專利名稱：：鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法。技術(shù)背景鋸葉棕果實提取物軟膠囊是一種天然植物制劑，是由生長于美國東南部和墨西哥灣濱海沙土平原的棕櫚科灌木鋸葉棕的成熟果實，通過超臨界二氧化碳提取獲得的提取物制備而成的軟膠囊。主要成份為多種游離脂肪酸、固醇和黃酮類化合物。這種純植物提取制劑，臨床用于治療良性前列腺增生和前列腺炎，具有療效確切，耐受性好、不良反應(yīng)少、不影響性功能等諸多優(yōu)點，在歐美獲得廣泛應(yīng)用。鋸葉棕果實提取物藥理作用在于，通過抑制5a-還原酶活性，從而減少雙氫睪酮(DHT)的生成；競爭抑制雙氫睪酮(DHT)與前列腺雄激素受體的結(jié)合。抑制前列腺組織中的雄激素與雄激素受體結(jié)合，縮小增生的前列腺組織。通過抑制環(huán)氧合酶的活性，減少白三烯、前列腺素等炎癥介質(zhì)的生成，從而起抗炎作用；具有腎上腺素能拮抗作用和鈣阻斷作用，達到解痙作用。鋸葉棕果實制劑種類眾多，有酊劑，膠囊劑，片劑等。由于鋸葉棕提取物所含主要藥理成份為脂溶性物質(zhì)，普通片劑和膠囊劑生物利用度低，不能完全發(fā)揮藥效；釘劑易揮發(fā)，服用劑量不易控制，攜帶不便，口感不佳。以上種種缺陷影響了鋸葉棕果實提取物制劑的應(yīng)用和推廣。為此，我們開發(fā)制備了鈮葉棕果實提取物軟膠囊。軟膠囊是近年逐步發(fā)展的一種新劑型，將藥物均勻分散在基質(zhì)中，通過壓制法將含藥溶液密封在軟膠囊內(nèi)。鋸葉棕果實提取物軟膠囊具有劑量準確，便于攜帶、服用方便，生物利用度高等優(yōu)點。但是鋸葉棕果實提取物具有強烈的特殊氣味，在生產(chǎn)過程中，雖然操作人員有一定的防護措施，但對此特殊氣味會引起強烈的不適感；同時在中間體運輸?shù)拳h(huán)節(jié)中也會產(chǎn)生一系列問題；制備成軟膠囊后，仍然帶有的特殊氣味，有可能影響患者的依從性。且放置長久以后軟膠囊的崩解時間延長。鋸葉棕果實提取物制備的軟膠囊通常很難保證質(zhì)量長期均勻穩(wěn)定，有效成分在有效期末期通常下降較多，導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)時候，主藥的投料量需要酌量增加，如此大大增加了生產(chǎn)成本，降低了經(jīng)濟效益。故有必要采用一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備工藝，解決以上技術(shù)上的不足。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對上述鋸葉棕果實提取物的特殊性質(zhì)和現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法。本發(fā)明涉及的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備工藝，包括囊材膠皮的制備和藥液的制備。主要通過制備鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，使得鋸葉棕果實提取物以分子形態(tài)分散在聚乙二醇中，達到了掩蓋氣味，提高穩(wěn)定性的效果。再將固體分散體均勻分散在稀釋劑中，加入藥用輔料，制成均勻的混懸液溶液，最后用機器旋轉(zhuǎn)壓制成軟膠囊。另外，通過大量實驗篩選出合適的囊材膠皮材料，改善軟膠囊囊殼變硬，崩解時間延長的問題。本發(fā)明的目的可以按照以下方案實施一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟a、藥液的制備:將25重量份聚乙二醇加熱至一定溫度，至全部熔融，加入1重量份鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解后，迅速在攪拌的條件下急冷，放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎，過篩，得到鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物；將該鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物加入37重量份植物油中充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液；b、囊材膠皮材料的制備取明膠25-40重量份(以干明膠計)、甘油25-40重量份、水40-50重量份和環(huán)糊精類衍生物0.5-3重量份混合均勻即得囊材膠皮材料；c、將混懸液和囊材膠皮材料加入軟膠囊壓制機中，壓制，定型，干燥后即得。所述a步驟中鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物中可再加入0.10.5重量份羥丙纖維素、0.20.6重量份蜂蠟和0.010.03重量份羥基苯甲酸芐酯。上述鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于具體可按如下步驟制備a、藥液的制備將3重量份聚乙二醇加熱至一定溫度，至全部熔融，加入l重量份鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解后，迅速在攪拌的條件下急冷，放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎，過篩，得到鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物；將該鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物加入5重量份植物油中，再加入0.25重量份羥丙纖維素、0.3重量份蜂蠟和0.018重量份羥基苯甲酸芐酯，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液；b、囊材膠皮材料的制備取明膠30-35重量份、甘油25-35重量份、水40-45重量份和環(huán)糊精類衍生物1-2重量份混合均勻即得囊材膠皮材料；c、將混懸液和囊材膠皮材料加入軟膠囊壓制機中，壓制，定型，干燥后即得。藥液中還可加入載體材料乳化劑，抗氧劑、助懸劑等常用藥用輔料。上述環(huán)糊精類衍生物為P-環(huán)糊精。所述的植物油優(yōu)選花生油。上述聚乙二醇包括分子量1500-10000的聚乙二醇，其作用為掩味和增加穩(wěn)定性。所述的加熱至一定溫度的范圍在50-70'C之間；所述的急冷的溫度條件在0'C至-10'C之間。本發(fā)明鋸葉棕果實提取物軟膠囊是將主藥鋸葉棕提取物經(jīng)過特殊工藝制成無水油狀半流體物質(zhì)，經(jīng)過壓制法，制備而成的軟膠囊制劑。具有劑量準確，生物利用度高，易于攜帶，服用方便等優(yōu)點。本發(fā)明采用固體分散包合的技術(shù)，用分子量為1500-10000的聚乙二醇包裹提取物掩蓋氣味?？朔颂崛∥餁馕洞蟮娜秉c，使得工作環(huán)境和最終產(chǎn)品的氣味大大減輕，并且提高了最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長有效期，相對的降低了使用成本，增加了社會效益和經(jīng)濟效益。囊材膠皮成份摸索本發(fā)明涉及的鋸葉棕果實提取物軟膠囊內(nèi)容物由于含有的聚乙二醇有輕微的吸水性，長期放置會吸取囊殼中水分，導(dǎo)致囊殼變硬，變脆，影響產(chǎn)品的外觀和崩解。為了解決這個問題，我們在囊材膠皮材料中篩選了多種添加劑，最終確定添加生物相容性較佳的親水型e-環(huán)糊精或其衍生物，以改善軟膠囊囊殼變硬，崩解時間延長的問題。本發(fā)明進行了高溫試驗和加速試驗后的樣品與初始樣品的崩解時間的比較，結(jié)果如表1所示。表l囊材膠皮添加劑對崩解時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>崩解時間初始樣品12.412.111.912.412.7高溫10天31.215.819.917.418.1(min)加速試驗6月39.418.123.62U20.8由表1可見選用e-環(huán)糊精為添加劑的2號配方效果最佳，因此囊材膠皮材料內(nèi)的添加劑優(yōu)選用e-環(huán)糊精。本發(fā)明的有益效果在于解決了生產(chǎn)過程中提取物特殊氣味大，不利于人員的健康和環(huán)境的潔凈；鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物形成之后，鋸葉棕果實提取物的強烈特殊氣味可以大幅度降低，制備成軟膠囊后，成品的氣味很輕微，不影響患者服藥的依從性。同時固體分散包合物能夠增加鋸葉棕果實提取物的穩(wěn)定性顯著提高。在囊材膠皮材料中，根據(jù)聚乙二醇的特殊性質(zhì)，選擇了e-環(huán)糊精作為添加劑，保證了長期放置以后，軟膠囊仍然可以保證類似于初始條件的崩解時間。具體實施例方式通過下面給出的本發(fā)明的實施例可以進一步了解本發(fā)明，但本發(fā)明并不受實施例的限定。實施例1鋸葉棕果實提取物160g聚乙二醇4000480g花生油800g羥丙纖維素40g羥基苯甲酸芐酯3g蜂蠟50g制得1000粒囊材膠皮材料成份重量配比水甘油明膠0-環(huán)糊精=1:0.8:0.7:0.04制備工藝將聚乙二醇4000加熱至60'C,至全部熔融，加入處方量的鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解，迅速在攪拌的條件下急冷，在-4'C的條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎成細粉，得鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，將該固體分散包合物加入處方量花生油中，同時加入處方量羥丙纖維素、對羥基苯甲酸芐酯和蜂蠟，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液。將混懸液和囊材膠皮材料(水6880g、甘油5504g、明膠4816g、e-環(huán)糊精275g)加入軟膠囊壓制機中，旋轉(zhuǎn)模壓法壓制，定型，干燥后即得。實施例2鋸葉棕果實提取物160g聚乙二醇1500350g花生油800g羥丙纖維素50g羥基苯甲酸芐酯3g蜂蠟40g制得1000粒囊材膠皮材料成份重量配比水甘油明膠環(huán)糊精=1:0.6:0.5:0.02制備工藝將聚乙二醇1500加熱至55'C，至全部熔融，加入處方量的鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解，迅速在攪拌的條件下急冷，在-4E的條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎成細粉，得鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，將該固體分散包合物加入處方量花生油中，同時加入處方量羥丙纖維素、對羥基苯甲酸芐酯和蜂蠟，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液。將混懸液和囊材膠皮材料(水8000g、甘油4800g、明膠4000g、e-環(huán)糊精160g)加入軟膠囊壓制機中，旋轉(zhuǎn)模壓法壓制，定型，干燥后即得。實施例3鋸葉棕果實提取物160g聚乙二醇4000500g花生油1000g羥丙纖維素20g羥基苯甲酸芐酯2.5g蜂蠟40g制得1000粒囊材膠皮材料成份重量配比水甘油明膠0-環(huán)糊精=1:0.6:0.5:0.03制備工藝將聚乙二醇4000加熱至60。C，至全部熔融，加入處方量的鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解，迅速在攪拌的條件下急冷，在0'C的條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎成細粉，得鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，將該固體分散包合物加入處方量花生油中，同時加入處方量羥丙纖維素、對羥基苯甲酸芐酯和蜂蠟，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液。將混懸液和囊材膠皮材料(水8000g、甘油4800g、明膠4000g、e-環(huán)糊精240g)加入軟膠囊壓制機中，旋轉(zhuǎn)模壓法壓制，定型，干燥后即得。實施例4鋸葉棕果實提取物160g聚乙二醇6000800g花生油900g羥丙纖維素35g羥基苯甲酸芐酯3g蜂蠟45g制得1000粒囊材膠皮材料成份重量配比水甘油明膠3-環(huán)糊精=1:0.6:0.7:0.03制備工藝將聚乙二醇6000加熱至7(TC，至全部熔融，加入處方量的鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解，迅速在攪拌的條件下急冷，在-8'C的條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎成細粉，得鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，將該固體分散包合物加入處方量花生油中，同時加入處方量羥丙纖維素、對羥基苯甲酸芐酯和蜂蠟，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液。將混懸液和囊材膠皮材料(水7200g、甘油4320g、明膠5040g、P-環(huán)糊精216g)加入軟膠囊壓制機中，旋轉(zhuǎn)模壓法壓制，定型，干燥后即得。實施例5鋸葉棕果實提取物160g聚乙二醇4000480g花生油800g制得1000粒囊材膠皮材料成份重量配比水甘油明膠甲基0_環(huán)糊精=1:0.625:0.75:0.05制備工藝將聚乙二醇4000加熱至6(TC，至全部熔融，加入處方量的鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解，迅速在攪拌的條件下急冷，在-4'C的條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎成細粉，得鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，將該固體分散包合物加入處方量花生油中，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液。將混懸液和囊材膠皮材料(水6400g、甘油4000g、明膠4800g、e-環(huán)糊精320g)加入軟膠囊壓制機中，旋轉(zhuǎn)模壓法壓制，定型，干燥后即得。比較例1:采用實施例1制備的樣品與市售樣品的比較采用了實施例1法制備工藝，在制備得到鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物后，生產(chǎn)環(huán)境的特殊氣味顯著降低，操作人員已無不適應(yīng)感，后續(xù)生產(chǎn)步驟過程中，也不再受到特殊氣味的影響，最終制得的成品軟膠囊僅有輕微氣味。為了比較該工藝的對提升主藥穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量的作用，取市售鋸葉棕果實提取物軟膠囊"柏諾特軟膠囊"(PROSTADYN進口藥品注冊證號Z20030008瑞士端納博士制藥廠)和實施例1制備的軟膠囊樣品按中國藥典(2005年版二部附錄XIX)穩(wěn)定性考察項下加速試驗及長期試驗考察方法，進行穩(wěn)定性考察試驗，定期取樣測定含量，外觀和崩解，結(jié)果如下表2、3。表2加速試驗6個月軟膠囊樣品質(zhì)量情況<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3長期試驗36個月軟膠囊樣品質(zhì)量情況<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*鋸葉棕果實提取物軟膠囊含量以P-谷甾醇計，不低于2mg。由表2、3的試驗結(jié)果可見，市售軟膠囊初始含量2.51mg，可見主藥投料量較理論用量增加了25%以上，且隨著時間含量下降趨勢很大，穩(wěn)定性考察試驗?zāi)┢诰銖娺_到下限邊緣。而實施例1樣品初始僅僅多投料10%,而且在穩(wěn)定性考察試驗?zāi)┢?，含量還可維持在較高的水平。在加速試驗6個月后，市售軟膠囊含量己經(jīng)下降到規(guī)定限度的邊緣(要求不低于2mg)，膠囊殼脆硬，測得崩解時間接近1小時，比實施例1法產(chǎn)品增加了一倍以上。長期試驗結(jié)果表明，在長期試驗36月末期，膠囊殼變的較硬，崩解時間也達到了56.2分鐘，崩解速度明顯變慢，特殊氣味強烈。而實施例1法制備的軟膠囊長期試驗36月后，僅有輕微氣味，崩解時間穩(wěn)定在20分鐘以下，能滿足起效迅速的特點，故其36個月的有效期內(nèi)，可以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，有效的增加了藥品的利用率，降低生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟效益。比較例2:我們對上述市售軟膠囊和實施例1方法制備的軟膠囊進行了藥代動力學研究。12例健康男性受試者，采用單盲、單劑量、隨機、交叉試驗設(shè)計。受試者隨機分成2組，兩周期交叉的間隔為1周。分別于口服鋸葉棕果實提取物軟膠囊2粒(320mg)，于服藥后24h內(nèi)多點抽取靜脈血，測定血槳中e-谷甾醇的濃度。結(jié)果健康志愿者單劑量口服市售鋸葉棕果實提取物軟膠囊后，在1.65h左右約達到2.68yg，L—'的濃度，而口服實施例l法制備的軟膠囊后的達峰時間縮短到1.25h，較市售軟膠囊明顯提前，起效迅速，見表4。同時2種制劑的主要藥動學參數(shù)Cmax,AUC024經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析及雙單側(cè)t檢驗，并計算90%置信區(qū)間后,表明2種制劑符合生物等效。表4主要藥代動力學試驗結(jié)果參數(shù)市售樣品實施例l樣品CxOg「')2.682.72t""h)6.356.41tx(h)1,651.2權(quán)利要求1、一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟a、藥液的制備將2～5重量份聚乙二醇加熱至一定溫度，至全部熔融，加入1重量份鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解后，迅速在攪拌的條件下急冷，放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎，過篩，得到鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物；將該鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物加入3～7重量份植物油中充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液；b、囊材膠皮材料的制備取明膠25-40重量份、甘油25-40重量份、水40-50重量份和環(huán)糊精類衍生物0.5-3重量份混合均勻即得囊材膠皮材料；c、將混懸液和囊材膠皮材料加入軟膠囊壓制機中，壓制，定型，干燥后即得。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述a步驟中鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物中再加入0.10.5重量份羥丙纖維素、0.20.6重量份蜂蠟和0.010.03重量份羥基苯甲酸卡酯。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下的制備方法a、藥液的制備將3重量份聚乙二醇加熱至一定溫度，至全部熔融，加入l重量份鋸葉棕果實提取物，攪拌至完全溶解后，迅速在攪拌的條件下急冷，放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎，過篩，得到鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物；將該鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物加入5重量份植物油中，再加入0.25重量份羥丙纖維素、0.3重量份蜂蠟和0.018重量份羥基苯甲酸芐酯，充分攪拌得均勻穩(wěn)定的混懸液；b、囊材膠皮材料的制備取明膠30-35重量份、甘油25-35重量份、水40-45重量份和環(huán)糊精類衍生物1-2重量份混合均勻即得囊材膠皮材料；c、將混懸液和囊材膠皮材料加入軟膠囊壓制機中，壓制，定型，干燥后即得。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的環(huán)糊精類衍生物為P-環(huán)糊精。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的聚乙二醇包括分子量1500-10000的聚乙二醇。6、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的加熱至一定溫度的范圍在50-70'C之間。7、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的急冷的溫度條件在0'C至-1(TC之間。8、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的植物油為花生油。全文摘要本發(fā)明公開了一種鋸葉棕果實提取物軟膠囊的制備方法，包括藥液的制備和囊材膠皮材料的制備，其特征在于通過制備鋸葉棕果實提取物-聚乙二醇固體分散包合物，使得鋸葉棕果實提取物以分子形態(tài)分散在聚乙二醇中，達到了掩蓋氣味，提高穩(wěn)定性的效果。另外，將明膠、甘油、水和環(huán)糊精類衍生物混合制得的囊材膠皮材料，保證了長期放置以后，軟膠囊仍然可以保證類似于初始條件的崩解時間。文檔編號A61K36/889GK101391007SQ20081019529公開日2009年3月25日申請日期2008年11月10日優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日發(fā)明者周自桂,成徐,瑞景,勇秦,胡傳良,春金申請人:胡傳良