法進(jìn)行稍微改變。芐氧基取代的酮(4-1，m＝1、2、3)與溴代乙酸鹽(3-2)進(jìn)行Reformasky縮合，從而得到不飽和酯(4-2)。同時(shí)對(duì)上述化合物的雙鍵進(jìn)行飽和并且對(duì)其進(jìn)行脫芐基作用，得到羥基化的飽和酯(4-3)，通過(guò)將羥基芐基化再次對(duì)其進(jìn)行保護(hù)，從而得到中間體(4-4)。按照與方案3中所述相同的方法，形成了TZD環(huán)(4-6)。利用二胺處理的鈀催化劑，通過(guò)催化氫化進(jìn)行脫芐基作用，從而得到中間體(4-8)。
方案4
當(dāng)W為硫原子時(shí)，使用原料(5-1)，并且用三乙基硅烷/三氟乙酸系統(tǒng)對(duì)噻吩環(huán)進(jìn)行飽和。使所得酯(5-2)進(jìn)行與方案2中所述相似的反應(yīng)，從而得到關(guān)鍵中間體(5-6)(參見(jiàn)方案5)。
方案5
最后，在堿(比如碳酸銫)以及有或者沒(méi)有催化劑(比如CuCl/N，N-二甲基甘氨酸)存在下，使中間體(3-8，4-8，5-6)與鹵代芳烴(6-1)進(jìn)行縮合(方案6)。
方案6
用1，2，4-二唑烷-3，5-二酮取代TZD端帽的反應(yīng)可以利用不同的化學(xué)過(guò)程實(shí)現(xiàn)。例如，當(dāng)式I的A為氮原子并且B為氧原子時(shí)，根據(jù)以下方法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行制備(方案7)。用羥胺將中間體酮(1-3)轉(zhuǎn)化為肟(7-1)。通過(guò)氰基硼氫化鈉，可以將(7-1)選擇性地還原成羥胺中間體(7-2)。在進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為酰胺(7-3)之后，通過(guò)以下兩步獲得環(huán)狀產(chǎn)品首先，用氯甲酸甲酯處理(7-3)，然后用氫化鈉處理中間體(7-4)。
方案7
另一種用咪唑啉-2，4-二酮替換TZD端帽的方法以類似的方式進(jìn)行(方案8)。將肟(7-2)氫化為胺(8-1)，然后進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為甘氨酸酯(8-2)。用三氯乙?；惽杷狨?duì)所得氨基酯進(jìn)行處理，隨后在堿性條件下使其水解，得到中間體(8-3)。在堿性條件(比如碳酸鉀)下，在熱甲醇、乙醇或者其它醇中，對(duì)三氯乙酰基進(jìn)行脫保護(hù)和將其環(huán)化為最終目標(biāo)化合物可以在一個(gè)釜中進(jìn)行。
方案8
用1，3-唑烷-2，4-二酮(OZD)替換TZD端帽可以根據(jù)方案9中所示的方法得到實(shí)現(xiàn)。
方案9
通過(guò)已知方法(G.M.Rubottom和R.Marrero，Synth.Commun.，1981，11(6)，505-511)，可以實(shí)現(xiàn)酯(9-1)的羥基化。用堿(比如鉀、鋰、鈉二(三甲基甲硅烷基)酰胺或者LDA)對(duì)(9-1)進(jìn)行處理，隨后用三甲基甲硅烷基氯處理，得到烷基三甲基甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇中間體(9-2)。在己烷中，用MCPBA對(duì)(9-2)進(jìn)行原位處理，隨后用三乙基氟化銨對(duì)所得粗反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，得到α-羥基酯(9-3)。進(jìn)一步將(9-3)轉(zhuǎn)化為α-羥基酰胺(9-43)，隨后通過(guò)用碳酸二甲酯進(jìn)行處理，可以將其環(huán)化為OZD(9-5)。用BBr3對(duì)(9-5)進(jìn)行脫甲基作用，得到關(guān)鍵的中間體(9-6)，使后者與(6-1)進(jìn)行平滑的偶聯(lián)，從而得到最終化合物。
在通過(guò)手性HPLC或者根據(jù)公開(kāi)方法(WO 2004011446)通過(guò)利用手性胺(比如(R)或者(S)-甲基芐胺)對(duì)原料酸進(jìn)行手性拆分之后，通過(guò)利用與方案3所述相同的方法，可以容易地獲得手性中間體(10-8)和(10-9)。手性(10-8)和(10-9)各自為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它們的相對(duì)比例高度取決于環(huán)的大小(從5元環(huán)的3∶1到6元環(huán)的6∶1)?？梢栽贖PLC上對(duì)主要的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行純化。然而，因?yàn)門ZD環(huán)在溶液中迅速進(jìn)行差向異構(gòu)，因此，通過(guò)放置或者貯存，它將再次成為非對(duì)映體的混合物。
方案10
根據(jù)與方案6中所述相似的方法，對(duì)最終手性目標(biāo)化合物進(jìn)行合成(參見(jiàn)方案11)。
方案11
以下是制備用于下文實(shí)施例中的合成中間體的代表性方法。
在一些情形中，可以對(duì)進(jìn)行上述反應(yīng)方案的次序進(jìn)行改變，從而促進(jìn)反應(yīng)或者避免不必要的反應(yīng)產(chǎn)品。以下實(shí)施例僅僅基于例證說(shuō)明的目的進(jìn)行提供，不應(yīng)當(dāng)將其視為是對(duì)本發(fā)明公開(kāi)的限制。
溶液的濃縮通常在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在減壓下進(jìn)行?？焖偕V法在硅膠(230-400篩目)上進(jìn)行。MPLC是指中壓液相層析，并且除非另作說(shuō)明，是在硅膠固定相上進(jìn)行的。除非另作說(shuō)明，NMR光譜是在CDCl3溶液中獲得的。偶合常數(shù)(J)以赫茲(Hz)表示?？s略語(yǔ)乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、飽和水溶液(sat′d)、室溫(rt)、小時(shí)(h)、分鐘(min)。
中間體1
步驟A
向冷卻(-78℃)的根據(jù)公開(kāi)方法(WO 20040011446)制備的[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(2.34g，10mmol)的20mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將純?nèi)谆坠柰榛?1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再將上述反應(yīng)攪拌10分鐘，然后將固體NBS(2.0g，11mmol)一次性地加入其中，將反應(yīng)升溫至室溫保持一小時(shí)，用水猝滅并且用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水和鹽水洗滌所得有機(jī)相、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗油，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。
步驟B
用硫脲(0.76g，10mmol)和乙酸鈉(0.82g，10mmol)的50mL乙醇溶液對(duì)得自于步驟A的粗產(chǎn)品(3.70g)進(jìn)行處理。將上述混合物回流13小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通過(guò)過(guò)濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用己烷進(jìn)行洗滌。獲得為灰白色固體的期望產(chǎn)品(1.72g)。LC-MSC13H14N2O2S的計(jì)算值262；測(cè)定值263(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11，6.90(dd，J＝8.1，8.3Hz，比例＝2∶1，1H)，6.58-6.76(m，2H)，5.03，4.66(dd，J＝3.0，2.8Hz，比例＝2∶1，1H)，3.95(m，1H)，3.70(s，3H)，2.92(m，2H)，2.42，2.05，1.82，1.70(mmmm，2H)。
步驟C
將得自于步驟B的產(chǎn)品與50mL 2N HCl水溶液和50mL乙醇混合。將上述混合物回流過(guò)夜(通過(guò)LC-MS進(jìn)行監(jiān)控，直至觀察到完全轉(zhuǎn)化為止)。在真空下將乙醇除去，將所得殘余物用乙酸乙酯萃取、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并且在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到黃色固體。LC-MSC13H13NO3S的計(jì)算值263測(cè)定值264(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10，6.96(dd，J＝8.3，8.4Hz，比例＝3∶1，1H)，6.60-6.80(m，2H)，5.11，4.76(dd，J＝3.7，4.1Hz 比例＝3∶1，1H)，4.0(s，1H)，3.72(s，3H)，3.0-2.7(m，2H)，2.40，2.08，1.90(mmm，2H)。

步驟D 向攪拌的得自于步驟C的產(chǎn)品(1.40g，5.3mmol)的10mL二氯甲烷冷卻(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，15mL，15mmol)。然后，將上述反應(yīng)升溫至室溫保持30分鐘，然后用冰水將反應(yīng)猝滅。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取兩次。將所得有機(jī)相用水兩次洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到淺褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。LC-MSC12H11NO3S的計(jì)算值249測(cè)定值250(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.0，6.9(dd，J＝8.2，8.2Hz，比例＝3∶1，1H)，6.50-6.62(m，2H)，5.08，4.71(dd，J＝3.8，4.2Hz比例＝3∶1，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，2.92-2.70(m，2H)，2.38，2.06，1.86(mmm，2H)。
中間體2
步驟A
向攪拌的根據(jù)公開(kāi)方法(WO 20040011446)制備的外消旋的[6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酸(69.4g)的1500mL丙酮溶液中一次性地加入38.7mL(S)-α-甲基芐胺。在室溫下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將1500mL己烷加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌一小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾將所得固體除去并且用己烷/丙酮(4∶1v/v)進(jìn)行洗滌，隨后在空氣中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到第一批固體。在0-5℃下將合并的母液貯存過(guò)夜，通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，從而得到第二批固體。將上述兩批鹽合并，并且將其溶于熱丙酮(500mL)中。將750mL己烷加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌一小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體、用己烷/丙酮(4∶1)洗滌并且在空氣中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到(R，S)-鹽的淺白色晶體。
步驟B
將得自于上述步驟A中的所有母液合并在一起并且對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到淺褐色固體。將3N HCl水溶液加入其中將pH調(diào)節(jié)至＜3，將其與乙酸乙酯(500mL)一起攪拌，然后進(jìn)行分離。所得有機(jī)相用3N HCl水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到淺褐色固體(32g，145mmol，S-富集的酸)。將該固體溶于500mL丙酮中，將(R)-(+)-α-甲基芐胺(16.6mL，145mmol)加入其中，并且將所得混合物回流至所有固體都得到溶解，然后將其冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀并且用丙酮進(jìn)行洗滌，從而得到白色固體鹽(S，R)。對(duì)通過(guò)用EDAC對(duì)上述鹽進(jìn)行處理形成的胺化物進(jìn)行X-射線晶體衍射，證實(shí)所得酸為(S)-絕對(duì)構(gòu)型。
步驟C
將得自于以上步驟B的(S，R)鹽(23.2g)與200mL 3N HCl和200mL乙酸乙酯一起攪拌一小時(shí)。將有機(jī)相分離，用3N HCl水溶液(2×100mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為淺褐色固體的期望的(S)-酸。
步驟D
將得自于以上步驟C的(S)-酸(14g)溶于150mL乙醇中，并且將19mL三甲基甲硅烷基氯加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌過(guò)夜，然后對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)和與乙酸乙酯(100mL)混合。將所得有機(jī)相用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并且在FC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)上進(jìn)行純化，從而得到為無(wú)色油的期望的(S)-酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.60(m，1H)，4.14(m，2H)，3.74(bs，3H)，3.26(m，1H)，2.80-2.40(m，4H)，1.90-1.60(m，4H)，1.24(m，3H)。

步驟E 向冷卻(-78℃)的得自于以上步驟D的[(1S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酸乙酯(7.45g，30mmol)的50mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，36mL，36mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將純?nèi)谆坠柰榛?4.22mL，33mmol)溶液滴加加入其中。另外將上述反應(yīng)攪拌10分鐘。將固體NBS(5.87g，33mmol)一次性地加入其中。在一小時(shí)時(shí)間內(nèi)將上述反應(yīng)升溫至室溫、用水猝滅并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取。將所得有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗油，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。
步驟F
用硫脲(2.28g，30mmol)和乙酸鈉(2.46g，30mmol)的50mL乙醇溶液對(duì)得自于以上步驟E的粗產(chǎn)品進(jìn)行處理。將上述混合物回流13小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通過(guò)過(guò)濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用己烷進(jìn)行洗滌。獲得為灰白色固體的期望產(chǎn)品。LC-MSC14H16N2O2S的計(jì)算值276；測(cè)定值277(M+H)。
步驟G
將得自于步驟F的產(chǎn)品與50mL 4N HCl水溶液和50mL乙醇混合。將上述混合物回流過(guò)夜(通過(guò)LC-MS進(jìn)行監(jiān)控，直至觀察到完全轉(zhuǎn)化為止)。在真空下將乙醇除去，將所得殘余物用乙酸乙酯萃取、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并且在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到黃色固體。LC-MSC14H15NO3S的計(jì)算值277測(cè)定值278(M+H)。
步驟H
向攪拌的得自于以上步驟G的產(chǎn)品(5.2g，18.7mmol)的50mL二氯甲烷冷卻的(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，57mL，57mmol)。然后，將上述反應(yīng)升溫至室溫保持30分鐘并且用冰水將其猝滅。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取兩次。將所得有機(jī)相用水兩次洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到淺褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。LC-MSC13H13NO3S的計(jì)算值264測(cè)定值265(M+H)。
中間體3
步驟A
將得自于合成中間體2步驟A的(R，S)鹽(24.5g)與200mL 3NHCl和200mL乙酸乙酯一起攪拌一小時(shí)。將有機(jī)相分離，用3N HCl水溶液(2×100mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為淺褐色固體的期望的(R)-酸。
步驟B
將得自于以上步驟A的(R)-酸(15.6g)溶于150mL乙醇中，隨后將19mL三甲基甲硅烷基氯加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌過(guò)夜，然后進(jìn)行蒸發(fā)和使其與乙酸乙酯(100mL)混合。將所得有機(jī)相用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并且在FC(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)上進(jìn)行純化，從而得到為無(wú)色油的期望(R)-酯。
步驟C
向冷卻(-78℃)的得自于以上步驟B的[(lR)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酸乙酯(7.45g，30mmo1)的50mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，36mL，36mmol)。在-78℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將純?nèi)谆坠柰榛?4.22mL，33mmol)滴加加入其中。將上述反應(yīng)再另外攪拌10分鐘，并且將固體NBS(5.87g，33mmol)一次性地加入其中。在一小時(shí)時(shí)間內(nèi)將上述反應(yīng)升溫至室溫、用水猝滅并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取。所得有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗油，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。
步驟D
用硫脲(2.28g，30mmol)和乙酸鈉(2.46g，30mmol)的50mL乙醇溶液對(duì)得自于以上步驟C的粗產(chǎn)品進(jìn)行處理。將上述混合物回流13小時(shí)，并且將其冷卻至室溫。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通過(guò)過(guò)濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用己烷進(jìn)行洗滌。獲得為灰白色固體的期望產(chǎn)品。LC-MSC14H16N2O2S的計(jì)算值276；測(cè)定值277(M+H)。
步驟E
將得自于步驟D的產(chǎn)品與50mL 4N HCl水溶液和50mL乙醇混合。將上述混合物回流過(guò)夜(通過(guò)LC-MS進(jìn)行監(jiān)控，直至觀察到完全轉(zhuǎn)化為止)。在真空下將乙醇除去，將所得殘余物用乙酸乙酯萃取、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并且在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到黃色固體。LC-MSC14H15NO3S的計(jì)算值277測(cè)定值278(M+H)。

步驟F 向攪拌的得自于以上步驟E的產(chǎn)品(4.02g，14.5mmol)的50mL二氯甲烷冷卻(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，30mL，30mmol)。然后，將上述反應(yīng)升溫至室溫保持30分鐘，然后用冰水將反應(yīng)猝滅。將所得產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取兩次。將所得有機(jī)相用水兩次洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到淺褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。LC-MSC13H13NO3S的計(jì)算值264測(cè)定值265(M+H)。
中間體4
步驟A
向6-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-3-酮(30g，200mmol)的DMF(600mL)溶液中加入K2CO3(220mmol，30.4g)，隨后向其中加入BnBr(200mmol，24mL)。在室溫下將其攪拌3小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在甲基叔丁基醚(MTBE，500mL)和水(1L)之間分配。將水層分離，并且進(jìn)一步用MTBE(2×500mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并、用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色固體的6。LC-MSC15H13O3[M+H+]計(jì)算值241.1，測(cè)定值241.1。
步驟B
在冰浴中，向NaH(60％礦物油溶液，381mmol，15.2)的無(wú)水THF(900mL)懸浮液中滴加加入磷?；宜崛阴?381mmol，76mL)。加入之后，在室溫下將反應(yīng)攪拌20分鐘，直至得到透明溶液為止。然后，將得自于步驟A的酮(45.7g，190mmol)的THF(100mL)溶液加入到上述反應(yīng)中。在室溫下將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后用0.1NHCl(1L)將其猝滅。將水層分離，并且用EtOAc(2×500mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并、用水(500mL)以及隨后用鹽水(500mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)快速色譜法(10％～30％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的7。LC-MSC19H20O4[M+H+]計(jì)算值311.1，測(cè)定值311.3。
步驟C
向得自于步驟B的不飽和酯(6.6g，21.3mmol)的乙醇(75mL)和EtOAc(75mL)溶液中加入10％Pd/C(2g)。在50psi下，在帕爾振蕩器中將上述混合物氫化2小時(shí)。然后，將所得混合物濾過(guò)硅藻土。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到為紅色油的8。LC-MSC12H15O4[M+H+]計(jì)算值223.2，測(cè)定值223.2。
步驟D
向得自于步驟C的酸(2g，9mmol)的DMF(15mL)和丙酮(60mL)溶液中加入K2CO3(11mmol，1.5g)，隨后向其中加入BnBr(11mmol，1.3mL)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。
將所得殘余物分配在EtOAc(100mL)和水(200mL)之間。將水層分離，并且進(jìn)一步用EtOAc(2×100mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并、用水(100mL)以及隨后用鹽水(100mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法(0％～15％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz51H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(bs，1H)，5.0(s，2H)，4.8(t，J＝8.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝6.1，8.9Hz，1H)，4.2(q，J＝7.1Hz，2H)，4.85(m，1H)，2.75(dd，J＝5.5，16.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝9.1，16.2Hz，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。LC-MSC19H21O4[M+H+]計(jì)算值313.4，測(cè)定值313.2。

步驟E 向火焰干燥的燒瓶中加入無(wú)水THF(30mL)，隨后向其中加入NaHMDS(7.5mmol，7.5mL1M THF溶液)。冷卻至-78℃之后，將得自于步驟D的酯(2.0g，6.3mmol)的THF(10mL)溶液緩緩加入到反應(yīng)中。加入之后，在-78℃下將反應(yīng)攪拌15分鐘，隨后將TMSCl(7.2mL 1M THF溶液，7.2mmol)加入其中。在-78℃下再次攪拌30分鐘之后，將NBS(6.9mmol，1.2g)一次性地加入其中。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi)，使反應(yīng)升溫至0℃，隨后用0.1N HCl(200mL)將其猝滅。將水層分離，并且進(jìn)一步用EtOAc(2×100mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并、用水(100mL)以及隨后用鹽水(100mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法(0％～18％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到2.3g油。然后，將上述油溶于乙醇(40mL)中，將硫脲(7.0mmol，0.54g)和NaOAc(12mmol，0.96g)加入其中。將上述反應(yīng)回流24小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。然后，對(duì)所得懸浮液進(jìn)行過(guò)濾。進(jìn)一步用冷EtOH(4mL)對(duì)所得固體進(jìn)行洗滌并且在空氣中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為白色固體的化合物10。LC-MSC18H17N2O3S[M+H+]計(jì)算值341.1，測(cè)定值341.1。
步驟F
將得自于步驟E的環(huán)狀產(chǎn)品(1.5g，4.4mmol)的EtOH(20mL)和6N HCl(4mL)懸浮液回流過(guò)夜。然后，在真空下對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法(0％～50％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的期望的TZD。LC-MSC18H16NO4S[M+H+]計(jì)算值342.1，測(cè)定值342.1。
步驟G
向得自于步驟F的甲氧基TZD(300mg，0.88mmol)的EtOH(20mL)懸浮液中加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(500uL)和10％Pc/C(500mg)。在1atm下使上述反應(yīng)氫化2小時(shí)，從而使得反應(yīng)完成。然后，將所得混合物濾過(guò)硅藻土。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色固體的中間體4。LC-MSC11H10NO4S[M+H+]計(jì)算值252.0，測(cè)定值252.1。
中間體5
步驟A
向冷卻(-78℃)的根據(jù)公開(kāi)方法(WO 20040011446)制備的[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(2.34g，10mmol)的20mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將純?nèi)谆坠柰榛?1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再將上述反應(yīng)另外攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)容器逐漸升溫至室溫。在真空中將溶劑除去(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，然后將大約75mL戊烷加入到所得殘余物中。進(jìn)行快速過(guò)濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到粗烷基三甲基乙烯酮縮二乙醇。
步驟B
在氮?dú)鈿夥障?，用含?0mmol上述縮醛的100mL無(wú)水己烷溶液對(duì)預(yù)冷卻(冰-甲醇)的攪拌的2.35g MCPBA(77％純度，10mmol)的100mL無(wú)水己烷溶液進(jìn)行處理。加入完成之后(大約5分鐘)，在室溫下將所得漿液攪拌30分鐘。然后，在攪拌的同時(shí)用1.2g(10mmol)三乙基氟化銨對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，加入完成之后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，對(duì)上述混合物進(jìn)行過(guò)濾，并且用100mL乙酸乙酯對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋。然后，用200mL 5％鹽酸水溶液和2×200mL 5％碳酸鈉水溶液對(duì)上述溶液進(jìn)行順序洗滌。隨后，利用無(wú)水硫酸鈉對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥。進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中除去溶劑，得到粗羥基酯。隨后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到純化合物。LC-MSC14H18O4[M+H+]計(jì)算值250，測(cè)定值251.1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ7.2(d，1H)，6.72(s，1H)，6.05(d，1H)，4.28(d，1H)，4.18(m，2H)，3.68(s，1H)，3.52(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.10(m，2H)，1.22(t，3H)。
步驟C
將得自于步驟B的羥基酯與4N氨-甲醇(50mL)混合過(guò)夜，對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)并且將所得殘余物用5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。對(duì)所得白色粉末進(jìn)行過(guò)濾，用己烷洗滌并且在高真空下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為單一異構(gòu)體的純產(chǎn)品。LC-MSC12H15NO3[M+H+]計(jì)算值221，測(cè)定值222.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(m，2H)，6.55(bs，1H)，5.53(bs，1H)，4.54(s，1H)，3.76(s，3H)，2.82(m，2H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.98(m，1H)。
步驟D
將羥基酰胺(280mg，1.267mmol)和碳酸二乙酯(747mg，6.335mmol)與甲醇鈉(345mg，6.335mmol)和乙醇(10mL)混合。將上述混合物回流1.5小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。用3N HCl水溶液對(duì)所得殘余物進(jìn)行酸化、用乙酸乙酯進(jìn)行萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行蒸發(fā)并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C13H13NO4的計(jì)算值247；測(cè)定值248(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(m，2H)，5.10(s，1H)，3.75(s，3H)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.22(m，2H)，2.04(m，1H)。主/次～6∶1。
步驟E
向攪拌的得自于以上步驟D的產(chǎn)品(100mg，0.4mmol)的5mL二氯甲烷冷卻(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，1.0mL，1.0mmol)。然后，將上述反應(yīng)升溫至室溫保持50分鐘，然后用冰水將反應(yīng)猝滅。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取兩次。所得有機(jī)相用水兩次洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到淺褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。LC-MSC12H11NO4的計(jì)算值233測(cè)定值234(M+H)。
中間體6
步驟A
將(6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(2.50g，10mmol)與三乙基硅烷(5mL)和三氟乙酸(10mL)一起回流過(guò)夜。在真空中將TFA除去，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋、用水和飽和碳酸鈉水溶液洗滌、然后用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾、蒸發(fā)并且通過(guò)FC(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。
步驟B
用(6-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯替換[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯，根據(jù)制備中間體1相同的方法對(duì)化合物進(jìn)行制備。LC-MS C11H9NO3S2的計(jì)算值267；測(cè)定值268(M+H)。
中間體7
步驟A.
向干燥的3頸2L圓底燒瓶中加入新近共沸的7-(芐氧基)色滿-4-酮(287g，1.13mol，根據(jù)J.Med.Chem.1998，41，1172-1184合成)和2L無(wú)水THF(沒(méi)有抑制劑)。然后，迅速將鋅(124.9g，1.92mol)和CuI(10.7g，56.5mmol)加入到反應(yīng)溶液中。在N2氣氛下回流30分鐘之后，將81mL溴乙酸乙酯(全部需要的1/2，F(xiàn).W.167.01，d 1.506，0.7mol)滴加加入到回流混合物中。然后，將加熱關(guān)掉并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)攪拌4～5小時(shí)。然后，另外將81ml溴乙酸乙酯(F.W.167.01，d 1.506，0.7mol)滴加加入其中，在沒(méi)有加熱的情況下對(duì)反應(yīng)進(jìn)行攪拌，直至反應(yīng)溫度重新回到環(huán)境溫度為止。通過(guò)真空濾過(guò)硅藻土將固體除去，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將所得濾液濃縮至～800mL，將其傾倒入1L1N HCl(水溶液)和1000g冰中并且將其劇烈攪拌30分鐘。用EtOAc(1×2L，2×1L)對(duì)上述混合物進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)層用H2O(1×3L)和鹽水(1×2L)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。所得粗化合物不需要進(jìn)一步純化即可使用。
步驟B
向得自于步驟A的粗產(chǎn)品(～356g，1.1mol)的THF/MeOH/H2O(2∶2∶1，2.5L)溶液中加入LiOH-H2O(92.4g，M.W.41.96，2.2mol)。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)攪拌過(guò)夜。在真空中將有機(jī)溶劑除去并且用水將所得殘余物稀釋至體積為3L。用乙醚(2×500mL)對(duì)該含水溶液進(jìn)行洗滌，然后用10N HCl(水溶液)將水層酸化至pH＝1。通過(guò)真空過(guò)濾將固體分離、用EtOAc洗滌并且在真空下對(duì)其進(jìn)行干燥。用EtOAc(2×500mL)對(duì)所得濾液進(jìn)行萃取。用鹽水(400mL)對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行洗滌并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所有固體合并、與少量EtOAc一起研磨并且在高真空下進(jìn)行干燥，從而得到兩種異構(gòu)體的混合物。
步驟C
通過(guò)鼓泡N2，將得自于步驟B的產(chǎn)品(20g，67.6mmol)的無(wú)水甲醇(800mL)溶液脫氣1小時(shí)。然后，在N2氣氛下，迅速將(R)-BINAP RuCl2(1.11g，F(xiàn).W.794.65，1.4mmol)和950μL新近脫氣的三乙胺(F.W.101.19，d 0.72，6.76mmol)加入其中。在H2(50psi)氣氛下將上述混合物氫化4天。然后，隨上述反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾并且在真空下對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到期望的產(chǎn)品(70％ee)和回收的原料。將所得產(chǎn)品溶于少量EtOAc(～20mL)和石油醚(～20mL)中并且使其進(jìn)行再結(jié)晶，從而得到手性酸(～95％ee)。
步驟D
在室溫下，將得自于步驟C的手性酸(6.5g，21.8mmo1)的100mL 6N HCl/EtOH溶液攪拌5小時(shí)。然后，在真空中對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮，從而得到期望的手性酯。1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.5-7.25(m，5H)，7.0(d，J＝10Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.44(s，1H)，5.01(s，2H)，4.20-4.12(m，4H)，3.34-3.28(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.30-1.24(m，3H)。
步驟E
在-78℃下，向得自于步驟D的手性酯(7.3g，22.4mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中加入NaHMDS(2.0M THF溶液，14.6mL，29.2mmol)。加入之后，在-78℃下將反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后將TMSCl(2M THF溶液，13.5mL，26.9mmol)加入其中。加入TMSCl之后，再將反應(yīng)攪拌30分鐘并且將NBS(4.4g，24.7mmol)一次性地加入其中。在2-3小時(shí)時(shí)間內(nèi)，使上述反應(yīng)升溫至0℃。將上述反應(yīng)分配在0.1N HCl水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之間。所得有機(jī)層用0.1N HCl水溶液(1×200mL)洗滌。將水層合并，并且進(jìn)一步用EtOAc(1×100mL)對(duì)其進(jìn)行反萃取。將有機(jī)層合并并且用鹽水(2×100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到期望的產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
步驟F
向得自于步驟E的粗物質(zhì)(～20mmol)的100mL EtOH溶液中加入硫脲(M.W.76.12，1.979g，26mmol)和乙酸鈉(M.W.82.03，3.281g，40mmol)。將上述反應(yīng)回流過(guò)夜。在真空中將有機(jī)溶劑除去并且將所得殘余物分配在50mL 6N HCl(水溶液)和50mL EtOAc之間。進(jìn)一步用6N HCl(水溶液)(2×25mL)對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行萃取。將水層組合，并且進(jìn)一步用EtOAc(1×10mL)進(jìn)行洗滌。將水層分離并且將EtOH(50mL)加入到含水溶液中。將上述溶液回流24小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。上述反應(yīng)用水進(jìn)行稀釋(400mL)并且用EtOAc(1×400mL，2×200mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并并且用鹽水(1×100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜(二氧化硅，0-20％EtOAc/CH2Cl2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到期望的中間體7。LC-MS負(fù)[M-H]C12H10NO4S的計(jì)算值264測(cè)定值264。
中間體7還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備 7-芐氧基色滿-4-酮的合成
在20℃下，使間苯二酚(50g)在三氟醋酸(200ml)中形成漿液。
將3-氯丙酰氯(45.8ml)一次性地加入其中。在20℃(輕微放熱)下將上述混合物攪拌1小時(shí)，從而得到黑色溶液。將三氟甲磺酸(56.3ml)加熱至67℃，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)將間苯二酚/3-氯丙酰氯/三氟乙酸溶液加入其中，保持溫度為67～69℃。在68℃下進(jìn)一步將所得黑色溶液攪拌30分鐘。HPLC表明反應(yīng)完全。
將混合物冷卻至10℃，并且在30分鐘時(shí)間內(nèi)，在低于21℃下將水(500ml)加入其中。所得混合物用2∶1甲苯∶MTBE(2×150ml)進(jìn)行萃取。用10％鹽水溶液(3×150ml)對(duì)合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行洗滌，然后將其蒸發(fā)至大約100ml。將上述溶液應(yīng)用至硅膠吸附塔(250g)上，用15％MTBE的甲苯溶液(大約900ml)將非環(huán)化產(chǎn)品進(jìn)行洗脫。將含有產(chǎn)品的餾分(HPLC)合并并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到深紅色溶液(350ml)，放置結(jié)晶。
用水(125ml)對(duì)所得漿液進(jìn)行稀釋，并且在低于25℃下，在20分鐘時(shí)間內(nèi)將5N NaOH(150ml)加入其中。在20℃下將上述雙相混合物攪拌1小時(shí)。HPLC表明環(huán)化完全。將各相分離，將所得有機(jī)相用水(50ml)進(jìn)行洗滌。將水層合并，在低于21℃下，通過(guò)緩緩加入2N HCl(200ml)將其酸化至pH3。7-羥基色滿酮首先沉淀為油，但是在pH7并且加入種晶下，該油緩緩結(jié)晶。在20℃下將上述含水漿液攪拌2小時(shí)并且對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。所得固體用水(2×100ml)洗滌、收集并且在40℃真空中將其干燥過(guò)夜。7-羥基色滿酮被分離為淡紅色固體。
7-羥基色滿酮通過(guò)以下方式轉(zhuǎn)化為芐氧基衍生物通過(guò)將49.2g(0.3mol)7-羥基色滿酮溶解于DMF中，然后向其中加入66.7g芐基溴，然后在室溫下，在30分鐘時(shí)間內(nèi)將72ml碳酸鉀溶液(0.76g/ml，0.42mol)滴加加入到上述充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?。將溫度?4℃升高至37℃。一小時(shí)之后濃稠漿液得到形成。HPLC表明沒(méi)有殘留的羥基色滿酮。將上述混合物攪拌3.5小時(shí)，然后將250ml水逐漸加入其中。將上述漿液再另外攪拌一小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。所得濾餅用2×50ml 1∶1 DMF/水和3×50ml水洗滌?？諝飧稍镏梁阒刂?，得到粗芐基醚(純度69wt％)。通過(guò)在iPAC/庚烷中進(jìn)行重結(jié)晶，其純度升高至97.5wt％。
乙烯酯中間體的合成
在氮?dú)庀?，將六甲基二甲硅烷基氨基?LiHMDS，130ml 1.OM溶液)冷卻至-70℃。在5分鐘時(shí)間內(nèi)，將乙酸乙酯(11.7g)加入其中，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行攪拌和冷卻，在-70℃下將上述溶液攪拌約65分鐘。將7-芐氧基色滿-4-酮(30.0g)溶于150ml THF中，然后在-70℃下，在40分鐘時(shí)間內(nèi)將其滴加加入到反應(yīng)中。將反應(yīng)溫度保持-70℃約50分鐘，然后，使其升溫至0℃。LC測(cè)定表明轉(zhuǎn)化率為99％。將上述反應(yīng)冷卻至-20℃。將甲磺酸(MsOH，8.5mL)滴加加入其中，同時(shí)保持溫度低于-15℃。然后，使上述反應(yīng)升溫至0℃。將另外的MsOH(16.0mL)滴加加入其中，同時(shí)保持溫度低于10℃。將乙醇(5.89g)一次性地加入其中，從而導(dǎo)致溫度從6℃升高至13℃。使上述反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度。HPLC測(cè)定表明消除完全。然后，將水(150ml)加入其中。將各層分離。所得有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(60mL)洗滌，然后用鹽水(60mL)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將上述產(chǎn)品濃縮成固體。
將所得固體粗產(chǎn)品加入到圓底燒瓶中。將THF(41.5mL)加入其中，并且將混合物加熱至50℃。固體沒(méi)有全部溶解。將另外的THF(7.0ml)加入其中，得到稍微渾濁的溶液。將上述溶液冷卻至45℃，并且將得自于上一批次的種晶加入其中。緩緩地對(duì)上述溶液進(jìn)行冷卻，從而形成漿液。當(dāng)溫度達(dá)到28℃時(shí)，將260mL甲醇滴加加入其中。放置過(guò)夜之后，將漿液冷卻至1℃并且對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。用甲醇(2×70mL)對(duì)所得固體濾餅進(jìn)行洗滌并且在真空/N2下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到淡黃色固體。
乙烯酯的氫化
(S)-Me-BoPhoz配體的結(jié)構(gòu)如下所示。它可以從市場(chǎng)購(gòu)買到。

在充氮的手套箱中，使(S)-Me-BoPhoz(144.5mg，0.236mmol)與(COD)2RhBF4(91.4mg，0.225mmol)在玻璃管形瓶中混合。將CH2Cl2(0.5mL，N2脫氣的)加入其中并且將所得漿液攪拌30分鐘。配體迅速得到溶解。銠前體在數(shù)秒～15分鐘的時(shí)間內(nèi)得到溶解。
將乙烯酯(8.0g粗產(chǎn)品，92.2wt％，22.7mmol)加入到在充氮的手套箱中的高壓釜反應(yīng)器中，隨后將CH2Cl2(22mL)加入其中。然后，將催化劑溶液轉(zhuǎn)入到高壓釜中。將高壓釜組裝到手套箱中，然后將其從手套箱中除去并且將其連接至氣體支管上。將反應(yīng)釜加熱至30℃并且用H2(3×85psig)對(duì)其進(jìn)行脫氣。然后，向其中充入H2至85psig，并且在30℃下將其攪拌或者振搖18小時(shí)。通過(guò)IR光譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，在大約12小時(shí)之后幾乎反應(yīng)完全。在18小時(shí)之后，通過(guò)HPLC沒(méi)有觀察到原料乙烯酯。將上述反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并且將其排出。將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)器中取出，并且使用另外體積的CH2Cl2清洗反應(yīng)器(通過(guò)測(cè)定，為83％ee)。
手性酸ee的水解和升級(jí)
通過(guò)以下方法，將粗的氫化溶液(包括清洗液)轉(zhuǎn)化為更高ee的手性酸將得自于如上所述不同氫化批次的二氯甲烷溶液(120ml含有20g氫化酯的溶液)施加于硅膠干燥柱(56g)上。另外讓二氯甲烷(450ml)通過(guò)柱洗脫，直至所有的酯都得到洗脫為止。將二氯甲烷溶液蒸發(fā)至體積為50ml，并且在室溫下用甲醇(75ml)、THF(75ml)和水(75ml)對(duì)其進(jìn)行稀釋。將固體氫氧化鋰水合物(5.14g)一次性地加入其中，在20-23℃下將所得混合物攪拌2.5小時(shí)，直至通過(guò)HPLC測(cè)定水解完成為止。在減壓下將上述混合物蒸發(fā)至80ml，用水(160ml)對(duì)其進(jìn)行稀釋。將上述所得含水溶液用MTBE(60ml)洗滌、在低于25℃下用6N HCl(24ml)酸化至pH1并且用IPAc(200ml)對(duì)其進(jìn)行萃取。通過(guò)加入更多的IPAc(250ml)對(duì)IPAc溶液進(jìn)行共沸干燥(KF＝150μg/ml)，并且在大氣壓下將其蒸餾至體積為200ml。用IPAc(200ml)對(duì)上述溶液進(jìn)行稀釋。HPLC測(cè)定表明還原的酸以81％ee存在。
將上述IPAc溶液加熱至回流溫度(87℃)并且將S-(-)-α-甲基芐胺(2.30g)加入其中。用先前獲得的產(chǎn)品(98％ee)給上述混合物接種種晶，并且在回流溫度下將其攪拌20分鐘。此時(shí)產(chǎn)品開(kāi)始結(jié)晶。在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)，在回流溫度下將剩余的S-(-)-α-甲基芐胺(3.71g)加入其中，并且在此溫度下將混合物進(jìn)一步加熱1小時(shí)。在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)將上述混合物冷卻至20℃并且在20℃下將其攪拌一小時(shí)，隨后對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將所得固體用IPAc(50ml)洗滌、進(jìn)行收集并且在40℃真空下將其干燥過(guò)夜。還原的酸α-MBA鹽被分離為白色結(jié)晶固體(97.0％ee，LCWP 99.7％)。通過(guò)如下所述酸化將其轉(zhuǎn)化為羧酸。應(yīng)當(dāng)指出，如下所述的方法在不同的批次中以不同的規(guī)模進(jìn)行。
在氮?dú)庀?，將手性胺鹽(100g)加入到燒瓶中，隨后將500ml水和500ml MTBE加入其中。向此漿液中加入6N HCl(79.5ml)。在環(huán)境溫度下將上述混合物放置1小時(shí)，直至所有鹽都得到溶解為止。將各相分離，將所得有機(jī)相用飽和鹽水(1×250ml)洗滌。將所得有機(jī)層轉(zhuǎn)入到裝備有熱電偶、帶有溫度計(jì)的夾套短路徑蒸餾頭和收集燒瓶的1L 3頸燒瓶中。將批次產(chǎn)品濃縮至～425ml，然后在恒定體積(425ml)蒸餾(利用～65-70℃的油浴，在環(huán)境壓力下進(jìn)行)期間，將400ml MTBE(相對(duì)于胺鹽為4倍體積)加入其中。然后，通過(guò)在恒定體積(425ml)蒸餾期間加入400ml(相對(duì)于胺鹽為4倍體積)THF，將MTBE轉(zhuǎn)化為THF。蒸餾結(jié)束時(shí)的Kf為～3mole％H2O(相對(duì)于游離酸)，MTBE∶THF比例(通過(guò)1H NMR測(cè)定)為1∶5。然后，將游離酸在1∶5MTBE∶THF混合物中的溶液用于溴化步驟中。
手性酸向噻唑烷二酮產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化
溴化反應(yīng) 在氮?dú)庀?，向裝備有高架式攪拌器、熱電偶和加料漏斗的2L 4頸圓底燒瓶中加入620ml LiHMDS(1.0M THF溶液)。將上述溶液冷卻至-50℃(利用丙酮/干冰浴)，并且經(jīng)加料漏斗將游離酸的THF∶MTBE(上述)溶液緩緩加入其中，保持物料溫度＜-40℃。在-50℃下1小時(shí)之后，經(jīng)加料漏斗將TMSCl緩緩加入其中，保持物料溫度＜-40℃。在-50℃1小時(shí)之后，基于1H NMR光譜(在CD2Cl2中)，判斷反應(yīng)完成。然后，將反應(yīng)混合物升溫至-20℃，并且將固體NBS(1.0當(dāng)量，42.42g)分成四等分加入其中(15分鐘間隔)。在-20℃下1小時(shí)之后，另外將0.2當(dāng)量NBS(8.47g)一次性地加入其中。NBS的總量為1.2當(dāng)量。在-20℃下繼續(xù)放置1小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成(當(dāng)通過(guò)HPLC檢測(cè)，原料酸的水平達(dá)到＜1％)。然后，將上述反應(yīng)混合物緩緩轉(zhuǎn)入到冷卻的(-5至0℃)1N NaHSO3(238ml)、MTBE(356ml)和水/85％H3PO41∶1混合物(142ml)的混合物中，同時(shí)保持物料溫度＜10℃。將上述溶液(pH＝2.84)升溫至環(huán)境溫度，將各層分離，另外用MTBE(1×140ml)對(duì)所得水層進(jìn)行反萃取。將合并的有機(jī)層用于環(huán)化步驟中，不需要分離/純化。(如下所述的下一步驟基于不同的試驗(yàn)以不同規(guī)模進(jìn)行，使用類似于以上獲得的溶液)。
環(huán)化反應(yīng) 基于得自于先前步驟的溴代酸(6.0g，16mmol)的測(cè)定量，向反應(yīng)燒瓶中加入3當(dāng)量硫脲(3.65g)和n-PrOH(30mL，5ml/g溴代酸)。將所得漿液加熱至70-90℃。然后，將得自于先前步驟的有機(jī)層加入其中。在大氣壓下通過(guò)蒸餾將上述所得混合物濃縮至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)為約97℃(n-PrOH的沸點(diǎn))和體積為約30ml(約5ml/g原料溴代酸)。將更多硫脲(3.65g)以及30ml 6N HCl加入其中。然后，對(duì)所得溶液劑型回流，直至反應(yīng)完成為止(12-24小時(shí)，取決于濃度)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，將水(60mL)和MTBE(30mL)加入其中，并且將各相分離。然后，用60mL水將所得有機(jī)層洗滌兩次。用相同的MTBE(15mL)對(duì)所得水層進(jìn)行反萃取。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行濃縮，通過(guò)緩緩加入庚烷(總計(jì)60mL)，產(chǎn)品從IPA(4ml)和甲苯(16mL)中結(jié)晶出來(lái)。
中間體8
步驟A
向冷卻(-78℃)的[(S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酸乙酯(2.48g，10mmol)的20mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將純?nèi)谆坠柰榛?1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再將上述反應(yīng)另外攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)容器逐漸升溫至室溫。在真空中將溶劑除去(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，然后將大約75mL戊烷加入到所得殘余物中。進(jìn)行快速過(guò)濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到粗烷基三甲基乙烯酮縮二乙醇。
步驟B
在氮?dú)鈿夥障拢煤?0mmol上述縮醛的100mL無(wú)水己烷溶液對(duì)預(yù)冷卻(冰-甲醇)的攪拌的2.35g MCPBA(77％純度，10mmol)的100mL無(wú)水己烷溶液進(jìn)行處理。加入完成之后(大約5分鐘)，在室溫下將所得漿液攪拌30分鐘。然后，在攪拌的同時(shí)用1.2g(10mmol)三乙基氟化銨對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，加入完成之后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，對(duì)上述混合物進(jìn)行過(guò)濾，并且用100mL乙酸乙酯對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋。然后，用200mL 5％鹽酸水溶液和2×200mL 5％碳酸鈉水溶液對(duì)上述溶液進(jìn)行順序洗滌。隨后，利用無(wú)水硫酸鈉對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥。進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中除去溶劑，得到粗羥基酯。然后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到純化合物(1.1g)。LC-MSC15H20O4[M+H+]計(jì)算值264，測(cè)定值265。
步驟C
將得自于步驟B的羥基酯(1.1g，4mmol)與4N氨-甲醇(50mL)混合過(guò)夜、進(jìn)行蒸發(fā)并且將所得殘余物與5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。對(duì)所得白色粉末進(jìn)行過(guò)濾，用己烷洗滌并且在高真空下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為單一異構(gòu)體的純產(chǎn)品(0.54g)。LC-MSC13H17NO3[M+H+]計(jì)算值235，測(cè)定值236。
步驟D
將羥基酰胺(540mg，2.3mmol)和碳酸二乙酯(2.72g，23mmol)與甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M，30mL)混合。將上述混合物回流1.5小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。用3N HCl水溶液對(duì)所得殘余物進(jìn)行酸化、用乙酸乙酯進(jìn)行萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行蒸發(fā)并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品(470mg)。LC-MS C14H15NO4的計(jì)算值261；測(cè)定值262(M+H)。
步驟E
向攪拌的得自于以上步驟D的產(chǎn)品(470mg，1.8mmol)的5mL二氯甲烷冷卻(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，3.0mL，3.0mmol)。然后，將上述反應(yīng)升溫至室溫保持50分鐘，然后用冰水將反應(yīng)猝滅。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取兩次。所得有機(jī)相用水兩次洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到淺褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。LC-MSC13H13NO4的計(jì)算值247測(cè)定值248(M+H)。
中間體9
步驟A
向冷卻(-78℃)的[(4S)-7-(芐氧基)-3，4-二氫-2H-色烯-4-基]乙酸乙酯(1.0g，3mmol)的10mL無(wú)水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1.0M，3.6mL，3.6mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘，然后將三甲基甲硅烷基氯的THF溶液(3.3mL，3.3mmol)溶液滴加加入其中。再將上述反應(yīng)另外攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)容器逐漸升溫至室溫。在真空中將溶劑除去(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，然后將大約25mL戊烷加入到所得殘余物中。進(jìn)行快速過(guò)濾并且在真空中將溶劑除去，從而得到粗烷基三甲基乙烯酮縮二乙醇。
步驟B
在氮?dú)鈿夥障?，用含?mmol上述縮醛的25mL無(wú)水己烷溶液對(duì)預(yù)冷卻(冰-甲醇)的攪拌的740mg MCPBA(77％純度，3.3mmol)的25mL無(wú)水己烷溶液進(jìn)行處理。加入完成之后(大約5分鐘)，在室溫下將所得漿液攪拌30分鐘。然后，對(duì)上述混合物進(jìn)行過(guò)濾，并且用100mL乙酸乙酯對(duì)所得濾液進(jìn)行稀釋。然后，用200mL 5％鹽酸水溶液和2×200mL 5％碳酸鈉水溶液對(duì)上述溶液進(jìn)行順序洗滌。隨后，利用無(wú)水硫酸鈉對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥。進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中除去溶劑，得到粗羥基酯。然后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到純化合物(300mg)。LC-MSC20H22O5[M+H+]計(jì)算值342，測(cè)定值343。
步驟C
在密封管中將得自于步驟B的羥基酯與4N氨-甲醇(50mL)混合并且在60℃下將其加熱3天、進(jìn)行蒸發(fā)并且將所得殘余物與5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。對(duì)所得白色粉末進(jìn)行過(guò)濾，用己烷洗滌并且在高真空下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為單一異構(gòu)體的純產(chǎn)品。LC-MSC18H19NO4[M+H+]計(jì)算值313，測(cè)定值314。
步驟D
將羥基酰胺(280mg，0.9mmol)和碳酸二乙酯(1mL)與甲醇鈉的甲醇溶液(15mL，7.5mmol)混合。將上述混合物回流1.5小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。用3N HCl水溶液對(duì)所得殘余物進(jìn)行酸化、用乙酸乙酯進(jìn)行萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行蒸發(fā)并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC19H17NO5的計(jì)算值339；測(cè)定值340(M+H)。
步驟E
將得自于上述步驟D的產(chǎn)品(210mg)與20mL甲醇和20mg Pd/C(10％)混合，然后在20lbs氫氣下在帕爾振蕩器上將其氫化2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾將催化劑除去，對(duì)所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)并且在高真空下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到白色膠狀物(110mg)。LC-MSC12H11NO5的計(jì)算值249測(cè)定值250(M+H)。
實(shí)施例1
在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(500mg，2mmol)與市售3-氯-4-氟三氟甲苯(440mg，2.2mmol)和Cs2CO3(2.0g，6mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)純化，從而得到產(chǎn)品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37，8.31(bs，bs，比例＝1∶3，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11(d，J＝9.5，1H)，6.98-6.70(m，3H)，4.90，4.60(dd，J＝3.8，4.60Hz，，比例＝1∶3，1H)，4.02-4.20(m，1H)，2.80-3.05(m，2H)，2.50，2.30，1.98(mmm，2H)，LC-MS C19H13ClF3NO3S的計(jì)算值427；測(cè)定值428(M+H)。
實(shí)施例2
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(250mg，1.0mmol)與3-溴-4-氟三氟甲苯(255mg，1.05mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC19H13BrF3NO3S的計(jì)算值470；測(cè)定值471(M+H)。
實(shí)施例3
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.5mmol)與3-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(140mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H13F6NO3S的計(jì)算值461；測(cè)定值462(M+H)。
實(shí)施例4
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(755mg，0.3mmol)與2-三氟甲基-4-氟芐腈(72mg，0.3mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC20H13F3N2O3S的計(jì)算值418；測(cè)定值419(M+H)。
實(shí)施例5
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(200mg，0.80mmol)與3-甲基-4-溴芐腈(160mg，0.55mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC20H16N2O3S的計(jì)算值364；測(cè)定值365(M+H)。
實(shí)施例6
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與3-氯-4-氟芐腈(102mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在130℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H13ClN2O3S的計(jì)算值384；測(cè)定值385(M+H)。
實(shí)施例7
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與3-溴-4-氟芐腈(100mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H13BrN2O3S的計(jì)算值427；測(cè)定值428(M+H)。
實(shí)施例9
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與2，6-二甲基-4-氟芐腈(75mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC21H18N2O3S的計(jì)算值378；測(cè)定值379(M+H)。
實(shí)施例10
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與4-氟萘甲腈(76mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C23H16N2O3S的計(jì)算值400；測(cè)定值401(M+H)。
實(shí)施例1l
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(50mg，0.20mmol)與4-氟芐腈(24mg，0.2mmol)和Cs2CO3(650，2mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H14N2O3S的計(jì)算值350；測(cè)定值351(M+H)。
實(shí)施例12
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與3-甲基-4-氟硝基苯(79mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC19H16N2O5S的計(jì)算值384；測(cè)定值385(M+H)。
實(shí)施例13
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與3，4-二氯-硝基苯(100mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C18H13ClN2O5S的計(jì)算值404；測(cè)定值405(M+H)。
實(shí)施例14
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.50mmol)與4-氟硝基萘(95mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C22H16N2O5S的計(jì)算值420；測(cè)定值421(M+H)。
實(shí)施例15
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(250mg，1.0mmol)與2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(216mg，1.0mmol)和Cs2CO3(1.4g，4mmo1)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C18H12ClF3N2O3S的計(jì)算值428；測(cè)定值429(M+H)。
實(shí)施例16
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.5mmol)與2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(110mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H15F3N2O3S的計(jì)算值408；測(cè)定值409(M+H)。
實(shí)施例17
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.5mmol)與2-氯-3-三氟甲基吡啶(110mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmo1)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC18H13F3N2O3S的計(jì)算值394；測(cè)定值395(M+H)。
實(shí)施例18
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體1(125mg，0.5mmol)與1-氯-異喹啉(100mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C21H16N2O3S的計(jì)算值376；測(cè)定值377(M+H)。
實(shí)施例19
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與1-氯-異喹啉(180mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C22H18N2O3S的計(jì)算值390；測(cè)定值391(M+H)。
實(shí)施例20
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與2-氯-3-三氟甲基吡啶(200mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC19H15F3N2O3S的計(jì)算值408；測(cè)定值409(M+H)。
實(shí)施例21
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(210mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H17F3N2O3S的計(jì)算值422；測(cè)定值423(M+H)。
實(shí)施例22
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(238mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H14ClF3N2O3S的計(jì)算值442；測(cè)定值443(M+H)。
實(shí)施例23
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與3-氯-4-氟三氟甲苯(220mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC20H15ClF3NO3S的計(jì)算值441；測(cè)定值442(M+H)。
實(shí)施例24
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.5mmol)與3-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(140mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C21H15F6NO3S的計(jì)算值475；測(cè)定值476(M+H)。
實(shí)施例25
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.5mmol)與2-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(103mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C21H15F3N2O3S的計(jì)算值432；測(cè)定值433(M+H)。
實(shí)施例26
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與3-甲基-4-溴芐腈(100mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC21H18N2O3S的計(jì)算值378；測(cè)定值379(M+H)。
實(shí)施例27
在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與3-氯-4-氟芐腈(178mg，1.1mmol)和Cs2CO3(3.26g，10mmol)混合。在130℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H15ClN2O3S的計(jì)算值398；測(cè)定值399(M+H)。
實(shí)施例28
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與3-溴-4-氟芐腈(100mg，0.50mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H15BrN2O3S的計(jì)算值442；測(cè)定值443(M+H)。
實(shí)施例29
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與2，6-二甲基-4-氟芐腈(75mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC22H20N2O3S的計(jì)算值392；測(cè)定值393(M+H)。
實(shí)施例30
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與4-氟萘甲腈(76mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C24H18N2O3S的計(jì)算值414；測(cè)定值415(M+H)。
實(shí)施例31
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.20mmol)與4-氟芐腈(62mg，0.20mmol)和Cs2CO3(1.0g，5mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H14N2O3S的計(jì)算值350；測(cè)定值351(M+H)。
實(shí)施例32
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與3-甲基4-氟硝基苯(78mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H18N2O5S的計(jì)算值398；測(cè)定值399(M+H)。
實(shí)施例33
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(263mg，1.0mmol)與3，4-二氯-硝基苯(200mg，1.05mmol)和Cs2CO3(1.6g，3mmol)混合。在100℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H15ClN2O5S的計(jì)算值418；測(cè)定值419(M+H)。
實(shí)施例34
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體2(132mg，0.50mmol)與4-氟硝基苯(79mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H16N2O5S的計(jì)算值384；測(cè)定值385(M+H)。
實(shí)施例35
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體3(263mg，1.0mmol)與1-氯-異喹啉(180mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C22H18N2O3S的計(jì)算值390；測(cè)定值391(M+H)。
實(shí)施例36
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體3(263mg，1.0mmol)與2-氯-3-三氟甲基吡啶(200mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC19H15F3N2O3S的計(jì)算值408；測(cè)定值409(M+H) 實(shí)施例36a
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體3(263mg，1.0mmol)與2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(210mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C20H17F3N2O3S的計(jì)算值422；測(cè)定值423(M+H)。
實(shí)施例37
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體3(263mg，1.0mmol)與2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(240mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H14ClF3N2O3S的計(jì)算值442；測(cè)定值443(M+H)。
實(shí)施例38
步驟A
在50mL N，N-二甲基乙酰胺中，將2，4-二氯苯酚(2.45g，15mmol)、5-氟茚滿酮(2.0g，13.3mmol)和碳酸鉀(2.76g，20mmol)混合，在150℃下將其攪拌過(guò)夜、冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙醚進(jìn)行萃取。所得黑色醚層用10％NaOH水溶液和鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC15H10Cl2O2的計(jì)算值292；測(cè)定值293(M+H)。
步驟B
在小燒瓶中，將得自于實(shí)施例38步驟A的酮(0.865g，2.95mmol)與2，4-噻唑烷二酮(433mg，3.7mmol)和乙酸鈉(600mg，7.3mmol)混合，并且在氮?dú)饬髦?，?45℃下將其加熱過(guò)夜。用水將上述反應(yīng)猝滅、用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在Combi-Flash(5-20％乙酸乙酯/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的產(chǎn)品。LC-MS C18H11Cl2NO3S的計(jì)算值390；測(cè)定值391(M+H)。
步驟C
將得自于實(shí)施例38步驟B的縮合產(chǎn)品(280mg，0.716mmol)與吡啶(0.61mL)和THF(0.61mL)混合，并且在0℃下對(duì)其進(jìn)行冷卻。向上述混合物中加入硼氫化鋰的THF溶液(2.0M，1.0mL，2.0mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌10分鐘，然后將其回流3小時(shí)，用3N HCl水溶液猝滅(pH＜2)，用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。在Combi-Flash(5-20％乙酸乙酯/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到作為2種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的產(chǎn)品。LC-MS C18H13Cl2NO3S的計(jì)算值393；測(cè)定值394(M+H)。
實(shí)施例39
根據(jù)與實(shí)施例38相同的方法，用3，5-二甲苯酚替換二氯苯酚，該化合物被制備成外消旋的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。LC-MSC20H19NO3S的計(jì)算值353；測(cè)定值354(M+H)。
實(shí)施例40
根據(jù)與實(shí)施例38相同的方法，用3-三氟甲氧基苯酚替換二氯苯酚，該化合物被制備成外消旋的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。LC-MSC19H14F3NO4S的計(jì)算值409；測(cè)定值410(M+H)。
實(shí)施例41
向中間體1(50mg，0.2mmol)、碘代苯(44.9mg，0.22mmol)、碳酸銫(195.5mg，0.6mmol)、碘化酮(I)(3.8mg，0.02mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(8.4mg，0.06mmol)的混合物中加入1，4-二氧六環(huán)(1mL)和二甲基甲酰胺(1mL)。將上述反應(yīng)密封、脫氣、用N2反填充兩次并且在110℃下將其加熱過(guò)夜。將上述完成的反應(yīng)傾倒入0.1N鹽酸水溶液(6mL)中并且用乙酸乙酯(3×6mL)進(jìn)行萃取。在真空中對(duì)合并的有機(jī)組分進(jìn)行濃縮。通過(guò)反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，40％～100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將合并的純組分冷凍干燥過(guò)夜，從而得到白色固體，分別為非對(duì)映異構(gòu)體R，S-和R，R-大約7∶3的混合物。LC-MSC18H16NO3S[M+H+]計(jì)算值326.1，測(cè)定值326.2. 根據(jù)如實(shí)施例41制備中所述的相同方法，制備了更多的實(shí)施例。這些化合物示于表1中。

表1 實(shí)施例49-51 根據(jù)如實(shí)施例1中制備所述的相同方法，通過(guò)用中間體1替換中間體4，制備了下表2中的實(shí)施例。

表2 實(shí)施例52
步驟A
在50mL N，N-二甲基乙酰胺中，將5-羥基茚滿酮(2.96g，20mmol)、2-氯-4-氟三氟甲苯(4.30g，22mmol)和碳酸銫(13g，40mmol)混合，在150℃下將其攪拌過(guò)夜、冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙醚進(jìn)行萃取。所得黑色醚層用10％NaOH水溶液和鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾、蒸發(fā)并且通過(guò)FC(硅膠，10％乙酸乙酯)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C16H10ClF3O2的計(jì)算值326；測(cè)定值327(M+H)。
步驟B
在含有50mL乙醇的燒瓶中，將得自于實(shí)施例52步驟A的酮(3.27g，10mmol)與鹽酸羥胺(770mg，11mmol)和乙酸鈉(900mg，11mmol)混合。在氮?dú)饬飨聦⑸鲜龌旌衔锘亓鬟^(guò)夜。用水將上述反應(yīng)猝滅、用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)FC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的產(chǎn)品。LC-MS C16H11ClF3NO2的計(jì)算值341；測(cè)定值342(M+H)。
步驟C
將得自于實(shí)施例52步驟B的肟(1.5g，4.4mmol)與氰基硼氫化鈉(380mg，6mmol)混合在20mL甲醇中。向上述攪拌的混合物中緩緩加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液，直至pH值為4為止。在室溫下將所得混合物攪拌一小時(shí)，用飽和碳酸鈉水溶液猝滅、用乙酸乙酯萃取、用水反洗滌、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，并且在Comb-Flash(乙酸乙酯)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到作為無(wú)色固體的產(chǎn)品。LC-MS C16H13ClF3NO2的計(jì)算值343；測(cè)定值344(M+H)。
步驟D
向攪拌的得自于實(shí)施例52步驟C的羥胺(1.02g，3mmol)的15mL無(wú)水二氧六環(huán)和15mL無(wú)水THF混合物的溶液中滴加加入純?nèi)谆坠柰榛惽杷狨ト芤?0.61mL，4.5mmol)。將上述混合物攪拌一小時(shí)、與水混合并且用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行蒸發(fā)并且在Combi-Flash(80-100％乙酸乙酯/己烷)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的產(chǎn)品。LC-MS C17H14ClF3N2O3的計(jì)算值386；測(cè)定值387(M+H)。
步驟E
向攪拌的得自于實(shí)施例52步驟D的羥基脲(460g，1.2mmol)的20mL無(wú)水THF溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，68mg，1.7mmol)。
將所得混合物攪拌一小時(shí)，用氯甲酸甲酯(189mg，2.0mmol)處理、另外攪拌一小時(shí)、傾倒入水中、用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，從而得到油類殘余物。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，將其溶于10mL無(wú)水DMF中并且用氫化鈉(60％油，68mg，1.7mmol)對(duì)其進(jìn)行處理。攪拌一小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物與水混合、用乙酸乙酯萃取并且在Combi-Flash(乙酸乙酯)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C18H12ClF3N2O4的計(jì)算值412；測(cè)定值無(wú)分子離子(M+H)。
實(shí)施例53
步驟A
在耐壓燒瓶中，將得自于實(shí)施例52步驟B的肟(3.42g，10mmol)與Ra-Ni(1.0g)和7N氨-甲醇(50mL)混合。在50psi氫氣下，在帕爾振蕩器上進(jìn)行氫化過(guò)夜。通過(guò)濾過(guò)硅藻土將催化劑除去。對(duì)所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)并且在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到白色固體，其不需要進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，1H)，7.02(m，3H)，3.80(bs，1H)，3.10-2.60(m，4H)，1.90(bs，2H)。LC-MSC16H13ClF3NO的計(jì)算值377；測(cè)定值311(M-NH2)。
步驟B
將得自于實(shí)施例53步驟A的粗胺(1.0g，3mmol)和碳酸鉀(1.38g，10mmol)溶于20mL N，N-二甲基乙酰胺中。向上述混合物中加入溴乙酸乙酯(0.5mg，3.1mmol)。然后，在室溫下將上述反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后將水加入其中。將有機(jī)層分離，用水洗滌、用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，并且在Combi-Flash(50％乙酸乙酯)上對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(1，1H)，7.35(dd，J＝8.5，7.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(m，3H)，3.40(s，21H)，3.00(m，1H)，2.98(m，1H)，2.38(m，1H)，2.17(bs，1H)，1.90(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS C20H19ClF3NO3的計(jì)算值413；測(cè)定值414(M+H)。
步驟C
向攪拌的得自于實(shí)施例53步驟B的甘氨酸酯(380mg，0.92mmol)和二異丙基乙胺(129mg，1.0mmol)的5mL無(wú)水二氯甲烷溶液中加入三氯乙?；惽杷狨?188mg，1.0mmol)的1mL二氯甲烷溶液。
對(duì)上述所得混合物進(jìn)行蒸發(fā)，然后將其與碳酸鉀(276mg，2mmol)和乙醇(20mL)混合。將上述混合物回流2小時(shí)，用6N HCl水溶液酸化，另外攪拌一小時(shí)，用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取。在Combi-Flash(50-80％乙酸乙酯/己烷)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的產(chǎn)品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(bs，1H)，7.71(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.74(t，J＝7.4Hz，1H)，3.73，3.57(dd，J＝14.6，17.5Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.50(m，1H)，1.99(m，1H)。LC-MS C19H14ClF3N2O3的計(jì)算值410；測(cè)定值411(M+H)。
實(shí)施例54
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體5(粗產(chǎn)品，100mg，0.4mmol)與3-氯-4-氟三氟甲苯(75mg，0.37mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H13ClF3NO4的計(jì)算值411；測(cè)定值412(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ8.18(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(m，2H)，5.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.45(m，2H)，2.24(m，1H)。實(shí)施例54的兩種非對(duì)映異構(gòu)體在Chiracel AD或者OD柱上被分離為單一的對(duì)映異構(gòu)體(54a和54b)。
實(shí)施例55
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體6(134mg，0.5mmol)與3-氯-4-氟三氟甲苯(110mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MSC18H11ClF3NO3S2的計(jì)算值444；測(cè)定值445(M+H)。
實(shí)施例56
向中間體7(97mg，0.366mmol)和Cs2CO3(298mg，0.915mmol)的混合物中加入DMF(2mL)，隨后向其中加入市售3-氯-4-氟-三氟甲苯(95mg，0.48mmol)。在110℃下將上述反應(yīng)加熱2小時(shí)，然后用0.1N HCl(15mL)將其猝滅。將所得混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3×15mL)。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×10mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法(0％～45％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的白色固體。
Rf＝0.15(30％EtOAc/己烷)；LC-MS C19H13ClF3NO4S的計(jì)算值443.02測(cè)定值(ES-)442.0[M-H]；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.54(s，0.4H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1.4H)，7.51-7.47(m，1.4H)，7.10-7.02(m，2.8H)，6.63-6.60(m，1H)，6.57-6.54(m，0.4H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1.4H)，5.11(d，J＝4.1Hz，I H)，4.60(d，J＝4.6Hz，0.4H)，4.45-4.41(m，I H)，4.29-4.10(m，1.8H)，3.98-3.94(m，1H)，3.84-3.81(m，0.4H)，2.36-2.30(0.4H)，2.24-1.90(m，2.4H)。該反應(yīng)以如下所示的較大規(guī)模運(yùn)行在50L三頸圓底燒瓶中加入中間體7(3.00kg)、市售3-氯-4-氟三氟甲苯(2.47kg)、Cs2CO3(11.1kg)和DMSO(12L)。將上述漿液升溫至110℃并且將其放置至反應(yīng)完成為止，在6-8小時(shí)之后剩余中間體7＜1％(測(cè)定％)。將上述漿液冷卻至環(huán)境溫度，并且將水(12L)和EtOAc(20L)加入其中。所得有機(jī)層用5N HCl(5L)洗滌。水層的pH值為1-2。然后，用5％NaHCO3(10L)對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌。然后，用Darco KB(20wt％，800g)對(duì)上述有機(jī)層進(jìn)行處理，在室溫下將其放置2小時(shí)，將其濾過(guò)solka floc并且用EtOAc(8L)進(jìn)行沖洗。
然后，使所得產(chǎn)品在噻唑烷二酮中心處發(fā)生差向異構(gòu)和結(jié)晶。首先將所得濾液轉(zhuǎn)入到NPA(正丙醇)中，將NPA的量調(diào)節(jié)為20L。將上述溶液升溫至70℃，將水(30L)加入其中，然后將得自于上一批次的種晶加入其中。在一小時(shí)時(shí)間內(nèi)，另外將水(30L)加入其中，同時(shí)保持溫度為70℃。在70℃下將上述溶液放置2-3小時(shí)，然后在2-3小時(shí)時(shí)間內(nèi)將其冷卻至室溫。然后，將晶體過(guò)濾、用1∶3NPA/H2O(16L)洗滌并且在N2下對(duì)其進(jìn)行干燥。在60℃下將所得粗濾餅溶于甲苯(15L)中。在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)將庚烷(30L)加入其中，然后在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)，使上述溶液冷卻至室溫。對(duì)所得晶體進(jìn)行過(guò)濾、用1∶2甲苯/庚烷(11L)洗滌并且在N2下對(duì)其進(jìn)行干燥。
實(shí)施例57-71 利用實(shí)施例56中詳述的反應(yīng)方案，用相應(yīng)的芳基氟或者芳基氯替換3-氯-4-氟-三氟甲苯，在結(jié)構(gòu)左側(cè)帶有變量的化合物得到制備。所有反應(yīng)物或者原料或者可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者在中間體部分進(jìn)行了描述或者可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員輕易制備。這些化合物概述于下表中。




實(shí)施例72
該化合物通過(guò)將中間體7與4-碘-3-甲基三氟甲苯偶聯(lián)進(jìn)行制備，制備如下在0℃下對(duì)2-甲基-4-三氟甲基苯胺(9.7g)、15％硫酸(80mL)和乙醇(16mL)的混合物進(jìn)行攪拌。在0℃下將亞硝酸鈉(4.2g)加入到上述反應(yīng)混合物中，并且在相同溫度下將上述混合物攪拌1小時(shí)。然后，在0℃下將碘化鈉(9.97g)加入其中，然后在1.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)，使上述混合物升溫至室溫。用乙酸乙酯(200mL×3)對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取，將合并的有機(jī)層用飽和亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。用乙酸乙酯/己烷(10/1)作為洗脫液，對(duì)其進(jìn)行硅膠柱色譜分離，從而得到4-碘-3-甲基三氟甲苯。
向中間體7(183mg，0.69mmol)、Cs2CO3(730mg，2.24mmol)、4-碘-3-甲基-三氟甲苯(0.96mmol，274mg)、CuI(0.14mmol，26mg)和N，N-二甲基甘氨酸HCl鹽(0.42mmol，60mg)的混合物中加入DMF(2mL)和二氧六環(huán)(2mL)。在110℃下將上述反應(yīng)加熱20小時(shí)，然后用0.1N HCl(60mL)將其猝滅。所得混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3×40mL)。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×40mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0％～45％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為淡黃色固體的期望產(chǎn)品(兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)。Ry＝0.14(30％EtOAc/己烷)；LC-MS calc.for C20H16F3NO4S423.08測(cè)定值(ES+)423.91[M+H]；主要非對(duì)映異構(gòu)體的鈉鹽的1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.66(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.32(d，J＝2.5Hz，1H)，4.82(d，J＝3.9Hz，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.27(s，3H)，1.87-1.83(m，1H)，1.64-1.60(m，1H)。
實(shí)施例73
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體8(粗產(chǎn)品，125mg，0.5mmol)與3-氯-4-氟三氟甲苯(170mg，0.6mmol)和Cs2CO3(499mg，1.5mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的產(chǎn)品。LC-MS C20H15ClF3NO4的計(jì)算值425；測(cè)定值426(M+H)。在Chiracel AD或者OD柱上將其進(jìn)一步分離為兩種單一對(duì)映異構(gòu)體(74a和74b)。
實(shí)施例74-86 利用實(shí)施例73中詳述的反應(yīng)方案，用相應(yīng)的芳基氟或者芳基氯替換3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用實(shí)施例41中詳述的反應(yīng)方案，用相應(yīng)的芳基溴或者芳基碘替換碘代苯，制備了在結(jié)構(gòu)的左側(cè)和核心上帶有變量的化合物。所有反應(yīng)物或者原料或者可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者在中間體部分進(jìn)行了描述或者可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。通過(guò)HPLC在OD或者AD柱上制備了兩種單一異構(gòu)體。這些化合物被概述于下表中。




實(shí)施例87
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，將中間體9(粗產(chǎn)品，25mg，0.1mmol)與3-氯-4-氟三氟甲苯(20mg，0.1mmol)和Cs2CO3(97.5mg，0.3mmol)混合。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后將其傾倒入水中并且用2N HCl水溶液將其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯對(duì)所得固體沉淀進(jìn)行萃取，用水洗滌、隨后用鹽水洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)進(jìn)行純化，從而得到產(chǎn)品。LC-MS C19H13ClF3NO5的計(jì)算值427；測(cè)定值428(M+H)。
實(shí)施例88-93 利用實(shí)施例87中詳述的反應(yīng)方案，用相應(yīng)的芳基氟或者芳基氯替換3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用實(shí)施例41中詳述的反應(yīng)方案，用相應(yīng)的芳基溴或者芳基碘替換碘代苯，制備了在結(jié)構(gòu)的左側(cè)和核心上帶有變量的化合物。所有反應(yīng)物或者原料或者可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者在中間體部分進(jìn)行了描述或者可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。兩種單一異構(gòu)體通過(guò)HPLC在OD或者AD柱上進(jìn)行制備。這些化合物概述于下表中。


實(shí)施例94
向中間體5(162mg，0.69mmol)、Cs2CO3(730mg，2.24mmol)、4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯(0.96mmol，241mg)、CuI(0.14mmol，26mg)和N，N-二甲基甘氨酸HCl鹽(0.42mmol，60mg)的混合物中加入DMF(2mL)和二氧六環(huán)(2mL)。在110℃下將上述反應(yīng)加熱20小時(shí)，然后用0.1N HCl(60mL)將其猝滅。所得混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3×40mL)。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×40mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0％～45％EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為淡黃色固體的期望產(chǎn)品(兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)。LC-MSC21H18F3NO4的計(jì)算值405.12測(cè)定值(ES+)406[M+H]。
實(shí)施例95-128 利用實(shí)施例54中詳述的反應(yīng)方案，用其它相應(yīng)的芳基氟或者芳基氯替換3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用實(shí)施例94中詳述的反應(yīng)方案，用其它相應(yīng)的芳基溴或者芳基碘替換4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯，制備了在結(jié)構(gòu)的左側(cè)和核心上帶有變量的化合物。所有反應(yīng)物或者原料或者可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者在中間體部分進(jìn)行了描述或者可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。兩種單一異構(gòu)體通過(guò)HPLC在OD或者AD柱上進(jìn)行制備。這些化合物被概述于下表中。











實(shí)施例129-182 利用一種以下方法制備了結(jié)構(gòu)左側(cè)或者右側(cè)帶有變量的化合物 a)利用實(shí)施例54中詳述的反應(yīng)方案，用中間體1、2或者7替換中間體5，并且用其它相應(yīng)的芳基氟或者芳基氯替換3-氯-4-氟-三氟甲苯； b)利用實(shí)施例94中詳述的反應(yīng)方案，用中間體1、2或者7替換中間體5，并且用其它相應(yīng)的芳基溴或者芳基碘替換4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯。所有反應(yīng)物或者原料或者可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者在中間體部分進(jìn)行了描述或者可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。這些化合物概述于下表中。










權(quán)利要求
1.式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A選自-CH-和-N-；
B選自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)-和-CH2-；
D選自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-O-和-NH-；
W和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，并且W和Z中的一個(gè)任選地可以選自-O-、-C(＝O)-、-NR6-、-S-、-SO-和-SO2-；
Y選自＝CH-和＝N-；
雜環(huán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元飽和或者部分飽和的單環(huán)雜環(huán)；
雜芳基是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基；
其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任選地被1-5個(gè)鹵素取代并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、-OC1-C3烷基的基團(tuán)取代，所述-OC1-C3烷基任選地被1-5個(gè)鹵素、-CF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基取代；
其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)雜環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基和萘基作為R1、R2、R3、R4或者作為R1、R2、R3和R4上的取代基，任選地被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任選地被1-3個(gè)鹵素取代；并且其中
備選地一對(duì)選自(R1-R2)、(R2-R1)、(R2-R3)、(R3-R2)、(R3-R4)和(R4-R3)的鄰位取代基可以連接在一起，從而形成具有3-5個(gè)原子長(zhǎng)度的二價(jià)橋接基團(tuán)，其中所述二價(jià)橋接基團(tuán)選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-和-SCH2CH2-，其中所述橋接基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中
備選地所述的那一對(duì)鄰位取代基R1-R2可以通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基環(huán)，或者通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2CH2CH2C(＝O)或者-C(＝O)CH2CH2CH2-的4-原子鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的吡啶基環(huán)或者稠合的環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基環(huán)、所述稠合吡啶基環(huán)和所述稠合的環(huán)己酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中
備選地所述的那一對(duì)鄰位取代基R1-R2可以通過(guò)選自-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CH-S-、-SCH＝CH-、-CH＝CHN(R6)-、-N(R6)CH＝CH-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2-的3-原子鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合至苯基環(huán)上的五元環(huán)，其中所述稠合的五元環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且
R6選自H和-C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自(1)H；(2)鹵素；(3)-NO2；(4)-CN；(5)-C1-6烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且任選地還被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、-CF3、-C(＝O)C1-C3烷基和任選地被1-3個(gè)鹵素取代的-OC1-C3烷基的取代基取代；(6)-OC1-6烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的基團(tuán)取代；(7)-C(＝O)C1-C3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵素取代，并且還任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自-CF3的基團(tuán)取代；(8)C3-C7環(huán)烷基；(9)苯基；和(10)雜環(huán)，其中C3-C7環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-OC1-3烷基、CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁烷基)。
4.權(quán)利要求3的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。
5.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為-CH2-并且W選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-。
7.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為-CH-或者-N-；
B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-；并且
D為-C(＝O)-。
8.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2通過(guò)選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2的二價(jià)橋接基團(tuán)進(jìn)行連接，在R1和R2位置處形成5-或者6-元稠合環(huán)，其中在R1和R2位置處的所述稠合環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
9.式Ia的權(quán)利要求1化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁烷基)；
或者備選地，R1和R2通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基、環(huán)戊基或者環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基、環(huán)戊基和環(huán)戊酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y選自＝CH-和＝N-；
W選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-；
A為-CH-或者-N-；和
B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
10.式Ia的權(quán)利要求9化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3和-CH2CH3；
R2選自H、CH3、CF3、-CH2CH3和-OCF3；
或者備選地R1和R2通過(guò)4-碳鏈-CH＝CH-CH＝CH-進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合苯基環(huán)；
R3選自H、Cl、CH3、CF3、-CN和-NO2；
R4為H或者-CH3；
Y選自＝CH-和＝N-；
W選自-CH2-、-CH2CH2-和-S-；
A為-CH-或者-N-；并且
B選自-S-、-O-和-CH2-。
11.式Ib的權(quán)利要求1化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3、R4、Y、W、Z、A和B如權(quán)利要求1中所定義。
12.式Ib的權(quán)利要求11化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-l-氮雜環(huán)丁烷基)；
或者備選地，R1和R2通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基、環(huán)戊基或者環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基、環(huán)戊基和環(huán)戊酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y選自＝CH-和＝N-；
W選自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-；
Z為-CH2-；
A為-CH-或者-N-；并且
B選自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
13.式I的權(quán)利要求1化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁烷基)；
或者備選地，R1和R2通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合的苯基、環(huán)戊基或者環(huán)己酮環(huán)，其中所述稠合的苯基、環(huán)戊基和環(huán)戊酮環(huán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y選自＝CH-和＝N-；
W選自-O-、-S-和CH2；
Z選自-CH2-和-CH2CH2-；
A為-CH-或者-N-；
B選自-S-、-O-和-CH2-；并且
D為-C(＝O)。
14.式Ic的權(quán)利要求13的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
W選自-O-和-S-。
15.式Id的權(quán)利要求14化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、環(huán)丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁烷基)；
或者備選地，R1和R2通過(guò)選自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳鏈進(jìn)行連接，從而在R1和R2位置處形成稠合苯基、環(huán)戊基或者環(huán)己酮環(huán)；并且
B選自-S-和-O-。
16.權(quán)利要求13的化合物，選自以下化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
17.權(quán)利要求13的化合物，選自以下(a)和(b)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
(a)為選自化合物編號(hào)為42-48的具有下式的化合物
其中化合物42-48的取代基R1、R2、R3和R4為
R1R2R3 R4
42H H HH
43H EtHH
44C1H FH
45H MeFH
46MeH FH
47EtH CN H
48MeH CF3 H
而(b)為選自化合物編號(hào)為49-51的具有下式的化合物
其中化合物49-51的取代基R1、R2、R3、R4和R5為
R1R2R3R4 R5
49MeH CNHH
50C1H CF3 HH
51F H CNHH
。
18.權(quán)利要求13的化合物，選自下列化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
19.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
20.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造治療2型糖尿病的藥物的用途。
21.一種在需要治療的患者中治療2型糖尿病的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種藥物組合物，包括
(1)權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽；
(2)一種或者多種選自以下的化合物
(a)PPARγ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑；
(b)雙胍；
(c)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；
(e)胰島素或者胰島素模擬劑；
(f)磺酰脲；
(g)α-葡糖苷酶抑制劑；
(h)改善患者的脂質(zhì)分布的試劑，所述試劑選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)膽汁酸多價(jià)螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或者其鹽，(iv)PPARα激動(dòng)劑，(v)膽固醇吸收抑制劑，(h)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，(i)CETP抑制劑，和(j)酚類抗氧化劑；
(i)PPARα/γ二元激動(dòng)劑，
(j)PPARδ激動(dòng)劑，
(k)抗肥胖病化合物，
(l)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；
(m)消炎藥；
(n)胰高血糖素受體拮抗劑；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；
(q)GLP-1類似物；和
(r)HSD-1抑制劑；以及
(3)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有連接在5元雜環(huán)上的稠合至環(huán)烷基或者雜環(huán)的苯基或者吡啶基環(huán)的二環(huán)化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，它們是G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)激動(dòng)劑并且可以用作治療性化合物，特別是在2型糖尿病和與這些疾病相關(guān)的癥狀中用作治療性化合物，這些癥狀包括肥胖病和脂質(zhì)疾病，比如混合或者糖尿病型血脂異常癥、血脂質(zhì)過(guò)多、高膽甾醇血和高甘油三酯血癥。
文檔編號(hào)C07D417/00GK101111486SQ200680003533
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者敏 葛, 楊立虎, 周昌友, 林松年, 唐海峰, E·D·克萊恩, S·馬爾卡尼 申請(qǐng)人:默克公司