專利名稱：用于治療慢性阻塞性肺病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療慢性阻塞性肺病的藥物，尤其用于治療慢性阻
塞性肺病(COPD)的藥物，包含作為活性成分的具有結(jié)構(gòu)式(1)的2-羥基p奎啉書f生物
其中A是低級亞烷基基團，R是環(huán)烷基基團，2-羥基喹啉骨架的3-和4-位
之間的鍵是單鍵或雙鍵， 或其鹽；和普羅布考。
具有通式(1)的2-羥基喹啉衍生物或其鹽及其制備方法公開于 JP-63-20235-B和JP-55-35019-A。已知的是，該化合物具有血小板聚集抑 制作用，磷二酯酶(PDE)抑制作用，抗?jié)?，低血壓作用和抗炎癥作 用，和可用作抗血栓形成劑，用于提高小腦循環(huán)的藥物，抗炎癥劑，抗 潰瘍藥物，抗高血壓藥藥物，抗哮喘藥物，磷二酯酶抑制劑，等。另外 已知，該化合物還可作為藥物用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病
(JP-5-320050-A )。另夕卜，該化合物還已知作為藥物用于治療COPD
(JP-10-175864-A)。
COPD (慢性阻塞性肺病)目前是美國最常見的第四大死因，在心 臟衰竭，腦梗塞，和癌之后。COPD在全球趨向增加，而其他疾病正在 下降，此外，潛在的COPD的病人數(shù)大。因此可以預(yù)見，該數(shù)目從現(xiàn)在 往后會增加越來越多。COPD的原因包括由于吸煙，不利氣體如污染的
皆景技術(shù)空氣，或不利微顆粒的異常炎癥響應(yīng)，和因此COPD疾病其特征在于與 慢性阻塞性支氣管炎和肺氣胂有關(guān)的漸進性氣流限制。
目前，支氣管擴張劑如抗膽堿能劑和P2受體激動劑在臨床上作為藥 物用于治療COPD，但該藥物不超出減輕治療和因此不是用于治療COPD 的基礎(chǔ)藥物。另外，通常用于急性病情變重的抗炎癥劑是甾族藥物，但 其用途尚未凈皮令人滿意地研究。
在肺炎癥細胞中的侵入是COPD慢性炎癥的 一個主要因素，和另外 由炎癥細胞，受炎癥細胞損害的肺細胞，或病癥物質(zhì)自身引起的氧化應(yīng) 激也涉及慢性炎癥。因此可以預(yù)期，對炎癥位中所引起的異常氧化應(yīng)激 的控制會抑制慢性炎癥和因此可開發(fā)出一種防止病態(tài)發(fā)展的新藥物。另 外，在作為COPD炎癥位的肺中，已知的是，從侵入肺泡的嗜中性粒細 胞中釋放的彈性酶與肺氣肺發(fā)作的高度相關(guān)，另外已知，血液中的嗜中 性粒細胞彈性酶被與al-抗胰蛋白酶(ocl-AT)失活。因此，在這些氧化 應(yīng)激下，od-AT一皮氧化失活，和這樣嗜中性粒細^f包彈性酶不i皮失活以產(chǎn) 生組織病癥。因此，用于控制這些氧化應(yīng)激的藥物^皮i人為能夠防止病態(tài) 發(fā)展。
作為COPD的病態(tài)型號動物，公開了通過將動物長時間暴露于香煙 霧或通過氣管內(nèi)給藥各種蛋白酶如豬胰腺彈性酶(PPE)和人嗜中性粒 細胞彈性酶而患有肺氣肺的動物，和通過用各種化學(xué)材料如LPS,氯化 鎘，二氧化氮，臭氧，和無機灰塵刺激而通過肺病癥/炎癥患有肺氣腫的 動物。另外，還使用容易患有肺氣腫的自然殘缺的鼠如Tight Skin (Tsk+/-)和Pallid ( C57BL/6J pa+/pa+),或基因操控的鼠如Transgenic 和Gene Targeting 。
本發(fā)明的公開內(nèi)容
因此，盡管用于治療COPD的一些藥物在臨床上如上所述而使用， 仍需要一種更有效用于治療COPD的藥物，因為目前的藥物不超出減輕 治療。
本發(fā)明人已深入研究了 一種用于治療COPD的新藥物，和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 具有以上通式(1 )的2-羥基喹啉衍生物，尤其6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]3,4-二氬2-羥基喹啉(西洛他唑)或其鹽，和普羅布考的組合或 藥物組合具有優(yōu)異用于治療COPD的協(xié)同作用。尤其，該組合還具有可降低每 一 藥物的副作用，抑制發(fā)作(因為需要給藥甾族)，有效改善COPD 的病況，和降低用于全身性給藥的甾族劑量的一些作用。另外，該組合 或藥物組合可由于其快速作用和低毒性而長期給藥。另外已知，西洛他 唑具有支氣管擴張作用，和因此該作用^^皮認為可在^f吏用該組合或藥物組 合治療時有效地改善COPD的病況。從安全治療角度上，本發(fā)明是一種 可用于治療COPD的藥物。本發(fā)明提供了 一種用于治療慢性阻塞性肺病 的藥物，包含具有以下通式的2-羥基喹啉衍生物.'
N—N 。、-^ A
(1)
其中A是低級亞烷基基團，R是環(huán)烷基基團，2-羥基喹啉骨架的3-和4-位 之間的鍵是單鍵或雙鍵，
或其鹽，和普羅布考作為活性成分。
本發(fā)明還提供了 一種用于治療慢性阻塞性肺病的藥物，包含6-[4-( 1 -環(huán)己基-lH-四唑刁-基)丁氧基]3,4-二氬2-羥基喹啉(西洛他唑))或其鹽， 和普羅布考作為活性成分。
本發(fā)明還提供 一 種包含上述成分的用于治療慢性阻塞性肺病的組 合物。
本發(fā)明還提供如上所述的2-羥基喹啉衍生物或其鹽，和普羅布考在 制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了 一種用于治療慢性阻塞性肺病的方法，包括向需要 該治療的病人給藥有效量的如上所述的2-羥基喹啉衍生物或其鹽，和普 羅布考。
根據(jù)本發(fā)明，可能有效地將2-羥基喹啉衍生物(1),尤其6-[4-(1-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫2-羥基喹啉，或其鹽，與普羅布 考一起針對COPD使用。
NH
NIR
5附圖
的簡要描述
圖l顯示影響用彈性酶治療的COPD模型鼠的肺泡大小的組合作用。
用于實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式
作為藥物組合的成分而被包含或用于該組合用途的2-羥基喹啉衍生 物是下式四唑基烷氧基-二氫2-羥基喹啉衍生物<formula>formula see original document page 6</formula>
A是低級亞烷基基團，R是環(huán)烷基基團，2-羥基喹啉骨架的3-和4-位 之間的鍵是單鍵或雙鍵，
在以上通式(1)中，環(huán)烷基基團包括C3-Cs環(huán)烷基基團如環(huán)丙基，
環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基基團是環(huán) 己基。低級亞烷基基團包括d-C6亞烷基基團如亞曱基，亞乙基，亞丙基， 四亞曱基，亞丁基，和亞戊基，其中優(yōu)選的是四亞甲基。
優(yōu)選的2-羥基喹啉衍生物是6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧 基]-3,4-二氫2-羥基喹啉，已以商品名西洛他唑作為抗血小板劑而進入市 場。
2-羥喹啉衍生物(l)可容易地通過用藥物可接受酸處理而^:轉(zhuǎn)化成 其鹽。酸包括，例如，無機酸如氬氯酸，硫酸，磷酸，和氬溴酸；和有 機酸如草酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，和苯甲酸。
這些2-羥基壹啉衍生物(1 )和其鹽及其制備方法公開于 JP-55-35019畫A (與U.S.專利4,277,479相關(guān))。
其他活性成分，普羅布考是一種具有化學(xué)名稱4,4'-異亞丙基二硫代 二[2,6-二-叔丁基苯酚]的化合物，已作為抗高血脂劑進入市場。還已知
#巾
或其鹽。的是，該化合物具有抑制產(chǎn)生氧化LDL (低密度脂蛋白質(zhì))的活性(參 見J. Clin. Invest, 77, p.641, 1986)。
這些活性成分，2-羥基喹啉衍生物(1)和普羅布考可一起或分開， 同時或在不同時間內(nèi)給藥。這些成分可通常用于常規(guī)藥物制劑。因此， 這些成分可被制成單個劑型或分開劑型。
這些活性成分的劑量不限于特定范圍。2-羥基喹啉衍生物(1 )或其 鹽的用量可以是50至200 mg/天/成人(50kg體重)， 一日一次或兩次至 一日多次給藥。普羅布考的用量可以是100至1000 mg/天/成人(50kg體 重)，可一日一次給藥，但可優(yōu)選一日兩次至多次給藥。如果這些成分 被制成單個劑型，它們以0.25至10重量份普羅布考/l重量份2-羥喹啉衍生 物(1 )或其鹽的比率被引入。而且，藥物組合可包括每一制劑總共0.1-70 o/o (w/w)的成分，但不限于此。
用于本發(fā)明的藥物組合或組合的每一劑型包括，例如，在 JP-10-175 864-A中例舉的劑型，和通常是口服固體劑型如片劑和膠嚢， 口月良液體劑型如糖漿和酏劑，不經(jīng)腸道劑型如注射劑，和吸入劑。
本發(fā)明制劑如用于口服給藥的片劑，膠嚢，液體可通過常規(guī)方法而 制備。片劑通過將活性成分與常規(guī)藥物載體如明膠，淀粉，乳糖，硬脂 酸鎂，滑石，阿拉伯膠，和類似物混合而制成。膠嚢可通過將活性成分 與惰性藥物填料或稀釋劑混合并用該混合物填充硬明膠膠嚢或軟膠嚢 而制成。口服液體制劑如糖漿或酏劑通過將活性成分與增甜劑(如蔗 糖)，防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯)，著色劑， 矯味劑，和類似物混合而制成。用于不經(jīng)腸道給藥的制劑也可通過常規(guī) 方法，例如，通過將本發(fā)明的活性成分溶解在消毒含水載體，優(yōu)選水或 鹽水溶液中而制成。適用于不經(jīng)腸道給藥的優(yōu)選的液體制備通過將每日 劑量的如上所述的活性成分溶解在水和有機溶劑中和進一步溶解在其 中優(yōu)選引入有潤滑劑如羧曱纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮， 和聚乙烯醇的具有分子量300至5000的聚乙二醇中而制成。優(yōu)選，以上 液體制劑可進一步包含消毒劑(如苯曱醇，苯酚，硫柳汞)，殺真菌劑， 和進一步視需要包含等滲劑(如蔗糖，氯化鈉)，局部麻醉藥，穩(wěn)定劑， 緩沖劑，和類似物。為了保持穩(wěn)定性，用于不經(jīng)腸道給藥的制劑可被放 在膠嚢中，隨后通過常規(guī)凍干技術(shù)去除水介質(zhì)。該制劑可在使用時通過 溶解在水介質(zhì)中而恢復(fù)成液體制劑。吸入劑可通過常規(guī)方法而制備。即，
7推進劑和/或載體中，并將該混合物用合適的蒸發(fā)器給料而制成。通常， 可以使用機械粉末蒸發(fā)器(如果活性化合物是粉末)，和可以使用蒸發(fā) 器如噴霧器(如果化合物是液體)。另外，吸入劑可視需要包含表面活 性劑，油，香料，環(huán)糊精或其衍生物，根據(jù)需要使用。
上述添加劑的例子包括，但不限于，JP-10-175864-A所公開的。
實施例
西洛他唑/普羅布考對用彈性酶(由人嗜中性粒細胞產(chǎn)生)處理的 C57BL/6J鼠的肺病癥的組合作用。
實驗方法
動物使用雌性C57BL/6J鼠(5周齡)，購自Charles River Laboratories Japan, Inc。
組構(gòu)成以下5組。
非治療(正常對比)組n=4
彈性酶-治療組(對比組)n=6
彈性酶-治療，0.3%西洛他唑給藥組n=6
彈性酶-治療，0.5%普羅布考給藥組n=6
彈性酶-治療，(0.3%西洛他唑+0.5%普羅布考)給藥組n=6
基于給藥起始日的每一體重通過分層無規(guī)化(使用SAS軟件，R8.1 ) 將雌性C57BL/6J鼠(5周齡)分成給定組。在分組之后不久，將MF料供 給非治療基團和對比組，并將其中按給定比率加入西洛他唑或/和普羅布 考的混合料供給藥物治療組，自由喂料。在給藥開始之后第7天，由人 嗜中性粒細胞產(chǎn)生的彈性酶(Elastin Product Co. Inc.)以20U/50pL的劑 量使用噴霧器(Penn-Century Inc.)從喉氣管內(nèi)給藥給戊巴比妥-麻醉鼠。 在彈性酶給藥3周之后，動物在醚麻醉下從腹部腔靜脈流血而死，將其 肺摘除，用10%中性福爾馬林緩沖劑溶液灌注固定。將用福爾馬林固定 的肺組織進行石蠟包埋，切片，和在Biopathology mstitute有限公司用 Masson三色染色和HE染色進行染色。對病理組織的評估基于其肺泡的 中值線性截距而進4亍，該值是肺泡病癥的一個客 見指標(biāo)(M.S.Dunnm, Torax ( 1962) , 17, 320)。統(tǒng)計分析
對以下組進行統(tǒng)計分析以研究藥物的單個給藥和組合給藥的作用。 1 )彈性酶-治療組(對比組)
2) 0.3%西洛^也唑給藥組
3) 0.5%普羅布考給藥組
4) (0.3%西洛他唑+0.5%普羅布考)給藥組
為了評估組合作用，對彈性酶治療組，和西洛他唑給藥組，普羅布 考給藥組或組合給藥組之間的差異進行雙向分析以測試每 一 相互作用。
進行西洛他唑給藥組和普羅布考給藥組相對彈性酶治療組的 Dunnett試驗。另夕卜，還進行西洛他唑給藥組和普羅布考給藥組相對組合 癥會藥組的Dunnett試馬全。
所有試^瞼通過雙側(cè)試-驗在5 %的顯著性水平下進行。試驗使用SAS 軟件(SAS Institute Japan, R 8.1 )進行。
結(jié)果
影響COPD的彈性酶-治療模型鼠中的肺泡的中值線性截距的組合
作用
0.3%西洛他唑給藥組(116.9±14.3|im ) , 0.5%普羅布考給藥組 (86.2土4.8pm ),和(0.3 %西洛他唑+0.5 %普羅布考)給藥組(67.5士3.7^im ) 的所有結(jié)果相對彈性酶治療組(對比組，178.8士22.4)im)(中值士標(biāo)準(zhǔn) 偏差，PO.01)具有顯著的抑制作用，和另外組合給藥組的結(jié)果具有顯 著的緩和作用以達到與非治療(正常對比)組(51.4±1.9pm)相同的水 平。在每一單個給藥和組合給藥的比較中，組合給藥相比0.5%普羅布考 給藥組或0.3 %西洛他唑給藥組的單個給藥具有更顯著的對肺泡的中值 線性截距的降低作用(圖l )。
權(quán)利要求
1.一種用于治療慢性阻塞性肺病的藥物，包含通式2-羥基喹啉衍生物其中A是低級亞烷基基團，R是環(huán)烷基基團，2-羥基喹啉骨架的3-和4-位之間的鍵是單鍵或雙鍵，或其鹽，和普羅布考作為活性成分。
2. 權(quán)利要求l的藥物，其中2-羥基喹啉衍生物是6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫2-羥基喹啉或其鹽。
3. 權(quán)利要求l或2中所給出的2-羥基喹啉衍生物或其鹽，和普羅布考在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
4. 一種用于治療慢性阻塞性肺-疾病的方法，包括向需要這種治療的病人供給有效量的權(quán)利要求1或2所給出的2-羥基喹啉衍生物或其鹽，和普羅布考。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療慢性阻塞性肺病的藥物，包含作為活性成分具有通式(1)的2-羥基喹啉衍生物，其中A是低級亞烷基基團，R是環(huán)烷基基團，2-羥基喹啉骨架的3-和4-位之間的鍵是單鍵或雙鍵，或其鹽；和普羅布考。
文檔編號A61K31/10GK101631538SQ20088000779
公開日2010年1月20日 申請日期2008年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日
發(fā)明者殊才孝則, 藪內(nèi)洋一 申請人:大塚制藥株式會社