專利名稱：含胍基的藥物的脂質(zhì)前藥及其藥質(zhì)體的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明一般性地涉及含胍基的藥物的兩親性脂質(zhì)前藥及其藥質(zhì)體，具體涉及二甲
雙胍的兩親性脂質(zhì)前藥及其藥質(zhì)體。
背景技術(shù)：
藥質(zhì)體(pharmacosome， PS)是一種新興的藥物遞送系統(tǒng)，針對藥質(zhì)體的研究如今 方興未艾。藥質(zhì)體的概念由Vaizoglu等首先提出，是指藥物通過共價鍵與脂質(zhì)結(jié)合后形成 兩親性，并在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自組裝成高度分散的有序聚集體，屬于一種自 組裝藥物傳遞系統(tǒng)。藥質(zhì)體的本質(zhì)特點是藥物既是活性物質(zhì)又是載體物質(zhì)，因此具有很多 優(yōu)點，(1)兩親性脂質(zhì)前藥有效提高跨膜能力，促進藥物穿過粘膜、皮膚等生理屏障；(2)形 成藥質(zhì)體遞送系統(tǒng)可促進藥物經(jīng)腸壁淋巴循環(huán)的吸收，減輕肝首過效應；(3)納米級藥物 遞送系統(tǒng)靶向于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、腫瘤等；(4)藥質(zhì)體在血液或靶位的清除速率較原藥慢，具 緩釋效果；(5)藥物與脂質(zhì)結(jié)合，可以較好的克服載體骨架沒有足夠穩(wěn)定性的缺陷，提高了 載體系統(tǒng)及藥物的穩(wěn)定性；(6)與普通的納米載體系統(tǒng)相比，藥質(zhì)體還可以避免載體材料 或其降解產(chǎn)物從載體中滲漏或"突釋現(xiàn)象"?？傊?，藥質(zhì)體有望成為較高生物利用度和較強 生物靶向性有機結(jié)合的新型高效的藥物遞送系統(tǒng)。 藥物的脂溶性大小對其吸收起到重要作用，藥物必須具備一定的脂溶性才更容易 通過細胞膜而被吸收。而含有胍基的藥物，如胍丁胺、二甲雙胍等一般為強水溶性藥物，往 往導致藥物透膜能力差，生物利用度低。利用新劑型新技術(shù)提高水溶性藥物跨膜能力，對于 提高其生物利用度具有重要意義。 二甲雙胍被認為是胰島素增敏劑之一，臨床上除用于治療II型糖尿病在內(nèi)的代 謝綜合癥外，還用于治療多囊卵巢綜合癥、假性黑棘皮病等。二甲雙胍主要適用于II型糖 尿病，是當前全世界在應用飲食控制和運動鍛煉而不能滿意控制血糖時的首選處方藥。二 甲雙胍為強水溶性藥物，口服后主要在小腸吸收，生物利用度為50-60%。普通的二甲雙胍 片劑和膠囊，存在服藥次數(shù)多，血藥濃度波動大、對胃腸道具有剌激作用，生物利用度偏低 等問題。為了減少服藥次數(shù)，達到藥物持久而平和地釋放的目的，人們研制了二甲雙胍緩釋 制劑。但二甲雙胍屬于極易溶于水的藥物，在緩釋片的研究中面臨的最大問題是緩釋片的 突釋問題。采用普通的緩釋技術(shù)，很難達到在控制片重(l克以下)的同時，控制緩釋片的 體外釋放達到12小時以上，因此緩釋制劑的制備技術(shù)仍有待于進一步提高和完善。二甲雙 胍腸溶片主要是針對其胃腸道副作用而研制的劑型，其目的是減少胃腸道的不良反應，方 便患者服用，但沒有根本上解決其生物利用度偏低等問題。 因此，對于能根本上解決含胍基的藥物(例如二甲雙胍)生物利用度偏低等問題， 并優(yōu)化其體內(nèi)運轉(zhuǎn)過程而達到減緩血藥濃度波動、減少對消化道剌激作用的新型藥物遞送 系統(tǒng)，存在很大的臨床需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種兩親性脂質(zhì)前藥。 本發(fā)明的另一個目的是提供所述兩親性脂質(zhì)前藥的藥質(zhì)體。 本申請發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，通過用適合長度的脂肪酸修飾含胍基的藥物生成兩親 性脂質(zhì)前藥，并將該脂質(zhì)前藥分散在適合介質(zhì)中，使之自組裝成藥質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)，可以 充分提高該類藥物的細胞膜膜透過能力，以前藥形式進入體內(nèi)有望避免原藥形式導致的消 化道剌激作用，以藥質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)形式在體內(nèi)運轉(zhuǎn)，有效遞送該類藥物，提高它們的生 物利用度，并達到一定的緩釋效果?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。 根據(jù)本發(fā)明的一方面，所述兩親性脂質(zhì)前藥是與單鏈或雙鏈脂肪酸共價結(jié)合的含 胍基的藥用化合物。 在一個實施方案中，所述脂肪酸為適合長度的任意長鏈脂肪酸，優(yōu)選棕櫚酸和硬 脂酸。 在另一個實施方案中，所述含胍基的藥用化合物可以是已知的任意含有胍基的藥
物，例如二甲雙胍或胍丁胺。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，即所述兩親性脂質(zhì)前藥的 藥質(zhì)體，它包含本文中所述的兩親性脂質(zhì)前藥，例如二甲雙胍或胍丁胺，以及適合于分散該 化合物的介質(zhì)，例如水。 在一個實施方案中，所述介質(zhì)中還可以含有一種或多種選自穩(wěn)定劑、表面活性劑 和防腐劑的添加劑。該添加劑例如可以是吐溫-20，60，80、天然磷脂、合成磷脂、膽固醇、膽 固醇衍生物、棕櫚酸和硬脂酸等。 在另一個實施方案中，所述兩親性脂質(zhì)前藥在所述介質(zhì)中自由分散并有序排列成 單層或雙層結(jié)構(gòu)，最后自組裝成膠束、雙分子囊泡、納米?；蛘呔奂w形式的藥質(zhì)體。
在另一個實施方案中，所述藥質(zhì)體的粒徑分布范圍為10nm 900nm，優(yōu)選為50 300nm。 本發(fā)明所述含胍基的藥物的藥質(zhì)體可采用薄膜分散法、注入法、高壓均化法、乳劑
沉淀法、納米乳冷卻法，以及其他任意適于制備藥質(zhì)體的方法制備。對于所屬領域的技術(shù)人
員來說，這些方法都是已知的或在不需進行創(chuàng)造性研究的情況下可實施的。 本發(fā)明中所述的胍類藥物藥質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)可通過口服、靜脈注射、肌肉和皮
下注射、經(jīng)皮給藥及其他任意合適方式在疾病的治療中應用。 本發(fā)明所述的胍類藥物藥質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)可用于臨床上治療疾病，包括其中包 括原藥的適應癥以及研究發(fā)現(xiàn)的新適應癥。 本發(fā)明所述的胍類藥物藥質(zhì)體，是一種新型高效的藥物遞送系統(tǒng)，有望從根本上 解決胍類藥物難以跨越生物膜導致生物利用度偏低的問題，并優(yōu)化其體內(nèi)的運轉(zhuǎn)過程，達 到減緩血藥濃度波動、減少對消化道剌激作用的效果，從新視角研究為解決強水溶性藥物 存在的藥物跨膜能力差，生物利用度低等問題提供了新的研究思路和途徑。


圖1表示本發(fā)明藥質(zhì)體的粒徑分布圖。 圖2表示本發(fā)明藥質(zhì)體和對照品的藥_時曲線圖。具體實施萬式 提供以下實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但這些實施例不應被解釋為以任何方式 限制本發(fā)明。 實施例1. 二棕櫚酸甘油酯的制備
<formula>formula see original document page 5</formula> 將棕櫚酸固體加熱融化(60°C )，向其中滴加過量S0Cl2，攪拌反應數(shù)小時后蒸餾， 在低溫下首先蒸出S0Cl2，減壓蒸餾得到無色棕櫚酰氯，密封防水。 將稀硫酸滴加至溶有甘油酸鈣的熱水中，立即生成大量白色沉淀。滴加完畢后，在 保持溫度條件下熱過濾去白色沉淀，得到甘油酸水溶液。減壓蒸去水，至母液呈粘稠狀白色 液后停止加熱。加入無水丙酮，搖勻溶解，加入無水硫酸鎂干燥過夜。次日過濾去干燥劑， 蒸除丙酮即得到甘油酸。 將棕櫚酸酰氯(16. 5克，60毫摩爾)溶于無水CH2C12(10毫升)中，向其中滴加含 有甘油酸(3克，28毫摩爾)、吡啶(3毫升)和無水CH2C12(20毫升)混合溶液。該反應混 合物在回流反應24小時。冷卻后向反應液中加入200毫升乙醚，依次用l%NaHC03、lN HC1 和1% NaHC(^洗滌。得到的有機層用無水化2504干燥，過濾干燥劑，蒸干溶劑得到粘稠狀膠 體。用乙醇重結(jié)晶或以石油醚/乙酸乙酯(9 : l，v : v)為洗脫劑用柱色譜法分離純化，得 到白色2， 3- 二棕櫚酰甘油酸酯8. 7克，產(chǎn)率為53% 。力-NMR(CDCl3) :0. 88 (t， 6H) ， 1. 25 (s， 48H) ， 1. 64 (m， 4H) ， 2. 34 (t， 2H) ， 2. 41 (m， 2H) ， 4. 43 (m， 1H) ， 4. 55 (m， 1H) ， 5. 37 (m， 1H)。
實施例2. 二棕櫚酰甘油酸酯-二甲雙胍的合成
<formula>formula see original document page 5</formula> 將二棕櫚酰甘油酸酯0. 58克(1暈摩爾)50暈升燒瓶中，向其中加入5暈升S0C12。 回流8小時，水泵減壓抽去生成的HC1和S0C12。向內(nèi)加入5毫升無水二氯甲烷，將0. 1毫 升無水吡啶和O. 13克二甲雙胍溶于3毫升甲醇中。將甲醇溶液逐滴加滴入反應瓶中，室溫^ 攪拌24小時，回流4小時，冷卻。將所得溶液直接旋干，加入30毫升二氯甲烷，過濾去不 溶物。用10毫升水洗滌兩次，有機層干燥后旋干。加入乙酸乙酯，析出白色固體0.45克。 工H-NMR(CDCl3) :O. 85 (t， 6H) ， 1. 23 (s， 48H) ， 1. 52 (m， 4H) ， 2. 27 (t， 2H) ， 2. 32 (t， 2H) ， 2. 50 (s， 6H) 4. 34 (m， 1H) ， 4. 43 (m， 1H) ， 5. 2 (m， 1H)。
實施例3.棕櫚酰-二甲雙胍的合成
HCI*H2N-C-N——C一N( + C15H31COCI - C15H31—C——N—C—N—C—N;
CH3COCH3 將二甲雙胍鹽酸鹽(0. 33克，2毫摩爾)加入2毫升水攪拌溶解后，加入氫氧化鈉 (0. 08克，2毫摩爾)，室溫攪拌1小時。滴加棕櫚酰氯(0. 7克，2. 5毫摩爾)的丙酮溶液， 室溫攪拌2小時。加入丙酮至沉淀不再析出為止，過濾，將濾液旋干。加入5毫升二氯甲烷 溶解，過濾去不溶物。用5毫升水洗滌兩次，有機層干燥后旋干。加入乙酸乙酯，析出白色 固體0. 48克。'H-NMR(CDCl3) :0. 96 (t， 3H) ， 1. 31 (s， 24H) ， 1. 57 (m， 2H) ， 2. 18 (t， 2H) ， 2. 47 (s， 6H)。 輔仿".翩酉先-二申麵麵翻燃 將二甲雙胍脂質(zhì)前藥(棕櫚酰-二甲雙胍)的無水乙醇溶液用微量注射器在液面 下緩慢注入到旋渦振蕩的水中(含1. 5%吐溫-80， W/W)，重復數(shù)次，所得的混懸液經(jīng)0. 45 微米的濾膜過濾，濾液于5(TC減壓揮發(fā)無水乙醇，得二甲雙胍藥質(zhì)體，粒徑分布范圍在200 納米左右(如圖l所示)。 將棕櫚酰-二甲雙胍的無水乙醇溶液注入到水中可得到均勻穩(wěn)定的混懸液。無水 乙醇與水互溶，對棕櫚酰_ 二甲雙胍溶解度大，易揮發(fā)，毒性小，作為親脂性較強的兩親性 分子的注入用溶劑，易得到藥質(zhì)體。 經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，含1. 5%吐溫-80的水溶液(W/W)為分散介質(zhì)，制備的藥質(zhì)體穩(wěn)定 性較好，二甲雙胍在混懸液中的質(zhì)量濃度可達1. 75克/升，除去有機溶劑的藥質(zhì)體于50°C 濃縮后質(zhì)量濃度可達到15克/升。 實施例5.棕櫚ffi-二甲雙胍藥質(zhì)體的藥代動力學 取6只大鼠分為兩組，分別作為對照組和試驗組給藥。以二甲雙胍110毫克/千 克體重和本發(fā)明二甲雙胍藥質(zhì)體250毫克/千克體重為給藥劑量，口服灌胃給藥， 一次給藥 體積不多于3. 5毫升，給藥后分別于0、0. 17、0. 5、1、2、4、8、12、24、30小時眼眶取血約0. 5 毫升，立即離心10分鐘(每分鐘3000轉(zhuǎn))分離血漿，_201:保存，測定血藥濃度，并繪制相 應的藥-時曲線(如圖2所示)。 從藥-時曲線中可以發(fā)現(xiàn)，給藥初期，藥質(zhì)體主要以脂質(zhì)前藥形式進入血液，而與 對照品相比原藥血藥濃度較低；當對照品達到最大血藥濃度時，藥質(zhì)體才出現(xiàn)明顯二甲雙 胍的吸收峰。藥質(zhì)體的延遲吸收有望避免二甲雙胍對胃腸道的剌激作用，使藥物吸收主要 集中在小腸部位，從而改善患者的依從性。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是因為大部分的脂質(zhì)前藥 保持自身結(jié)構(gòu)而被吸收，因此在藥_時曲線初期出現(xiàn)低濃度現(xiàn)象；隨脂質(zhì)前藥緩慢釋放出 原藥，二甲雙胍的血藥濃度才逐漸增大，并在一定時間內(nèi)保持較高的血藥濃度。
該實驗結(jié)果表明本發(fā)明藥質(zhì)體具有一定的緩釋效果，最大血藥濃度的降低在一定 程度上緩解了二甲雙胍血藥濃度波動過大的問題。而藥質(zhì)體相對于對照藥，在血漿中的吸 收和消除半衰期明顯延長。相同劑量藥質(zhì)體口服給藥后，在體內(nèi)經(jīng)過一定轉(zhuǎn)運吸收才釋放 出二甲雙胍，有效延長了其吸收和消除的時間和體內(nèi)平均滯留時間，在體內(nèi)能維持更長循 環(huán)時間，使其有更多的機會到達靶部位，提高生物利用度。
權(quán)利要求
一種兩親性脂質(zhì)前藥，它是與單鏈或雙鏈的長鏈脂肪酸共價結(jié)合的含胍基的藥用化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的兩親性脂質(zhì)前藥，其中所述脂肪酸選自棕櫚酸和硬脂酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的兩親性脂質(zhì)前藥，其中所述含胍基的藥用化合物是二甲雙胍。
4. 一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1至3任何一項的兩親性脂質(zhì)前藥，以及適合于分 散該兩親性脂質(zhì)前藥的介質(zhì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述介質(zhì)為水。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述介質(zhì)中還含有一種或多種選自穩(wěn)定劑、表 面活性劑和防腐劑的添加劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述添加劑是吐溫類。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7任何一項的藥物組合物，其特征在于所述兩親性脂質(zhì)前藥在所 述介質(zhì)中自由分散并有序排列成單層或雙層結(jié)構(gòu)，最后自組裝成膠束、雙分子囊泡、納米粒 或者聚集體形式的藥質(zhì)體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述藥質(zhì)體的粒徑分布范圍為50 300nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及含胍基的藥物的脂質(zhì)前藥及其藥質(zhì)體。該脂質(zhì)前藥是與單鏈或雙鏈的長鏈脂肪酸共價結(jié)合的含胍基的藥用化合物。該藥質(zhì)體是由該脂質(zhì)前藥在適合的介質(zhì)中自由分散并有序排列成單層或雙層結(jié)構(gòu)，最后自組裝而成的，具有生物靶向性，能有效提高藥物生物利用度，為解決水溶性藥物跨膜能力差、生物利用度低等問題開辟新思路。
文檔編號A61P3/00GK101723857SQ20081016783
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日
發(fā)明者楊媛, 梅丹宇, 梅興國 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所