專利名稱：：胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種新的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，具體來(lái)說(shuō)涉及一種氣囊型胃滯留緩控制藥物釋出系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃內(nèi)滯留緩控釋制劑，是胃滯留控制藥物釋放系統(tǒng)的重要形式，是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡系統(tǒng)(TheHydronamicallyBalancedSustained/controlledDrugDeliverySystem,HBS)原理設(shè)計(jì)制備的，口服后可以漂浮于胃液之上并持續(xù)釋放藥物的一種特殊制劑。這種制劑由于自身密度小于胃內(nèi)容物，通常在胃中呈漂浮狀態(tài)滯留56h，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的釋放時(shí)間，使盡可能多的藥物以溶解狀態(tài)到達(dá)吸收部位，改善藥物吸收，提高生物利用度并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。Tossounian和Sheth最早對(duì)胃內(nèi)漂浮制劑進(jìn)行了詳細(xì)的描述。稱之為"生物有效性制劑"(bioefficientproduct)。20世紀(jì)80年代初Hofraann-LaRoche公司首先推出了Valrelease和ValiumCR兩個(gè)漂浮制劑品種。目前國(guó)內(nèi)亦有胃內(nèi)漂浮制劑上市，如慶大霉素胃內(nèi)漂浮緩釋片(商品名瑞貝克)，呋喃唑酮胃內(nèi)滯留片等。一般認(rèn)為理想的胃內(nèi)滯留制劑需要有如下特征l)在體溫狀態(tài)下，制劑接觸胃液后，表面能水化成凝膠屏障，并膨脹保持原有劑型形狀；2)制劑的組成利于制劑在胃內(nèi)滯留，保持漂浮狀態(tài)，即制劑的密度小于lg/cm3;3)藥物的性質(zhì)、用量、輔料的選擇都能符合胃內(nèi)滯留制劑要求的體內(nèi)外釋放特性，能緩慢溶解、擴(kuò)散，能維持胃內(nèi)較長(zhǎng)的釋藥時(shí)間，一般能達(dá)到56ho制成胃漂浮制劑的目的在于1)促進(jìn)弱酸性藥物以及在胃和小腸上段有吸收窗的藥物的吸收。2)使在腸道內(nèi)不穩(wěn)定的藥物在胃部得到較好的吸收。3)使藥物在胃或十二指腸部位發(fā)揮局部治療效果。4)通過胃部滯留來(lái)延長(zhǎng)制劑在消化道停留的時(shí)間，使在胃腸道各段吸收良好的藥物更充分的吸收，從而有利于制備一天給藥一次的制劑。傳統(tǒng)胃漂浮制劑中影響漂浮的因素主要有1)材料的選用使用的親水凝膠骨架密度必須小于lg/cm3,并能保持較長(zhǎng)時(shí)間，還需加入助漂劑及發(fā)泡劑，以降低制劑的密度，增加漂浮力。2)制備工藝多采用全粉末直接成型，以保持干粉所具有的空隙。3)干制劑的密度和持浮力。目前文獻(xiàn)報(bào)道和專利授權(quán)的胃漂浮制劑多采用低密度蠟質(zhì)材料、高膨脹材料增大體積和產(chǎn)氣等方式來(lái)降低整個(gè)制劑的密度，從而延長(zhǎng)在胃內(nèi)滯留時(shí)間。財(cái)團(tuán)法人微生物化學(xué)研究會(huì)申請(qǐng)的第4,101，650號(hào)美國(guó)專利公布了一種配方，在該配方中，含碳酸氫鈉，乳糖與聚維酮的顆粒被裹上一層羥丙甲基纖維素。然后再在上面裹上一層含活性成分胃蛋白酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素的懸浮體，形成直徑在0.12ran范圍內(nèi)的漂浮微膠囊。這種系統(tǒng)的缺點(diǎn)是微膠囊在尺寸上遠(yuǎn)小于長(zhǎng)時(shí)間滯留胃中所需的大小；碳酸氫鈉包裹在羥丙甲基纖維素層中產(chǎn)生氣體并不能顯著降低微粒的密度，因而未滿足胃漂浮制劑的兩大關(guān)鍵因素即體積和密度。帝人公司申請(qǐng)的第4，777，033號(hào)美國(guó)專利公布一種含低纖維素?zé)N基醚，聚丙烯酸或其醫(yī)藥上可接受鹽，藥物以及有效量發(fā)泡劑的口服長(zhǎng)效藥物制劑。但是，用該組合物制成的藥片仍有所述現(xiàn)有技術(shù)的主要缺點(diǎn)，因?yàn)樵撓到y(tǒng)的片芯在分解試驗(yàn)中不能保持完整。英才公司申請(qǐng)的第4,844，905號(hào)美國(guó)專利公布了一種由含藥核，由碳酸鈉與有機(jī)酸組成的氣體發(fā)生中間層，以及一個(gè)可膨脹聚合物膜構(gòu)成的顆粒外層。但是由于胃內(nèi)的蠕動(dòng)，顆粒表面的氣泡并不能長(zhǎng)久的保留，因此顆粒的浮力持續(xù)降低，而且由于顆粒體積過小，所以無(wú)法保證持續(xù)漂浮的能力及漂浮時(shí)間，也就無(wú)法保證能留在胃里不被排出的時(shí)間。賽利亞新藥工業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)的第63014715號(hào)日本專利公布了一種緩釋組合物，該組合物含(A)高膨脹度親水性聚合物，最好是纖維素醚或聚乙烯醇，(B)不溶性交聯(lián)聚維酮，以及(C)一種與胃液接觸能發(fā)泡的成分，最好是碳酸鹽，特別是碳酸鈣或沉淀碳酸鈣。該系統(tǒng)不包含一部分是即釋形式的藥物，另一部分是控釋形式的藥物，不具備兩階段釋出方式。因此，在服藥之初體內(nèi)還無(wú)藥物時(shí)，該系統(tǒng)的釋藥速率比雙速釋藥系統(tǒng)相對(duì)慢。另一個(gè)缺點(diǎn)是只有高膨脹與迅速膨脹的聚合物可能符合胃滯留的要求，但是我們發(fā)現(xiàn)有幾種常用的纖維素醚并不符合此要求。拜耳公司申請(qǐng)的第5,651,985號(hào)美國(guó)專利提出了一種醫(yī)藥活性組合物，包括一種分散于聚維酮與酸的藥物，還包括氣體發(fā)生添加劑。該系統(tǒng)的膨脹速率較慢，以致其不能在30分鐘內(nèi)達(dá)到所需的大小和密度，無(wú)法實(shí)現(xiàn)持續(xù)漂浮。另外，工藝繁瑣且成本較高。蘭巴克賽實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的W000/15198號(hào)PCT申請(qǐng)涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，一種氣體產(chǎn)生組合物，一種膨脹劑，一種增稠劑，還可包括一種凝膠形成聚合物。所用的氣體產(chǎn)生劑是碳酸鹽或碳酸氫鹽。膨脹劑為交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)輕甲基纖維素與羧甲基淀粉鈉。增稠劑是一種能迅速提高粘度的碳水化合物樹膠。蘭巴克賽實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的W001/10419號(hào)專利合作條約國(guó)際申請(qǐng)涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，一種糖，一種稀釋劑以及一種氣體產(chǎn)生劑，也是蘭巴克賽實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的W001/10405號(hào)專利合作條約國(guó)際申請(qǐng)涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，惰性油，一種糖，一種稀釋劑以及一種氣體產(chǎn)生劑。賽諾菲一圣德拉堡申請(qǐng)的W000/23045號(hào)專利合作條約國(guó)際申請(qǐng)公開了一種包括兩或三層的醫(yī)藥組合物，含一種活性醫(yī)藥成分以及改變其釋出的賦形劑與一個(gè)能在膨脹聚合物親水型片中產(chǎn)生二氧化碳的系統(tǒng)。在實(shí)施例中，活性成分在含膨脹聚合物作為改變其釋出的賦形劑的那層中，第二層則含膨脹聚合物與碳酸鹽。組合物為兩層或三層的片劑。伽隆尼開發(fā)公司申請(qǐng)的W001/10417號(hào)專利合作條約國(guó)際申請(qǐng)公開并提出一種醫(yī)藥組合物，包括至少一個(gè)含活性醫(yī)藥成分與一種或多種賦形劑的第一相，以及一個(gè)被稱為非活性的第二相，包括至少一種氣體產(chǎn)生系統(tǒng)與至少一種親水聚合物或多孔礦物化合物；其中活性相含至少80%的活性成分。使用不到20%的釋出率控制賦形劑限制了既要獲得所需釋出率又要保證各批量生產(chǎn)的釋出情況高水平再現(xiàn)性的配方的靈活性。另一方面，由于對(duì)釋出率控制用賦形劑的選擇要審慎，即使用量很少也要能保證釋出情況的高再現(xiàn)性，所以賦形劑本身可能不能迅速高度膨脹。W001/10417中的系統(tǒng)采用非活性相來(lái)實(shí)現(xiàn)漂浮，即通過將二氧化碳包圍在非活性相型片中降低密度而實(shí)現(xiàn)的，但漂浮穩(wěn)定性不佳。己在中國(guó)上市的慶大霉素胃漂浮片，采用十八醇、丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素作為片芯基質(zhì)，將整個(gè)片芯的密度控制在1.11.2g/cm3之間，該制劑的主要缺點(diǎn)在于，整個(gè)片芯的密度大，壓力對(duì)片芯漂浮能力影響較大，在體外釋放度試驗(yàn)中，1530min后才通過羥丙甲基纖維素的溶脹作用增大體積形成漂浮，且片芯體積膨脹能力有限，因此在胃內(nèi)漂浮效果并不穩(wěn)定，受胃內(nèi)環(huán)境的影響較大。上述現(xiàn)有胃滯留控制釋藥系統(tǒng)，盡管可以達(dá)到漂浮目的，但是均存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、使用輔料多、加工工藝繁瑣、成本高、穩(wěn)定性不佳的缺點(diǎn)，而且初始階段并不能立即漂浮，原因是初始密度較大，體積膨脹需要一定時(shí)間，且其漂浮能力(一般用持浮力表示)隨著片芯的溶蝕體積減小而降低。另外，上述現(xiàn)有胃滯留控制釋藥系統(tǒng)，其藥物部分往往制成普通制劑或普通緩釋制劑的形式，但是我們發(fā)現(xiàn)，很多適合制成漂浮型胃滯留控制釋藥系統(tǒng)的藥物，當(dāng)制成兩階段釋出方式時(shí)，即藥物一部分是速釋形式的，另一部分是緩釋或控釋形式的，臨床應(yīng)用上具有更優(yōu)異的效果，如在服藥初期即可立即提供合適的初始藥物濃度，而后維持較恒定的釋藥速率，可保持血藥濃度長(zhǎng)期穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有胃滯留漂浮制劑的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種新的氣囊型胃滯留緩控釋藥物釋放系統(tǒng)，其特征是包含用于降低了制劑整體密度的空心囊，空心囊外還可以包裹高分子材料和疏水性材料組成的防水層形成防水氣囊，囊外層包裹藥物層，所述藥物層可包括藥物緩釋層或控釋層。其特點(diǎn)在于，由于具有中空的囊，極大的降低了制劑整體的密度，在整個(gè)釋藥期間囊外的高分子成膜材料及疏水性材料(如蠟質(zhì)材料)可以有效的隔絕胃酸，避免囊破裂或形狀發(fā)生改變。在此基礎(chǔ)上，囊內(nèi)還可以裝有一定量的氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸，即便囊進(jìn)水，所產(chǎn)生的氣體仍然可以維持囊外形從而保證浮力不變。將藥物與緩釋材料混合包裹在囊外，制備成藥物緩釋層，可以獲得理想的緩釋釋藥效果，或?qū)⑺幬飳影谀彝夂?，在藥物層外包裹緩釋層，同樣可以獲得理想的緩釋釋藥效果；將藥物與賦形劑包裹在囊外，制成藥物層，在其外包裹控釋衣膜制成控釋層，共同組成含藥層，可以獲得理想的零級(jí)釋藥，是一種新型的膜控型控釋胃漂浮制劑。與現(xiàn)有的胃內(nèi)滯留制劑相比，具有密度小且恒定，藥物釋放控制理想等優(yōu)勢(shì)。而且，本發(fā)明非常巧妙地通過利用現(xiàn)成的已經(jīng)廣泛市售的空膠囊殼來(lái)制備氣囊，極大地簡(jiǎn)化了工藝、降低了成本。本發(fā)明所述胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，包括(1)空心囊，可選地外包裹高分子成膜材料和疏水性材料組成防水氣囊，需要時(shí)還包括由醫(yī)藥上可接受的賦形劑組成的隔離層，以便獲得連續(xù)均勻的含藥層；(2)由藥物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成的含藥層，含藥層包裹在氣囊外，所述含藥層包括藥物控釋層或緩釋層。所述的空心囊可由任何藥學(xué)上可接受的材料構(gòu)成，包括硬膠囊和軟膠囊，其中硬膠囊包括普通胃溶型及腸溶型膠囊殼，能在胃腸液中長(zhǎng)時(shí)間保持形狀的完整及制劑整體密度低于胃腸液，使制劑整體迅速實(shí)現(xiàn)漂??；含藥層可以是先將藥物與賦形劑包裹在氣囊外，再包裹緩釋材料或?qū)⑺幬锱c含緩釋材料的賦形劑混合包裹在氣囊外組成緩釋層，制得胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)；或者將藥物和賦形劑包裹在氣囊外然后包裹一層控釋衣膜制成控釋層，控釋衣膜由醫(yī)藥上可接受聚合物經(jīng)薄膜包衣制成，膜中含有適量的致孔劑遇水形成釋藥微孔，控制藥物的釋放速度，從而制得胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)。如果需要，還包括速釋層，由藥物及賦形劑組成，包裹在緩釋層或控釋層外，形成藥物速釋層，所述賦形劑包括黏合劑、潤(rùn)滑劑。氣囊內(nèi)還可以裝有一定量的氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。本發(fā)明所述的氣囊型胃滯留緩控釋藥物釋放系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，見附圖1、2、3。本發(fā)明中可用的硬膠囊包括普通胃溶型膠囊、腸溶型膠囊和不溶性膠囊，其大小從000號(hào)到7號(hào)膠囊，以及特殊形狀的膠囊，可根據(jù)藥物劑量及賦形劑用量的多少來(lái)選擇。本發(fā)明中使用的氣囊中可以加入一定量的氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽類以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸，所述碳酸鹽類包括碳酸鹽及碳酸氫鹽，包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂等，優(yōu)碳酸氫鈉；其用量是氣囊重量的1%20%。有機(jī)酸包括檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、谷氨酸、富馬酸等醫(yī)藥可接受的有機(jī)酸的一種或幾種，其用量是氣囊重量的1%20%，優(yōu)選為5%10%。氣體發(fā)生劑在氣囊少量透水后產(chǎn)生氣體，對(duì)形變的氣囊形成良好的支撐作用，避免氣囊的性狀改變影響制劑的漂浮性能。使用疏水性較高的高分子材料包裹的氣囊，則可以不加氣體發(fā)生劑，也能夠保持氣囊在整個(gè)釋放過程中的性狀不發(fā)生改變。本發(fā)明中所述的空心囊外可包裹高分子材料和疏水性材料構(gòu)成氣囊防水層，所述高分子材料可以是乙基纖維素、醋酸纖維素、EudragitS、EudragitL、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、歐巴代(0PADRY)等藥物高分子材料中的一種或幾種，其增重為氣囊重量的5%50%，優(yōu)選為10%30%。本發(fā)明中所述的膠囊外包裹的疏水性材料包括十六醇、硬脂酸、巴西蠟、白蠟、氫化蓖麻油等材料的一種或幾種，其增重為氣囊重量的5%50%，優(yōu)選為10%30%。當(dāng)含藥層藥物及賦形劑所需增重較少時(shí)，所使用的膠囊的膠囊體和膠囊帽之間的間隙不能被包衣物完全覆蓋形成連續(xù)均勻的含藥層，此時(shí)需要在包裹含藥層前使用醫(yī)藥上可接受的賦形劑先對(duì)氣囊進(jìn)行包衣形成連續(xù)平滑的隔離衣層，再進(jìn)行含藥層包衣，在增重較少的情況下，即可形成連續(xù)的包衣層，更有利于對(duì)藥物釋放的控制。隔離衣層為氣囊防水層的延伸，在需要時(shí)與防水層共同組成氣囊。本發(fā)明中所述的隔離衣層使用的賦形劑包括磷酸氫鈣、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素，氯化鈉、葡萄糖、滑石粉、鈦白粉、聚乙二醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等醫(yī)藥上可接受的賦形劑中的一種或幾種，其增重為氣囊的10%~50%，優(yōu)選為20%40%。本發(fā)明的胃滯留控釋藥物釋放系統(tǒng)，即包裹在氣囊外的含藥層為控釋層，控釋層所使用的賦形劑包括黏合劑、潤(rùn)滑劑、滲透促進(jìn)劑、助溶劑及控釋衣膜。其中黏合劑可以是聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等藥物黏合劑中的一種或幾種，其用量為藥物層重量的1%50%，優(yōu)選為5%30%;所使用的潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、氫化蓖麻油等藥物潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，其用量為藥物層的1%30%，優(yōu)選為320%;滲透促進(jìn)劑可以是低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或幾種，其用量為藥物層的10%80%，優(yōu)選為2060%;助溶劑可以是聚乙二醇、吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、十二垸基硫酸鈉、e-環(huán)糊精、羥丙基e-環(huán)糊精等藥物助溶劑中的一種或幾種，其用量為藥物重量的10%500%，優(yōu)選為100%200%?？蒯屢履ぐǜ叻肿硬牧?、增塑劑、致孔劑等，衣膜增重為整個(gè)制劑的1%~40%，其中所使用的高分子材料可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇等藥物高分子材料的一種或幾種，用量占控釋衣膜的20%90%，優(yōu)選為50%80%;所使用的增塑劑可以是甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯等增塑劑的一種或幾種，用量占控釋衣膜的5%40%，優(yōu)選為10%30%。致孔劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮等可溶性物質(zhì)中的一種或幾種，用量占控釋衣膜的5%40%，優(yōu)選為10%~30%，從而構(gòu)成微孔滲透泵型氣囊胃漂浮控釋制劑，結(jié)構(gòu)見附圖l。本發(fā)明的胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)，即包裹在氣囊外的含藥層為緩釋層，可以通過兩種方式實(shí)現(xiàn)1)可以將藥物與賦形劑包裹在氣囊上，形成藥物層，然后包裹緩釋材料形成緩釋層，構(gòu)成氣囊胃漂浮膜控型緩釋制劑；2)將藥物與緩釋材料及其它賦形劑混合，包裹在氣囊外直接形成含藥緩釋層，構(gòu)成氣囊胃漂浮骨架型緩釋制劑。上述兩種結(jié)構(gòu)參見附圖2、3。緩釋層使用的賦形劑包括緩釋材料、黏合劑、潤(rùn)滑劑、滲透促進(jìn)劑、助溶劑。其中使用的緩釋材料可以是羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類、硬脂酸、巴西蠟、氫化蓖麻油等藥物緩釋材料中的一種或幾種，用量占緩釋層的10%70%，優(yōu)選為20%50%;使用的黏合劑可以是聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等藥物黏合劑中的一種或幾種，其用量為緩釋層的5%~30%;使用的潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、氫化蓖麻油等藥物潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，其用量為緩釋層重量的1%20%，優(yōu)選為215%;使用的滲透促進(jìn)劑可以是低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或幾種，其用量為緩釋層重量的5%50%，優(yōu)選為1030%;使用的助溶劑可以是聚乙二醇、吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、十二垸基硫酸鈉、e-環(huán)糊精、羥丙基e-環(huán)糊精等藥物助溶劑中的一種或幾種，其用量為藥物重量的10%500%，優(yōu)選為100%200%。緩釋層還可以加入氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂，其用量是緩釋層重量的1%20%?？诜?，在胃中遇鹽酸在緩釋骨架中產(chǎn)生氣體，進(jìn)一步減小整個(gè)釋藥系統(tǒng)密度。本發(fā)明的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，如果需要，還含有速釋層，由藥物及賦形劑組成，包裹在緩釋層或控釋層外，形成藥物速釋層，從而制得雙釋胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)。所述賦形劑包括黏合劑、潤(rùn)滑劑。黏合劑可以是聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等藥物黏合劑中的一種或幾種，其用量為速釋包衣層的5%30%。潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、氫化蓖麻油等藥物潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，其用量為速釋包衣層重量的1%~30%。適于本發(fā)明的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)的藥物，包括所有適宜制成胃內(nèi)滯留制劑的藥物，具體包括1)在胃中發(fā)揮作用的抗胃酸藥；2)主要從胃中吸收的藥物，如弱有機(jī)酸類藥物；3)在胃中溶解度大于在腸中溶解度的藥物；4)臨床上特定要求的藥物，如裹有無(wú)水枸櫞酸和碳酸氫鈉泡騰劑的胃漂浮制劑，用于胃酸分泌少的胃癌患者；5)對(duì)于胃腸道下段吸收較差或不吸收的半衰期較短的藥物，制備成胃漂浮制劑，實(shí)現(xiàn)一日給藥一次。可用于本發(fā)明的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)的藥物可從下列藥物中選出，即醒酒藥，治療癡呆癥藥物，麻醉藥，肢端肥大癥治療藥，止痛藥，哮喘治療藥，抗癌藥，抗凝血?jiǎng)?，抗血栓藥，抗癲癇藥物，糖尿病治療藥，止吐藥，青光眼治療藥，抗組胺藥，防傳染藥，帕金森氏癥治療藥，血小板治療藥，抗風(fēng)濕藥，抗痙攣與膽堿能藥物，鎮(zhèn)咳藥，碳酸酐酶抑制劑，心血管治療藥，膽堿脂酶抑制劑，中樞神經(jīng)紊亂治療藥，中樞神經(jīng)興奮劑，避孕藥，囊性纖維變性治療藥，多巴胺受體促效藥，子宮內(nèi)膜炎治療藥，勃起障礙治療藥，不育治療藥，胃腸藥，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，增強(qiáng)記憶力藥物，偏頭痛制劑，肌肉放松藥物，核苷類似化合物，骨質(zhì)疏松治療藥，擬副交感神經(jīng)治療藥，前列腺素，精神治療藥，鎮(zhèn)靜、催眠與安定藥物，皮膚病治療藥，類固醇與激素。本發(fā)明所述胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)的制備方法如下(1)氣囊采用兩階段包衣結(jié)合熱熔封技術(shù)，使氣囊的密閉性達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，有效的阻止了水份的進(jìn)入，使氣囊形狀保持不變。具體方法如下用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液對(duì)未鎖死的膠囊殼進(jìn)行包衣，增重至包衣預(yù)計(jì)總增重的20%70%左右時(shí)停止包衣，優(yōu)選30%，充分干燥后，將膠囊鎖死，再進(jìn)行剩余部分30%80%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小時(shí)，熱熔封，制成完整氣囊。測(cè)試表明，該氣囊在37'C，0.1NHC1中旋轉(zhuǎn)6h，氣囊仍保持完整，無(wú)明顯軟化現(xiàn)象，防水層總增重為膠囊重量的10%80%,優(yōu)選為20%60%。(2)使用普通包衣技術(shù)或離心造粒技術(shù)制備含藥層，即藥物和賦形劑通過包衣將氣囊芯包裹起來(lái)再外包裹緩釋材料組成緩釋層或?qū)⑺幬锱c含緩釋材料的賦形劑混合包裹在氣囊外組成緩釋層，制得胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)；或者藥物和賦形劑包裹在氣囊外然后包裹一層控釋衣膜制成控釋層，控釋衣膜由醫(yī)藥上可接受聚合物經(jīng)薄膜包衣制成，膜中含有適量的致孔劑遇水形成釋藥微孔，控制藥物的釋放速度，從而制得胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)。(3)如果需要制備雙釋胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，可以使用普通包衣技術(shù)或離心造粒技術(shù)制備速釋層，將藥物及賦形劑如黏合劑、潤(rùn)滑劑包裹在緩釋或控釋層外，形成速釋藥物層。具體操作可由本領(lǐng)域技術(shù)人員，根據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)中的包衣技術(shù)的要求來(lái)進(jìn)行，所用賦形劑的種類和用量可按照上述說(shuō)明進(jìn)行。上述步驟(1)中，對(duì)于規(guī)格較小的藥物，含藥層藥物及賦形劑所需增重一般較少，所使用膠囊殼的膠囊體和膠囊帽之間的間隙不能被包衣物完全覆蓋形成連續(xù)均勻的含藥層，此時(shí)需要在包裹含藥層前使用醫(yī)藥上可接受的賦形劑先對(duì)氣囊進(jìn)行包裹形成連續(xù)平滑的隔離衣層，再進(jìn)行含藥層包衣，可在增重較少的情況下，即可形成連續(xù)的藥物包衣層，更有利于對(duì)藥物釋放的控制。隔離衣層為氣囊防水層的延伸，在需要時(shí)與防水層共同組成氣囊。其增重為氣囊的10%40%，優(yōu)選為15%35%。而當(dāng)含藥層藥物及賦形劑所需增重較大時(shí)，可將腸溶膠囊殼直接作為空心囊，無(wú)需包裹由高分子成膜材料、疏水性材料組成的防水層，直接包裹含藥層，當(dāng)藥物層增重到達(dá)一定值時(shí)，可以得到連續(xù)平滑的藥物層，再包裹緩釋層或控釋衣膜，即可得到胃滯留型緩釋/控釋制劑。與
背景技術(shù)：
中所述現(xiàn)有的胃漂浮制劑相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)采用了中空氣囊，可以有效的減小整個(gè)制劑的密度，整個(gè)制劑的平均密度一般可以控制在0.6g/cm3以下，明顯優(yōu)于目前己上市的胃漂浮制劑，另外氣囊中可以加入氣體發(fā)生劑，產(chǎn)生的氣體可以使氣囊有效的膨脹，進(jìn)一步降低制劑的密度的同時(shí)形成適宜的大小，降低胃排出的可能性；2)初始階段即能立即漂浮，持浮力持續(xù)而恒定。由于氣囊相對(duì)密閉，氣體不易散失；另外加入氣體發(fā)生劑的氣囊遇水產(chǎn)生氣體，氣體包在氣囊中，不會(huì)因胃蠕動(dòng)使氣體溢出，造成漂浮能力改變；3)采用緩釋或控釋包衣，在有效控制釋放速率的同時(shí)又不會(huì)大幅增加整個(gè)制劑的重量和體積，更有利于包裝和運(yùn)輸及患者吞服藥物；4)在需要的情況下，釆用緩控釋層外再包裹速釋層，可以實(shí)現(xiàn)雙速釋藥，即在服藥初期提供合適的初始藥物濃度，而后維持較恒定的釋藥速率，從而保持血藥濃度穩(wěn)定；5)制劑本身為緩/控釋制劑，從胃排出至小腸后仍可以保持穩(wěn)定的釋藥速率，對(duì)于結(jié)腸吸收較差的藥物可以有效的延長(zhǎng)在吸收部位的停留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)24h給藥一次，大大提高了患者服藥的順應(yīng)性；6)氣囊內(nèi)氣體膨脹產(chǎn)生外推力恒定，可以有效的促進(jìn)難溶性藥物的釋放，避免藥物在制劑中殘留造成生物利用度偏低。7)制備方法簡(jiǎn)單，使用業(yè)界已經(jīng)成熟的包衣技術(shù)來(lái)制備，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還有一個(gè)具體的目的是提供慶大霉素、羅格列酮、昂丹司瓊或雷尼替丁及各自醫(yī)藥上可接受鹽的氣囊型胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)。羅格列酮為第二代噻唑垸二酮類降糖新藥，主要通過增加胰島素敏感性來(lái)發(fā)揮藥效，用于治療型糖尿病，常用的為其馬來(lái)酸鹽和酒石酸鹽。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的羅格列酮胃漂浮片采用傳統(tǒng)的胃漂浮片劑的制備技術(shù)，選用高粘度的親水凝膠材料羥丙甲基纖維素(HPMC)，同時(shí)加入適量發(fā)泡劑，采用全粉末直接壓片，制成羅格列酮胃內(nèi)滯留緩釋片，聲稱具有與普通片劑多劑量給藥相同的生物利用度。但是，利用同位素閃爍照相技術(shù)對(duì)該胃漂浮緩釋片在人體胃內(nèi)的滯留情況進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明，該胃漂浮制劑在服藥的初始階段并不能立即漂浮，原因是初始密度較大，體積膨脹需要一定時(shí)間，且其漂浮能力后隨著片芯的溶蝕體積減小而降低然后被胃排出。另外我們的研究表明，羅格列酮在人工胃液中的溶解度約為人工腸液的一萬(wàn)倍以上，這提示當(dāng)普通緩釋片或胃漂浮片一旦被胃排出進(jìn)入腸道中性或堿性環(huán)境時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致藥物溶出和吸收的降低，致使無(wú)法達(dá)到與普通制劑相同的生物利用度。本發(fā)明采用氣囊型漂浮制劑可以確保制劑的密度相對(duì)較小(一般〈0.6g/cm3)，在服藥的初期即可漂浮，由于氣囊在胃內(nèi)形狀穩(wěn)定，使整個(gè)制劑的體積保持相對(duì)穩(wěn)定，從而保持穩(wěn)定和持續(xù)的漂浮能力。按照實(shí)施例3制備的氣囊型胃漂浮制劑，進(jìn)行begle犬單次給藥，結(jié)果顯示本發(fā)明的胃漂浮制劑的血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度與普通制劑無(wú)明顯差別，而普通緩釋制劑生物利用度明顯低于普通制劑和漂浮制劑。持浮力結(jié)果顯示，應(yīng)用本項(xiàng)技術(shù)方案制備的漂浮制劑持浮力穩(wěn)定。體外釋放試驗(yàn)顯示，漂浮制劑在整個(gè)釋放階段均呈現(xiàn)漂浮狀態(tài)，釋放曲線表明控釋型呈零級(jí)釋放，緩釋型符合Higuchi方程。在整個(gè)釋放期間，本發(fā)明的胃漂浮制劑外形保持完整。硫酸慶大霉素為氨基糖甙類抗生素，對(duì)幽門螺旋桿菌有抑制作用，近年來(lái)已廣泛用于臨床，用于胃炎、十二指腸潰瘍，并取得了較為滿意的療效。由于硫酸慶大霉素為局部作用藥物，在胃及十二指腸中的局部濃度和作用時(shí)間顯著影響其抗炎效果。目前已有慶大霉素胃漂浮片上市，采用了羥丙甲基纖維素和丙烯酸樹脂及十八醇作為基質(zhì)，靠自身密度及遇水膨脹在胃內(nèi)漂浮，片重約300mg，采用10mm沖壓片，其密度為1.11.2g/cm3之間，片芯的壓力顯著影響其密度和膨脹時(shí)間，從而影響其體內(nèi)起漂時(shí)間。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，該胃漂浮片在釋放介質(zhì)內(nèi)30min以上才能通過凝膠溶脹作用實(shí)現(xiàn)漂浮，且由于整體密度較大，無(wú)法保持穩(wěn)定持續(xù)的飄浮能力。應(yīng)用本發(fā)明制備的氣囊型胃漂浮制劑，其密度均小于0.6g/cm3，在體外釋放介質(zhì)中立即起漂，并隨著氣囊中水分的進(jìn)入，氣體發(fā)生劑遇水產(chǎn)生氣泡，使制劑體積繼續(xù)膨脹，密度進(jìn)一步減小，且由于采用膜控技術(shù)，制劑在釋放過程中外形保持完整，持浮力穩(wěn)步增加。昂丹司瓊是一種高選擇性的5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，即一種新的強(qiáng)效止吐藥，該藥控制惡心嘔吐的機(jī)理，是拮抗外周和中樞神經(jīng)元5-HT3受體，從而阻斷因化療和放療等因素引起小腸的5-羥色胺釋放，通過5-HT3受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮而導(dǎo)致的嘔吐反射。本品具高效選擇性作用，因而沒有其他止吐藥的副作用，如錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜等，臨床常用其鹽酸鹽。昂丹司瓊制成胃滯留制劑，可以有效延長(zhǎng)藥物在胃腸道滯留時(shí)間，提高生物利用度。鹽酸雷尼替丁(ranitidinehydrochloride)是目前臨床應(yīng)用較廣泛,療效較好的ft受體拮抗劑主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、反流食管炎等,具有藥效強(qiáng)，作用迅速的特點(diǎn)，但是由于該藥物在體內(nèi)消除較快(W^22.2h)，普通制劑日服次數(shù)較多，血藥濃度波動(dòng)幅度較大，給藥不便。由于鹽酸雷尼替丁在小腸中段至下段吸收較差，因此普通制劑的生物利用度優(yōu)于普通緩釋制劑，將其制成胃內(nèi)滯留型緩控釋制劑，既可以有效延長(zhǎng)藥物在吸收部位的停留時(shí)間，還可以有效控制藥物釋放速率，維持血藥濃度平穩(wěn)而持久，減少用藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。本發(fā)明上述的氣囊型緩/控釋胃漂浮制劑具備了胃漂浮制劑所必備的兩項(xiàng)關(guān)鍵因素1.整體密度小，氣囊型緩/控釋制劑的密度均小于0.6g/cm3。2.制劑體積在體內(nèi)適度膨脹為長(zhǎng)短徑為0.5x0.8cm至0.7x2.0cm的類球體，與現(xiàn)有技術(shù)的微囊相比，尺寸較大，研究表明，阻礙胃排空的效果明顯更好，胃內(nèi)的滯留時(shí)間明顯更長(zhǎng)。3.持浮力是評(píng)價(jià)胃漂浮制劑的重要指標(biāo)，顯著影響制劑在胃內(nèi)的漂浮性質(zhì)，因此我們制備的處方，使用附圖4所示的持浮力測(cè)定儀進(jìn)行了持浮力測(cè)試，結(jié)果顯示，實(shí)施例制備的胃滯留形制劑持浮力穩(wěn)定，制劑長(zhǎng)時(shí)間處于漂浮狀態(tài)。4、由于采用了膠囊制備的氣囊，其形狀有利于患者吞咽，增加了患者的服藥的順應(yīng)性。5、由雙釋胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)制成的胃漂浮制劑可以達(dá)到速釋制劑和緩控釋兩種劑型聯(lián)合用藥產(chǎn)出的效果，即服藥初期迅速達(dá)到有效血藥濃度，而后血藥濃度保持平穩(wěn)，實(shí)現(xiàn)血藥濃度長(zhǎng)期保持在有效血藥濃度范圍內(nèi)，避免了緩釋制劑起效慢，速釋制劑作用時(shí)間短的缺點(diǎn)，有效的降低血藥濃度波動(dòng)，充分保證了藥物安全有效。6、胃漂浮動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，氣囊型胃漂浮制劑在胃內(nèi)的平均滯留時(shí)間為5h，遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報(bào)道的普通制劑的胃內(nèi)平均滯留時(shí)間(1.5h)，完全達(dá)到了胃漂浮制劑的設(shè)計(jì)要求。圖1微孔滲透泵型氣囊胃漂浮控釋制劑示意圖圖2氣囊胃漂浮骨架緩釋制劑示意圖圖3氣囊胃漂浮膜控型緩釋制劑示意圖圖4持浮力測(cè)定裝置圖5實(shí)施例l酒石酸羅格列酮胃滯留緩釋片釋放曲線圖6實(shí)施例2馬來(lái)酸羅格列酮胃滯留緩釋制劑釋放曲線圖7實(shí)施例3馬來(lái)酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖8實(shí)施例4酒石酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖9實(shí)施例5酒石酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖10實(shí)施例6馬來(lái)酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖11實(shí)施例7酒石酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖12實(shí)施例8硫酸慶大霉素胃滯留控釋制劑釋放曲線圖13實(shí)施例9硫酸慶大霉素胃滯留控釋制劑釋放曲線圖14實(shí)施例10硫酸慶大霉素胃滯留緩釋制劑釋放曲線圖15實(shí)施例11硫酸慶大霉素胃滯留緩釋制劑釋放曲線圖16實(shí)施例12硫酸慶大霉素胃滯留速釋/緩釋制劑釋放曲線圖17實(shí)施例13硫酸慶大霉素胃滯留速釋/控釋制劑釋放曲線圖18實(shí)施例14鹽酸昂丹司瓊胃滯留緩釋制劑釋放曲線圖19實(shí)施例15鹽酸昂丹司瓊胃滯留控釋制劑釋放曲線圖20實(shí)施例16鹽酸昂丹司瓊胃滯留控釋制劑釋放曲線圖21實(shí)施例17鹽酸昂丹司瓊胃滯留控釋制劑釋放曲線圖22實(shí)施例18鹽酸昂丹司瓊胃滯留控釋制劑釋放曲線圖23實(shí)施例19鹽酸雷尼替丁胃滯留速釋/控釋制劑釋放曲線圖24實(shí)施例20鹽酸雷尼替丁胃滯留緩釋制劑釋放曲線圖25實(shí)施例21鹽酸雷尼替丁胃滯留控釋制劑釋放曲線圖26實(shí)施例22鹽酸雷尼替丁胃滯留速釋/緩釋制劑釋放曲線圖27實(shí)施例23鹽酸雷尼替丁胃滯留控釋制劑釋放曲線圖28實(shí)施例24鹽酸雷尼替丁胃滯留速釋/控釋制劑釋放曲線圖29實(shí)施例25馬來(lái)酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖30實(shí)施例26馬來(lái)酸羅格列酮胃滯留控釋制劑釋放曲線圖31馬來(lái)酸羅格列酮胃漂浮控釋制劑Begle犬藥時(shí)曲線圖32鹽酸雷尼替丁胃漂浮緩釋制劑Begle犬藥時(shí)曲線(n=6)圖33實(shí)施例27胃漂浮動(dòng)力學(xué)胃部照影X光片圖34實(shí)施例28硫酸慶大霉素胃滯留緩釋制劑釋放曲線具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例僅用來(lái)證明本發(fā)明的技術(shù)方案的可行性，原則上，根據(jù)本發(fā)明，任何適宜制成胃內(nèi)漂浮制劑的藥物均可以參照下述方法制成氣囊型胃漂浮緩/控釋制劑。實(shí)施例1氣囊組成緩釋層組成1號(hào)膠囊1000個(gè)酒石酸羅格列酮8g乙基纖維素9.0g硬脂酸32g硬脂酸15.0g乙基纖維素40g檸檬酸三乙酯4.5g聚維酮k3016gM礎(chǔ)3.0S聚乙二醇24g無(wú)水乙醇加至300ml滑石粉16S90%乙醇溶液加至1000ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15。％后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將酒石酸羅格列酮、硬脂酸、乙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇溶液中，配制成緩釋層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹緩釋層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，即得酒石酸羅格列酮?dú)饽椅钙【忈屩苿⑽笢糁苿┕潭ㄔ诟綀D4所示持浮力測(cè)定儀的彈簧頂端，放入測(cè)定杯內(nèi)，加入0.1N鹽酸，記錄制劑懸浮于測(cè)定杯的位置，每隔l小時(shí)記錄一次，至12小時(shí)。結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2,4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖5所示。實(shí)施例2氣囊組成藥物層l號(hào)膠囊1000個(gè)馬來(lái)酸羅格列酮1.5g乙基纖維素9.0gEudragitRLlOO4.5g硬脂酸15.0g乙基纖維素2.0g檸檬酸三乙酯4.5g聚乙二醇l.Oe滑石粉90%乙醇溶液勵(lì)ml無(wú)水乙醇加至300ml隔離層控釋衣膜乳糖30gEudragitRS扁2.5g聚維酮k303.0e乙基纖維素2.0g無(wú)水乙醇200ml聚乙二醇l.Og檸檬酸三乙酯0.8g90%乙醇層ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重20%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將乳糖分散于聚維酮k30的無(wú)水乙醇溶液中制成隔離層包衣混懸液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹隔離層，包衣增重25%;馬來(lái)酸羅格列酮、EudragitRLlOO、乙基纖維素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含藥層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹含藥層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg;將EugragitRSIOO、乙基纖維素、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控釋衣膜包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在含藥氣囊外層包裹控釋衣膜，包衣增重18%~20%。將胃滯留制劑固定在附圖4所示持浮力測(cè)定儀的彈簧頂端，放入測(cè)定杯內(nèi)，加入O.IN鹽酸，記錄制劑懸浮于測(cè)定杯的位置，每隔l小時(shí)記錄一次，至12小時(shí)。結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)°C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖6所示。實(shí)施例3氣囊組成EudragitRLlOO4.5g防水層乙基纖維素2.0gEudragitUOO9.0g聚乙二醇l.Os硬脂酸15.0g90%乙醇溶液濯ml檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0e控釋衣膜無(wú)水乙醇加至300mlEudragitRSlOO2.5g乙基纖維素2.0g含藥層組成聚乙二醇l.Og藥物層檸檬酸三乙酯0.8g馬來(lái)酸羅格列酮1.5g90%乙醇層ml工藝將1號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、EudragitLIOO、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水氣囊；馬來(lái)酸羅格列酮、EudragitRLlOO、乙基纖維素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含藥層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹含藥層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg;將EugragitRSIOO、乙基纖維素、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控釋衣膜包衣液，釆用常規(guī)的薄膜包衣方法在含藥氣囊外層包裹控釋衣膜，包衣增重24%~26%。將胃滯留制劑固定在附圖4所示持浮力測(cè)定儀的彈簧頂端，放入測(cè)定杯內(nèi)，加入0.1N鹽酸，記錄制劑懸浮于測(cè)定杯的位置，每隔l小時(shí)記錄一次，至12小時(shí)。結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖7所示。實(shí)施例4氣囊組成1號(hào)膠囊1000個(gè)NaHC037.5g檸檬酸12.5gEudragitRS20g滑石粉8g檸檬酸三乙酯10g無(wú)水乙醇加至250ml緩釋層組成酒石酸羅格列酮8g乙基纖維素40g聚維酮k3012g巴西蠟15g乳糖10g滑石粉_5g無(wú)水乙醇加至400ml工藝將碳酸氫鈉和檸檬酸裝入l號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由EudmgitRS和檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%，取出將膠囊鎖死后，再包衣增重15%,45'C下放置24h;將酒石酸羅格列酮，乙基纖維素，巴西蠟，乳糖、聚維酮k30溶解分散于無(wú)水乙醇中，配制成緩釋層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹緩釋層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，即得酒石酸羅格列酮?dú)饽椅钙【忈屩苿０凑諏?shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖8所示。實(shí)施例5氣囊組成1號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_!^g無(wú)水乙醇加至300ml藥物層組成酒石酸羅格列酮8g聚維酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_lg控釋衣膜組成乙基纖維素12g聚乙二醇40001.5gHPMC1.5g鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液力卩至400ml30%乙醇加至200ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%,45'C下放置12h，即得防水氣囊；將酒石酸羅格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚維酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重10%，45'C條件下放置24h，即得酒石酸羅格列酮?dú)饽椅钙】蒯屩讫RIJ。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)丌始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖9所示。進(jìn)行begle犬單次給藥試驗(yàn)，結(jié)果見附圖20，顯示本發(fā)明的胃漂浮制劑的血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度與普通制劑無(wú)明顯差別，而普通緩釋制劑生物利用度明顯低于普通制劑和漂浮制劑。實(shí)施例6氣囊組成l號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素6.0g硬脂酸2.0gEudragitL腦g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉無(wú)水乙醇加至300ml藥物層組成馬來(lái)酸羅格列酮8g聚維酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_控釋衣膜組成-乙基纖維素12g聚乙二醇40004gHPMC2g鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇加至200ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由EudragitL、硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得具有腸溶性質(zhì)的防水氣囊；將馬來(lái)酸羅格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚維酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重18%20%，45'C條件下放置24h，即得馬來(lái)酸羅格列酮?dú)饽椅钙】蒯屩苿?。按照?shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37±0.5)匸，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖10所示實(shí)施例7氣囊組成1號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_^2g無(wú)水乙醇加至300ml藥物層組成酒石酸羅格列酮8gPVPk308g乳糖20g滑石粉_^控釋衣膜組成醋酸纖維素聚乙二醇4000鄰苯二甲酸二乙酯12g1.5g1.5ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)加至400ml30%乙醇溶液加至200ml工藝將l號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水氣囊；將酒石酸羅格列酮、乳糖、滑石粉溶解分散于2X的PVPk3030M乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，釆用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重812%，45'C條件下放置24h，即得酒石酸羅格列酮?dú)饽椅钙】蒯屩苿?。按照?shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖ll所7TC。實(shí)施例8氣囊組成o號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉_1000個(gè)12.0g訓(xùn)g6.0g4.5g藥物層組成硫酸慶大霉素聚維酮k30乙基纖維素滑石粉40g15g30g無(wú)水乙醇加至500ml80%乙醇溶液控釋衣膜組成乙基纖維素聚乙二醇4000HPMC_加至600ml10g_L2g80%乙醇溶液加至400ml工藝將0號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、擰檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將硫酸慶大霉素，乳糖混懸于的聚維酮k30乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重12%,45'C條件下放置24h，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖12所示。實(shí)施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>工藝將硫酸慶大霉素、EudragitRLIOO、乙基纖維素、聚乙二醇溶于90%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將1號(hào)腸溶膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重15%18%，45'C條件下放置24h，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖13所示。實(shí)施例10氣囊組成-o號(hào)膠囊1000個(gè)檸檬酸7,5g碳酸氫鈉5gEudragitRS15g硬脂酸9.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0s無(wú)水乙醇加至400ml藥物層組成緩釋衣膜組成硫酸慶大霉素40gEudmgitRS10g聚維酮k3040gEudragitRL3g乳糖30g聚乙二醇40001.5g滑石粉4S鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml無(wú)水乙醇加至600ml80%乙醇溶液加至400ml工藝將處方量的碳酸氫鈉和檸檬酸裝入O號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)將O號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45t:噴入配制好的防水包衣液(由EudragitRS和檸檬酸三乙酯、硬脂酸、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得氣囊；將硫酸慶大霉素，乳糖混懸于的聚維酮k30乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的緩釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成緩釋衣膜，包衣增重15%，45'C條件下放置24h，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5、1、2、4、6、8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖14所示。實(shí)施例11氣囊組成0號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉1000個(gè)9.0g15.0g4.5g80%乙醇溶液藥物層組成硫酸慶大霉素PVPk30乳糖滑石粉加至300ml30g40g30g8g70%乙醇500ml緩釋衣膜組成EudragitRSEudragitRL檸檬酸三乙酯滑石粉聚乙二醇400015g10g5ml5g無(wú)水乙醇加至600ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45。C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%,45'C下放置12h，即得防水氣囊；將硫酸慶大霉素，乳糖、滑石粉混懸于的聚維酮k30乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg。采用相同的操作方法將配制好的緩釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成緩釋衣膜，45'C條件下放置24h，即得。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖15所示。自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于OJ實(shí)施例12氣囊組成O號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素18.0g硬脂酸12.0g檸檬酸三乙酯7.5g滑石粉_1Qg80%乙醇加至500ml藥物層組成硫酸慶大霉素30gPVPk3030g乳糖30g硬脂酸鎂_70%乙醇溶液加至500ml緩釋衣膜組成EudragitRS18gEudragitRL10g檸檬酸三乙酯5g滑石粉_^80%乙醇加至500ml速釋包衣層硫酸慶大霉素10gPWk306g滑石粉lg鈦白粉_70%乙醇溶液加至200ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將硫酸慶大霉素、乳糖、聚維酮k30溶解到70%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的緩釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成緩釋衣膜，45'C條件下放置24h后，采用相同的操作方法將配制好的速釋包衣液包裹在緩釋衣膜外層，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮雙釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C,轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4,6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖16所示。實(shí)施例13氣囊組成0號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g80%乙醇溶液加至300ml藥物層組成硫酸慶大霉素30gEudragitRUOO45g乙基纖維素20g聚乙二醇_1%90%乙醇溶液1000ml控釋衣膜EudragitRSI00乙基纖維素聚乙二醇檸檬酸三乙酯10g10gl.Og速釋包衣層硫酸慶大霉素PVPk30滑石粉10g6g2g70%乙醇溶液加至200ml90%乙醇100ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水氣囊；將硫酸慶大霉素、EudragitRL100、乙基纖維素、聚乙二醇溶解到90%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋衣膜包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，增重1518%。45'C條件下放置24h后，采用相同的操作方法將配制好的速釋包衣液包裹在控釋衣膜外層，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮雙釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5yC，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖17所示。實(shí)施例14緩釋層組成1000個(gè)鹽酸昂丹司瓊9.0g硬脂酸15.0g乙基纖維素4.5g聚維酮k303.0g聚乙二醇加至500ml滑石粉氣囊組成l號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酉l滑石粉一80%乙醇8g15g30g18g180%乙醇加至500ml工藝將l號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸昂丹司瓊、硬脂酸、乙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、滑石粉溶解分散于80%乙醇溶液中，配制成緩釋層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹緩釋層，以昂丹司瓊量計(jì)算包衣增重，每粒含昂丹司瓊8mg，即得鹽酸昂丹司瓊氣囊胃漂浮緩釋制劑。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C,轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5,1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖18所示。實(shí)施例15氣囊組成l號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉_1000個(gè)脂g15.0g5.0g達(dá)80%乙醇溶液加至300ml控釋衣膜組成-乙基纖維素聚乙二醇4000HPMC鄰苯二甲酸二乙酯藥物層組成鹽酸昂丹司瓊8g聚維酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_5fi30%乙醇溶液加至200ml12g2.5g1.5g1.5ml80%乙醇溶液加至300ml工藝將l號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸昂丹司瓊、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮k30溶于30W乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以昂丹司瓊量計(jì)算包衣增重，每粒含昂丹司瓊8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重10%，45'C條件下放置24h，即得鹽酸昂丹司瓊氣囊胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖19所示。實(shí)施例16氣囊組成l號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g藥物層組成鹽酸昂丹司瓊8.0g控釋衣膜組成聚維酮304.0g醋酸纖維素12.0g乳糖20.0g聚乙二醇40002.0g滑石粉_^Qg^鄰苯二甲酸二乙酯_1.5ml30%乙醇溶液加至200ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)加至400ml工藝將l號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠穀鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸昂丹司瓊、乳糖、聚維酮k30、滑石粉溶解/分散于30%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以昂丹司瓊量計(jì)算包衣增重，每粒含昂丹司瓊8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控將衣膜，包衣增重6%，45'C條件下放置24h，即得鹽酸昂丹司瓊氣囊胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始吋計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖20所示。實(shí)施例17氣囊組成防水〗層1號(hào)膠囊iooo個(gè)乙基纖維素9.0g硬iji:酸i5.og檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0g無(wú)水乙醇加至300ml隔離層乳糖30g聚綱同k30逾無(wú)水乙醇200ml含藥層組成控釋衣膜藥物層EudragitRSlOO2.5g鹽齩3丹司瓊1.5g乙基纖維素2.0gEudragitRL勵(lì)5.0g聚乙二醇0.8g乙基纖維素2.0g檸檬酸三乙酯0.8s聚乙二醇1.0g90%乙醇100ml90%乙醇溶液100ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，可包衣增重20%,45。C下放置12h，即得防水氣囊；將乳糖分散于聚維酮k30的無(wú)水乙醇溶液中制成隔離層包衣混懸液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣虔外層包裹隔離層，包衣增重25%;鹽酸昂丹司瓊、EudragitRLlOO、乙基纖維素、聚乙二船溶解于90%乙醇溶液中，配制成含藥層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)。勺薄膜包衣方法在氣囊外層包裹含藥層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含昂丹司瓊Smg;將EugragitRSIOO、乙基纖維素、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控釋衣膜包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在含藥氣囊外層包裹控釋衣膜，包衣增重15%—7%。將胃滯留制劑固定在附圖4所示持浮力測(cè)定儀的彈簧頂端，放入測(cè)定杯內(nèi)，加入0.1N鹽酸，記錄制劑懸浮于測(cè)定杯的位置，每隔1小時(shí)記錄一次，至12小時(shí)。結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1,2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖21所示。實(shí)施例18氣囊組成防水層-乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g無(wú)水乙醇加至300ml含藥層組成藥物層鹽酸昂丹司瓊EudragitRLlOO乙基纖維素聚乙二醇1.5g4.5g2.0g90%乙醇溶液100ml控釋衣膜EudragitRSlOO乙基纖維素聚乙二醇檸檬酸三乙酯2.5g2.0gl.Og0.8g90%乙醇100ml工藝將l號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；鹽酸昂丹司瓊、EudragitRLlOO、乙基纖維素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含藥層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹含藥層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含昂丹司瓊8mg;將EugragitRS100、乙基纖維素、聚乙二醇和檸檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控釋衣膜包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在含藥氣囊外層包裹控釋衣膜，包衣增重20%~22%。將胃滯留制劑固定在附圖4所示持浮力測(cè)定儀的彈簧頂端，放入測(cè)定杯內(nèi)，加入0.1N鹽酸，記錄制劑懸浮于測(cè)定杯的位置，每隔l小時(shí)記錄一次，至12小時(shí)。結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮形制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸卯0ml為溶出介質(zhì),溫度為(37°C)，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖22所示。實(shí)施例19氣囊組成0號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉1000個(gè)12g20g6g80%乙醇溶液加至400ml藥物層組成鹽酸雷尼替丁聚維酮k30乳糖滑石粉50g40g30g60%乙醇溶液加至1000ml控釋衣膜組成速釋藥物層乙基纖維素12g鹽酸雷尼替丁25g聚乙二醇40001.5g聚維酮k3020gHPMC3.0g乳糖15g鄰苯二甲酸二乙酯_3.0ml滑石粉_^80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇溶液加至300ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸雷尼替丁，乳糖、滑石粉、聚維酮k30溶解/分散于30X乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒含雷尼替丁50mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重12%，45'C條件下放置24h，包裹速釋衣層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒速釋層含雷尼替丁25mg，即得氣囊型鹽酸雷尼替丁胃漂浮速釋/控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37土0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖23所示。實(shí)施例20氣囊組成0號(hào)膠囊1000個(gè)檸檬酸7.5g碳酸氫鈉5gEudragitRS15g檸檬酸三乙酯6gMS!_無(wú)水乙醇加至400ml藥物層組成緩釋衣膜組成鹽酸雷尼替丁75gEudragitRS14g聚維酮k3050gEudragitRL6g硬脂酸鎂_LQg聚乙二醇40001.5g30%乙醇溶液加至400ml鄰苯二甲酸二乙酯_6.0ml80%乙醇溶液加至400ml工藝將處方量的碳酸氫鈉和檸檬酸裝入O號(hào)膠囊殼內(nèi)鎖死，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45°〇噴入配制好的防水包衣液(由EudragitRS、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)；將鹽酸雷尼替丁、硬脂酸鎂混懸于的聚維酮k30溶于30n/。乙醇的溶液中，配制成藥物層包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含雷尼替丁75mg。采用相同的操作方法將配制好的緩釋包衣液包裹在含藥氣囊上，形成緩釋衣膜，包衣增重15%，45"C條件下放置24h，即得氣囊型鹽酸雷尼替丁胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37士0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始吋計(jì)時(shí)，分別于0.5、1、2、4、6、8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如圖附24所示。進(jìn)行begle犬單次給藥試驗(yàn)，結(jié)果如附圖32，顯示本發(fā)明的胃漂浮制劑的血藥濃度與普通制劑相比更加平穩(wěn)。實(shí)施例21氣囊組成0號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素9.0g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g80%乙醇溶液加至400ml藥物層組成鹽酸雷尼替丁75g聚維酮k3040g乳糖30g滑石粉_mg70%乙醇溶液加至1000ml控釋衣膜組成醋酸纖維素20g聚乙二醇4000_§g丙酮/乙醇/水(14:5:1)加至500ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45"C噴入配制好的防水包衣液(由乙基纖維素、硬脂酸、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇制得)；將鹽酸雷尼替丁、硬脂酸鎂、乳糖、滑石粉、聚維酮k30溶解/分散于70。/。乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒含雷尼替丁75mg。采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，45'C條件下放置24h，即得。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37士0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)丌始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖25所示。實(shí)施例22氣囊組成o號(hào)膠囊畫個(gè)藥物層組成乙基纖維素15.0g鹽酸雷尼替丁50g硬脂酸10.0gPVPk3030g檸檬酸三乙酯4.5g乳糖30g滑石粉10s硬脂酸鎂4g80%乙醇溶液加至400ml70%乙醇溶液加至1000ml緩釋衣膜組成EudragitRSEudragitRL檸檬酸三乙酯滑石粉8g8g5g速釋包衣層鹽酸雷尼替丁PVPk30滑石粉鈦白粉25g6glg80%乙醇加至300ml70%乙醇溶液加至300ml工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由乙基纖維素、硬脂酸、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇制得)；將鹽酸雷尼替丁、硬脂酸鎂、乳糖、滑石粉、聚維酮k30溶解/分散于70。/o乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，采用相同的操作方法將配制好的緩釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成緩釋衣胰，45'C條件下放置24h后，采用相同的操作方法將配制好的速釋包衣液包裹在緩釋衣膜外層，即得氣囊型鹽酸雷尼替丁胃漂浮雙釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37土0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖26所示。實(shí)施例23氣囊組成-0號(hào)腸溶膠囊藥物層組成鹽酸雷尼替丁EudragitRS100乙基纖維素聚乙二醇1000個(gè)75g25g15g190%乙醇溶液控釋衣膜EudragitRSI00乙基纖維素聚乙二醇檸檬酸三乙酯90%乙醇1000ml2.5g2.0g0.6g100ml工藝將鹽酸雷尼替丁、EudragitRSIOO、乙基纖維素、聚乙二醇溶于90%乙醇溶液屮，配制成藥物層包衣液，將O號(hào)腸溶膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含雷尼替丁40mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重15%18%，45'C條件下放置24h，即得氣囊型硫酸雷尼替丁胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖27所示。實(shí)施例24氣囊組成控釋衣膜0號(hào)膠囊1000個(gè)EudragitRSlOO10g乙基纖維素9.0g乙基纖維素10g硬脂酸15.0g聚乙二醇l.Og檸檬酸三乙酯4.5g檸檬酸三乙酯_Q^g滑石粉_!^g90%乙醇100ml80%乙醇溶液加至300ml藥物層組成速釋包衣層鹽酸雷尼替丁50g鹽酸雷尼替丁25gEudragkRLlOO45gHPMC10g乙基纖維素20g聚乙二醇4g聚乙二醇_滑石粉_90%乙醇溶液1000ml70%乙醇溶液加至200m工藝將O號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸雷尼替丁、EudragitRL100、乙基纖維素、聚乙二醇溶解到卯％乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以雷尼替丁量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含雷尼替丁50mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋衣膜包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，增重2224%。45。C條件下放置24h后，采用相同的操作方法將配制好的速釋包衣液包裹在控釋衣膜外層，即得氣囊型鹽酸雷尼替丁胃漂浮雙釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以0.1mol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0.5yC，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖28所示。實(shí)施例25氣囊組成6號(hào)膠囊1000個(gè)乙基纖維素6.0g硬脂酸10.0g檸檬酸三乙酯3g滑石粉_2^g無(wú)水乙醇加至200ml藥物層組成控釋衣膜組成酒石酸羅格列酮8g乙基纖維素12g聚維酮k303g聚乙二醇40001.5g甘露醇8gHPMC1.5g聚乙二醇2g鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml滑石粉_lg80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇加至150ml工藝將6號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45。C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于無(wú)水乙醇制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水氣囊；將酒石酸羅格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚維酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以羅格列酮量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含羅格列酮8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重8%，45。C條件下放置24h，即得酒石酸羅格列酮?dú)饽椅钙】蒯屩苿?。按照?shí)施例l所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37士0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4,6，8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖29所示。實(shí)施例26藥物層組成氣囊組成-3號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉1000個(gè)10.0g15.0g5.0g她80%乙醇溶液加至300ml鹽酸昂丹司瓊8g聚維酮k303g甘露醇12g聚乙二醇4g滑石粉_2.5g30%乙醇溶液加至200ml控釋衣膜組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002.5gHPMC1.5g鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液加至300ml工藝將3號(hào)膠囊殼內(nèi)，放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80°/。乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將鹽酸昂丹司瓊、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮k30溶于30X乙醇溶液中，配制成藥物層包衣液，將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹藥物層，以昂丹司瓊量計(jì)算包衣增重，每粒含昂丹司瓊8mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重10%，45t:條件下放置24h，即得鹽酸昂丹司瓊氣囊胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900ml為溶出介質(zhì),溫度為(37土0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6,8h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖30所示。實(shí)施例27胃漂浮動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)『試驗(yàn)?zāi)康摹谎芯繗饽倚臀钙≈苿┑膭?dòng)力學(xué)性質(zhì)氣囊組成控釋衣膜0號(hào)膠囊1000個(gè)EudragitRSlOO2.5g鋇條2條/膠囊乙基纖維素2.0g乙基纖維素9.0g聚乙二醇0.8g硬脂酸15.0g檸檬酸三乙酯0.8g擰檬酸三乙酯4.5g90%乙醇100ml滑石粉_3,0g80%乙醇溶液加至300ml工藝將每個(gè)0號(hào)膠囊裝入兩條鋇條，膠囊未鎖死。將0號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45。C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水氣囊；將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用常規(guī)的薄膜包衣方法在氣囊外層包裹控釋衣膜，形成控釋衣膜，增重2224%。45'C條件下放置24h后。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。以此實(shí)施例制備的胃漂浮膠囊為模型藥物進(jìn)行胃漂浮動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)?！涸囼?yàn)方法』受試者4名，禁食12小時(shí)。早晨(8:00)服藥前服用試驗(yàn)餐，進(jìn)餐后，將2個(gè)裝有鋇條的硫酸慶大霉素胃漂浮制劑吞服，不可嚼碎；中午12:00,再次服用試驗(yàn)餐。試驗(yàn)中，受試者可自由飲水。于吞服膠囊后l、2、3、4、6、8小時(shí)接受X線透視檢測(cè)『試驗(yàn)結(jié)果』4名受試者服用胃漂浮制劑后，8h膠囊仍漂浮在胃內(nèi)(附圖33)。試驗(yàn)結(jié)果表明-1、本胃漂浮制劑在胃內(nèi)停留時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于普通片劑(30min120min)。2、本胃漂浮制劑在胃內(nèi)停留時(shí)間遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報(bào)道的胃排空時(shí)間(30min120min)，實(shí)現(xiàn)真正的胃內(nèi)滯留。3、本胃漂浮制劑在胃內(nèi)停留時(shí)間遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報(bào)道的胃內(nèi)滯留制劑在時(shí)間(3h5h)，實(shí)現(xiàn)真正的胃內(nèi)滯留。實(shí)施例28氣囊組成0號(hào)膠囊乙基纖維素硬脂酸檸檬酸三乙酯滑石粉1000個(gè)12.0g20.0g6.0g4.5g80。％乙醇溶液加至600ml藥物層組成硫酸慶大霉素聚氧乙烯硬脂酸碳酸氫鈉40g15g15g6g工藝將0號(hào)膠囊殼放入包衣鍋內(nèi)，片床溫度45'C噴入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，將膠囊鎖死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水氣囊；將硫酸慶大霉素，聚氧乙烯、硬脂酸過100目篩，混合均勻，制成干法包衣粉；將制備好的氣囊放入包衣鍋中，采用離心造粒法在氣囊外層包裹藥物層，以慶大霉素量計(jì)算包衣增重，每粒膠囊含慶大霉素40mg，采用相同的操作方法將配制好的控釋層包衣液包裹在含藥氣囊上，形成控釋衣膜，包衣增重12%，45'C條件下放置24h，即得氣囊型硫酸慶大霉素胃漂浮控釋制劑。按照實(shí)施例1所述方法測(cè)定持浮力，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的胃漂浮制劑的持浮力12小時(shí)內(nèi)不降低。釋放度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版一部釋放度測(cè)定第一法(附錄C)測(cè)定，以O(shè).lmol/L的鹽酸900mi為溶出介質(zhì)，溫度為(37土0.5)'C，轉(zhuǎn)速為100r/min條件下，依法操作，自運(yùn)轉(zhuǎn)開始時(shí)計(jì)時(shí)，分別于0.5，1，2，4，6h取樣測(cè)定，累積釋放曲線如附圖34所示。權(quán)利要求1.一種胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是包含空心囊。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是包含-(1)由空心囊外包裹高分子成膜材料、疏水性材料組成的防水氣囊；(2)由藥物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成的含藥層，含藥層包裹在氣囊外，所述含藥層包括藥物控釋層或緩釋層。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是還包含速釋層，由藥物及賦形劑組成，包裹在緩釋層或控釋層外，制得雙釋胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)。4、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所述空心囊為硬膠囊和軟膠囊。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所述硬膠囊包括普通胃溶型及腸溶型膠囊，包括大小從000號(hào)至7號(hào)膠囊以及特殊形狀的膠囊。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是膠囊內(nèi)還裝有一定量的氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽類和醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸。7、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是含藥層為控釋層，構(gòu)成胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)，控釋層所使用的賦形劑包括黏合劑、潤(rùn)滑劑、滲透促進(jìn)劑、助溶劑及控釋衣膜。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所述控釋衣膜包括高分子材料、增塑劑、致孔劑等，衣膜增重為整個(gè)制劑的1%40%。9、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是含藥層為緩釋層，構(gòu)成胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)，緩釋層使用的賦形劑包括緩釋材料、黏合劑、潤(rùn)滑劑、滲透促進(jìn)劑、助溶劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是緩釋層中還包括氣體發(fā)生劑，包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂，其用量是緩釋層重量的1%20%。11、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所述藥物包括醒酒藥，治療癡呆癥藥物，麻醉藥，肢端肥大癥治療藥，止痛藥，哮喘治療藥，抗癌藥，抗凝血?jiǎng)?，抗血栓藥，抗癲癇藥物，糖尿病治療藥，止吐藥，青光眼治療藥，抗組胺藥，防傳染藥，帕金森氏癥治療藥，血小板治療藥，抗風(fēng)濕藥，抗痙攣與膽堿能藥物，鎮(zhèn)咳藥，碳酸酐酶抑制劑，心血管治療藥，膽堿脂酶抑制劑，中樞神經(jīng)紊亂治療藥，中樞神經(jīng)興奮劑，避孕藥，囊性纖維變性治療藥，多巴胺受體促效藥，子宮內(nèi)膜炎治療藥，勃起障礙治療藥，不育治療藥，胃腸藥，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，增強(qiáng)記憶力藥物，偏頭痛制劑，肌肉放松藥物，核苷類似化合物，骨質(zhì)疏松治療藥，擬副交感神經(jīng)治療藥，前列腺素，精神治療藥，鎮(zhèn)靜、催眠與安定藥物，皮膚病治療藥，類固醇與激素。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所述藥物包括羅格列酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽類，慶大霉素或其醫(yī)藥上可接受的鹽類，昂丹司瓊或其醫(yī)藥上可接受的鹽類，雷尼替丁或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。13、制備權(quán)利要求l、2或3所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)的方法，包括如下步驟-(1)氣囊采用兩階段包衣結(jié)合熱熔封技術(shù)，先用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液對(duì)未鎖死的膠囊殼進(jìn)行包衣，增重至包衣預(yù)計(jì)總增重的2070%左右時(shí)停止包衣，充分干燥后，將膠囊鎖死后，再進(jìn)行剩余3080%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小時(shí)，熱熔封后，制成完整氣囊，防水層增重為膠囊重量的10%80%，優(yōu)選為20%60%;(2)使用普通包衣技術(shù)制備含藥層，即藥物和賦形劑通過包衣將氣囊芯包裹起來(lái)再外包裹緩釋材料組成緩釋層或?qū)⑺幬锱c含緩釋材料的賦形劑混合包裹在氣囊外組成緩釋層，制得胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)；或者藥物和賦形劑包裹在氣囊外然后包裹一層控釋衣膜制成控釋層，控釋衣膜由醫(yī)藥上可接受聚合物經(jīng)薄膜包衣制成，膜中含有適量的致孔劑遇水形成釋藥微孔，控制藥物的釋放速度，從而制得胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)。14、制備權(quán)利要求3所述的雙釋胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)的方法，包括如下步驟(1)氣囊采用兩階段包衣結(jié)合熱熔封技術(shù)，先用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液對(duì)未鎖死的膠囊殼進(jìn)行包衣，增重至包衣預(yù)計(jì)總增重的2070%左右時(shí)停止包衣，充分T燥后，將膠囊鎖死后，再進(jìn)行剩余3080%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小時(shí)，熱熔封后，制成完整氣囊，防水層增重為膠囊重量的10%80%，優(yōu)選為20%~60%;(2)使用普通包衣技術(shù)或離心造粒技術(shù)制備含藥層，即藥物和賦形劑通過包衣將氣囊芯包裹起來(lái)再外包裹緩釋材料組成緩釋層或?qū)⑺幬锱c含緩釋材料的賦形劑混合包裹在氣囊外組成緩釋層，制得胃滯留緩釋藥物釋出系統(tǒng)；或者藥物和賦形劑包裹在氣囊外然后包裹一層控釋衣膜制成控釋層，控釋衣膜由醫(yī)藥上可接受聚合物經(jīng)薄膜包衣制成，膜中含有適量的致孔劑遇水形成釋藥微孔，控制藥物的釋放速度，從而制得胃滯留控釋藥物釋出系統(tǒng)；(3)使用普通包衣技術(shù)或離心造粒技術(shù)制備速釋層，將藥物及賦形劑包裹在緩釋或控釋層外，形成速釋藥物層。15、根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是在所述氣囊的防水層外還含有隔離衣層，增重為氣囊的1040%。16、根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留緩控釋藥物釋出系統(tǒng)，其特征是在所述空心囊為腸溶型膠囊殼。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的氣囊型胃滯留緩控釋藥物釋放系統(tǒng)，包括(1)由空心囊外包裹高分子成膜材料和疏水性材料組成的氣囊；(2)由藥物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成的含藥層，含藥層包裹在氣囊外，所述含藥層包括藥物控釋層或緩釋層。如果需要，還包括速釋層，由藥物及賦形劑組成，包裹在緩釋層或控釋層外。氣囊內(nèi)還可以裝有一定量的氣體發(fā)生劑，包括碳酸鹽以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。整個(gè)制劑的平均密度一般可以控制在0.6g/cm³以下，明顯優(yōu)于目前已上市的胃漂浮制劑，胃內(nèi)漂浮時(shí)間遠(yuǎn)大于普通胃漂浮制劑。文檔編號(hào)A61K9/52GK101371822SQ20081014744公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2008年8月18日優(yōu)先權(quán)日2007年8月20日發(fā)明者劉全志,姜慶偉,楊文斌,鄭俊麗申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院