專利名稱：：同載抗代謝類藥物和增效劑的抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含抗代謝類藥物和增效劑的抗癌組合物，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將抗代謝類藥物和增效劑穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋制劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，能延長藥物釋放時間，并能增加藥物的敏感性。(二)
背景技術(shù)：
化療藥物局部應(yīng)用，特別是局部緩釋，已經(jīng)成為當(dāng)前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。參見(中國專利申請?zhí)?00510042234.3、03148624.X、200510042236.2、96116041.1、97107078.4、200510042260.6、200510042261.0、200510042262.5、200510042263.X;美國專利US5651986，RE37410)。然而，現(xiàn)有的上述及其它藥物制劑所用的緩釋輔料在釋藥時或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；有的釋放過快，常造成突釋，容易像常規(guī)注射一樣引起全身毒性反應(yīng)。因此，研究開發(fā)能將不同藥物在特定的時間以穩(wěn)定或恒定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問題。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含抗代謝類藥物和增效劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含抗代謝類藥物和增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將抗代謝類藥物和/或增效劑穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋制劑，能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，具有抗癌活性的成分而言，并非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應(yīng)，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14):1069-1072;WenbinDang等，JournalofControlledRelease(1996)，42:83-92;EricP.Sipos等，CancerChemotherPharmacol(1997)，39:383-389;LawrenceK.Fung等，CancerResearch(1998)，58:672-684)。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)等磷酸酯高分子聚合物能將本發(fā)明的有效成分平穩(wěn)緩慢釋放，釋放周期50到100天以上。且無突釋，特別是與聚乳酸等糖酐類高分子混合或共聚。以上發(fā)現(xiàn)解決了現(xiàn)有緩釋制劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥50-100天以上。以上發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征。本發(fā)明抗代謝類藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為抗代謝類藥物和增效劑，抗代謝類藥物增效劑選自四嗪類藥物和/或抗癌抗生素。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.051.8，以0.11.4為優(yōu)選，以0.11.4為最優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)、聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，C匪)、己基二氯代磷酸酉g(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-E0P/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))中的一種或其組合。上述磷酸酉種以P(BHET-E0P/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(LAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)、p(C匪-E0P)為優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自上述磷酸酯與外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合?？勾x類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用?？勾x類藥物可為，但不限于，6-巰基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二鈉、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、葉酸、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱、諾拉曲塞和戊糖苷。上述抗代謝類藥物以培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱、諾拉曲塞為優(yōu)選，以5-氟尿嘧啶、地西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱為最優(yōu)選。上述抗代謝類藥物在組合物中的重量百分比從1%-60%，以2%-50%為佳，以5%-40%為最佳抗腫瘤抗生素類藥物主要選自博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素、氯佐星。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。抗癌抗生素在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01%-55%，以1%-40%為佳，以5%-30%為最佳。均為重量百分比。四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、lH-咪唑并[b]哌嗪(lH-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[l，2-a]吡啶(1H-imidazo[l，2-a]pyridinum)、甲基節(jié)肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomideor8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-oneorNSC362856))、4-羧基替莫唑胺[4一carbonyl]temozolomide]、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones10a-o)、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-y1)-imidazole-4-carboxamide)、8-石肖基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(8—nitro—3—methyl—benzo—1，2，3，5—tetraz印in—4(3H)—one，NIME)、3，5—二甲基—吡啶并-l，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetraz印in-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-便dihydroimidazo[5，l-d]-l，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CD0DTC)。上述四嗪類化合物中以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、lH-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[l，2-a]吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺為優(yōu)選。四嗪類化合物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01%-55%，以1%-40%為佳，以5%-30%為最佳。均為重量百分比。增效劑在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-60%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳。藥物在緩釋微球中的重量百分比為O.5%-70%，以2%-60%為佳，以5%-30%為最佳?？勾x類藥物和增效劑的重量比為l-9:l到l:l-9。以l-4:l到l:l-4為優(yōu)選，以l-4:l到2-l:l-2為優(yōu)選。抗代謝類藥物和增效劑的包裝及應(yīng)用取決于臨床需要?？勾x類藥物和增效劑可單獨或組合包裝。組合包裝主要用于局部增效，而單獨包裝則主要用于對不同途徑給藥的增效或?qū)ζ渌煼ǖ脑鲂АＨ?，單獨局部放?或注射)抗代謝類藥物和增效劑則可分別與靜脈應(yīng)用的增效劑和抗代謝類藥物聯(lián)合；局部放置(或注射)的抗代謝類藥物和/或增效劑也可用于對放射治療的增效。因此，本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優(yōu)選如下(1)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素或氯佐星的組合；(2)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比進一步優(yōu)選如下抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比最優(yōu)選如下緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關(guān)標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20。C-30。C時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥和乳化法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內(nèi)達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(P-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選，乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述原始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。緩釋植入劑的應(yīng)用量及增效方式可參照抗癌緩釋注射劑，即局部放置的增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與增效劑可單獨或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內(nèi)外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如抗癌藥物和增效劑可分別制粒后再按需要混在一起制成可種劑型，這一過程至少包括制粒和成形。(1)2%-50%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素或氯佐星的組合；(2)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.l到800mg/kg為優(yōu)選，l到500mg/kg為最有選。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進一步的描述試驗l、不同方式應(yīng)用氟尿嘧啶后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，氟尿嘧啶經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應(yīng)用氟尿嘧啶后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，氟尿嘧啶經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也試驗3、含抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上結(jié)果表明，抗代謝類藥物(氟尿嘧啶)及所用增效劑(甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗4、替加氟和替加氟增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將替加氟和替加氟增效劑按IOyg/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。表2瘤細胞替加氟戊柔絲裂霉表阿替加氟+戊替加氟+絲替加氟+表阿霉素比星素c霉素柔比星裂霉素cCNS52%52%64%60%84%84%90%C652%64%64%60%90%88%82%SA46%62%56%62%86%92%92%BC44%64%54%64%92%86%80%BA48%60%62%66%92%84%90%LH54%58%62%52%90%88%86%PAT50%50%60%52%90%88%82%以上結(jié)果表明，所用替加氟及增效劑-抗腫瘤抗生素(戊柔比星、絲裂霉素c、表阿霉素)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗5、抗代謝類藥物及增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個食道癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為35mg/kg和5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3試驗組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照60±102(6)阿霉素50±8.0〈0.053(6)抗代謝類藥物44±6.8〈0.014(6)阿霉素+抗代謝類藥物32±4.4〈0.0015(6)表阿霉素46±3.2〈0.016(6)表阿霉素+抗代謝類藥物24±6.0〈0.0017(6)表柔比星36±3.8〈0.018(6)表柔比星+抗代謝類藥物20±4.6〈0.0019(6)道諾霉素44±4.6〈0.0110(6)道諾霉素+抗代謝類藥物14±4.0〈0.001以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(培美曲塞)及增效劑(阿霉素、表阿霉素、表柔比星、道諾霉素)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗6、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(抗代謝類藥物或增效劑)和聯(lián)合治療組(抗代謝類藥物和增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為20mg/kg和10mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(卡培他濱)及增效劑(阿霉素、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素c)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗7、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個胃癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為15mg/kg和15mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(吉西他濱)及增效劑(阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達比星)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗8、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個直腸癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為15mg/kg和15mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(表阿霉素)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗9、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為10mg/kg和20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表7)。表7試驗組(n)所受治療腫瘤抑制率(％)P值1(6)對照—2(6)增效劑58〈0.053(6)氟尿嘧啶46〈0.014(6)甲氨蝶呤42〈0.015(6)吉西他濱44〈0.016(6)卡培他濱46〈0.017(6)增效劑+氟尿嘧啶80〈0.0018(6)增效劑+甲氨蝶呤76〈0.0019(6)增效劑+吉西他濱74〈0.00110(6)增效劑+卡培他濱84〈0.001以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(表阿霉素)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗IO、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為10mg/kg和20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表8)。表8試驗組(n)所受治療腫瘤抑制率(％)P值1(6)對照—2(6)增效劑52〈0.053(6)氟尿嘧啶46〈0.014(6)甲氨蝶呤42〈0.015(6)吉西他濱44〈0.016(6)卡培他濱46〈0.017(6)增效劑+氟尿嘧啶82〈0.0018(6)增效劑+甲氨蝶呤86〈0.0019(6)增效劑+吉西他濱84〈0.00110(6)增效劑+卡培他濱86〈0.001以上結(jié)果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(阿柔比星)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用?？傊每勾x類藥物及各種增效劑單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用，各種增效劑單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時也可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為抗代謝類藥物和/或任意一種或數(shù)種增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實施方式實施例l.將90、90和80mgp(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP:TC為80:20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg氟尿嘧啶、10mg表阿霉素、10mg氟尿嘧啶和10mg表阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%氟尿嘧啶、10%表阿霉素、及10%氟尿嘧啶和10%表阿霉素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-70天，在小鼠皮下結(jié)腸癌內(nèi)的釋藥時間為60天以上。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例l相同，但所不同的是所用輔料為50:50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的氟尿嘧啶、替加氟或培美曲塞；(2)5-30%的表柔比星、阿霉素、吡柔比星、戊柔比星或表阿霉素；或(3)5-30%的氟尿嘧啶或培美曲塞與5-30%的表阿霉素、阿霉素、吡柔比星、戊柔比星或表阿霉素的組合。實施例3.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg培美曲塞、30mg阿霉素、15mg培美曲塞和15mg阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30%培美曲塞、30%阿霉素、15%培美曲塞和15%阿霉素的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下肺癌內(nèi)的釋藥時間為60天左右。實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的阿霉素、表阿霉素或表柔比星；或(2)5-30%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟或替加氟；或(3)5-30%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟或替加氟與5-30%的阿霉素、表阿霉素或表柔比星的組合。實施例5.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克米托唑胺和10毫克5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%米托唑胺和10%5-氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下胰腺癌內(nèi)的釋藥時間為55天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)5-30%的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱或吉西他濱；或(2)5-30%的米托唑胺、替莫唑胺、阿霉素、表阿霉素或表柔比星；或(3)5-30%的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱或吉西他濱與5-30%的米托唑胺、替莫唑胺、阿霉素、表阿霉素或表柔比星的組合。實施例7.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(腳PT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg氟尿嘧啶和10mg米托唑胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%氟尿嘧啶與10%米托唑胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-65天，在小鼠皮下食道癌內(nèi)的釋藥時間為60天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP:TC位50:50，所含抗癌有效成分為(1)10-20%的米托唑胺或替莫唑胺與10-25%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的組合；或(2)5-30%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞與10-20%的米托唑胺或替莫唑胺的組合；或(3)5-30%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞與5-20%的表阿霉素、阿霉素或表柔比星的組合。羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入30mg氟尿嘧啶、30mg表阿霉素、15mg表阿霉素和15mg氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30%氟尿嘧啶、30%的表阿霉素、15%表阿霉素和15%氟尿嘧啶注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下直腸癌內(nèi)的釋藥時間為55天左右。實施例IO.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷:葵二酸為50:50，p(DAPG-E0P)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20-40%的表阿霉素或阿霉素；(2)20-40%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(3)20%的表阿霉素或阿霉素與20-40%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。實施例ll將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg表阿霉素和25mg吉西他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含5%表阿霉素和25%吉西他濱的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-E0P)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10-20%的阿霉素或表阿霉素；或(2)10-20%的氟尿嘧啶；(3)10-20%的氟尿嘧啶與10-20%的阿霉素、表阿霉素或表柔比星的組合。實施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50:50)和30分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-E0P)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡培他濱和20mg阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%卡培他濱和20%阿霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。實施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20%的阿霉素或表阿霉素；或(2)10-20%的氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱；或(3)10-20%的氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱與10-20%的阿霉素或表阿霉素的組合。實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-E0P);b)p(BHET-E0P/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(XAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-E0P)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與雙月旨肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合。加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì);e)0.1-0.5%吐溫20。實施例17加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)5-25%的阿霉素、表阿霉素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C或放線菌素D與10-40"/。的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱或吉西他濱的組合；或(2)15-25%的氟尿嘧啶或培美曲塞與10-20%的阿霉素或表阿霉素的組合；(3)5-15%的阿霉素或表阿霉素與10-20%的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合；或(4)15-25%的培美曲塞或甲氨蝶呤與10-20%的阿霉素或表阿霉素的組合；或(5)10-25%卡莫氟、替加氟或阿糖胞苷與10-20%的阿霉素或表阿霉素的組合；或(6)15%的阿霉素或表阿霉素與10-25%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、卡培他濱或吉西他濱的組合。實施例18比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表9)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表9中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為9-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(50天以上)且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。實施例19比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表IO)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為10-12天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(60天以上)且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，此發(fā)現(xiàn)可有利于降低緩釋制劑的成本。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這一發(fā)現(xiàn)將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種同載抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物為緩釋植入劑，由以下成分組成抗癌有效成分為5％表阿霉素和25％吉西他濱，緩釋輔料為40％分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)和30％分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物。全文摘要一種含抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；抗代謝類藥物選自甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、卡培他濱或吉西他濱；增效劑為四嗪類藥物和或抗癌抗生素；緩釋輔料選自p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、癸二酸、PLGA等的共聚或共混物；抗癌組合物還制成緩釋植入劑，瘤內(nèi)或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達50天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，并選擇性地增強化療及放療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號A61P35/00GK101390828SQ20081030342公開日2009年3月25日申請日期2007年2月12日優(yōu)先權(quán)日2007年2月12日發(fā)明者俞建江,娟孫,張紅軍,鄒會風(fēng)申請人:濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司