專利名稱：酒石酸托特羅定的控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于減少每日服用次數(shù)、降低副作用、控制藥物釋放的制劑及其制備方法，具體指患者一日僅需服用一次的酒石酸托特羅定緩控釋制劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究利用國內(nèi)生產(chǎn)的輔料制備酒石酸托特羅定的緩控釋給藥制劑的配方，以及進(jìn)行規(guī)模生產(chǎn)的制備工藝。該工藝不但要更簡單，操作簡易可行，生產(chǎn)的周期短，而且容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量，同時生產(chǎn)成本也較小。
酒石酸托特羅定在水中略溶，為了使有效血藥濃度能維持較長時間以達(dá)到較好的治療目的，本發(fā)明研制成酒石酸托特羅定緩釋片。目前國內(nèi)常用的緩釋材料較多，如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂IV號等。
本發(fā)明以每片含酒石酸托特羅定4mg，采用正交優(yōu)化設(shè)計，用上述緩控釋材料中的一種或數(shù)種以及不同規(guī)格、不同用量組方，進(jìn)行體外釋放度試驗，發(fā)現(xiàn)如下緩控釋制劑的配方和制備方法較為合適。
一種治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要由下列成份組成酒石酸托特羅定，C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纖維素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚維酮(即聚乙酰吡咯烷酮，簡稱PVP)。
主要成份的配比為酒石酸托特羅定1份，C3～C20脂肪族羧酸或糖醇2-50份，纖維素及其衍生物1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚維酮1-50份，可以加潤滑劑0.1-5份。
上面所述的纖維素及其衍生物為微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素K4～100MCR或/和羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸和硬脂酸鎂。
上面所述的C3～C20脂肪族羧酸可以是酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸、酒石酸或/和檸檬酸。糖醇是甘露醇或木糖醇。
本發(fā)明治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其主要成份配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸2-50份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚維酮1-50份，硬脂酸鎂0.1-5份。
本發(fā)明治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其主要成份較好的配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸2-30份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 10-50份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉10-40份，聚維酮5-30份，硬脂酸鎂0.1-3份。
本發(fā)明治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其主要成份更為理想的配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸5-20份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 5-20份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉20-30份，聚維酮8-10份，硬脂酸鎂0.1-1份。
上述治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于可以制成顆粒劑、片劑、丸劑或膠囊劑，其釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；8小時內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
本發(fā)明還包括治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物的制備方法，其特征在于將酒石酸托特羅定與C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纖維素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚維酮混合。
酒石酸托特羅定的控釋制劑處方篩選釋放度測定方法依照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第三法)，以蒸溜水100ml為溶出介質(zhì)，采用漿板法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。測試結(jié)果證明本發(fā)明酒石酸托特羅定的控釋制劑的緩釋效果好，更易制粒，可壓性、外觀、重現(xiàn)性均佳。
例如酒石酸托特羅定的緩控釋制劑VII、VIII號處方，見表1，其相應(yīng)的釋放度測定結(jié)果見表2。表1酒石酸托特羅定的緩控釋制劑處方(1000片量)配方處方VII處方VIII酒石酸托特羅定 4.0g 4.0g甘露醇 20.0g 40.0g羥丙甲纖維素80.0g(K4MCR) 80.0g(K4MCR)糊精150.0g 150.0g粘合劑 20gEIV 20gPVP上述配方中，均加了適量潤滑劑硬脂酸鎂。
表2酒石酸托特羅定的緩控釋制劑處方釋放度測定數(shù)據(jù)處方 VII VIII時間 釋放度 (％)2h 27.3±1.9020.9±4.106h 49.3±2.3555.1±13.212h 72.3±5.5180.5±10.1再如緩釋制劑處方1、處方2、處方3見表3，釋放度測定結(jié)果見表4。
酒石酸托特羅定的控釋制劑處方釋放度測定方法依照釋放度測定法(中國藥典20002000年版二部附錄XD第三法)，以蒸溜水100ml為溶出介質(zhì)，采用漿板法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。
表3酒石酸托特羅定的緩控釋制劑處方1處方2處方3酒石酸托特羅定 4.0g 4.0g 4.0g甘露醇 40.0g40.0g40.0g羥丙甲纖維素80.0g(K15MCR)80.0g(K15MCR)90.0g(K4MCR)糊精50.0g50.0g150.0g淀粉100.0g 100.0g 0粘合劑 20gEIV 20gPVP 20gPVP上述配方中均加了適量潤滑劑硬脂酸鎂。
表4酒石酸托特羅定的緩控釋制劑處方釋放度測定數(shù)據(jù)處方 123時間 釋放度(％)2h18.8±0.64 17.2±2.15 20.5±1.926h35.1±1.61 34.2±2.52 52.4±6.6212h 39.5±1.80 55.3±2.25 83.0±2.57本研究采用高粘度親水性高分子材料，如羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉等，吸水膨脹形成凝膠。該凝膠能緩慢溶解于體液，并粘附在胃腸道壁。不但延緩藥物在體內(nèi)的滯留時間，而且控制酒石酸托特羅定的釋放，使血藥濃度波動小，更平穩(wěn)，半衰期延長，使有效濃度維持更長時間，更具長效性，從而減少了用藥的劑量和次數(shù)。因此本品研制成緩釋制劑，能夠延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，控制藥物的釋放，減小服藥次數(shù)，降低毒副作用，提高療效。尤其是對于口服給藥的門診病人，每天服藥1次，能24小時保持有效的血藥濃度，并且具有最佳的生物利用度。
本發(fā)明提供的控釋藥物組合物，該組合物中酒石酸托特羅定藥物在通過胃腸道時能持續(xù)釋放，不會產(chǎn)生因食糜阻塞膜孔隙所導(dǎo)致的藥物釋放不全，而且藥物成份的釋放表速率容易控制。同時本發(fā)明的制備方法與瑞典法瑪西雅和厄普約翰公司的酒石酸托特羅定的控釋給藥制劑(CN1287484A)專利申請中的制備方法相比，工藝更簡單，操作簡易可行，容易保證產(chǎn)品的質(zhì)量，生產(chǎn)成本亦小，生產(chǎn)的周期短，經(jīng)濟(jì)效益好。
本發(fā)明提供了一天服用一次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有酒石酸托特羅定藥物，對于需要的病人來說，該控釋制劑適于口服。該藥物可被制成片劑、顆粒劑、丸劑、栓劑或用于填充膠囊。該藥物組合物可以被包衣，例如為了掩蓋一種苦味制劑，包衣材料并不特別為藥物釋放的控制和改進(jìn)而設(shè)計。優(yōu)選該藥物組合物片劑形式。該藥物組合物也可以上著色劑。
具體實施例方式
實驗原料來源及規(guī)格酒石酸托特羅定符合部頒標(biāo)準(zhǔn)，南京第二制藥廠生產(chǎn)；甘露醇符合中國藥典2000年版標(biāo)準(zhǔn)；羥丙甲纖維素符合中國藥典2000版標(biāo)準(zhǔn)，由英國COLORCOR公司提供；糊精符合中國藥典2000版標(biāo)準(zhǔn)，由浙江菱湖淀粉廠提供；聚乙酰吡咯烷酮(PVP)符合中國藥典2000版標(biāo)準(zhǔn)；硬脂酸鎂符合中國藥典2000版標(biāo)準(zhǔn)。
實施例1每1000片酒石酸托特羅定的控釋制劑含下列物質(zhì)酒石酸托特羅定4g甘露醇20g羥丙甲纖微素(K4MCR) 30g糊精 80gPVP 40g硬脂酸鎂 2g粘合劑的配制，精密稱取PVP，用95％乙醇配制成溶液，備用。
片芯的制備取酒石酸托特羅定與甘露醇、羥丙甲纖微素、糊精過80目篩充分混勻，加入PVP適量，按常規(guī)制成干濕適中的軟材，過20目篩，制粒，50℃烘干30-40分鐘，20目整粒，加入硬脂酸鎂充分混勻，壓片即得。
取上述素片置糖衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速每分鐘10～20轉(zhuǎn)，鍋內(nèi)溫度為40～50℃，不間斷噴包衣液至素片上均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。包衣液為歐巴代(Opdry)60克與1000ml80％的乙醇混合，攪拌成粘稠狀液體應(yīng)用。
酒石酸托特羅定的控釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％，即0.8～2mg；6小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％，即1.8～3mg；8小時內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％，即大于3mg。
本發(fā)明含4mg酒石酸托特羅定緩制劑的生物利用度達(dá)到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)，其曲線下面積AUC0-24相當(dāng)于酒石酸托特羅定普通片的曲線下面積的1±20％，酒石酸托特羅定的24小時血漿濃度范圍與一日服用兩次酒石酸托特羅定4mg普通片時相似。
實施例2每1000片酒石酸托特羅定的控釋制劑含下列物質(zhì)酒石酸托特羅定 4g甘露醇 40g羥丙甲纖微素(K4MCR)40g糊精 100gPVP40g硬脂酸鎂 2.3g按上述處方取酒石酸托特羅定與甘露醇、羥丙甲纖維素、糊精等充分混勻，過80目篩，加入PVP，制成干濕適中的軟材，20目篩制粒，50℃烘干30-40分鐘，20目整粒，加入硬脂酸鎂充分混勻，壓片、包衣即得。
酒石酸托特羅定的控釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％，即0.8～2mg；6小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％，即1.8～3mg；8小時內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％，即大于3mg。
實施例3每1000片酒石酸托特羅定的控釋制劑含下列物質(zhì)酒石酸托特羅定4g甘露醇80g羥丙甲纖微素 80g糊精 100gPVP 300g硬脂酸鎂 3.6g按上述處方取酒石酸托特羅定與甘露醇、羥丙甲纖維素(K4MCR)、PVP、糊精充分混勻，過80目篩，加入PVP，制成干濕適中的軟材，20目篩制粒，50℃烘干30-40分鐘，20目整粒，加入硬脂酸鎂充分混勻，壓片、包衣即得。
權(quán)利要求
1.一種治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要由下列成份組成酒石酸托特羅定，C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纖維素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚維酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要成份的配比為酒石酸托特羅定1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2-50份，纖維素及其衍生物1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚維酮1-50份，可以加潤滑劑0.1-5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于所述纖維素及其衍生物為微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素K4～100MCR或/和羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸和/或硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于所述C3～C20脂肪族羧酸可以是酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸或/和檸檬酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于所述糖醇是甘露醇、木糖醇、乳糖或蔗糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要成份配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸2-50份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚維酮1-50份，硬脂酸鎂0.1-5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要成份配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸2-30份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 10-50份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉10-40份，聚維酮5-30份，硬脂酸鎂0.1-3份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要成份配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇或檸檬酸5-20份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 5-20份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉20-30份，聚維酮8-10份，硬脂酸鎂0.1-1份。
8.根據(jù)權(quán)利要求6治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于主要成份配比為酒石酸托特羅定1份，甘露醇10-15份，羥丙甲基纖維素K4～100MCR 10-20份，糊精15-25份，聚維酮8-9份，硬脂酸鎂0.5-1份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物，其特征在于可以制成顆粒劑、片劑、丸劑或膠囊劑，其釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；8小時內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
10.一種治療膀胱疾病的緩控釋藥物組合物的制備方法，其特征在于將酒石酸托特羅定與C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纖維素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚維酮混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療膀胱疾病的酒石酸托特羅定緩控釋藥物組合物及其制備方法,其配方為:酒石酸托特羅定、C
文檔編號A61P13/10GK1372923SQ0211251
公開日2002年10月9日 申請日期2002年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者曹德善, 劉正和 申請人:南京美瑞制藥有限公司