專利名稱：：眼科沖洗液及方法眼科沖洗液及方法本申請是以下申請的分案申請申請日2003年7月30曰；申請?zhí)?3823345.2(PCT/US2003/023871);發(fā)明名稱"眼科沖洗液及方法"。I.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及外科的沖洗液及方法，尤其是在眼科操作中所應(yīng)用的沖洗液。II.發(fā)明背景眼科手術(shù)通常需要應(yīng)用生理性沖洗液以保護(hù)和維持眼內(nèi)組織的生理完整性。通常需要沖洗液的眼科手術(shù)操作的實例有白內(nèi)障手術(shù)、角膜移植手術(shù)、玻璃體視網(wǎng)膜的手術(shù)以及青光眼的小梁切除手術(shù)。用于眼科手術(shù)沖洗的溶液包括生理鹽水、乳酸鹽林格氏溶液和Hartmann，s乳酸鹽林格氏溶液，但是由于存在不利于角膜和內(nèi)皮作用的潛在因素，這些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括試劑如電解質(zhì)、用于pH調(diào)節(jié)的緩沖劑、谷胱甘肽和/或能源如右旋糖，可較好地保護(hù)眼組織，但不能處理其它與手術(shù)相關(guān)的生理過程。一種經(jīng)常用于眼科沖洗的溶液是Garabedian等在美國專利4，550，022號公開的緩沖電解質(zhì)和谷胱甘肽溶液兩個部分，所述公開書特別通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。僅在使用前將所述溶液的兩個部分混合以確保穩(wěn)定性。配制這些溶液的目的是為了在手術(shù)期間保持眼組織的健康。已經(jīng)計劃通過添加治療藥物改良常規(guī)的水性沖洗液。例如，Gan等在美國專利5,523,316號公開的添加一種或多種控制眼內(nèi)壓的藥物的沖洗液。在Gan等人公開的專利(所有的公開內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本發(fā)明中)中用于控制眼內(nèi)壓的藥物的特別的實例是P-阻滯劑(例如，(3腎上腺素能受體拮抗劑)和a-2腎上腺素能受體激動劑。還將毒覃堿激動劑、碳酸酐酶抑制劑、血管生長抑制的(angiostatic)甾族化合物和前列腺素作為控制眼內(nèi)壓的藥物種類列入?yún)⒖贾小ＴO(shè)計只用于控制眼內(nèi)壓的藥物。另一個改良溶液的實例公開于國際PCT申請WO94/08602中，發(fā)明者的名字是Gan等，其通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。這一申請書公開了在眼科沖洗液中包含散瞳劑，如腎上腺素。由國際PCT申請W095/16435(發(fā)明者的名字是Cagle等)提供另一個實例，該實例公開了在眼科沖洗液中包含非甾體抗炎藥(NSAIDs)。Thomas于美國專利5，811，446號中公開局部眼科溶液，該溶液可包含組氨酸，并且該溶液可包含至少一種其它的活性藥物如抗-青光眼的藥物(例如噻嗎洛爾或去氧腎上腺素)、甾族化合物或NSAID。這一參考文獻(xiàn)講授了抑制眼科操作引起的炎癥的組合物的應(yīng)用。通過滴入眼睛的盲管給予所述溶液。Yanni的美國專利5,624,893包括含有一種修復(fù)損傷的藥物(如甾族化合物或生長因子)，和/或一種疼痛介質(zhì)(如NSAID、緩激肽拮抗劑、或神經(jīng)激肽-1拮抗劑)的組合物。計劃將所述組合物用于治療和預(yù)防與激光輻射和光切除(photoablation)有關(guān)的角膜云翳。盡管許多局部應(yīng)用的藥物是可獲得的或已經(jīng)計劃用于治療眼睛的炎癥、散瞳(進(jìn)行多種類型的眼科手術(shù)的典型需要)，或用于控制眼內(nèi)壓，但過去沒有嘗試將這些藥物的組合在圍手術(shù)期的眼科沖洗液中應(yīng)用，將所述沖洗液以能使其對多種治療藥物提供持續(xù)的、可控的傳遞這樣一種傳遞方式在操作的全過程中應(yīng)用于眼組織，所述治療藥物可作用于多分子靶點，以發(fā)揮多種生理功能。按照慣例應(yīng)用各種眼科藥物傳遞的方法，這些方法的每一種都有局限性。這些局限性可能包括角膜和結(jié)膜中毒、組織損傷、眼球穿孑L、視神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜中動脈和/或中靜脈閉塞、直接的視網(wǎng)膜藥物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部藥物由于眼睛的天然防護(hù)外表而經(jīng)常被阻止到達(dá)靶器官眼睛的部位。許多情況下，只有很少百分比的應(yīng)用于眼睛外表的藥物可準(zhǔn)確地達(dá)到所期望治療的作用部位。在外科操作中，眼科藥物傳遞的一個困難是用合適的短暫控制達(dá)到期望的治療濃度水平。最期望的藥動學(xué)效果是能夠快速地達(dá)到治療濃度的范圍并且以后能夠?qū)⑺鏊幬餄舛染S持在恒定的水平。通過眼科藥物傳遞的常規(guī)方法是無法達(dá)到所述期望的。當(dāng)期望同時傳遞多于一種藥物時，達(dá)到相同的藥動學(xué)效應(yīng)的挑戰(zhàn)在很大程度上被混合。一組獨特的可發(fā)揮滲透角膜上皮的藥物的效應(yīng)的因素，包括所述分子的大小、它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和它的溶解特性。為使藥物的有效傳遞濃度到達(dá)眼睛的后部，經(jīng)常將藥物以非常高的劑量全身給予。這些水平是克服血-視網(wǎng)膜屏障所必需的，當(dāng)來自于血流的所選擇藥物分子作用時，所述血-視網(wǎng)膜屏障保護(hù)眼睛的后部。對于外科操作，有時將注射用藥物溶液直接注射到眼睛的后部。當(dāng)需要較高的局部濃度時以及當(dāng)滲透性差的藥物需要傳遞時，采用結(jié)膜下和眼球周圍的眼周注射。白內(nèi)障手術(shù)中采用房室內(nèi)的注射將藥液直接注射到房室前。當(dāng)房室內(nèi)的注射提供達(dá)到濃度的快速方法的同時，可能引起有關(guān)的角膜中毒。然而，這種方法卻面臨著這樣的事實，即由于眼睛的天然循環(huán)過程，所述藥物可被快速地除去。因此，可注射性溶液快速地喪失了它們的治療的益處，經(jīng)常被迫需要頻繁地、能引起中毒危險的大劑量注射的應(yīng)用?？蓪⒊掷m(xù)釋放的制劑，如含有孩M交嚢的粘性凝膠注射到眼內(nèi)以持續(xù)較長的作用時間。然而，在達(dá)到局部的藥物治療濃度方面可能會有某些拖延。因此，在眼科操作中存在著對傳遞眼科藥物的可控方法的需要。m.發(fā)明概要本發(fā)明提供在眼睛局部傳遞多種活性藥物的溶液，所述活性藥物在多種不同的分子靶上發(fā)揮作用，可以在圍手術(shù)期內(nèi)抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴(kuò)大)和/或降低眼內(nèi)壓。本發(fā)明所述的溶液和方法應(yīng)用至少第一種和第二種治療藥物，所述治療藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降"IOP"藥)的生理功能的分類中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種功能或多種功能的生理功能。優(yōu)選在大部分的手術(shù)過程中應(yīng)用所述溶液在手術(shù)部位持續(xù)沖洗眼組織。本發(fā)明的這一方面的溶液可包含(a)—種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包含一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b)—種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(c)一種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種散瞳藥，并且任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d)—種或多種止痛藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e)一種或多種止痛藥結(jié)合一種或多種散瞳藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f)一種或多種散瞳藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。本發(fā)明提供一種溶液，所述溶液在生理性電解質(zhì)載體液體中構(gòu)成多種藥物的低濃度的混合物，可直接抑制局部的疼痛介質(zhì)、炎癥介質(zhì)、降低眼內(nèi)壓和/或？1起散瞳。本發(fā)明也提供了含有這些藥物的沖洗液在圍手術(shù)期的傳遞方法，即直接作用在手術(shù)部位，在這一部位，所述沖洗液在局部的受體和酶的水平預(yù)先發(fā)揮限制疼痛和炎癥、降低眼內(nèi)壓和/或散瞳的作用。由于本發(fā)明的局部圍手術(shù)期的傳遞方法，可期望立即達(dá)到用比全身給藥傳遞方法(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和口服)或注射所需藥物更低的劑量即可達(dá)到的治療效果。當(dāng)在大部分的手術(shù)過程中采用持續(xù)沖洗，依照本發(fā)明的優(yōu)選方面，所用的藥物濃度可能比采用單獨應(yīng)用滴入法或眼內(nèi)注射的藥物濃度低。本發(fā)明與其它用于眼內(nèi)手術(shù)期間傳遞的活性藥物的其它類型的組合物和方法相比有幾個優(yōu)點。用于局部的滴入灌注的液體組合物滴入眼晴的藥物在傳遞限定劑量時，不是總能提供精確的方法，因為在應(yīng)用中藥滴的一部分可被眨眼排出也可^皮引流排出。此外，在眼內(nèi)或局部眼科操作中在手術(shù)操作開始之前滴入法傳遞到眼睛的傳遞劑量可將隨后應(yīng)用的正常的沖洗液提前有效稀釋和排出，因此降低了所述藥物的治療效果。另外，依照本發(fā)明在眼內(nèi)或局部眼科操作中通過沖洗可傳遞的藥物的超時增加使得所述藥物較低的濃度可作為沖洗液應(yīng)用，這樣可降低眼睛中毒的危險。由于藥動學(xué)的原因，僅在手術(shù)前傳遞的藥物劑量將以多種濃度給藥并表現(xiàn)出作為時間函數(shù)的效應(yīng)，在開始應(yīng)用后達(dá)到效能的峰值一段時間，然后緊接著由于濃度的逐漸下降效應(yīng)遞減。局部滴注藥物后獨特的藥動學(xué)參數(shù)將依賴于每一種藥物的溶解特性、所述媒介組合物以及pH、等滲重量摩爾濃度、所述制劑的張力和粘性而各有不同。本發(fā)明的一個優(yōu)點是所述沖洗液在眼的手術(shù)部位可提供維持恒定的活性藥物的濃度，因此維持了恒定的治療效果。本發(fā)明提供了傳遞到眼睛的可控的、部位-特異性藥物，所述藥物具有增加眼科治療的效果和降低副作用的雙重目的。在沖洗期間可快速達(dá)到治療濃度的范圍，并隨后維持在有效的恒定濃度。稀釋沖洗液的藥劑化合物的制備方法。所述方法限定溶于生理性電解質(zhì)載體液體中的止痛藥、抗炎藥、散瞳藥和/或降低眼內(nèi)壓的藥物(降"IOP，，藥)的大部分，除了對局部麻醉劑外，優(yōu)選包含的每種藥物濃度不高于100,000納摩爾，并更優(yōu)選不高于10,000納摩爾，在局部麻醉中可應(yīng)用到不高于IOO，OOO,OOO納摩爾的濃度，優(yōu)選不高于10,000,000納摩爾，更優(yōu)選不高于1,000,000納摩爾，并且仍更加優(yōu)選不高于100,000納摩爾。本發(fā)明提供在手術(shù)期間，將多種受體拮抗劑和激動劑以及酶抑制劑和酶激活劑的稀釋的組合直接傳遞到眼睛的傷口或手術(shù)或操作部位，用于抑制疼痛和炎癥、降低或控制眼內(nèi)壓，和/或促進(jìn)散瞳的治療性或診斷性操作的方法。由于在操作中以一種持續(xù)的方式(inacontinuousfashion)將所述溶液中的活性成份局部直接應(yīng)用于眼內(nèi)的組織，所以所述藥物可在極低的劑量下有效地應(yīng)用，這些劑量是相對于當(dāng)同樣藥物全身應(yīng)用(例如，口服、肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))、或單獨應(yīng)用例如滴入或通過眼內(nèi)注射時達(dá)到治療效果所需要的那些劑量而言的。本文使用的術(shù)語"局部"包括藥物在傷口或其它手術(shù)或操作部位內(nèi)以及周圍應(yīng)用，并包括口服、皮下、靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。如在本文中始終應(yīng)用的，術(shù)語"沖洗"主要表示傷口或解剖結(jié)構(gòu)用液體流沖洗。本文使用的術(shù)語"持續(xù)"包括不間斷的應(yīng)用、以頻繁的間隔的重復(fù)的應(yīng)用，應(yīng)用頻率足以基本維持所用藥物在局部的預(yù)定治療濃度，而且除了短暫的中斷如允許應(yīng)用其它藥物或操作設(shè)備或由于手術(shù)技術(shù)外，這些應(yīng)用都是連續(xù)的，使得在所述傷口或手術(shù)部位局部維持基本恒定的預(yù)定的局部治療濃度。除非另外指明，本文使用的術(shù)語"傷口"意思是包括外科傷口、手術(shù)/插入性部位以及創(chuàng)傷性傷口。除非另外指明，本文使用的術(shù)語"手術(shù)"和"操作"的每一種意思是包括外科的、治療的和診斷的操作。將含有選擇的治療藥物的沖洗液在手術(shù)部位的眼組織局部和圍手術(shù)期應(yīng)用，如眼內(nèi)應(yīng)用于眼內(nèi)操作和眼睛外部的應(yīng)用于外表^喿作。本文使用的術(shù)語"圍手術(shù)期的"包括操作中的應(yīng)用、操作前和操作中的應(yīng)用、操作中和操作后的應(yīng)用、以及操作前、操作中和操作后的應(yīng)用。優(yōu)選地，在操作前和/或操作后以及在操作中應(yīng)用所述溶液。最優(yōu)選在操作開始之前、或明顯的組織創(chuàng)傷之前在傷口或外科手術(shù)部位應(yīng)用所述沖洗液，并且在操作期間持續(xù)不斷應(yīng)用，以預(yù)先阻斷疼痛和炎癥、抑制眼內(nèi)壓增高，和/或引起散瞳。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，在手術(shù)創(chuàng)傷前和手術(shù)創(chuàng)傷的大部分時間內(nèi)，和/或在可能需要散瞳時和/或可能需要控制眼內(nèi)壓時的期間內(nèi)，在所述操作的主要部分自始至終地持續(xù)沖洗。用本發(fā)明的方法和溶液進(jìn)行沖洗的藥物的低劑量應(yīng)用的優(yōu)點有三重。避免了全身性的副作用，所述副作用經(jīng)常限制這些藥物的應(yīng)用。此外，本發(fā)明的溶液中所選擇的用于特殊應(yīng)用的藥物與相關(guān)的介質(zhì)具有高度的特異性，這些藥物依靠介質(zhì)發(fā)揮作用。通過^f氐劑量應(yīng)用就可保持這種特異性。最后，這些活性藥物在每個手術(shù)操作中的費用低。更特別地(1)局部應(yīng)用保證了把向位點的已知濃度，而不用擔(dān)心病人間在代謝、血流等方面的變異性；(2)由于直接傳遞的模式，幾乎在瞬間獲得了治療濃度并且由此提供了改良的劑量控制；和(3)活性藥物局部直接應(yīng)用到傷口或手術(shù)部位還基本減少了藥物在穿過細(xì)胞外的過程中的降解，例如首次通過(first-pass)代謝和第二次通過代謝，如果所述藥物是全身給予(如口服、靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi))，則將會發(fā)生降解。這對于那些代謝極快的活性肽類藥物尤其如此。因此，局部應(yīng)用允許采用那些以別的方式不能進(jìn)行治療應(yīng)用的化合物或藥物。局部、持續(xù)傳遞到傷口或手術(shù)部位將藥物的降解或代謝減低到最小化，而同時還提供可能已降解的藥物部分的持續(xù)補(bǔ)充，以保證在手術(shù)操作過程中始終維持局部的治療濃度，以足以維持受體占有量。根據(jù)本發(fā)明，在手術(shù)過程中始終在圍手術(shù)期的局部應(yīng)用所述溶液可產(chǎn)生預(yù)先止痛、抗炎和/或控制眼內(nèi)壓(如果應(yīng)用降IOP藥)的效果，以及維持散瞳(如果應(yīng)用散瞳藥)。為使預(yù)先抗炎、止痛(對于某些應(yīng)用)、眼內(nèi)壓下降(對于某些應(yīng)用)和散瞳(對于某些應(yīng)用)的效果達(dá)到最大化，最優(yōu)選將本發(fā)明的溶液在手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后應(yīng)用。通過在局部很大的手術(shù)創(chuàng)傷開始之前，占有靶向受體或未激活的靶器官的酶或激活的把器官的酶，本發(fā)明溶液的藥物可調(diào)整特殊的通道以預(yù)先抑制靶器官的病理性過程。在炎癥介質(zhì)和過程可以產(chǎn)生組織損害之前，如果依照本發(fā)明預(yù)先抑制了炎癥介質(zhì)和過程，并且同樣預(yù)先抑制了增加眼內(nèi)壓的介質(zhì)，那么所述益處比這些過程開始之后再給予更充分。本發(fā)明的沖洗液包括藥物的聯(lián)合應(yīng)用，每一種溶液在多種受體或酶上發(fā)揮作用。因此所述藥物可同時發(fā)揮抗病理性過程的效果，所述病理性過程包括疼痛和炎癥，和/或增加眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)過程。期望這些藥物的作用是協(xié)同的，這樣本發(fā)明的多種受體拮抗劑和抑制激動劑在聯(lián)合應(yīng)用時可提供與單獨藥物的效果不成比例地(disproportionatdy)增加效果。對圍手術(shù)期的應(yīng)用，所述溶液應(yīng)該產(chǎn)生與目前的沖洗液應(yīng)用有關(guān)的手術(shù)部位疼痛和炎癥的臨床上的顯著減低，由此減少了病人手術(shù)后的止痛需要，并且合適時，可允許病人更早康復(fù)。也期望預(yù)先控制眼內(nèi)壓可減少手術(shù)后眼內(nèi)壓升高過程的治療需要。IV優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明提供圍手術(shù)期在眼組織局部應(yīng)用的沖洗液，包括眼內(nèi)的和局部的應(yīng)用，所述溶液包括多種發(fā)揮抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴(kuò)張)，和/或降低或控制眼內(nèi)壓作用的藥物，其中所述多種藥物被選擇作用于多種、不同的靶分子以達(dá)到多種不同的生理功能。本發(fā)明的沖洗液是在生理性液體沖洗載體中的多種疼痛/炎癥抑制劑、降IOP藥，和/或散瞳藥的稀釋液。適宜的所述栽體為可包括生理性電解質(zhì)的水性溶液，如生理鹽水或乳酸鹽林格氏溶液。更優(yōu)選地，所述載體包括足夠的能提供生理性平衡鹽溶液的電解質(zhì)、細(xì)胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。依據(jù)本發(fā)明的溶液可包括(a)—種或多種抗炎藥與一種或多種止痛劑聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種降低眼內(nèi)壓(降"IOP"藥)的藥物和/或散瞳藥；(b)—種或多種抗炎藥與一種或多種降IOP藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或散瞳藥；(c)一種或多種抗炎藥與一種或多種散瞳藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或降IOP藥；(d)—種或多種止痛劑與一種或多種降IOP藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e)—種或多種止痛劑與一種或多種散瞳藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或(f)一種或多種散瞳藥與一種或多種降IOP藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或止痛劑。15本發(fā)明的這些溶液的任何一種也可包括一種或多種抗生素。適于本發(fā)明應(yīng)用的抗生素包括巻須霉素、慶大霉素、托普霉素和吡咬羧酶。其它適于圍手術(shù)期的眼內(nèi)應(yīng)用的抗生素也被本發(fā)明包括在內(nèi)。適合本發(fā)明的沖洗液含有的一種抗生素(巻須霉素)的合適的濃度是O.OlmM到10mM,優(yōu)選0.05mM到3mM，最優(yōu)選O.lmM到lmM。不同的抗生素將按不同的，如可被容易地限定的濃度應(yīng)用。在本發(fā)明的每一種外科溶液中，所述藥物以低濃度被包含于其中并且以低劑量在局部傳遞，所述低濃度和低劑量是相對于常規(guī)給藥方法為達(dá)到所期望的治療效果所需要的濃度和劑量而言的。通過全身(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或口服)給藥的途徑傳遞相同劑量的藥物是不可能獲得相等的治療效果的，因為全身給藥需經(jīng)歷首次通過和第二次通過代謝?？刹糠值匾悦糠N藥物的解離常數(shù)Kd為基礎(chǔ)來測定其濃度。本文使用的術(shù)語"解離常數(shù)"意欲包括其各自的激動劑受體或拮抗劑受體相互作用的平衡解離常數(shù)和其各自的酶激活劑或酶抑制劑相互作用的平衡抑制常數(shù)兩者。優(yōu)選包含的每種藥物的低濃度為0.1到10,000乘以Kd,但環(huán)加氧酶抑制劑除外，它依賴于所選擇的具體抑制劑而可能需要更大的濃度。優(yōu)選地，包含的每種藥物的濃度為1.0到l，OOO乘以Kd,而最優(yōu)選約100乘以Kd。將這些濃度在沒有代謝的轉(zhuǎn)換的局部傳遞部位按照稀釋量的需要而調(diào)節(jié)。選擇用于所述溶液的準(zhǔn)確的藥物和藥物的濃度，依據(jù)具體的應(yīng)用而各有不同。通過將多種作用于不同受體和酶分子靶的藥劑混合使外科手術(shù)用的溶液構(gòu)成了一個新的治療方法。迄今為止，藥理學(xué)策略已集中于開發(fā)可選擇性針對個體的受體亞型和酶同工型的高特異性的藥物，從而介導(dǎo)對個體神經(jīng)遞質(zhì)和激素信號的反應(yīng)。這一標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)策略盡管被廣泛接受但卻并非完美，因為許多其他的藥物可同時對啟動和維持生理學(xué)功效起作用。此外，盡管單個受體亞型或酶的失活，其他受體亞型或酶的活化以及導(dǎo)致的信號傳遞常可觸發(fā)一系列的作用。這就說明用單一的受體特異性的藥物來阻斷由多種遞質(zhì)起作用的病理生理過程是相當(dāng)困難的。因此，僅以特異性的個體受體亞型為耙向可能是無效的。相對于標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)治療方法，所述外科手術(shù)用溶液的治療方法是基于這一原理，即需要同時作用于不同分子靶的聯(lián)合藥物來抑制導(dǎo)致病理生理狀態(tài)發(fā)展的全部事件。此外，取代單獨以特異性受體亞型的普通分子機(jī)理為靶向的藥物組成，該細(xì)胞生理過程涉及疼痛和炎癥的發(fā)展、眼內(nèi)壓的減低和瞳孔散大的促進(jìn)。以這種方式，在感受傷害、炎癥和眼內(nèi)壓增加的途徑中另外的受體和酶的級聯(lián)作用可由所述外科手術(shù)用溶液減至最小。在這些病理生理途徑中，所述外科手術(shù)用溶液能抑制"上游，，和"下游"兩者的級聯(lián)作用(即在病理生理途徑的分散和會聚的兩個點處)。在眼科手術(shù)過程中使用的本發(fā)明的優(yōu)選溶液包含一種或多種抗炎劑與一種或多種散瞳劑的聯(lián)合。根據(jù)所給予的手術(shù)操作或所治療的疾病是否伴有較高的疼痛或眼內(nèi)壓增高的發(fā)生率，這樣的優(yōu)選溶液也可分別包含一種或多種止痛劑和/或一種或多種IOP降壓劑。這些藥劑以稀釋的濃度被包含于如前面所述任一載體的生理的水性載體中，如，平衡鹽溶液。該溶液也可包含增粘劑，如，生物可相容的和生物可降解的多聚物，以延長在眼內(nèi)的停留時間。才艮據(jù)本發(fā)明的指導(dǎo)來決定所述藥劑的濃度，在外科手術(shù)過程中直接局部用于眼組織。所述溶液的應(yīng)用在圍手術(shù)期進(jìn)行，即手術(shù)中；手術(shù)前和手術(shù)中；手術(shù)中和手術(shù)后；或手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后。所述藥物可以穩(wěn)定的一個部分或二個部分的溶液提供，或可以凍干的形式提供，在使用前向其中加入一個部分或二個部分的載體液體?，F(xiàn)在進(jìn)一步描述眼科藥物的功能分類，它將有益于本發(fā)明的眼科沖洗液在圍手術(shù)期的應(yīng)用。A.抗炎劑甾體類抗炎劑(NSAIDs)和適于眼內(nèi)使用的特別類型的抗炎劑，如局部抗組胺劑、肥大細(xì)胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑。本發(fā)明也打算包括以下作為疼痛/炎癥抑制劑描述的其他抗炎劑，以及此處未公開的適于眼用的其他抗炎劑。認(rèn)為適用于本發(fā)明的甾體化合物的實例包括地塞米松、氟米龍和強(qiáng)的松龍。認(rèn)為合適的NSAIDS的實例包括氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸。NSAID的選擇部分取決于不會導(dǎo)致過多的出血的測定。認(rèn)為合適的抗組胺劑的實例包括左卡巴斯汀、依美斯汀和奧洛他定。認(rèn)為合適的肥大細(xì)胞抑制劑的實例包括色甘酸鈉、洛度沙胺和奈多羅米。適用于本發(fā)明的用作抗組胺劑和肥大細(xì)胞抑制劑的藥物的實例包括酮替芬和氮草斯汀。認(rèn)為合適的iNOS抑制劑包括NG-一曱基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘鏡(diphenyleneiodium)、S-曱基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N、l-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3-PBITU和2-乙基-2-硫假脲(thiopseudourea)。B.止痛劑本文使用的關(guān)于眼科用的溶液和方法的術(shù)語"止痛劑"打算包括提供止痛的藥物和提供局部麻醉的藥物兩者。用于本發(fā)明的眼科用溶液的優(yōu)選止痛劑包括局部用的麻醉劑和局部用的類阿片。本發(fā)明也意欲包括下述作為疼痛/炎癥抑制劑的其它止痛劑、以及其它未在本文公開、^旦適宜于眼科應(yīng)用的止痛劑。被認(rèn)為適于本發(fā)明應(yīng)用的局部麻醉的實例包括利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因。被認(rèn)為適于本發(fā)明應(yīng)用的類阿片的實例包括嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。C.散瞳劑18用于本發(fā)明的眼科用溶液的優(yōu)選散瞳劑(在手術(shù)期間擴(kuò)張瞳孔)包括擬交感神經(jīng)藥(包括a-l腎上腺素受體激動劑)和抗膽堿能藥物(包括抗毒覃堿)。當(dāng)期望較長的作用時可選擇抗膽堿能藥物，因為它們既可提供睫狀肌麻痹(目艮睫毛的肌肉麻痹)也可提供散瞳，例如，托吡卡胺顯示有將近4-6小時的半衰期。然而，對于許多操作，將優(yōu)選a-l腎上腺素受體激動劑，因為它們只提供散瞳而不提供睫狀肌麻痹。因此a-l腎上腺素受體激動劑的作用較短，在手術(shù)操作期間引起散瞳而在操作完成后短時間內(nèi)可使瞳孔恢復(fù)到它的正常狀態(tài)。合適的作用于a-l受體的腎上腺素受體激動劑的實例包括新福林、腎上腺素和羥曱唑啉。合適的抗膽堿能藥物的實例包括托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。本發(fā)明也意欲包括其它引起散瞳的藥物，特別是短期作用的散瞳藥。D.降低眼內(nèi)壓的藥物用于本發(fā)明的眼科溶液的優(yōu)選的降低眼內(nèi)壓的藥物包括p腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素受體激動劑和前列腺素激動劑。被認(rèn)為合適的卩腎上腺素受體拮抗劑的實例包括瘞嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾。被認(rèn)為合適的碳酸酐酶抑制劑的實例包括布林唑胺和多佐胺。被認(rèn)為合適的a-2腎上腺素受體激動劑的實例包括阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉。其它適于眼科應(yīng)用的a-2腎上^^素發(fā)揮降IOP藥的作用。被認(rèn)為合適的前列腺素激動劑包括拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。當(dāng)抑制炎癥是溶液期望的首要效果并需要控制IOP時，可選擇非前列腺素激動劑的合適的降IOP藥；以避免前列腺素可增強(qiáng)手術(shù)后炎癥的可能性。本發(fā)明也意欲包括其它減少眼內(nèi)壓的藥物。e.疼痛/炎癥抑制齊:下述藥液和方法中作為止痛劑和/或抗炎藥應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員依照本發(fā)明可以容易地確定用于特定的眼科應(yīng)用的具體的藥物種類，以及在一類藥物中的個別的藥物。例如，已經(jīng)通過比較由幾種沖洗液，特別是角叉菜膠、Freund，s佐劑、堿和巴豆油的局部應(yīng)用而引起的炎癥反應(yīng)，研究了兔的眼科炎癥模型。所述方法包括在給白色、新西蘭雌兔的眼睛應(yīng)用各種刺激物后測量下迷可檢測的參數(shù)角膜水腫和延德耳氏效應(yīng)(裂隙燈活體顯微鏡檢法)、角膜厚度(生物測厚計)和眼房水的前列腺素E2的水平(R.I.A)、總蛋白(Weichselbaum技術(shù))、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例(Doumas技術(shù))和白細(xì)胞(庫爾特粒度儀)。驗證研究發(fā)現(xiàn)1-4%巴豆油(40|^1)可產(chǎn)生水腫和延德耳氏效應(yīng)，厚計在角膜厚度變化(3-168小時)的測量中顯示從第8小時到第168小時呈劑量依賴性反應(yīng)(p〈0.01)。在局部應(yīng)用3%巴豆油(40|id)24小時后，發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎以及在眼房水中發(fā)現(xiàn)前列腺素E2的水平(4.50士0.40pg/0.1ml對比260.03土2.03pg/0.1ml)、總蛋白(0.25±0.05g/l對比2.10±0.08g/l)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例和白細(xì)胞都有相當(dāng)?shù)脑隽?。所有獲得的數(shù)據(jù)均有統(tǒng)計學(xué)的顯著意義(pO.Ol)。局部應(yīng)用3°/。巴豆油(40|Lil)對評估前房的炎癥過程和沖僉測眼內(nèi)的穿透效應(yīng)是最合適的。認(rèn)為在這種模型中的炎癥機(jī)制包括花生四烯酸的途徑的激活，伴隨出現(xiàn)血-眼房水屏障的擊穿從而使得高分子量的蛋白質(zhì)進(jìn)入房水?？刹捎蒙鲜瞿Ｐ蜏y定局部應(yīng)用藥物，例如通過沖洗，在抑制炎癥過程中和發(fā)揮其它眼科功能上的效應(yīng)。每種剌激物在兔的眼睛中使用后，將待評估的一個給定的藥物或藥物的聯(lián)合應(yīng)用到該家兔的眼睛。所述溶液可適宜地包括從下述各類受體拮抗劑和激動劑以及酶激活劑和酶抑制劑中選擇的藥物，每類藥物通過不同的分子作用機(jī)制發(fā)揮抑制疼痛和炎癥的作用(1)5-羥色胺受體拮抗劑；(2)5-羥色胺受體激動劑；(3)組胺受體拮抗劑；(4)緩激肽受體拮抗劑；(5)血管舒緩素抑制劑；(6)速激肽受體拮抗劑，包括神經(jīng)激肽,和神經(jīng)激肽2亞型受體拮抗劑；(7)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑；(8)白細(xì)胞介素受體拮抗劑；(9)在花生四烯酸代謝的合成途徑的活性酶的抑制劑，包括(a)磷脂酶抑制劑，包括PLA2同工型抑制劑和PLq同工型抑制劑，(b)環(huán)加氧酶抑制劑，和(c)脂加氧酶抑制劑；(10)類前列腺素受體拮抗劑，包括類花生酸EP-1和EP-4亞型受體拮抗劑和血栓烷亞型受體拮抗劑；(11)白三烯受體拮抗劑包括白三烯B4亞型受體拮抗劑和白三烯D4亞型受體拮抗劑；(12)類阿片受體激動劑，包括p-類阿片、5-類阿片和K-類阿片亞型受體激動劑；(13)嘌啉受體激動劑和拮抗劑，包括P2X受體拮抗劑和P2Y受體激動劑；(14)三磷酸腺苦(ATP)-敏感型鉀通道開放劑；(15)局部麻醉劑；和(16)a-2腎上腺素受體激動劑。上述藥物的每一種具有作為抗炎藥的功能和/或作為止痛劑，例如鎮(zhèn)痛藥的功能。從這些化合物的種類中選擇的藥物對于具體應(yīng)用是特別適用的。1.5-羥色胺受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)被認(rèn)為是通過刺激末梢的感受傷害的神經(jīng)元上的5-羥色胺2(5-HT2)和/或5-羥色胺3(5-HT3)受體而產(chǎn)生疼痛。大多數(shù)研究者贊同在末梢的感受傷害的神經(jīng)元上的5-HTs受體介導(dǎo)由5-HT產(chǎn)生的直接的疼痛感覺。除了抑制5-HT引起的疼痛外，5-H丁3受體拮抗劑，通過抑制感受傷害的神經(jīng)元受體的激活，也可抑制神經(jīng)原性炎癥。5-HT2受體的活化也可在末梢疼痛和神經(jīng)性原的炎癥中發(fā)揮作用。本發(fā)明的溶液的一個目標(biāo)是阻斷疼痛和炎癥過程的大部分。因此，5-HT2和5-HT3受體拮抗劑二者均可被合適地應(yīng)用，在本發(fā)明的溶液中既可以單獨應(yīng)用也可以一起應(yīng)用。認(rèn)為阿米替林(ElavilTM)是可用于本發(fā)明的潛在的、合適的5-HT2受體拮抗劑。胃復(fù)安(ReglanTM)在臨床上是用作止吐藥的，但卻表現(xiàn)出與5-H丁3受體的適度的親和性并能在這一受體上抑制5-HT的作用，可能抑制從血小板釋放出的5-HT引起的疼痛。因此，它也可合適地在本發(fā)明中應(yīng)用。其它潛在的、合適的5-HT2受體拮抗劑包括丙咪。秦、曲唑酮、去郁敏、酮色林。其它合適的5-HT3拮抗劑包括西沙必利和昂丹司瓊。將本發(fā)明的溶液中應(yīng)用的這些藥物的治療和優(yōu)選的濃度列于表1。表l疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類;-羥色胺，受體拮抗劑阿米替林丙咪漆曲峻酮去郁敏酮色林-羥色胺1受體拮抗劑托烷司瓊胃復(fù)安西沙必利昂丹司瓊治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(oM)0.1-1，000O,l-l，OOO0.1-2,0000.1-1,000O.l隱l，OOO0.01-10010-10,000O.l-l，OOOO.Nl，OOO50-50050-50050-50050-50050-5000.05-50200-2,00020-20020-2002,5-羥色胺受體激動劑已知5-HT1A、5-HTm和5-HTm受體可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。因此溶液中包括這些低劑量的5-羥色胺1A、5-羥色胺18和5-羥色胺1D受體激動劑應(yīng)該抑制神經(jīng)元介導(dǎo)的疼痛和炎癥。因為5-羥色胺化和5-羥色胺,F受體激動劑也抑制腺苷酸環(huán)化酶，因此期望這些受體激動劑具有同樣的作用。丁螺環(huán)酮是用于本發(fā)明的潛在的、合適的1A受體激動劑。舒馬曲坦是潛在的、合適的1A、1B、1D和1F受體激動劑。潛在的、合適的1B和1D受體激動劑是雙氫麥角胺。合適的1E受體激動劑是麥角新堿。表2提供了這些受體激動劑的治療和優(yōu)選的濃度。表2疼痛和炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(nM);-羥色胺lA激動劑5-羧基酰氨基色胺4亍馬曲坦;-羥色胺迅激動劑CP93129舒馬曲坦;-羥色胺m激動劑那^立曲坦舒馬曲坦5-羥色胺，p激動劑麥角新堿5-羥色胺^激動劑舒馬曲坦1-1,0001-1,0000.1-1,0001-1,0000.1-1,0001-1,00010-2,0001-1,00010-20010-20010-濯10-20010-10010-200100-1,00010-2003.組胺受體拮抗劑可將組胺受體拮抗劑有效地包括在所迷沖洗液中。通常用作止吐藥的異丙嗪(PhenerganTM)可有效地阻斷H受體，并成為本發(fā)明中潛在的、合適的用藥。其它潛在的、合適的H，受體拮抗劑包括特非那定、苯海拉明、阿米替林、美吡拉敏和曲普利咬。由于阿米替林還是有效的5-羥色胺2受體拮抗劑，所以它在本發(fā)明的應(yīng)用中具有雙重的功效。將每一種所述H,受體拮抗劑的合適的治療和優(yōu)選的濃度列于表3。表3疼痛和炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(oM)優(yōu)選濃度(nM)組胺l受體拮抗刑異丙喚0.1-1,00050-200苯海拉明0.1-1，00050-200阿米替林0.1-1,00050-500特非那定O.l-l，OOO50-500美吡拉敏(pyrilamine)0.1-1,0005-200曲普利啶0.01-1005-204.緩激肽受體拮抗劑通常將緩激肽受體分為緩激肽！(BO和緩激肽2(B。兩個亞型。這些藥物是肽類(小蛋白)，因為它們將被消化掉，因此它們不能口服應(yīng)用。B2受體的拮抗劑阻斷緩激肽引起的急性疼痛和炎癥。B,受體拮抗劑抑制慢性炎癥疾患的疼痛。根據(jù)應(yīng)用，本發(fā)明的溶液可合適地包括緩激肽B,和緩激肽B2受體拮抗劑的任何一種或兩者均包括。用于本發(fā)明的潛在的、合適的緩激肽t受體拮抗劑包括D-Arg-(Hyp3-Thi5畫D-Tic乙Oic8)-BK的[des-ArgW]衍生物("HOE140的[des-Arg，，汙生物"，可從HoechstPharmaceuticals獲得)；和[Leu8]des-Arg、BK。潛在的、合適的緩激肽2受體拮抗劑包括[D-Phe7]-BK;D-Arg-(Hyp3-Thi5'8-D-Phe7)-BK("NPC349");D-Arg-(Hyp3-D-Phe7)-BK("NPC567")和D-Arg-(Hyp3-Thi5-D畫Tic7-Oic8)-BK("HOE140")。表4提供了合適的治療和優(yōu)選的濃度。表4疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類緩激肽L受體拮抗劑[Leu8]des-Arg9-BKHOE140的[des-Arg^衍生物[Leu9][des-Arg9]卡里定緩激肽^受體拮抗劑[D-Phe7]-BKNPC349NPC567HOE140.:厶療濃度(nM)優(yōu)選濃度(nM)1-1，0001-1，0000.1-500100-10,0001-1,0001-1，0001-1,00050-50050-50010-200200-5,00050-50050-50050-5005.血管舒緩素抑制劑所述肽類緩激肽是重要的疼痛和炎癥介質(zhì)。緩激肽是由血漿中的高分子量的激肽原在血管舒緩素作用下產(chǎn)生的裂解產(chǎn)物。因此，認(rèn)為血管舒緩素抑制劑在抑制緩激肽產(chǎn)生和導(dǎo)致的疼痛和炎癥中有治療作用。用于本發(fā)明的潛在的、合適的血管舒緩素抑制劑是抑肽酶。將本發(fā)明的溶液應(yīng)用的有效地、優(yōu)選的濃度列于下表5中。25表5<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>6.速激肽受體拮抗劑速激肽(TKs)是一個結(jié)構(gòu)相關(guān)的包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)的肽類家族。在末梢神經(jīng)元是TKs的主要來源。TKs的一個重要而普遍的功效是神經(jīng)元的刺激，但是其它功效包括內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張、血漿蛋白外滲、肥大細(xì)胞募集和脫顆粒以及炎癥細(xì)胞的刺激。由于上述由TK受體的活化介導(dǎo)的生理作用的聯(lián)合作用，TK受體的靶向是促進(jìn)止痛和治療神經(jīng)元性炎癥的合理方法。a.神經(jīng)激肽±亞型受體拮抗劑P物質(zhì)激活稱為NK^的神經(jīng)激肽亞型受體。潛在的、合適的P物質(zhì)拮抗劑是([D-Pro9[Y螺旋-內(nèi)酰胺]Leu、Trp"]氣拉明-(1-11))("GR82334")。其它用于本發(fā)明的潛在的、合適的作用于NK,受體的拮抗劑是l-亞氨基-2-(2-曱氧基-苯基)-乙基)-7，7-二苯基-4-全氫化異吲哚酮(3aR,7aR)("RP67580");和2S,3S-順式-3-(2-曱氧基芐基氨基)-2-二苯曱基奎寧環(huán)("CP96,345")。將這些藥物的合適的濃度列于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>b.神經(jīng)激肽2亞型受體拮抗劑神經(jīng)激肽A是一種與P物質(zhì)共同定位(colocalized)于感覺神經(jīng)元并且也可以促進(jìn)炎癥和疼痛的肽。神經(jīng)激肽A激活稱為NK2的特異性神經(jīng)激肽受體。潛在的、合適的NK2拮抗劑的實例包括(S)-N-甲基_^-[4-(4-乙酰基氨基-4-苯基哌啶基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基]苯甲酰胺("(±)-SR48968，，)；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu("MEN10,627");以及cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)("L659,877")。表7提供了這些藥物的合適的濃度。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>7.CGRP受體拮抗劑降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)也是與P物質(zhì)共同定位于感覺神經(jīng)元，并且有血管擴(kuò)張的作用和增強(qiáng)P物質(zhì)作用的一種肽。潛在的、合適的CGRP受體拮抗劑的實例是I-CGRP-(8-37),CGRP的一個截短的變型。這種多肽抑制CGRP受體的激活。表8提供了這種藥物的合適的濃度。表8疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(oM)優(yōu)選濃度(nM)CGRP受體拮抗劑I-CGRP-(8-37)1-1,00010-5008.白介素受體拮抗劑白介素的歸類是細(xì)胞因子，是由白細(xì)胞及其它對炎癥介質(zhì)應(yīng)答的細(xì)胞產(chǎn)生的一個肽的家族。白介素(IL)可以是有效的末梢痛覺過敏的藥物。潛在的、合適的IL-ip受體拮抗劑的實例是Lys-D-Pro-Thr,它是IL-1(3的一個截短的變型。這種三肽抑制IL-ip受體的激活。表9提供了這種藥物的合適的濃度。表9疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(oM)優(yōu)選濃度(oM)白介素受體拮抗劑Lys-D-Pro-Thr1-1,00010-5009.在花生四烯酸的代謝的合成途徑發(fā)揮作用的酶的抑制劑a.磷脂酶抑制劑由磷脂酶A2(PLA2)引起的花生四烯酸的產(chǎn)生引起級聯(lián)反應(yīng)，級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生了大量的已知為類花生酸的炎癥介質(zhì)。在這個途徑的整個過程中有許多階^:可^皮抑制，從而減少這些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。下面給出抑制這些不同的階段的實例。PLA2酶的同工型的抑制抑制了花生四烯酸從細(xì)胞膜中的釋放，由此抑制了前列腺素和白三烯的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥和疼痛的減輕。潛在的、合適的PLA2同工型抑制劑的實例是manoalide。這一藥物的合適的濃度包括在表10中。磷脂酶C(PLC)同工型的抑制也將導(dǎo)致類前列腺素和白三烯產(chǎn)生的減少，并因此將導(dǎo)致疼痛和炎癥的減輕。PLC異構(gòu)體同工型的實例是1-[6-((17(3-3-曱氧基雌-1,3,5(10)-三烯-17-基)氨基)己基]-lH-吡咯-2,5-二酮。表10疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(nM)PIJ^同工型抑制劑monoalide100-100,000500-10,000b.環(huán)加氧酶抑制劑非甾體抗炎藥(NSAIDs)被廣泛用作抗炎和止痛藥物。這些藥物的分子靶是I型和II型環(huán)加氧酶(COX-l和COX-2)。COX-l的組成活性和COX-2的誘導(dǎo)活性二者導(dǎo)致能引起疼痛和炎癥的前列腺素的合成。目前市場上的NSAIDs(雙氯芬酸、萘普生、消炎痛、布洛芬等)通常都是兩種COX同工型的非選擇性抑制劑，但可對COX-l表現(xiàn)出比COX-2更大的選擇性，盡管這個比例依照不同的化合物有所不同。應(yīng)用COX-l和COX-2抑制劑阻斷前列腺素的形成比試圖阻斷天然的配體與7種所描述的類前列腺素受體亞型間的相互作用表現(xiàn)出更好的治療策略。用于本發(fā)明的潛在的、合適的環(huán)加氧酶抑制劑是酮洛芬、酮咯酸和消炎痛。表11提供了用于所述溶液的這些藥物的治療和優(yōu)選的濃度。對于某些應(yīng)用，可能也適合將COX-2特異性抑制劑(例如，相對于COX-2更選擇COX-1)作為抗炎/止痛劑應(yīng)用。潛在的、合適的COX-2抑制劑包括羅非考昔(MK966)、SC-58451、塞來考昔(SC-58125)、美洛昔康、尼美舒利、雙氯芬酸、NS-398、L-745，337、RS57067、SC-57666和氟舒胺。表ll疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(nM)環(huán)加氧酶抑制劑酮咯酸IOO-IO，OOO500-5,000酮洛芬100-10,000500-5,000消炎痛1,000-500,00010,000-200,000c.脂加氧酶抑制劑抑制脂加氧酶可抑制白三烯如白三烯B4的產(chǎn)生，白三烯已知是一種的重要的炎癥和疼痛介質(zhì)。潛在的、合適的5-脂加氧酶拮抗劑的實例是2，3，5-三曱基-6-(12-羥基-5,10-十二碳二炔基)-1，4-苯醌("AA861"),表12提供了所列藥物的合適濃度。表12疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(oM)脂加氧酶抑制劑AA861100-10,000500-5,00010.類前列腺素受體拮抗劑作為花生四烯酸的代謝物而產(chǎn)生的特異性類前列腺素通過激活類前列腺素受體而介導(dǎo)它們的炎性作用。特異性類前列腺素拮抗劑類的實例是類花生酸EP-1和EP-4亞型受體拮抗劑和血栓烷亞型受體拮抗劑。潛在的、合適的前列腺素E2受體拮抗劑是8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜草(oxazepine)-10(llH)-羧酸、2-乙?；ｋ?"SC19220")。潛在的、合適的血栓烷亞型受體拮抗劑是[15-[la，2卩(5Z),3(3，4a]-7-[3-[2-(苯基氨基)-羰基]肼基]甲基]-7-氧代二環(huán)-[2,2,1]-庚-2-基]-5-庚酸("SQ29548")。將這些藥物的合適的濃度列于表13中。表13疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(sM)優(yōu)選濃度(oM)類花生酸EP-1拮抗劑SC19220100-10,000500-5,00011.白三烯受體拮抗劑白三烯(LTB4、LTCt和LTD4)是花生四烯酸代謝中5-脂加氧酶途徑的產(chǎn)物，所述代謝途徑經(jīng)酶產(chǎn)生并具有重要的生物學(xué)特性。白三烯涉及4艮多病理性疾患包括炎癥。潛在的、合適的白三烯B4受體拮抗劑的實例是SC(+)-S-7-(3-(2-(環(huán)丙基曱基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)-羰基]苯氧基(丙氧基)-3，4-二氫-8-丙基-2H-l-苯并吡喃-2-丙酸("SC53228")。表14提供了這一藥物用于本發(fā)明實踐的潛在的、合適的濃度。其它潛在的、合適的白三烯B4受體拮抗劑包括[3-[2_(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][[3-(二甲基氨基-3-氧代丙基)硫代]曱基]硫代丙酸("MK0571")以及藥物L(fēng)Y66,071和ICI20,3219。MK0571也用作LTD4亞型受體4吉4元劑。表14疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(幽)優(yōu)選濃度(nM)白三烯B^拮抗劑SC53228100-10,000500-5,00012.類阿片受體激動劑類阿片受體的激活導(dǎo)致抗-感受傷害的效應(yīng)，因此，這些受體的激動劑是受期待的。類阿片受體包括p-類阿片、S-類阿片和K-類阿片亞型受體。潛在的、合適的k類阿片受體激動劑的實例是芬太尼和Try-D-Ala-Gly-[N-MePhe]-NH(CH2)-OH("DAMGO")。潛在的、合適的5-類阿片受體激動劑的實例是[D-Pen2,D-PenS]腦啡肽("DPDPE")。潛在的、合適的K-類阿片受體激動劑的實例是(反式)-3,4-二氯-N-曱基"^-[2-(1-吡咯烷烯基)環(huán)己基]-苯乙酰胺("1150,488")。這些藥物的每一種的合適的濃度列于表15中。表15疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(oM)u-類阿片激動劑DAMGOSufentanyl芬太尼PL0175-類阿片激動劑:DPDPE0.1-1000.5-200.01-501-200.1-50010-2000.05-500.25-100.1-5001.0-100K-類阿片激動劑U50,4880.1-5001.0-10013.嘌啉受體拮抗劑和激動劑通過與P2嘌啉受體(purinoceptors)之間的相互作用，細(xì)胞外的ATP發(fā)揮著信號分子的作用。嘌啉受體的一個主要類型是P2X嘌啉受體，它是控制內(nèi)部離子通道中Na+、K+和Ca^滲透的配體門控離子通道。用于本發(fā)明的潛在的、合適的P2X/ATP嘌啉受體拮抗劑包括，例如，蘇拉明和吡。多醛磷酸鹽-6-偶氮基苯基-2,4-二磺酸("PPADS")。表16提供了這些藥物的合適的濃度。已知Pw受體(一種G-蛋白偶合的受體)激動劑有使平滑肌爭〉弛的作用，該作用通過三磷酸肌醇(IP3)水平升高及隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加而產(chǎn)生。一個P2Y受體激動劑的實例是2-me隱S-ATP。表16疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(oM)嘌啉受體拮抗劑蘇拉明100-100,000IO,OOO-IOO，OOOPPADS100-100,000IO,OOO-IOO，OOO14,三磷酸腺香(ATP)-敏感型鉀通道開放劑用于本發(fā)明實踐的潛在的、合適的三磷酸腺苷(ATP)-敏感型K+通道開放劑包括(-)吡那地爾；色滿卡林；尼可地爾；米諾地爾；N-氰基-N，-[U-二甲基-[2,2，3，3-3H]丙基]-N，，-(3-吡啶基)胍("P1075");和N-氰基-N，-(2-硝?；一?-3-吡啶羧基亞氨基酰胺(pyridinecarboximidamide)單甲烷磺酸酯("KRN2391")。這些藥物的濃度列于表17。200810137617.2疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度藥物種類治療濃度(nM)優(yōu)選濃度(nM)ATP-敏感型K+通道開放劑色滿卡林10-10,000100-10,000尼可地爾10-10,000跳IO，OOO米諾地爾10-10,000跳10,000P10750.1-1,00010-1,000KRN23911-10,000藩1,000(-)吡那地爾I-IO，OOO藩1,00015.局部麻醉劑優(yōu)選將本發(fā)明的溶液在外科搡作全過程中持續(xù)灌注應(yīng)用以便預(yù)先抑制疼痛和炎癥。臨床將局部麻醉劑(如利多卡因、布比卡因等)用作止痛劑，并且已知其可逆地與神經(jīng)軸的膜上的鈉離子通道相結(jié)合，由此抑制軸索的傳導(dǎo)和疼痛信號從末梢向脊髓傳送。局部麻醉劑利多卡因的極低濃度或亞臨床濃度的局部傳遞已顯示可抑制神經(jīng)損傷的放電(BislaK和TanalianDL，利多卡因在治愈角膜上皮損傷中的濃度依賴性效應(yīng)，/"vewO尸/^a/wo/^s>SW33(11),3029-3033頁，1992)。因此，局部麻醉劑除了減少疼痛信號外，當(dāng)以極低濃度傳遞時，也有抗炎的特性。在沖洗液中包含極低濃度或"亞麻醉"濃度的局部麻醉劑可提供有利的抗炎作用，而避免使患者暴露于與目前局部麻醉劑的臨床使用劑量相關(guān)的全身毒性反應(yīng)。因此，在極低濃度時，局部麻醉劑適合在本發(fā)明中應(yīng)用。用于本發(fā)明實踐的代表性局部麻醉劑的實例包括，但不限于，苯佐卡因、布比卡因、氯普魯卡因、可卡因、etiodocaine、利多卡因、曱哌卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙美卡因、羅旅卡因、丁卡因、二丁卡因、QX-222、ZX-314、RAC-109、HS-37及其藥學(xué)上的活性對映體。盡管不希望受任何特殊的理論的束縳，但34某些局部麻醉劑被認(rèn)為是通過抑制電壓門控鈉離子通道而起作用(參見GuoX等，"局部麻醉劑對電壓門控陽離子通道的抑制的比較，，,j肌iV.K625:181-199(1991))。局部麻醉劑的特別有用的藥學(xué)上的活性對映體包括，例如，布比卡因的R-對映體。為了本發(fā)明的目的，局部傳遞的麻醉劑所用的濃度通常在約125到約100,000,000nM的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約l，OOO到約10,000,000nM,而最優(yōu)選約225,000到約1，000,000nM。在一個實施方案中，本發(fā)明的溶液含有至少一個局部傳遞濃度不大于750,000nM的局部麻醉劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的溶液含有至少一個局部傳遞濃度不大于500,000nM的局部麻醉劑。下面所列是有代表性的特殊的局部麻醉劑的有用濃度。表18特殊的局部麻醉劑的治療和優(yōu)選的濃度濃度(nM)局部麻醉劑..利多卡因布比卡因治療濃度500-1,600,000125-400,000優(yōu)選濃度4,000-1,200,000l,OOO掘，000更優(yōu)選濃度900,000-1,100,000225,000-275,00016.oc-2腎上腺素能受體激動劑含有腎上腺素能胺受體家族的所有單獨的9個受體屬于與G-蛋白相關(guān)的受體超家族。所述腎上腺素能家族的分類(將其分為三個不同的亞家族，即q(alpha-l)、a2(alpha-2)和(3(beta)),是基于連接的數(shù)量、功能和對第二信使的研究。每一種腎上腺素能受體亞家族本身由三個同源的受體亞型組成，所述受體亞型通過重組受體的克隆和藥理學(xué)特征而定義。在不同亞家族(0d對0C2對P)的腎上腺素能受體間，在跨膜結(jié)構(gòu)域中的氨基酸的同一性在36-73°/。范圍內(nèi)。然而，在同一亞家族成員(odA對a一之間膜結(jié)構(gòu)域間的同一性通常是70-80%。這些不同的受體亞型調(diào)節(jié)兩種生理性激動劑，腎上腺素和去曱腎上腺素的作用。不同的腎上腺素能受體類型與獨特的G-蛋白組偶合并因此能夠激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)器。ai、a2和p亞家族的分類不僅限定與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制相關(guān)的受體，而且引起它們對各種天然的和合成的腎上腺素胺的識別能力的不同。在這一點上，發(fā)展了很多選擇性配體并應(yīng)用它們來鑒定這些受體的每一型的藥理學(xué)特性。a-l受體的功能性應(yīng)答已在某些系統(tǒng)中表現(xiàn)出刺激磷脂酰肌醇更新和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子(通過Gq)的釋放，同時a-2受體的刺激抑制了腺苷酰環(huán)化酶(通過G0。與此相反，(3受體的功能性應(yīng)答與腺苷酰環(huán)化酶活性的增加和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增力口(通過Gs)結(jié)合在一起。目前認(rèn)可存在三種不同的a-l受體亞型，這三種亞型均表現(xiàn)出對拮抗劑哌唑。秦的高親和性(亞納摩爾)。a-l腎上腺素能受體再分成三個稱為a,A、am和a,D的不同的亞型，主要是以大量的配體與內(nèi)在的受體和克隆受體的結(jié)合的研究為基礎(chǔ)的。所述克隆的受體的藥理學(xué)特性導(dǎo)致原有分類的修訂，原來被稱為a,c的亞型相當(dāng)于藥理學(xué)上定義的Ot,A受體。OdA.D受體亞型被激動劑占據(jù)導(dǎo)致磷脂酶C的激活、刺激PI分解、產(chǎn)生作為第二信使的IP3和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加。已經(jīng)在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)對三種不同的a-2受體亞型進(jìn)行了克隆、測序和表達(dá)，它們分別稱為a2A(ot2-C10)、a2B(a2.C2)、a2C(a2-C4)。這些亞型不僅在它們的氨基酸組成上不同，而且其藥理學(xué)模式和分布也不同。原先以嚙齒類動物組織的放射性配體結(jié)合的研究為基礎(chǔ)提出了一個另外的ot2-受體亞型，0C2d(基因rg20)，但目前認(rèn)為代表了一種與人OCM受體同源的種類。所有三種OC2A受體亞型的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的功能性是相同的；每種都是通過Gi/。與腺普酰環(huán)化酶負(fù)偶合。此外，也已報道Ot2A和OC2B受體調(diào)節(jié)激活G-蛋白與鉀離子通道(受體-開放)的偶合，同時抑制G-蛋白與鈣離子通道的聯(lián)系。a-2腎上腺素能受體在藥理學(xué)上被定義為對拮抗劑可立寧(Ki=0.5-25(iM)、阿替美唑(Ki-0.5-2.5iaM)和咪唑克生(K^21-35jiM)的高親和性，以及對a-l受體拮抗劑哌唑嗪的低親和性。相對于a-l腎上腺素能受體類而言，對ot-2腎上腺素能受體類更具選擇性的激動劑是UK14,304、BHT920和BHT933。羥甲唑啉與cc2A-受體亞型高親和性和高選擇性地結(jié)合(K^3nM),但是另外也與a-l腎上腺素能受體和5-HT1受體高親和性地結(jié)合。一個額外的復(fù)雜的因素是a-2腎上腺素能受體的配體也與非腎上腺素能受體咪唑啉的結(jié)合位點高親和性(nM)地結(jié)合，所述配體是咪唑啉(可樂定、咪唑克生)和其它(羥曱峻啉和UK14304)。此外，(X2A-腎上腺素能受體的藥理學(xué)存在種群變異性。迄今為止，對其它特異性受體，亞型-選擇性a-2腎上腺素能受體的配體僅表現(xiàn)出極小的選擇性或無選擇性，因此亞型選擇性藥物的治療特性仍在開發(fā)研究中。一個被認(rèn)為a-2受體激動劑可能會有潛在作用的治療領(lǐng)域是作為麻醉劑的附屬藥品，用于控制疼痛和阻斷神經(jīng)性炎癥。組織損傷后刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去曱腎上腺素，并因此影響傷害感受器的活性。a-2受體激動劑，如可樂定，可抑制去曱腎上腺素在神經(jīng)纖維終端的釋放并因此可能直接產(chǎn)生末梢部位的止痛(無需CNS的作用)。初級傳入神經(jīng)元從其中樞和末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力使它們能發(fā)揮雙重的、傳遞感覺的和"傳出"或"局部效應(yīng)器"的功能。所述術(shù)語"神經(jīng)性炎癥"被用于描述感覺神經(jīng)的傳出功能，該功能包括在"前饋"模式中與炎癥過程有關(guān)的傳遞感覺的神經(jīng)肽的釋放。引起傳遞感覺的神經(jīng)肽從感覺神經(jīng)的末梢釋放的藥物，如l束祐又素，可產(chǎn)生疼痛、炎癥并可增加血管的滲透性，導(dǎo)致血漿外滲。阻斷神經(jīng)肽從感覺神經(jīng)末梢釋放的藥物(P物質(zhì)、CGRP)被預(yù)言具有止痛和抗炎的作用。這一作用的機(jī)制已在其它顯示末梢止痛和抗炎作用的藥物，如舒馬曲坦和嗎啡中確立，所述兩種藥物分別作用在5-HTl和)Li-類阿片受體上。這兩種藥物均是激活受體的激動劑，它們與0C-2受體共享信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共有機(jī)制。UK14304,象舒馬曲坦一樣，通過在a-2受體上的預(yù)先結(jié)合作用，在硬腦(脊)膜中已表現(xiàn)出阻斷血漿外滲的作用。在膝關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)結(jié)束后，關(guān)節(jié)內(nèi)注射所述藥物的效果研究中獲得了支持可樂定末梢止痛作用的證據(jù)((Gentili，M等(1996)Pain64:593-596))?？蓸范ū徽J(rèn)為顯示了非鴉片制劑的抗-感受傷害的性質(zhì)，這將可能允許其作為手術(shù)后止痛劑的替換品應(yīng)用。在已進(jìn)行的評估手術(shù)后期間靜脈內(nèi)給予可樂定的止痛效果的研究中，發(fā)現(xiàn)可樂定可延遲疼痛的發(fā)生并減少疼痛得分。因此，大量研究已證實作用于a-2腎上腺素能受體上的藥物可發(fā)揮手術(shù)中和手術(shù)后的止痛作用，表明這些受體是新藥物治療疼痛的良好的治療靶子。從作用的分子和細(xì)胞的機(jī)制來定義a-2受體激動劑，如UK14304，當(dāng)手術(shù)中將沖洗液直接應(yīng)用到組織時，期望這些化合物在初級傳入神經(jīng)的末梢顯示出抗-感受傷害的作用。a-2受體激動劑適用于本發(fā)明中，既可作為單獨的藥物傳遞也可與其它抗疼痛和/或抗炎藥物聯(lián)合傳遞，以抑制疼痛和炎癥。用于本發(fā)明的實踐的代表性的ot-2受體激動劑包括，例如可樂定；右美托咪定；羥甲唑啉；((R)-(-)-3，-(2-氨基-l-羥乙基)-4，-氟-曱磺?；桨?methanesulfoanilide)(NS-49);2-[(5-曱基苯并-l-嗯-4-嗪-6-基)亞氨基]咪唑啉(AGN-193080);AGN191103和AGN192172，如Munk.S等描述(JMdC7zem.39:3533-3538(1996));5-溴-^(4,5隱二氫-111陽咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺(UK14304);5,6，7,8-四氫-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑[4，5-d]氮雜草-2-胺(BHT920);6-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-氧雜吡咯并(oxaazolo)[4,5-d]氮雜草-2-胺(BHT933)，5，6-二羥基-1，2,3,4-四氫-1-萘基-咪唑啉(A-54741)。表19oc-2腎上腺素能受體激動劑的治療和優(yōu)選的濃度化合物可接受的有效的治優(yōu)選濃最優(yōu)治療濃度(nM)療濃度(nM)度(nM)選濃度(闊可樂定0.002-200,0.01-50,000.1-10,10-2,0000000000右美托咪定0.002-200,0.01-50，000.1-10，10-2,0000000000UK143030.002-200,0.01-50,000.1-10,10-2，0000000000羥甲唑啉0.001-100,0.01-25,000.05-155-10,00000,00000NS-490.002-200,0.01-50,000.1-10，10-2,0000000000AGN1921720.005-腦，0.1-25,0001-5,00010-1,000000AGN1930800.005-100,0.1-25,0001-5,00010-1,000000AGN19訓(xùn)0.002-200,0.1-25,0001-5,00010-1,000000A-547410.002-200,0.1-50,0001-10,0010-2,0000000BHT9200.003-200，0.3-50,0003-30,0030-5,0000000BHT9330.003-200，0.3-50,0003-30,0030-5,0000000F.多功能的藥物在本發(fā)明的另一個方面，考慮顯示出多于一種上述功能類型的效應(yīng)的具體藥物，來選擇包含在眼科沖洗液中的優(yōu)選藥物。前面描述的ot-2腎上腺素能受體激動劑提供了這一實例，因為它們可以發(fā)揮降IOP藥和抑制炎癥和疼痛的藥物的雙重功能。例如，羥曱唑啉通過抑制傳遞感覺的神經(jīng)遞質(zhì)的釋力文來抑制眼睛的炎癥(FuderH.,/(9cw/.39尸kzwwco/.,10:109-123(1994))。羥甲唑啉也可象散瞳藥一樣通過在a-l腎上腺素能受體上的興奮作用發(fā)揮功能，并也可通過在a-2腎上腺素能受體上的興奮作用降低IOP(ChuT.等，尸/z畫,一，53:259-270(1996))。除了抗炎效應(yīng)外，NSAIDs也適用于抑制手術(shù)中的瞳孔縮小，因此具有擴(kuò)散瞳孔的性質(zhì)。當(dāng)這種多功能的藥物與其它可提供至少一種未由所述多功能藥物提供的額外的眼科功能的一種或多種藥物結(jié)合時，所述藥物可適合于在本發(fā)明的眼科沖洗液中應(yīng)用。除了選擇多功能的藥物，避免這些局部應(yīng)用的藥物的毒性副作用也是重要的。局部應(yīng)用的一個優(yōu)點是顯著地減少了全身的副作用。然而，必須考慮到這些藥物的局部作用，例如用高濃度的局部麻醉劑或甾族化合物可降低傷口的愈合。因此，優(yōu)選可有效地抑制神經(jīng)元的放電同時避免傷口愈合問題的低濃度的局部麻醉劑在本發(fā)明中應(yīng)用(BislaK，等，/"vewC^/^/w/wo/.Wa5W.33:3029-3033(1992))。由于已經(jīng)證實NSAIDs控制眼科手術(shù)后的炎癥中象甾族化合物一樣有效(DadeyaS.等，J.Pediatr.C!p/^a/mo/.39:166-168(2002)),因此優(yōu)選NSAIDs以避免甾族化合物的潛在的非特異性的有害作用。根據(jù)不同的眼科手術(shù)操作的特殊需要，包括兩種或多種藥物的本發(fā)明的多種合適的沖洗液可依照本發(fā)明配制，但每一種溶液可不包括從所有已經(jīng)命名的功能性種類中取出的藥物(例如止痛劑、抗炎藥、散瞳藥和降IOP藥)。例如，一種依照本公開配制的用于白內(nèi)障手術(shù)的沖洗液可以不需要止痛劑，因為這個過程不象玻璃體切除術(shù)那樣痛。G.沖洗載體本發(fā)明的活性藥物在生理性液體沖洗載體中是可溶的。所述載體適合為可含有生理性電解質(zhì)的水性溶液，如生理鹽水或乳酸鹽林格氏液。更優(yōu)選所述載體包括一種或多種佐劑，并優(yōu)選所有下述佐劑足夠的電解質(zhì)以提供生理性平衡鹽溶液；細(xì)胞的能源；緩沖劑和自由基清除劑。一種合適的溶液(下面的實施例中稱為"優(yōu)選的平衡鹽溶液")包括從50到500mM的鈉離子、從0.1到50mM的鉀離子、從O.l到5mM的鈣離子、從O.l到5mM的4美離子、從50到500mM的氯離子以及從0.1到10mM的磷酸鹽的電解質(zhì)；濃度在從10到50mM的碳酸氫鹽緩沖液；選自右旋糖和葡萄糖的細(xì)胞的能源，濃度為l到25mM;和濃度在從0.05到5mM的作為自由基清除劑(例如，抗氧化劑)的谷胱甘肽。當(dāng)將所述沖洗液的pH控制在5.5和8.0之間是合適的，優(yōu)選pH為7.4。V.應(yīng)用方法本發(fā)明的溶液已經(jīng)在多種手術(shù)/干預(yù)性操作，包括手術(shù)、診斷和治療技術(shù)中應(yīng)用。在眼科手術(shù)中的圍手術(shù)期應(yīng)用所述沖洗液。如上述定義的，所述術(shù)語"圍手術(shù)期的"包括操作中的應(yīng)用、操作前和操作中的應(yīng)用、操作中和操作后的應(yīng)用、以及操作前、操作中和操作后的應(yīng)用。優(yōu)選地，在操作前和/或操作后以及在操作中應(yīng)用所述溶液。最優(yōu)選在操作開始之前，優(yōu)選在明顯的組織創(chuàng)傷之前在傷口或外科手術(shù)部位應(yīng)用所述沖洗液，并且在操作期間或大部分時間持續(xù)不斷應(yīng)用沖洗液，以優(yōu)先阻斷疼痛和炎癥，抑制眼內(nèi)壓增高，和/或引起散瞳。如前面定義的，本發(fā)明的沖洗液的持續(xù)應(yīng)用可以實行不中斷的應(yīng)用，或頻繁地重復(fù)和頻繁地沖洗傷口或操作部位，以充分地維持所用藥物預(yù)定的局部治療濃度，或者由于手術(shù)技術(shù)的需要，應(yīng)用中沖洗液流可能有間歇的中斷。在操作結(jié)束時，可增加所述治療藥物的額外的量，例如眼內(nèi)注射含有同樣或較高濃度活性藥物的沖洗液的額外的量，或通過眼內(nèi)注射或局部應(yīng)用在粘彈性凝膠中的所述藥物。在不存在代謝轉(zhuǎn)換時，所列的本發(fā)明的溶液中的每一種藥物的濃度是所述藥物局部傳遞到所述手術(shù)部位的濃度，以在手術(shù)部位達(dá)到預(yù)定的有效水平。由于在操作中所述藥物局部應(yīng)用直接到達(dá)所述手術(shù)部位，因此這種溶液應(yīng)用了這些疼痛和炎癥抑制劑的極低的劑量。在本發(fā)明的每種外科溶液中包含于低濃度的所述藥物，并以相對于采用全身給藥方法以在所述操作部位達(dá)到期望的治療效果所需的濃度和劑量要低的劑量局部傳遞。VI.實施例下述是依照本發(fā)明的適合于眼科操作的示例性制劑。實施例1表20、21和22中描述了用于白內(nèi)障摘除術(shù)期間的本發(fā)明的示例性的眼科溶液。這種溶液，以及下述表23-25的溶液，僅通過舉例的方法提供，并不打算限制本發(fā)明。相信本發(fā)明的溶液的抗炎作用對白內(nèi)障特別有用，可有效地減少術(shù)后嚢狀斑點水腫(CME)的發(fā)生，或促進(jìn)嚢狀斑點水腫的消解。這些示例性的溶液和本文下述的其它示例性的眼科沖洗液根據(jù)包含在前述的優(yōu)選平衡鹽溶液中的每種藥物的濃度提供。通過非限制性實施例，所述溶液可適合以500ml袋裝供應(yīng)，這是在操作中應(yīng)用沖洗液的典型用量。藥物種抗炎藥降IOP藥散瞳藥表20示例性白內(nèi)障溶液藥物氟比洛芬噻嗎洛爾去氧腎上腺素治療濃逸10-1，000，00010-1,000,00050-500,000濃度(Nm)優(yōu)選濃度100-100,000100-100,000500-100,000最優(yōu)選濃逸1,000-10,0001,000-10,0001，000-10,000表21可替代的示例性白內(nèi)障溶液藥物種藥物抗炎藥降IOP藥散瞳藥酮洛芬p塞嗎洛爾托吡卡胺治療濃度IO-I，OOO，O0010-1，000,00010-1，000,000濃度(Nm)優(yōu)選濃度100-100,000100-100,000100-100,000最優(yōu)選濃塞1,000-10,0001,000-10,0001,000-IO，O00表22可替代的示例性白內(nèi)障溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例2表"提供了含有可有效減少炎癥和可為侵入性眼科手術(shù)，如濾簾切除術(shù)提供散瞳的多種藥物的相似的沖洗液。表23示例性的濾簾切除術(shù)溶液藥物種藥物濃度(Nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例3適合于廣泛的眼科手術(shù)或眼后室操:作，例如玻璃體切除術(shù)中應(yīng)用的沖洗液，通過加入局部麻醉劑而提供增加的止痛作用。表24和25提供了本發(fā)明的這種含有局部麻醉劑的溶液。表24示例性局部麻醉的眼科溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表25可替代的示例性局部麻醉的眼科溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>當(dāng)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案已經(jīng)被舉例說明和描述后，在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，應(yīng)該理解可對公開的溶液和方法進(jìn)行各種改變。例如，可能會發(fā)現(xiàn)可替代的疼痛抑制劑、炎癥抑制劑、降IOP藥和散瞳藥，這可以增加或代替依照本文公開所包含的藥物。因此打算由此授予的本專利的范圍只受附加的權(quán)利要求書的定義的限制。權(quán)利要求1.一種在眼科手術(shù)中用于在圍手術(shù)期抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼內(nèi)壓的方法，該方法包括在眼科操作中用在液體沖洗載體中含有至少第一種和第二種藥物的溶液持續(xù)沖洗眼組織，所選擇的第一種和第二種藥物作用于多種不同的分子靶，每種藥物選自多種生理功能類別的抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降“IOP”藥)，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液含有選自甾族化合物、非翁體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細(xì)胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)的抗炎藥。3.權(quán)利要求2的方法，其中如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID,它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮草斯?。蝗绻x擇肥大細(xì)胞抑制劑，它選自色甘酸二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮草斯?。欢绻x擇iNOS的抑制劑，它選自N、一曱基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘鏡、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1,3-PBITU和2-乙基-2-硫假脲。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。5.權(quán)利要求4的方法，其中如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。6.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液含有選自a-l腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥的散瞳藥。7.權(quán)利要求6的方法，其中如果選擇a-l腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；而如果選擇抗膽堿能藥，它選自托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液含有選自(3腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑的降IOP藥。9.權(quán)利要求8的方法，其中如果選擇(3腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸酐酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a-2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥曱唑啉；如果選擇前列腺素激動劑，它選自^t立坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大于100,000nM。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大于10,000nM。12.權(quán)利要求l的方法，其中所述液體沖洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細(xì)胞能源、緩沖劑、自由基清除劑及其混合物。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述液體沖洗栽體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細(xì)胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。14.權(quán)利要求12或13的方法，其中如果選擇電解質(zhì)，它含有50到500mM的鈉離子、0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的4丐離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到10mM的磷酸鹽；如果選擇緩沖劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細(xì)胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在1到25mM;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的谷胱甘肽。15.權(quán)利要求l的方法，其中所述第一種和第二種藥物包括(a)一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b)—種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(c)一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d)—種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e)—種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f)一種或多種散瞳藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。16.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。17.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和托吡卡胺。18.權(quán)利要求l的溶液，其中所述溶液含有羥甲唑啉和NSAID。19.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有甾族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。20.權(quán)利要求l的溶液，其中所述溶液含有噻嗎洛爾、NSAID、托吡卡胺和局部麻醉劑。21.—種用于在眼科操作中抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳和/或在操作期間降低眼內(nèi)壓的圍手術(shù)期的沖洗液，它包括在液體沖洗載體中的至少第一種和第二種藥物，所選擇的第一種和第二種藥物在多個不同的分子靶上發(fā)揮作用，每種藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降"IOP"藥)的生理功能類別中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能，每一種藥物包含的濃度不大于100,000nM。22.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的抗炎藥甾族化合物、非甾體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細(xì)胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)。23.權(quán)利要求22的溶液，其中如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID，它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮草斯?。蝗绻x擇肥大細(xì)胞抑制劑，它選自色甘酸二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮草斯汀；而如果選擇iNOS的抑制劑，它選自#-一甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘鏡、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N、(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1,3-PBITU和2-乙基-2-硫假脲。24.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。25.權(quán)利要求24的溶液，其中如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。26.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自ot-l腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥的散瞳藥。27.權(quán)利要求26的溶液，其中如果選擇a-l腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；如果選擇抗膽堿能藥，它選自托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。28.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的降IOP藥P腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、ot-2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑。29.權(quán)利要求28的溶液，其中如果選擇P腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸Sf酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a-2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉；而如果選擇前列腺素激動劑，它選自拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。30.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液包含的第一種和第二種藥物中的每一種的濃度不大于10，000nM。31.權(quán)利要求21的溶液，其中所述液體沖洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細(xì)胞能源、緩沖劑、自由基清除劑及其混合物。32.權(quán)利要求21的溶液，其中所述液體沖洗載體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細(xì)胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。33.權(quán)利要求31或32的溶液，其中如果選擇電解質(zhì)，它含有50到500mM鈉離子、0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的鉤離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到10mM的磷酸鹽；如果選擇緩沖劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細(xì)胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在1到25mM;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的谷胱甘肽。34.權(quán)利要求21的溶液，其中所述第一種和第二種藥物包括(a)—種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b)—種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(c)一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d)—種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e)—種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f)一種或多種散瞳藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。35.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。36.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和4乇吡卡胺。37.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有羥曱唑啉和NSAID。38.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有甾族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。39.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有逢嗎洛爾、NSAID托吡卡胺和局部麻醉劑。全文摘要提供一種在眼科操作中通過持續(xù)沖洗圍手術(shù)的眼科應(yīng)用的溶液。這些溶液包括發(fā)揮抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(擴(kuò)大瞳孔)和/或降低眼內(nèi)壓作用的多種藥物，其中所選擇的多種藥物靶向多分子靶，以達(dá)到多種不同的生理功能，并且所述多種藥物以稀釋濃度包含于平衡鹽溶液載體中。文檔編號A61K31/573GK101327325SQ20081013761公開日2008年12月24日申請日期2003年7月30日優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日發(fā)明者G·A·德莫普洛斯,J·M·赫爾茨,P·P·帕爾默申請人:奧默羅斯公司