專利名稱：酒石酸托特羅定緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬緩釋制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種因膀胱刺激引起的小便失禁，尿頻和尿急等癥 狀的藥物組合物，特別涉及以酒石酸托特羅定為原料制備而成的一種酒石酸托特羅定緩釋滴 丸藥物。
背景技術(shù)：
酒石酸托特羅定(tolterodineL-tartrate),化學(xué)名為(R) -N， N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸鹽。為新型毒蕈堿受體拮抗劑，具有良好的組織選擇性， 臨床用于治療尿急、尿頻、急迫性尿失禁。臨床研究表明酒石酸托特羅定能顯著降低排尿 的頻率和尿失禁的發(fā)作次數(shù)，起效快、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用小等特點(diǎn)。下述為酒石酸托特羅定片說(shuō)明書(shū)內(nèi)容別名酒石酸托特羅定片，英文名Tolterodine Tartrate Tablets 。本品主要成分(R) -N， N-二異丙基-3. (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸鹽。性狀本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。藥理作用本品用于緩解膀胱過(guò)度活動(dòng)所致的尿頻、尿急和緊迫性尿失禁癥狀，為競(jìng)爭(zhēng)性 M膽堿受體拮抗劑。本品口服后經(jīng)肝臟代謝成起主要藥理作用的活性代謝產(chǎn)物5-羥甲基衍生 物，其抗膽堿活性與本品相近。兩者對(duì)M膽堿受體均具有高選擇性，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)的受體 和潛在的細(xì)胞靶點(diǎn)(如鈣通道)的作用或親和力很弱。本品口服后可迅速地吸收，吸收率大 于77n/。。食物的攝入，年齡和性別的差別不需調(diào)整劑量。本品口服l-4mg，最大血藥濃度(Cmax) 和藥時(shí)曲線下面積(AUC)與劑量呈線性關(guān)系。口服本品2mg后，2.5h左右達(dá)到峰值血藥濃 度，Cmax為2.5pg/L， AUC為11.8pg/L'h。 5-羥甲基活性代謝物(DD01)的血藥濃度與本品原 形極其相似，Cmax為2.2pg/L， AUC為12.1pg/L七。本品與血漿蛋白結(jié)合率較高，游離的托 特羅定的濃度平均為3.7%±0.13%。 DD01與血漿蛋白結(jié)合率不高，游離DD01的濃度平均為 36%±4.0%。本品與其代謝物DD01在血液與血漿的比值分別為0.6和0.8。靜脈注射本品 1.28mg的分布容積為113士26.7L。適應(yīng)癥本品適用于因膀胱過(guò)度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁癥狀的治療。用法與用量初始的推薦劑量為每次2mg，每日二次。根據(jù)病人的反應(yīng)和耐受程度，劑量 可下調(diào)到每次lmg，每日二次。對(duì)于肝功能不全或正在服用CYP3A4抑制劑(見(jiàn)藥物相互作用)的患者，推薦劑量是每次lmg，每日二次。禁忌癥
尿潴留、胃滯納、未經(jīng)控制的窄角型青光眼患者禁用。
已證實(shí)對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。 重癥肌無(wú)力患者、嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎患者、中毒性巨結(jié)腸患者禁用。不良反應(yīng)本品的副作用一般可以耐受，停藥后即可消失。本品可引起輕、中度抗膽堿能作用，如口干、消化不良和淚液減少。 K常見(jiàn)〗l.自主神經(jīng)系統(tǒng)口干；(>1/100) .2.胃腸系統(tǒng)消化不良、便秘、腹痛、脹氣、嘔吐；3.全身性頭痛；4.眼干眼??；5.皮膚皮膚干燥；6.精神思睡、神經(jīng)質(zhì)；7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)異常。 K不很常見(jiàn)〗l.自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失調(diào)；(<1/100) 2.全身性胸痛。〖少見(jiàn)2 : l.全身性過(guò)敏反應(yīng)；(1/1000) 2.泌尿系統(tǒng)尿閉；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神混亂。注意事項(xiàng)
服用本品可能引起視力模糊，用藥期間駕駛車(chē)輛、開(kāi)動(dòng)機(jī)器和進(jìn)行危險(xiǎn)作業(yè)者應(yīng)當(dāng)注意。 肝功能明顯低下的患者，每次劑量不得超過(guò)半片(lmg). 腎功能低下的患者、自主性神經(jīng)疾病患者、裂孔疝患者慎用本品。 由于尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人；由于胃滯納的風(fēng)險(xiǎn)，也慎用于患胃 腸道梗阻性疾病，如幽門(mén)狹窄的患者； 尚無(wú)兒童用藥經(jīng)驗(yàn)，不推薦兒童使用。
孕婦慎用本品，哺乳期間服用本品應(yīng)停止哺乳。藥物相互作用與其它具抗膽堿作用的藥物合并給藥時(shí)可增強(qiáng)治療作用但也增強(qiáng)不良反應(yīng)。反之毒蕈堿 受體激動(dòng)劑可降低本品的療效。其它藥物因需細(xì)胞色素P450 2D6 (CYP 2D6)或CYP3A4進(jìn)行代謝或能抑制細(xì)胞色素活性， 所以可能與本品發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。如與氟西汀(氟西汀是CYP2D6的強(qiáng)抑制劑， 氟西汀被代謝成去甲基氟西汀是CYP3A4的抑制劑)合并給藥可輕度增加非結(jié)合型托特羅定 及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物量但這并不引起明顯臨床意義的相互作用。如要合并使用較強(qiáng)作用的 CYP3A4抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素和克拉霉素)、抗真菌藥(酮康唑、咪康唑、依 曲康唑)應(yīng)十分謹(jǐn)慎。臨床研究顯示本品與華法林或口服避孕藥(左炔諾孕酮/炔雌醇)合并給藥無(wú)相互作用。 臨床研究結(jié)果也顯示本品抑制了 CYP2D6、 2C19、 3A4或1A2的活性。用藥過(guò)量的處理給志愿者的最大劑量是單劑給予酒石酸托特羅定12.8mg，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是調(diào)節(jié)失 調(diào)和排尿困難。在此本品過(guò)量的事件中用洗胃和給予活性炭進(jìn)行治療。對(duì)癥狀的治療如下嚴(yán)重的中樞抗膽堿能作用(如幻覺(jué)，嚴(yán)重的興奮)用毒扁豆堿治療。抽搐或顯著的興奮用(benzodizepines)安定類藥物治療。 呼吸功能不全用人工呼吸進(jìn)行治療。 心動(dòng)過(guò)速用(3阻滯劑進(jìn)行治療。尿閉用插導(dǎo)尿管進(jìn)行治療。散瞳匹魯卡品滴眼或?qū)⒉∪酥糜诎凳摇?b>規(guī)格每盒14片，每片2mg。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、 吸收較差、服藥次數(shù)多，釋藥時(shí)間不可控，肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影 響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖 劑)等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作 人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜， 生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不 利于提高社會(huì)的總體健康水平。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種酒石酸托特羅定緩釋滴丸制劑。本發(fā) 明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素 A及疏水性骨架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生 有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時(shí)也具有釋藥充分，釋藥時(shí)間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度 高的優(yōu)點(diǎn)，適宜臨床和家庭使用。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸[成份l1. 原料酒石酸托特羅定 l.l通用名托特羅定一酒石酸鹽 1.2英文名Tolterodine-tartrate1.3化學(xué)名(R) -N， >}-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸^! . o1.4分子式C22H31NO.C4H606 1.5分子量:475.62. 基質(zhì)親水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素上述 可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯上述可藥用載體中的一種或 兩種以上的混合物；3. 穩(wěn)定劑由維生素A組成。制備方法1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸由10-40%酒石酸托特羅定和60-90%的基質(zhì)和0.5-5%穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和 10-30%疏水骨架材料。2. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪 拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢瑁偌尤敕€(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。3. 上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為55。C 85。C。4. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或液體石蠟。5. 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20。C 3(rC，底部的溫度為-4'C 10'C。有益效果1酒石酸托特羅定(tolterodineL-tartrate),化學(xué)名為(R) -N， 1^-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺1^ (+)-酒石酸鹽。為新型毒蕈堿受體拮抗劑，具有良好的組織選擇性， 臨床用于治療尿急、尿頻、急迫性尿失禁。臨床研究表明酒石酸托特羅定能顯著降低排尿 的頻率和尿失禁的發(fā)作次數(shù)，起效快、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用小等特點(diǎn)?，F(xiàn)市場(chǎng)上有酒石酸托特羅定片劑口服制劑。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、服藥次數(shù)多，釋藥時(shí)間不可控，肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種酒石酸托特羅定緩釋滴丸制劑。本發(fā) 明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素 A及疏水性骨架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生 有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時(shí)也具有釋藥充分，釋藥時(shí)間可控，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，適 宜臨床和家庭使用。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述酒石酸托特羅定緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。第一組以總重量lOOg計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40X， PEG6000腦，PEG1500腦，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料酒石酸托特羅定10%;將基質(zhì)于置于 加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定 劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱 中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為55。C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為-4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為34 56%， 6小時(shí)累積釋放百分率為60 81%， 10 小時(shí)累積釋放百分率為75 97%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 10%， PEG6000 20%， PEG1500 30%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯8.5%，穩(wěn)定劑維生素A0.5X，原料酒石酸托特羅定20%;將基質(zhì)于置 于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢瑁偌尤敕€(wěn) 定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱 中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為0。C;成形 后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為45% 65%， 6小時(shí)累積釋放百分率為73 92%， 10小時(shí)累積釋放百分率為87 98%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%, PEG6000 10%， PEG1500 20%,硬脂酸10%，巴西棕桐酸7%，穩(wěn)定劑維生素A3X，原料酒石酸托特羅定40%;將基質(zhì)于置于加 熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑 維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加熱熔融時(shí)的溫度為75'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為O'C;成形后取 出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為41% 54%， 6小時(shí)累積釋放百分率為62 80%， 10小時(shí)累積釋放百分率為75 93%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，單硬脂酸甘油酯2%，巴西棕桐酸8%，穩(wěn)定劑維生素A5X，原料酒石酸托特羅定30%;將基質(zhì) 于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢?，再?入穩(wěn)定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的 冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為85'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為5"; 成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為37% 56%， 6h累積釋放百分率為62 84%， 10h累 積釋放百分率為76 96%，，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯3%，巴西棕桐酸10%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料酒石酸托特羅定30 %;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分 攪拌，再加入穩(wěn)定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二 甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的 溫度為4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為40% 62%， 6h累積釋放百分率為67 85%， 10h累積釋放百分率為76 95%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。 第六組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG150020%,硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料酒石酸托特羅定10%; 將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢瑁?再加入穩(wěn)定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅 油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為70。C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為 0°C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為43% 61%， 6h累積釋放百分率為71 88%， 10h累 積釋放百分率為82 93%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無(wú)明顯變化，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種因膀胱刺激引起的小便失禁，尿頻和尿急等癥狀的藥物組合物，特別涉及以酒石酸托特羅定為原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體及穩(wěn)定劑按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1.所述基質(zhì)由親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；1.1.1所述親水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2所述穩(wěn)定劑由維生素A組成；1.3所述組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸由10-40％酒石酸托特羅定和60-90％的基質(zhì)和0.5-5％穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80％親水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述酒石酸托特羅定緩釋滴丸的制備方法，其特征在于由下述方法制備先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融， 加入相應(yīng)比例的酒石酸托特羅定，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將 熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時(shí)的溫度為55'C 85'C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或 液體石蠟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為2CTC 3(TC， 底部的溫度為-4'C 10'C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種因膀胱刺激引起的小便失禁，尿頻和尿急等癥狀的藥物組合物，特別涉及以酒石酸托特羅定為原料制備而成的一種酒石酸托特羅定緩釋滴丸藥物。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種酒石酸托特羅定緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉及的酒石酸托特羅定緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素A及疏水性骨架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時(shí)也具有釋藥充分，釋藥時(shí)間可控，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，適宜臨床和家庭使用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101269047SQ20081011240
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司