專利名稱：：再鈣化促進劑和口腔用組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及牙釉質的再4丐化促進劑和口腔用組合物。技術背景齲齒菌附著在牙齒表面，由于形成牙垢而引起齲齒，齲齒菌在牙垢中代謝食物所生成的酸從牙齒表面的正下方溶出鈣、磷，從而使牙釉質脫釣形成初期齲齒狀態(tài)。唾液具有通過唾液中鈣、磷的作用而將該脫4丐部分再鈣化從而使牙齒恢復原狀的功能。另外，為了促進再鈣化，制造出用氟化物、磷酸4丐中的一種與具有類似于牙齒無機成分的結晶結構的羥基磷灰石微粒配合而成的潔牙劑。然而，如果僅使用唾液、氟化物、羥基磷灰石潔牙劑則脫鈣部分的再鈣化不充分。此外，為了促進再釣化，制造了木糖醇與磷酸鈣、磷酸寡糖4丐(phosphoryl-oligosaccharidecalcium)酉己合而成的p且嚼股等，但使用配合了木糖醇、各種磷酸鉤的咀嚼膠等，脫鈣部分的再鉀化并不充分。因此，進行了提高羥基磷灰石齲齒效果的研究，提出了以下方案配合粒徑為0.05|_im~1.0|im的羥基磷灰石的，可以提高牙齒表面的微小凹凸的修復、保護、齲齒預防、牙質強化、美白效果的口腔用潔牙劑(參照專利文獻1);配合低結晶性羥基磷灰石的、通過吸附在口腔內細菌上來除菌從而可以預防口腔內疾病、不適感的口腔用組合物(參照專利文獻2);配合低結晶性或非晶形羥基磷灰石的、用于齲齒除菌的3DS家庭護理(homecare)劑(參照專利文獻3)等。專利文獻1:日本特開平9-202717號公報專利文獻2:日本特開2001-122748號公報專利文獻3:日本特開2004-35416號^5^才艮
發(fā)明內容通常已知羥基磷灰石促進牙釉質的再鈞化，并且也記載于上述專利文獻13中，但還未知由于羥基磷灰石結晶性的不同，牙釉質的再鈣化效果會表現出顯著性差異。本發(fā)明的課題在于提供可以極其有效地促進牙釉質的再鈣化、并可積極地抑制齲齒的牙釉質的再鉀化促進劑和口腔用組合物。已知在水溶液中使鈣鹽和磷酸鹽反應，并在100。C以下的低溫下干燥可以得到低結晶性羥基磷灰石，但在低結晶性羥基磷灰石這類羥基磷灰石中，沒有對其功能的差異進行討論的事例，認為其功能沒有很大的差異。并且在實際情況中，從干燥時間(制造效率)的觀點出發(fā)，在100C下進行干燥。然而，本發(fā)明人不受制造效率的局限，在室溫70。C這樣的低于100。C的溫度下進行干燥以制造羥基磷灰石(非晶形化羥基磷灰石)，對其功能進行調查后，意外發(fā)現與高結晶性羥基磷灰石和在IO(TC下干燥所得的低結晶性羥基磷灰石相比，非晶形化羥基磷灰石可以飛躍性地促進牙釉質的再鉤化，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及(l)牙釉質的再鈣化促進劑，其特征在于含有非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石；(2)上述(1)記載的牙釉質的再鈣化促進劑，其特征在于非晶形化羥基磷灰石為在X射線衍射中20=31~35°時顯示出兩個峰的鞋基磷灰石；(3)上述(2)記栽的牙釉質的再鉤化促進劑，其特征在于非晶形化羥基磷灰石為顯示出圖2所示的X射線衍射圖案的羥基磷灰石；(4)上述(1)~(3)中任一項記載的牙釉質的再鈣化促進劑，其特征在于非晶形化鞋基磷灰石為，在水溶液中使鈣鹽和磷酸鹽反應，并在1070。C的溫度下干燥所得的羥基磷灰石。另外，本發(fā)明涉及(5)口腔用組合物，其特征在于含有非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石；(6)上述(5)記載的口腔用組合物，其特征在于非晶形化羥基磷灰石為在X射線衍射中20=31~35°時顯示出兩個峰的羥基磷灰石；(7)上述(6)記載的口腔用組合物，其特征在于非晶形化鞋基磷灰石為顯示出圖2所示的X射線衍射圖案的羥基磷灰石；(8)上述(5)(7)中任一項記載的口腔用組合物，其特征在于非晶形化羥基磷灰石為，在水溶液中使鈣鹽和磷酸鹽反應、并在1070。C的溫度下干燥所得的羥基磷灰石；(9)上述(5)(8)中任一項記載的口腔用組合物，其特征在于非晶形鞋基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石的含量為40.01-50重量％;(10)上述(5)(9)中任一項記載的口腔用組合物，其特征在于該組合物為潔牙劑、漱口劑或咀嚼膠。根據本發(fā)明的牙釉質的再鈣化促進劑和口腔用組合物，可以極其有效地促進牙釉質的再鈞化、并可積極地抑制齲齒。圖1是本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石粉體(在60°C下干燥)的X射線衍射圖案圖。圖2是本發(fā)明的非晶形化羥基磷灰石粉體(冷凍干燥)的X射線衍射圖案圖。圖3是低結晶性羥基磷灰石粉體(在IOO'C下干燥)的X射線衍射圖案圖。圖4是高結晶性羥基磷灰石粉體(在800C下煅燒)的X射線衍射圖案5是由接觸式顯微射線照片(CMR，contactmicroradiogram)表示的牙冠部對照面和處理面的照片。圖6是圖5所示照片的說明圖。具體實施方式作為本發(fā)明的牙釉質的再鈣化促進劑和口腔用組合物，只要含有非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石則沒有特別限制，與含有高結晶性羥基磷灰石和在100。C下干燥所得的低結晶羥基磷灰石的組合物相比，本發(fā)明的牙釉質的再4丐化促進劑和口腔用組合物可以更有效地促進牙釉質的再鉤化。羥基磷灰石通常以Can)(P04)6(OH)2的化學計量組成表示，具有即使在Ca/P摩爾比不是1.67的非化學計量的情況下，也能表現出羥基磷灰石的性質、得到磷灰石結構的特征。羥基磷灰石的Ca/P摩爾比的控制可以通過控制原料的鹽的混合比和合成條件來進行。例如，在羥基磷灰石的濕式合成法中，如果合成時用氨水等將水溶液調至堿性，則Ca/P摩爾比增高；而如果用稀酸將水溶液調至中性或弱酸性，則可以降低Ca/P摩爾比。本發(fā)明的牙釉質的再鈣化促進劑和口腔用組合物中，化學計量組成和非化學計量組成的羥基磷灰石均可使用，可以使用Ca/P本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石粉體(在60'C下干燥)的X射線衍射圖案如圖l所示，本發(fā)明的非晶形化羥基磷灰石粉體(冷凍干燥)的X射線衍射圖案如圖2所示。另外，作為比較，圖3表示了低結晶性羥基磷灰石粉體(在IOO'C下干燥)的X射線衍射圖案，圖4表示了高結晶性羥基磷灰石粉體(在800。C下煅燒)的X射線衍射圖案。此外，測定中使用X射線衍射裝置(MXP18VAHF)(抹式會社T夕廿<工^只制)。如圖4所示，高結晶性羥基磷灰石在20=3135。的峰完全分離成四個峰，表明結晶性高。如圖3所示，低結晶性羥基磷灰石在上述四個峰中，29=31~33。附近的兩個峰重疊，沒有完全分離，表明結晶性低。如圖1所示，相對于這些X射線衍射圖案，本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石在20=31~35°附近的峰變?yōu)橐粋€寬峰，表明為非晶形。另外，如圖2所示，本發(fā)明的非晶形化羥基磷灰石在20=3134。附近的三個峰重疊，表明雖然開始低結晶化，但大致還是非晶形(非晶形化)。即，本發(fā)明的干燥非晶形羥基磷灰石是，在X射線衍射中20=31~35°的峰顯示為一個寬峰的羥基磷灰石，本發(fā)明的干燥非晶形化磷灰石是，在X射線衍射中29=31~35。時顯示出兩個峰的鞋基磷灰石。如上所述，本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石和非晶形化羥基磷灰石與結晶性羥基磷灰石不同，不是結晶結構完全的羥基磷灰石，而是即使在X射線衍射圖案中也表現出弱衍射程度的結構。另外，本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石和非晶形化羥基磷灰石用BET法得到的比表面積為60mVg左右。作為本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石和非晶形化羥基磷灰石的制造方法，只要是可以制造顯示出上述X射線衍射圖案的羥基磷灰石的制法則沒有特別限制，例如，可以通過在水溶液中使鈣鹽與磷酸鹽反應、并在規(guī)定溫度下干燥而制得。鈣鹽與磷酸鹽的反應，例如可以通過將鈣鹽和磷酸鹽的混合溶液在室溫下保持2~3日來進行。作為鈣鹽，可列舉氫氧化鈣、乙酸鉤、碳酸鉤、氯化鈣、檸檬酸鉤、乳酸鈣等常用的鈣鹽；作為磷酸鹽，可列舉磷酸、磷酸銨、磷酸鈉、磷酸鉀、焦磷酸、六偏磷酸鈉等常用的磷酸鹽。作為本發(fā)明的非晶形羥基磷灰石，例如可以使用制備后一周以內的懸濁液(反應液)、將懸濁液冷凍干燥后的干燥物，冷凍干燥因制造時的溶液溫度、保存溫度而不同，從制備懸濁液開始通常在一周以內進4亍，優(yōu)選在3日以內進行。另外，作為本發(fā)明的非晶形化羥基磷灰石，例如可以使用制備后保存超過一周的懸濁液(反應液)、以及將制備后的懸濁液在10~70°C、優(yōu)選4070。C的溫度下干燥的干燥物，也可以將制備的懸濁液在室溫以下長期保存后再干燥。因此，易于制造、保存，并且適合工業(yè)化。另外，非晶形化羥基磷灰石可以通過將作為低結晶性羥基磷灰石粉體或懸濁液的低結晶性羥基磷灰石機械微粉碎而得。機械微粉碎可以使用珠磨機、砂磨機、高速沖擊粉碎機、高壓濕式微?；b置。作為珠磨機、砂磨機，可以列舉74乂少夕久(抹)制匕'X-;、/"、淺田鐵工(林)制夕'k》；乂L、(林)'〉7t乂l^工7夕一少，4七義制夕'寸乂；乂"三井礦山(抹)制:r-，一s(抹)井上制作所制的砂磨機、3卜y軒技研工業(yè)(抹)制的砂磨機等；作為高速沖擊粉碎機，可以列舉多o'a工業(yè)(林)制超高壓均化器(homogenizer)等；作為高壓濕式微?；b置，可以列舉大/t>fif—(林)制大乂tHf一、(林)只《乂7夕y制微?；b置等。另外，進行濕式粉碎時，可以將羥基磷灰石在1070X:、優(yōu)選40-70'C下干燥，該粉體的X射線衍射圖案與圖2相同。作為本發(fā)明的再釣化促進劑中非晶形羥基磷灰石和非晶形化羥基磷灰石的含量，例如為配合劑全體的50~100重量％，優(yōu)選為75-100重量％,更優(yōu)選為80-99重量％。另外，從齲齒預防效果、制造成本和使用感的觀點出發(fā)，作為本發(fā)明的口腔用組合物中非晶形羥基磷灰石和非晶形化羥基磷灰石的含量，例如為組合物全體的0.0150重量％，優(yōu)選為0.1~30重量％。本發(fā)明的再鈣化促進劑和口腔用組合物，除了非晶形羥基磷灰石、非晶形化羥基磷灰石之外，還可以使口腔用組合物中含有常用的添加劑即研磨劑、潤濕劑、發(fā)泡劑、增稠劑、防腐劑、香料、甜味劑以及各種藥效成分等。這些成分的具體例如下所示。另外，這些任意成分的配合量可以在不妨礙本發(fā)明的效果、藥劑學上可接受的范圍內適當使用。研磨劑碳酸鈣、磷酸氫鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、二氧化硅、硅酸鋁、氫氧化鋁、氧化鋁、沸石、氧化鈦、硅酸鋯等。潤濕劑甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇等。發(fā)泡劑十二烷基硫酸鈉、N-月桂酰肌氨酸鈉、非離子表面活性劑等。增稠劑羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、角叉菜聚糖(carragee謹)、羧基乙烯基聚合物、黃原酸膠(xanthangum)、明膠、支鏈淀粉、海藻酸鈉等。防腐劑對羥基苯曱酸酯、烷基二氨基乙基甘氨酸鹽酸化物、羥苯曱酸曱酯、羥苯甲酸乙酯、苯曱酸鈉等。香料薄荷醇、薄荷油、檸檬油、桉樹油等。甜味劑糖精鈉、甜菊提取物、天冬甜素等。其它藥效成分尿嚢素、醋酸生育酚、異丙基苯酚、P-甘草亭酸、三氯生、氯己定、葡聚糖酶、葉綠素、類黃酮、凝血酸、扁柏酚等。作為本發(fā)明的口腔用組合物，具體可列舉牙膏、牙粉、液體牙膏等潔牙劑、漱口劑、咀嚼膠等。在本發(fā)明的再鈣化促進劑和口腔用組合物的制造中，非晶形羥基磷灰石、非晶形化羥基磷灰石以及其它添加物可以在制造過程的任意過程中添加。另外，也可以通過配合本發(fā)明的再鉤化促進劑來制造本發(fā)明的口腔用癥且合物。實施例以下，對本發(fā)明的實施例和試驗例進行說明，下列實施例記載了作為再鈣化試驗而使用的實施例，本發(fā)明的范圍不受其限制。(非晶形羥基磷灰石的制備)向正在攪拌的氫氧化鈣溶液中滴加磷酸鹽溶液，將其混合溶液在室溫下保存3日，將其懸濁液冷凍干燥從而得到非晶形羥基磷灰石。所得的非晶形羥基磷灰石最大粒徑為約0.8pm、最小粒徑為約0.03nm、平均粒徑為約0.081im。此夕卜，粒徑的測定使用t4夕口卜，v夕7340UPA粒度分布計(曰機裝林式會社制)進行。另外，其X射線衍射圖案如圖1所示。(非晶形化羥基磷灰石的制備)向正在攪拌的氫氧化鈣溶液中滴加磷酸鹽溶液，將其混合溶液在室溫下保存3日，將其懸濁液在60。C下通風干燥24小時從而得到非晶形化羥基磷灰石。所得的非晶形化羥基磷灰石最大粒徑為約0.8|am、最小粒徑為約0.03|iun、平均粒徑為約0.08|imi。其X射線f汙射圖案如圖2所示。(低結晶性羥基磷灰石的制備)將上述所得的懸濁液在100。C下干燥2小時，從而得到低結晶性幾基磷灰石。所得的低結晶性羥基磷灰石最大粒徑為約10nm、最小粒徑為約0.05nm、平均粒徑為約1.2pm。其X射線衍射圖案如圖3所示。(高結晶性羥基磷灰石的制備)將上述所得的低結晶性羥基磷灰石的一部分在空氣中、800'C下煅燒2小時，得到高結晶性羥基磷灰石。所得的高結晶性羥基磷灰石最大粒徑為約40pm、最小粒徑為約O.lpm、平均粒徑為約3.7nm。其X射線衍射圖案如圖4所示。(實施例和比較例的口腔用組合物的制造)依照常法制造下列組成的潔牙劑、漱口劑、以及咀嚼膠。實施例中，實施例112為潔牙劑、實施例13~20為漱口劑、實施例21-30為咀嚼膠。其中，實施例16、實施例1316和實施例21-25為使用非晶形羥基磷灰石的實施例；實施例7~12、實施例17~20和實施例26~30為使用非晶形化羥基磷灰石的實施例。另外，比較例中，比較例112為潔牙劑、比較例13-20為漱口劑、比較例21~30為咀嚼膠。其中，比較例1~6、比較例13~16、比較例21-25為使用低結晶性羥基磷灰石的實施例；比較例7~12、比較例1720、比較例26-30為使用高結晶性羥基磷灰石的實施例。潔牙劑<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>[表2]潔牙劑<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>ConcentrationonReminerelizationofCariousEnamel:aninvitropH-CyclingStudy,CariesRes,24，174-180，19卯)計算各切片的對照面和處理面的無才幾物損失量AZ(體積。/o無機物卞m)。另外，通過下式計算再鈣化率。[數1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如表13所示，明確了與比較例涉及的配合了高結晶性羥基磷灰石、低結晶性羥基磷灰石的口腔用組合物相比，本發(fā)明的實施例涉及的、配合了非晶形羥基磷灰石或非晶形化羥基磷灰石的口腔用組合物使釉質的再鈣化率飛躍性提高。也就是說，即使對所有例子進行比較，與配合了低結晶性羥基磷灰石的口腔用組合物相比，本發(fā)明的實施例涉及的、配合了非晶形羥基磷灰石或非晶形化羥基磷灰石的口腔用組合物也顯示了2倍以上的再鈣化率，表明具有極優(yōu)異的效果。權利要求1.牙釉質的再鈣化促進劑，其特征在于，含有非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石2.權利要求1所述的牙釉質的再鉤化促進劑，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為在X射線衍射中20=31~35°時顯示出兩個峰的羥基磷灰石。3.權利要求2所述的牙釉質的再鈞化促進劑，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為顯示出圖2所示的X射線衍射圖案的羥基磷灰石。4.權利要求13中任一項所述的牙釉質的再鈣化促進劑，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為，在水溶液中使鈣鹽和磷酸鹽反應，并在1070。C的溫度下干燥所得的羥基磷灰石。5.口腔用組合物，其特征在于，含有非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石。6.權利要求5所述的口腔用組合物，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為在X射線衍射中26=31~35。時顯示出兩個峰的羥基磷灰石。7.權利要求6所述的口腔用組合物，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為顯示出圖2所示的X射線衍射圖案的羥基磷灰石。8.權利要求5~7中任一項所述的口腔用組合物，其特征在于，所述非晶形化羥基磷灰石為，在水溶液中使鉤鹽和磷酸鹽反應，并在1070。C的溫度下干燥所得的羥基磷灰石。9.權利要求5~8中任一項所述的口腔用組合物，其特征在于，所述非晶形羥基磷灰石和/或非晶形化羥基磷灰石的含量為0.0150重量%。10.權利要求5~8中任一項所述的口腔用組合物，其特征在于，所述口腔用組合物為潔牙劑、漱口劑或咀嚼膠。全文摘要本發(fā)明提供可以極其有效地促進牙釉質的再鈣化、并可積極地抑制齲齒的牙釉質的再鈣化促進劑和口腔用組合物。牙釉質的再鈣化促進劑和口腔用組合物，其特征在于，含有非晶形羥基磷灰石和/或在X射線衍射中2θ＝31～35°時顯示出兩個峰的非晶形化羥基磷灰石。非晶形化羥基磷灰石由在水溶液中使鈣鹽和磷酸鹽反應、并在10～70℃的溫度下干燥所得。文檔編號A61K8/24GK101646413SQ200880007610公開日2010年2月10日申請日期2008年4月8日優(yōu)先權日2007年4月10日發(fā)明者佐久間周治,石崎勉,荒川正嘉申請人:三儀股份有限公司