專利名稱：一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為可生物降解藥物載體-海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法。
背景技術(shù)：
海藻酸鈉和殼聚糖是目前研究較為廣泛的天然多糖，憑借其優(yōu)良的生物黏附性、生物相容性以及無毒副作用，具備開發(fā)成為藥物載體的潛力。此外，兩種多糖分別具有羧酸根離子和氨基，表現(xiàn)出pH敏感性能，其藥用前景被主要聚焦在pH敏感和緩控釋藥物載體方面。但是，海藻酸鈉經(jīng)離子交聯(lián)后，由于羧基和金屬離子(如鈣離子)在pH＞6.0以上不穩(wěn)定，并隨pH值的進一步增高而發(fā)生迅速裂解，限制了其在口服給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。同時，利用陰離子交聯(lián)殼聚糖的氨基形成的凝膠微球性能很差，在藥物劑型的選擇方面具有很大的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種pH值敏感性好的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，該制備方法安全、簡單。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1).按質(zhì)量百分比為5-95海藻酸鈉和5-95殼聚糖，海藻酸鈉和殼聚糖所占質(zhì)量百分比之和為100％，選取海藻酸鈉和殼聚糖；將海藻酸鈉或殼聚糖在20-60℃(最佳40℃)下機械攪拌使其溶解在水中，形成均一透明的質(zhì)量濃度為1-5％的海藻酸鈉或殼聚糖溶液；向海藻酸鈉或殼聚糖溶液中滴加醋酸，醋酸的加入量為海藻酸鈉或殼聚糖溶液體積的0.8-1.2％(最佳1％)；2).將殼聚糖加入到含有醋酸的海藻酸鈉溶液中，或者將海藻酸鈉加入到含有醋酸的殼聚糖溶液中，攪拌均勻，用0.05-0.15M(最佳為0.1M)的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4-6(最佳為5)，繼續(xù)在20-60℃(最佳40℃)下攪拌15-30(最佳為20)分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；3).將步驟2)得到的海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠滴入質(zhì)量濃度為1.5-3％(最佳為2％)氯化鈣或硫酸鈉溶液中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒(采用加入氯化鈣溶液時)或者海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒(采用加入硫酸鈉溶液時)，交聯(lián)時間為5～30分鐘；4).將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為1.5-3％(最佳為2％)硫酸鈉溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；或者將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為1.5-3％(最佳為2％)氯化鈣溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；5).將步驟4)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)過無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，得到粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解海藻酸鈉或殼聚糖之前，將蛋白質(zhì)藥物溶解在水中，形成質(zhì)量濃度為0.1-0.5％的蛋白質(zhì)藥物溶液，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
本發(fā)明采用上述方法制得的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒，是經(jīng)雙重交聯(lián)的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒，氨基和羧基均被固定，整個體系為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；在酸性條件下，體系穩(wěn)定且不吸水；但是在腸液條件下，由于羧酸鈣結(jié)構(gòu)的變化，體系吸水溶脹，載藥后呈現(xiàn)緩慢釋藥的環(huán)境，而在結(jié)腸環(huán)境中(pH值約為7.4)，羧酸鈣結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，5-9小時發(fā)生不同程度的崩解，釋藥較快，可以得到結(jié)腸定位釋藥的載藥體系，所以其在胃和小腸部位藥物釋放緩慢甚至不釋放至關(guān)重要，而到達結(jié)腸部位以后，藥物釋放加快，不影響結(jié)腸定位釋放。通過調(diào)節(jié)海藻酸鈉和殼聚糖的質(zhì)量比以及羧酸根和氨基交聯(lián)的程度，實現(xiàn)凝膠粒不同的控釋性能，離子交聯(lián)劑為氯化鈣和硫酸鈉通過控制交聯(lián)時間(5～60分鐘)來控制交聯(lián)度，制備出適合胃部、小腸和結(jié)腸不同口服給藥特征的定位給藥系統(tǒng)；同時，利用無水乙醇整粒，使制備的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒成型好、無粘連現(xiàn)象。
本發(fā)明提供的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法工藝安全、簡單有效、符合環(huán)保要求；同時，殼聚糖中的氨基和海藻酸鈉中的羧基均是pH值敏感基團，加上交聯(lián)產(chǎn)物穩(wěn)定性也產(chǎn)生很強的pH值敏感性，所以所制備的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒有良好的pH值敏感性，在口服給藥系統(tǒng)中有良好的緩控釋性能，可望作為良好的載藥體系。
具體實施例方式
為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。
實施例1載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，稱取牛血清蛋白BSA0.04g，溶于20mL水中，稱取殼聚糖0.20g，于40℃下溶于其中，滴加0.2mL醋酸，攪拌溶解，再稱取0.20g海藻酸鈉分散在其中，滴加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5，繼續(xù)40℃下攪拌20分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；將海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠用16#針頭注入質(zhì)量濃度為2％的硫酸鈉中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒，攪拌15分鐘后轉(zhuǎn)移到質(zhì)量濃度為2％的氯化鈣溶液中浸泡10分鐘，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，制得粒徑分布在300-1000μm的載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
實施例2一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，稱取殼聚糖0.36g，于40℃下溶于20mL蒸餾水中，滴加0.2mL醋酸，攪拌溶解，再稱取0.04g海藻酸鈉分散在其中，滴加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5，繼續(xù)40℃下攪拌20分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；將海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠用16#針頭注入質(zhì)量濃度為2％的硫酸鈉中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒，攪拌15分鐘后轉(zhuǎn)移到質(zhì)量濃度為2％的氯化鈣溶液中浸泡10分鐘，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，制得粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解殼聚糖之前，取牛血清蛋白BSA0.08g，溶解在水中，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。在體外模擬胃液環(huán)境(pH值為1.0)中，4小時內(nèi)累積釋放BSA約80％。該凝膠粒適用于胃定位口服給藥系統(tǒng)。
實施例3一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，稱取殼聚糖0.20g，于40℃下溶于20mL蒸餾水中，滴加0.2mL醋酸，攪拌溶解，再稱取0.20g海藻酸鈉分散在其中，滴加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5，繼續(xù)40℃下攪拌20分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；將海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠用16#針頭注入質(zhì)量濃度為2％的硫酸鈉中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒，攪拌15分鐘后轉(zhuǎn)移到質(zhì)量濃度為2％的氯化鈣溶液中浸泡10分鐘，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，制得粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解殼聚糖之前，取牛血清蛋白BSA0.08g，溶解在水中，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。在體外模擬的胃腸道環(huán)境中，于胃液環(huán)境(pH值為1.0)中3小時內(nèi)累積釋放BSA約10％，于腸液環(huán)境(pH值為6.8)中4小時累積釋放BSA達80％。該凝膠粒適用于小腸定位口服給藥系統(tǒng)。
實施例4一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，稱取海藻酸鈉0.36g，于40℃下溶于20mL蒸餾水中，再稱取0.04g殼聚糖分散在其中，滴加0.2mL醋酸，攪拌溶解，滴加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5，繼續(xù)40℃下攪拌20分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；將海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠用16#針頭注入質(zhì)量濃度為2％的氯化鈣中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒，攪拌15分鐘后轉(zhuǎn)移到質(zhì)量濃度為2％的硫酸鈉溶液中浸泡10分鐘，得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，制得粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解殼聚糖之前，取牛血清蛋白BSA0.08g，溶解在水中，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。在體外模擬的胃腸道環(huán)境中，于胃液環(huán)境(pH值為1.0)中3天累積釋放BSA均低于20％，在體外模擬腸液環(huán)境(pH值為6.8)中3小時累積釋放BSA為33.38％、8小時累積釋放81.24％，在體外模擬結(jié)腸環(huán)境(pH值為7.4)中3小時累積釋放BSA為59.52％、8小時累積釋放97.31％。該凝膠粒適用于小腸或結(jié)腸定位口服給藥系統(tǒng)。
實施例5一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，它包括如下步驟1).按質(zhì)量百分比為5海藻酸鈉和95殼聚糖，選取海藻酸鈉和殼聚糖；將海藻酸鈉在20-60℃下機械攪拌使其溶解在水中，形成均一透明的質(zhì)量濃度為5％的海藻酸鈉溶液；向海藻酸鈉溶液中滴加醋酸，醋酸的加入量為海藻酸鈉溶液體積的0.8％；2).將殼聚糖加入到含有醋酸的海藻酸鈉溶液中，攪拌均勻，用0.05的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4，繼續(xù)在20-60℃下攪拌15-30分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；3).將步驟2)得到的海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠滴入質(zhì)量濃度為1.5％氯化鈣溶液中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘4).將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為1.5％硫酸鈉溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘5).將步驟4)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)過無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，得到粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解海藻酸鈉或殼聚糖之前，將蛋白質(zhì)藥物溶解在水中，形成質(zhì)量濃度為0.1-0.5％的蛋白質(zhì)藥物溶液，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
實施例6一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，它包括如下步驟1).按質(zhì)量百分比為95海藻酸鈉和5殼聚糖，選取海藻酸鈉和殼聚糖；將殼聚糖在20-60℃下機械攪拌使其溶解在水中，形成均-透明的質(zhì)量濃度為1％的殼聚糖溶液；向殼聚糖溶液中滴加醋酸，醋酸的加入量為殼聚糖溶液體積的1.2％；2).將海藻酸鈉加入到含有醋酸的殼聚糖溶液中，攪拌均勻，用0.15M的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6，繼續(xù)在20-60℃下攪拌15-30分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；3).將步驟2)得到的海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠滴入質(zhì)量濃度為3％硫酸鈉溶液中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；4).將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為3％氯化鈣溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；
5).將步驟4)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)過無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，得到粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
按照上述制備方法，在步驟1)溶解海藻酸鈉或殼聚糖之前，將蛋白質(zhì)藥物溶解在水中，形成質(zhì)量濃度為0.1-0.5％的蛋白質(zhì)藥物溶液，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
權(quán)利要求
1.一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1).按質(zhì)量百分比為5-95海藻酸鈉和5-95殼聚糖，海藻酸鈉和殼聚糖所占質(zhì)量百分比之和為100％，選取海藻酸鈉和殼聚糖；將海藻酸鈉或殼聚糖在20-60℃下機械攪拌使其溶解在水中，形成均一透明的質(zhì)量濃度為1-5％的海藻酸鈉或殼聚糖溶液；向海藻酸鈉或殼聚糖溶液中滴加醋酸，醋酸的加入量為海藻酸鈉或殼聚糖溶液體積的0.8-1.2％；2).將殼聚糖加入到含有醋酸的海藻酸鈉溶液中，或者將海藻酸鈉加入到含有醋酸的殼聚糖溶液中，攪拌均勻，用0.05-0.15M的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4-6，繼續(xù)在20-60℃下攪拌15-30分鐘后制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；3).將步驟2)得到的海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠滴入質(zhì)量濃度為1.5-3％氯化鈣或硫酸鈉溶液中，室溫浸泡制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠?；蛘吆Ｔ逅徕c/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；4).將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為1.5-3％硫酸鈉溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；或者將步驟3)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-硫酸根離子單重交聯(lián)的凝膠粒繼續(xù)在室溫條件下，在質(zhì)量濃度為1.5-3％)氯化鈣溶液中浸泡，制得海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，交聯(lián)時間為5～30分鐘；5).將步驟4)制得的海藻酸鈉/殼聚糖-鈣離子-硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)過無水乙醇浸泡2-5分鐘，真空干燥，得到粒徑分布在300-1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，其特征在于在步驟1)溶解海藻酸鈉或殼聚糖之前，將蛋白質(zhì)藥物溶解在水中，形成質(zhì)量濃度為0.1-0.5％的蛋白質(zhì)藥物溶液，其余步驟不變，制得載藥海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種作為可生物降解藥物載體—海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法。一種海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1).按質(zhì)量百分比為5－95海藻酸鈉和5－95殼聚糖，形成均一透明的質(zhì)量濃度為1－5％的海藻酸鈉或殼聚糖溶液；向海藻酸鈉或殼聚糖溶液中滴加醋酸；2).制得海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠；3).將步驟2)得到的海藻酸鈉殼聚糖共混溶膠滴入質(zhì)量濃度為1.5－3％氯化鈣或硫酸鈉溶液中；4).制得海藻酸鈉/殼聚糖－鈣離子－硫酸根離子雙重交聯(lián)凝膠粒；5).經(jīng)過無水乙醇浸泡2－5分鐘，真空干燥，得到粒徑分布在300－1000μm的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒。本發(fā)明制備的海藻酸鈉/殼聚糖共混凝膠粒的pH值敏感性好，該制備方法安全、簡單。
文檔編號C08J3/075GK1810867SQ20061001835
公開日2006年8月2日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者徐詠梅, 占昌友, 鄭化, 黃進, 樊李紅 申請人:武漢理工大學(xué)