專利名稱：：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，又稱復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(RecurrentAphthousUlcer,RAU)，是最常見的口腔黏膜病，其發(fā)病率高達20%左右。RAU患者十分痛苦，輕者數(shù)月一次，重者慢性遷延，反復(fù)發(fā)作，而其病因復(fù)雜，迄今為止，臨床上尚無特效的治療方案。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物組合物；本發(fā)明的另一個目的在于提供一種藥物組合物的制備方法及用途。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為柿霜5—15重量份西瓜霜5—15重量份甘草5—15重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為柿霜10重量份西瓜霜10重量份甘草10重量份柿霜7重量份西瓜霜5重量份甘草12重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為柿霜6重量份西瓜霜14重量份甘草6重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為柿霜13重量份西瓜霜7重量份甘草13重量份所述甘草優(yōu)選生甘草。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為取西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取甘草按常規(guī)煎煮法提取2-4次，每次提取時間為l-3小時，過濾、合并煎液，凈置10-14小時，取上清液濃縮至65t:時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得甘草提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選為取凈西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取甘草按常規(guī)煎煮法提取3次，每次提取時間分別為2.5、1.5和1小時，過濾、合并煎液，凈置12小時，取上清液濃縮至65。C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得甘草提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型。本發(fā)明藥物組合物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型，所述劑型為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或貼片劑等。所述片劑為糖衣片或口含片，膠囊劑為軟膠囊劑或硬膠囊，丸劑為蜜丸或滴丸；制備口含片時還可以加入薄荷油、甜菊苷等常規(guī)矯味劑。本發(fā)明藥物組合物具有抗菌消炎、清熱解毒、消腫止痛和去腐生肌之功效，對治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效顯著。下面實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例l本發(fā)明藥物組合物治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的療效觀察-1、病例選擇病例均為2005年1月2007年1月收集的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者，共100例，男46例，女54例；年齡2160歲，平均40.9士2.32歲；病程110年，平均1.50士0.22年。隨機編碼抽簽分為治療組50例，對照組50例。兩組在性別、年齡、病程等方面均無顯著性差異(P〉0.05)。2、診斷標準根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)病癥診斷療效標準①口腔黏膜出現(xiàn)單個或數(shù)個直徑35mm的潰瘍，灼熱疼痛為主要癥狀；②起病較快，一般7d左右愈合，若此伏彼起，則病程延長，愈后常易復(fù)發(fā)；③口腔檢査口腔黏膜潰瘍較表淺，圓形或橢圓形，數(shù)量少則12個，多則10余個，表面有淡黃色分泌物附著，潰瘍周圍黏膜大多充血。納入標準①符合以上診斷標準，至少有2次發(fā)病史，且病程l年以上；②潰瘍每月發(fā)作1次以上；③同意簽署知情同意書者。排除標準①不符合上述診斷標準及納入標準者；②意向妊娠或孕婦、哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；④合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患者。⑤己接受其他有關(guān)治療者。3、治療方法治療組服用本發(fā)明口含片，每次三片，每日三次。15天為一療程，共觀察一療程。治療期間不用其他治療本病的藥物。對照組服用西瓜霜潤喉片含化，每次三片，每日三次。療程及觀察期同治療組。治療期間亦不用其他治療本病的藥物。4、療效評定4.1疼痛指數(shù)采用視覺模擬定級法(VisualAnalogueScale,VAS):選1條10cm長的直線，兩端分別代表無痛和劇痛，讓患者在其中標出疼痛程度。4.2療效判定標準參照執(zhí)行《中藥新藥治療復(fù)方性口瘡的臨床研究指導(dǎo)原則》中復(fù)發(fā)性口瘡癥狀、體征療效判定標準。臨床痊愈用藥3d以內(nèi)癥狀、體征明顯減輕，用藥5d以內(nèi)癥狀、體征消失，積分減少》95%;顯效用藥5d以內(nèi)癥狀、體征明顯減輕，積分減少》70%;有效用藥5d以內(nèi)癥狀、體征減輕，積分減少》30%;無效；用藥5d以內(nèi)癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少不足30%。積分計算公式為[(治療前積分一治療后積分)+治療前積分]X100%。復(fù)發(fā)性口瘡癥狀分級量化見表l。表l復(fù)發(fā)性口瘡癥狀分級量化表癥狀輕(2分)中(4分)重(6分)潰瘍面積潰瘍直徑小于3mm潰瘍直徑大于3mm小于5mm潰瘍直徑5mm以上滲出物潰瘍表面微濕潰瘍表面有灰白(黃)色少量滲出潰瘍表面滲出物多并有偽膜充血程度微紅深紅紫紅水腫水腫局限于潰瘍處局部色淡白邊,緣微高起整個病損明顯水腫，高起色白潰瘍疼痛微痛疼痛稍明顯但不影響進食疼痛明顯且影響進食燒灼感微有燒灼感似熱水燙過需含冷水口干口渴口稍干無渴口干思飲口干而飲不解渴便干便秘每日有但便干數(shù)日一行，便干需通便得解5、統(tǒng)計學(xué)方法采用SASV8.02軟件進行統(tǒng)計處理。疼痛指數(shù)為計量資料，差異比較采用t檢驗；臨床療效結(jié)果為計數(shù)資料，采用Wilcoxon秩和檢驗。6、治療結(jié)果兩組治療前后VAS疼痛指數(shù)下降值的比較兩組治療前后疼痛指數(shù)及各組下降值比較見表2。表2兩組治療前后疼痛指數(shù)及各組下降值比較(3f±s，n二50)治療前治療后治療前后比較兩組疼痛指數(shù)下降值比較tPtP治療組7.20±0.822.06±0.7632.76<.0001-11.02〈.0001對照組7.42±0.844.58±0.6420.75<.0001t-1.29-17.93p0.1985<.0001由表2可以看出治療組治療前后疼痛指數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療前后疼痛指數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療前疼痛指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有同質(zhì)性；兩組的疼痛指數(shù)下降值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認為治療組和對照組的止痛效果不同。兩組臨床療效比較兩組臨床療效結(jié)果具體見表3。表3兩組臨床療效(n=50)例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，Z=2.7568,P觀=0.0058〈0.05，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，又治療組的秩均數(shù)為58.090，對照組的秩均數(shù)為42.910，因此治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，說明本發(fā)明藥物組合物對治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效顯著。實驗例2局部應(yīng)用治療口腔潰瘍的實驗研究材料與方法1.1材料1.l.l動物健康豚鼠40只，雌雄各半，體重1.51.7kg。由中國中醫(yī)研究院醫(yī)學(xué)實驗動物研究中心提供。1.1.2藥物本發(fā)明組由取凈柿霜和西瓜霜烘干、粉碎消毒后得到的細粉，與生甘草提取物藥粉(凈生甘草按常規(guī)煎煮法提取24次，每次提取時間為13小時，過濾、合并煎液，凈置1014小時，取上清液濃縮至65。C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得到)混合均勻。另設(shè)柿霜粉對照組，所用藥物為凈柿霜烘干、粉碎消毒后的細粉；西瓜霜粉對照組，所用藥物為凈西瓜霜烘干、粉碎消毒后的細粉；生甘草粉對照組，所用藥物為凈生甘草按常規(guī)煎煮法提取24次，每次提取時間為13小時，過濾、合并煎液，凈置1014小時，取上清液濃縮至65。C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得到的提取物藥粉。1.2方法1.2.1造模方法將一小棉球置于直經(jīng)為5mm的玻璃管一端(使之與管口平齊)，再將玻璃管放在90%石碳酸溶液中，使藥液浸透棉球，然后將玻璃管的棉球端置于豚鼠一側(cè)頰黏膜上燒灼60s，2448h后觀察，豚鼠口腔黏膜上出現(xiàn)直經(jīng)約5mm的潰瘍。1.2.2實驗分組將形成潰瘍的40只豚鼠隨機分為4組，每組10只，第一組為本發(fā)明組，第二組為柿霜粉對照組，第三組為西瓜霜粉對照組，第四組為生甘草粉對照組。1.2.3給藥方法造模后第2d開始給藥，將0.3g藥粉涂敷于潰瘍局部，2次/d，間隔6小時給藥，連續(xù)4天。1.3觀察指標治療前及治療后第5d記錄潰瘍直徑。潰瘍周圍充血程度1°:充血直徑<1mm;II。充血直徑12mm;III。充血直徑24mm;IV。充血直徑>4mm。潰瘍表面感染情況1°表面無明顯假膜；ir潰瘍表面有薄層黃白色假膜，周圍無水腫；nr潰瘍表面假膜較厚，且周圍伴有炎性水腫。1.4統(tǒng)計方法采用SASV8.02軟件進行統(tǒng)計處理。四組潰瘍直徑的比較采用方差分析，繼以LSD多重比較。潰瘍周圍充血程度及表面感染情況采用Kruskal-WallisH檢驗。結(jié)果2.1四組口腔黏膜潰瘍直徑前后比較四組口腔黏膜潰瘍直徑前后情況見表1。表1口腔黏膜潰瘍直徑<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>治療前，各組潰瘍直徑經(jīng)方差分析(詳見表2),P=0.99>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有同質(zhì)性。治療后，各組潰瘍直徑的方差分析結(jié)果(詳見表3)顯示，P<0.0001，可以認為四組藥物治療后潰瘍面積不全相等，繼以LSD多重比較，結(jié)果顯示本發(fā)明組與其它三個對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；柿霜粉組與生甘草粉組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；柿霜粉組與西瓜霜粉組、西瓜霜粉組與生甘草粉組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。各組治療后潰瘍直徑的均值大小順序為本發(fā)明組〈柿霜粉組〈西瓜霜粉組〈生甘草粉組，因此，本發(fā)明藥物對于縮小潰瘍直徑優(yōu)于其他各組。表2治療前潰瘍直徑的方差分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗，P=0.02〈0.05，可以認為四組治療后潰瘍周圍的充血程度有差別，各組均值比較后，本發(fā)明組〈柿霜粉組〈西瓜霜粉組〈生甘草粉組，所以，可以認為本發(fā)明組對于改善潰瘍周圍充血程度優(yōu)于其他各組。2.3潰瘍表面感染情況比較<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>經(jīng)Kruska1-WallisH檢驗，P=0.04<0.05，可以認為四組治療后潰瘍表面的感染情況有差別，各組均值的大小順序為本發(fā)明組〈柿霜粉組〈西瓜霜粉組〈生甘草粉組，所以，可以認為本發(fā)明組對于潰瘍表面感染的改善優(yōu)于其他各組。下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例的效果具體實施方式實施例1:柿霜10kg西瓜霜10kg甘草10kg取凈西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取甘草按常規(guī)煎煮法提取3次，每次提取時間分別為2.5、1.5和1小時，過濾、合并煎液，凈置12小時，取上清液濃縮至65"C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按照藥劑學(xué)常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的口含片。服用方法每日服三次，每次三片，15天為一療程。實施例2:柿霜6kg西瓜霜14kg甘草6kg取凈西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取干凈生甘草按常規(guī)煎煮法提取2-4次，每次提取時間為1-3小時，過濾、合并煎液，凈置10-14小時，取上清液濃縮至65"C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成丸劑。柿霜13kg西瓜霜7kg甘草13kg上述藥物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成膠囊劑。實施例4:柿霜8kg西瓜霜10kg甘草12kg上述藥物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成貼片劑。實施例5:柿霜7kg西瓜霜5kg甘草12kg上述藥物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成口含片劑。權(quán)利要求1、一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為柿霜5—15重量份西瓜霜5—15重量份甘草5—15重量份。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為柿霜7重量份西瓜霜5重量份甘草12重量份。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為柿霜6重量份西瓜霜14重量份甘草6重量份。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為柿霜13重量份西瓜霜7重量份甘草13重量份。5、如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于所述甘草為生甘草。6、如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型，所述劑型為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或貼片劑。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述片劑為糖衣片或口含片，膠囊劑為軟膠囊劑或硬膠囊，丸劑為蜜丸或滴丸。8、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該制備方法為取凈西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取甘草按常規(guī)煎煮法提取2-4次，每次提取時間為1-3小時，過濾、合并煎液，凈置10-14小時，取上清液濃縮至65'C時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得甘草提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型。9、如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于該制備方法為取凈西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得細粉；取甘草按常規(guī)煎煮法提取3次，每次提取時間分別為2.5、1.5和1小時，過濾、合并煎液，凈置12小時，取上清液濃縮至65t時相對密度為1.151.30的清膏，將清膏噴霧干燥后得提取物藥粉；取上述細粉和藥粉混勻，過100目篩，按照藥劑學(xué)常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的口含片。10、如權(quán)利要求卜5之一所述的藥物組合物在制備治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物組合物，該組合物由柿霜、西瓜霜和甘草組成。本發(fā)明藥物組合物按藥劑學(xué)方法加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床接受的劑型。本發(fā)明藥物組合物具有抗菌消炎、清熱解毒、消腫止痛和去腐生肌之功效，對治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效顯著。文檔編號A61K9/20GK101385774SQ20081022505公開日2009年3月18日申請日期2008年10月27日優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日發(fā)明者張煒悅申請人:張煒悅