專利名稱：：用于預(yù)防早產(chǎn)的孕酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防孕婦的自發(fā)早產(chǎn)并同時(shí)改善初生兒健康的方法。更特別地，本發(fā)明涉及一種通過對孕婦給予一定量的孕酮來治療或預(yù)防導(dǎo)致早產(chǎn)的早產(chǎn)分娩的發(fā)作，所述一定量的孕酮足夠通過延遲子宮頸變短或消失而延長妊娠期。另外，本發(fā)明涉及一種通過對具有子宮頸變短癥狀的孕婦給予一定量的孕酮以延遲分娩并降低新生兒死亡率和/或罹病率來治療或預(yù)防早產(chǎn)分娩的發(fā)作并同時(shí)降低新生兒死亡率和/或罹病率的方法。
背景技術(shù)：
：通常已知，經(jīng)歷自發(fā)早產(chǎn)(PTB)的孕婦在其達(dá)到妊娠約37周之前出現(xiàn)早產(chǎn)分娩(在本文中也可互換地被稱為"提前分娩，，)，其開始具有規(guī)則的宮縮，引起子宮頸開放或變薄(被稱為擴(kuò)張和宮頸管消失)和變軟。如果孕婦在37周前生產(chǎn)，其典型地和傳統(tǒng)地被稱作早產(chǎn)并且嬰兒被稱為早產(chǎn)兒。由于早產(chǎn)對孕婦、其家庭以及社會造成巨大影響，因此早產(chǎn)仍然是產(chǎn)科學(xué)中最嚴(yán)重的問題之一。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究所(theInstituteofMedicine)最近/>布的研究顯示，自從1981年以來，早產(chǎn)的發(fā)生率增長33%，并且僅在美國每年有大約500,000名孕婦提前分娩，給美國的保健系統(tǒng)每年帶來260億美元的早產(chǎn)費(fèi)用。最近有報(bào)道說，在發(fā)達(dá)國家，孕婦的15%發(fā)生早產(chǎn)，并且在美國，在2006年早產(chǎn)占全部分娩的12.7%和在2004年早產(chǎn)占全部分娩的12.4%。例如，參見Useofprogesteronetoreducepretermbirth,AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsCommitteeOpinionNo.291，Vol.102，No.5，November2003，第1115-1116頁；Hamilton,B.E.，A腿lSummaryofVitalStatistics:2005，Pediatrics,Vol.119，No.2,February2007，第345-360頁。相信早于妊娠32周的早產(chǎn)帶來極高的罹病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。另外，發(fā)生在妊娠32周到36周之間的早產(chǎn)特別令人不安，因?yàn)樯略S多處于危險(xiǎn)之中的嬰兒。提前分娩占嬰兒死亡率的60-70%，并且是在圍產(chǎn)期和存活嬰兒整個(gè)生命期間兩方面的保健開支的主要原因?，F(xiàn)代產(chǎn)科和新生兒護(hù)理的新發(fā)展已導(dǎo)致嬰兒存活得以改善，然而，存活至童年中期的極低體重(<1000克)新生兒或極早早產(chǎn)(<28周)新生兒中有55%表現(xiàn)出臨床顯著的認(rèn)知、教育和行為損傷的跡象。早產(chǎn)中約20%-30%是醫(yī)師根據(jù)母親或胎兒適應(yīng)癥作出分娩決定的結(jié)果。其余的提前分娩是自發(fā)的，通常在提前分娩開始或胎膜早破之后發(fā)生。已被確認(rèn)的早產(chǎn)分娩的若千危險(xiǎn)因素包括多胎妊娠、母親應(yīng)激、系統(tǒng)和子宮內(nèi)感染、種族和社會經(jīng)濟(jì)狀況。早產(chǎn)預(yù)測研究(PretermPredictionStudy)發(fā)現(xiàn)，先前的自發(fā)早產(chǎn)史強(qiáng)烈地預(yù)示著以后的在23-27周發(fā)生提前分娩的風(fēng)險(xiǎn)增加11倍。然而，遺憾的是，僅使用早產(chǎn)史風(fēng)險(xiǎn)因子的風(fēng)險(xiǎn)評估方法具有不可接受的低靈敏度和差預(yù)測值。使用技術(shù)、特別是子宮頸超聲波檢查技術(shù)對基于早產(chǎn)史的風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行補(bǔ)充，增加了改善的靈敏度和特異性。子宮頸變短的超聲鑒定與提前分娩風(fēng)險(xiǎn)的對數(shù)增加有關(guān)。參見i諸s等人的Thelengthofthecervixandtheriskofspontaneousprematuredelivery,N.Engl.J.Med.1996;334:567-572。在存活的早產(chǎn)兒中，許多終身受到諸如以下的折磨腦性麻痹、智力發(fā)育遲緩、慢性肺病、聽力和視力缺陷和無學(xué)習(xí)能力。小孩越如期出生，則他或她就越可能存活并且他或她就不太可能具有相關(guān)的健康問題。在第34-37周出生的早產(chǎn)兒一般相對健康。然而，如果孕婦在第34周之前分娩，不利的健康影響和/或醫(yī)療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。一般已知，女性子宮頸長度很好地預(yù)示了孕婦是否將經(jīng)歷早產(chǎn)分娩和早產(chǎn)。在第一次產(chǎn)前診訪時(shí)，醫(yī)師例行公事地檢查婦女子宮頸的長度，從而使其可監(jiān)控子宮頸長度隨著妊娠進(jìn)展的變化。如果婦女子宮頸在妊娠中期變短，其意味著子宮頸開始消失(變薄)，并且其良好地預(yù)示該婦女至少處在較高的提前分娩的風(fēng)險(xiǎn)之下。子宮頸變短以及在某種程度上諸如以下的特征先前早產(chǎn)史、年齡、種族、體重指數(shù)(BMI)和子宮頸手術(shù)，是常規(guī)已知的與早產(chǎn)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)支持在子宮頸長度和提前分娩之間存在相反關(guān)系。在一項(xiàng)由2915名婦女參加的考察在短子宮頸長度和提前分娩之間的關(guān)系的前瞻性研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在妊娠第24周到28周之間，子宮頸長度即使有很小的變短也與增加的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(RR2.03;95%CI:1.28-3.22)。參見lams等人的Thelengthofthecervixandtheriskofspontaneousprematuredelivery，N.Engl.J.Med.1996;334:567-572。在24周，當(dāng)與子宮頸長度大于標(biāo)準(zhǔn)的第75百分位的婦女相比時(shí)，子宮頸長度在第25百分位(<3.Ocm)的婦女具有3.79的提前分娩的相對風(fēng)險(xiǎn)(95%CI，2.32-6.19);在第10百分位(<2.6cm)的婦女具有6.19的相對風(fēng)險(xiǎn)(95。/。CI，3.84-9.97);在第5百分位(<2.2cm)的婦女具有9.49的相對風(fēng)險(xiǎn)(95%CI,5.95-15.15);和在第1百分位(<1.3cm)的婦女具有13.99的相對風(fēng)險(xiǎn)(95%CI，7.89-24.78)。出處同上。其它研究已確定，監(jiān)控子宮頸長度可幫助鑒定處于增加的反復(fù)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之下的婦女。參見Spong，C，Predictionand8preventionofrecurrentpretermbirth,AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,Vol.110，No.2，Part1，August2007，第407-408頁。在美國目前沒有被批準(zhǔn)用于預(yù)防早產(chǎn)的治療。參見美國醫(yī)學(xué)研究所關(guān)于早產(chǎn)的報(bào)道(InstituteofMedicineReportonPretermBirth,2006)。關(guān)于妊娠早期短子宮頸的預(yù)防性治療的現(xiàn)有醫(yī)療實(shí)踐包括機(jī)械治療/手術(shù)治療。例如，子宮頸環(huán)扎術(shù)是一種其中將子宮頸縫合或縫死的手術(shù)過程，從而物理性預(yù)防子宮頸過早變短或變薄。然后，一般在大約第37周除去縫合線，從而使子宮頸在分娩期間正常擴(kuò)張。遺憾地是，與子宮頸環(huán)扎術(shù)有關(guān)的典型的副作用包括早期收縮風(fēng)險(xiǎn)、宮頸難產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(在分娩期間子宮頸不能正常擴(kuò)張)、子宮頸感染風(fēng)險(xiǎn)和其它的通常與手術(shù)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對環(huán)扎術(shù)在治療短子宮頸的有效性方面存有爭議。若干個(gè)新近的研究建議這一手術(shù)治療并不比安慰劑好。盡管已知子宮頸長度、特別是子宮頸變短與早產(chǎn)有關(guān)，但是目前沒有已知是有效的非手術(shù)干預(yù)措施。參見Spong，C,第407-408頁。也就是說，目前對于被稱為"短子宮頸，，的提前分娩和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素沒有被接受的醫(yī)療法。在某些被認(rèn)為處于高風(fēng)險(xiǎn)下的婦女中，已提倡給藥孕酮用于預(yù)防早產(chǎn)，盡管主要焦點(diǎn)集中于先前具有早產(chǎn)史的患者。在處在特別高的提前分娩風(fēng)險(xiǎn)下的婦女中，特別是在經(jīng)歷子宮頸變短的婦女中，陰道給藥孕酮以預(yù)防早產(chǎn)的效力尚未成形并且在很大程度上是未知的。例如，(VBrien等人已經(jīng)確定，采用陰道孕酮凝膠劑進(jìn)行的預(yù)防性治療在根據(jù)自發(fā)早產(chǎn)史被選擇的高風(fēng)險(xiǎn)婦女中不能有效地降低反復(fù)早產(chǎn)的頻率。然而，正如美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists)的產(chǎn)科實(shí)踐委員會(Co咖itteeonObstetricPractice)在其出版物UseofProgesteronetoReducePretermBirth,AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsCommitteeOpinionNo.291，Vol.102，No.5，November2003，第1115-1116頁中所提供，理想的孕酮制劑是未知的。目前，使用孕酮來治療所有的處于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)下的婦女得不到絕對試驗(yàn)的需要，以鑒定理想的孕酮制劑和劑量，并用于顯示在37周之前的早產(chǎn)下降以及圍產(chǎn)期的罹病率和死亡率降低。例如，參見Dodd等人的Prenataladministrationof孕酮forpreventingpretermbirth，CochraneDatabaseSystRev2006。盡管關(guān)于孕酮與分娩有關(guān)的使用、特別是與妊娠期有關(guān)的使用存有許多爭論，但是，基于對預(yù)防早產(chǎn)的治療，如果有的話也只有很少的針對新生兒人群的傳統(tǒng)技術(shù)分析效果。由婦女參予的隨機(jī)試驗(yàn)的綜合分析(Meta-analysis)揭示了在不到37周和34周之間早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低。Dodd,J.M.等人,Prenataladministrationofprogesteroneforpreventingpretermbirth(Review)，TheCochranecollaboration,JohnWileySons,Ltd,2006，第1-36頁。然而，重要的是，在,皮給予孕酮的婦女和被給予安慰劑的婦女之間的圍產(chǎn)期死亡的發(fā)生方面沒有統(tǒng)計(jì)顯著差異。Dodd，J.M.等人，第4-5頁。事實(shí)上，在安慰劑組和孕酮組之間關(guān)于新生兒預(yù)后據(jù)才艮道沒有差異。Dodd，J.M.等人，第頁4-5;Mackenzie,R.等人，Progesteroneforthepreventionofpretermbirthamongwomenatincreasedrisk:Asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials,JournalofObstetricsandGynecology,194，2006，第1234-42頁。一個(gè)研究提供了關(guān)于妊娠延長和子女罹病率的信息。LamF.等人，Evaluationofthepregnancyprolongationindex(PPI)asameasureofsuccessofobstetricinterventionsinthepreventionof10ptrtermbirthandassociatedmorbidities,JournalofObstetricsandGynecology,192，2005，2047-54。然而，該研究未提供在治療組和對照組之間的比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，該研究未涉及孕酮用于治療或預(yù)防早產(chǎn)的應(yīng)用。最后，該研究局限于簡單地考察了新生兒健康作為分娩時(shí)孕齡的函數(shù)而非由于治療劑/預(yù)防劑所致。因此，需要一種治療或預(yù)防孕婦的早產(chǎn)分娩的發(fā)作和由此發(fā)生的早產(chǎn)的方法，特別是對于具有短子宮頸的婦女而言，而沒有與目前已知方法有關(guān)的典型的不利的健康影響。另外，不僅重視分娩的母親的健康，還需強(qiáng)烈地重視并干預(yù)改善新生兒預(yù)后。也就是說，早產(chǎn)與高的圍產(chǎn)期罹病率和死亡率有關(guān)；并且提前分娩的抑制常規(guī)性地與改善的嬰兒預(yù)后無關(guān)。常規(guī)技術(shù)現(xiàn)狀未顯示對新生兒有任何直接的健康益處。因此，在本領(lǐng)域中需要治療法和/或預(yù)防法以改善早產(chǎn)分娩兒、特別是新生兒的健康。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防孕婦的早產(chǎn)分娩的發(fā)作和隨后發(fā)生的早產(chǎn)的方法。在優(yōu)選方案中，該方法包括對有需要的孕婦給予有效量的孕酮，該有效量的孕酮足夠通過延遲子宮頸變短或子宮頸消失來延長妊娠。優(yōu)選地，孕酮作為陰道凝膠劑、陰道栓劑、陰道霜劑或陰道固體劑型(諸如片劑)或通過被插入陰道內(nèi)的遞送裝置的機(jī)構(gòu)諸如子宮頸環(huán)或本領(lǐng)域本領(lǐng)域通常已知的其它裝置被給藥。本發(fā)明提供了一種在妊娠中期(mid-pregnancy)具有短子宮頸長度的婦女的分娩中改善新生兒健康即罹病率和/或死亡率的方法。所述改善新生兒罹病率和死亡率的方法包括對有需要的具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦給予足夠延長妊娠的有效量的孕酮。在一些實(shí)施方案中，由接受孕酮治療和/或預(yù)防的婦女所生的新生兒的特征是，與由在妊娠期間未被提供有效量的孕酮的母親所生的嬰兒相比，前者的新生兒罹病率和死亡率降低、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)天數(shù)減少，NICU入院可能性降低，或其組合。在優(yōu)選方案中，約45毫克到800毫克的孕酮作為陰道凝膠劑被給藥，孕酮是天然孕酮或合成孕酮或其衍生物。在另外的實(shí)施方案中，在妊娠約第18周到第22周開始每天給予孕酮直到妊娠約第37周為止，優(yōu)選持續(xù)約14-19周。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，孕酮被給予至其子宮頸長度大于約1.0厘米、更優(yōu)選大于1.5厘米的孕婦，其中孕酮被給予至其子宮頸長度為約1.0厘米到8.0厘米的孕婦。在實(shí)施方案變體中，被給予了孕酮的婦女的子宮頸長度小于或等于約3.O厘米，優(yōu)選小于2.8厘米，更優(yōu)選小于2.5厘米。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，被給予的孕酮可以是孕酮分子(來自任何來源，包括天然或合成來源)或孕酮代謝物(來自任何來源，包括天然或合成來源)，或任何其它的孕激素。孕酮自身是優(yōu)選的，盡管可使用其它的孕激素。當(dāng)使用合成的孕激素時(shí)，合成孕酮優(yōu)選選自孕酮衍生物或睪酮衍生物或其它具有孕酮活性的分子的衍生物。這些孕激素包括但不限于17-a-羥基孕酮己酸鹽，醋酸曱羥孕酮，炔諾酮，醋炔諾酮，庚酸炔諾酮，去氧孕烯，左炔諾孕酮，利奈孕酮，雙醋炔諾酮，炔諾孕酮，諾孕酯，異炔諾酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睪酮的衍生物。在優(yōu)選方案中，孕酮包括天然的孕激素、孕酮或17-a-羥基孕酮中的任一種。一些孕激素可經(jīng)陰道遞送，一些通過肌內(nèi)注射被遞送，一些通過口服給藥遞送，并且一些通過直腸給藥被遞送，盡管如本領(lǐng)域已知的那樣可使用其它的給藥途徑。在優(yōu)選方案中，孕酮借助于藥物遞送系統(tǒng)被給予，該藥物遞送系統(tǒng)包括孕酮、水溶性的和水可溶脹的交聯(lián)聚羧酸聚合物和至少一種助劑。在優(yōu)選方案中，孕酮通過陰道途徑進(jìn)行每天給藥。然而，該給藥頻率可以少至每周給藥一次或者多至每天給藥四次，根據(jù)孕激素和孕激素制劑的特征的不同而異。優(yōu)選地，在妊娠約第18周到第22周開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或者持續(xù)大約H-19周，根據(jù)在治療開始時(shí)的孕齡和分娩日的不同而異。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在妊娠約第16周開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或者持續(xù)大約21周。在其它的實(shí)施方案中，在大約妊娠試驗(yàn)呈陽性時(shí)開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或者在妊娠約第2周到第4周開始給予孕酮，持續(xù)約33-35周。被給予的孕酮的量優(yōu)選為約45毫克到800毫克，更優(yōu)選為約90毫克到250毫克，基于經(jīng)陰道給藥的天然孕酮的孕激素效果的不同而異，但是在不同程度上可根據(jù)孕激素的效力和給藥途徑的不同而異。孕酮優(yōu)選早在妊娠開始時(shí)被給予至其子宮頸長度大于約1.0厘米的孕婦。孕酮更優(yōu)選早在妊娠開始時(shí)被給予至其子宮頸長度為至少約1.0厘米和最多約8.0厘米的孕婦，孕酮甚至更優(yōu)選被給予至其子宮頸長度小于或等于2.5厘米或3.0厘米的孕婦。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了通過對孕婦給予一定量的孕酮來治療或預(yù)防早產(chǎn)分娩的發(fā)作和早產(chǎn)的改進(jìn)方法，該一定量的孕酮足夠使其子宮頸的變短或消失最小化或延遲，以及可能使子宮頸的變軟和擴(kuò)張最小化或延遲。從以下的說明并結(jié)合附圖，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見，所述附圖以舉例方式而非限制性方式說明本發(fā)明的可能的實(shí)施方案。圖l是一個(gè)表格，其包括根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案比較安慰劑組和治療組之間的孕酮治療早產(chǎn)的效力的研究中的參與者的基線數(shù)據(jù)；圖2是一個(gè)說明了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案參與者的試驗(yàn)?zāi)Ｊ?3圖3是關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于2.8厘米的短子宮頸的參與者的數(shù)據(jù)表格；圖4是包括根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案在安慰劑組和治療組中的參與者在28周的子宮頸長度數(shù)據(jù)的表格；圖5a和圖5b描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案在安慰劑組和孕酮治療組中參與者的分娩時(shí)間曲線；圖6是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于或等于3.2厘米的基線子宮頸長度的參與者的分娩時(shí)間曲線；圖7是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有大于3.2厘米的基線子宮頸長度的參與者的分娩時(shí)間曲線；圖8是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于或等于3.0厘米的基線子宮頸長度的參與者的分娩時(shí)間曲線；圖8是存活曲線，其評價(jià)了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于或等于3.0厘米的子宮頸長度的參與者的一直到37周的提前分娩；圖10是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于2.8厘米的子宮頸長度的參與者的分娩時(shí)間曲線；圖ll是一個(gè)表格，其總結(jié)了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案登記的具有小于2.8厘米的子宮頸長度的研究參與者的早產(chǎn)預(yù)后；圖12是一個(gè)表格，其總結(jié)了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有小于2.8厘米的基線子宮頸長度的研究參與者的新生兒預(yù)后；圖13a-e代表一個(gè)曲線，其描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有《3.0厘米的基線子宮頸長度的安慰劑患者和治療患者中的嬰兒預(yù)后S和圖14a-e代表一個(gè)曲線，其描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有《2.8厘米的基線子宮頸長度的安慰劑患者和治療患者中的嬰兒預(yù)后。優(yōu)選方案詳述在產(chǎn)科領(lǐng)域，對具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦給予孕酮，目的是影響子宮頸擴(kuò)張和宮頸管消失以便治療或預(yù)防早產(chǎn)分娩的發(fā)作和早產(chǎn)這一方法一般是未知的。特別地，就本發(fā)明人所知，沒有文獻(xiàn)或其它出版物教導(dǎo)或暗示了孕酮可被給予至具有短子宮頸的孕婦以通過使子宮頸的變短或消失最小化以及可能通過使子宮頸的變軟和擴(kuò)張最小化而延長妊娠。本發(fā)明涉及通過對具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦給予有效量的孕酮或其衍生物來改善新生兒健康。在優(yōu)選方案中，孕酮的使用降低了由具有子宮頸長度變短癥狀的孕婦所生的新生兒的罹病率和/或死亡率。在一些實(shí)施方案變體中，其母親用孕酮進(jìn)行治療的新生兒表現(xiàn)出以下特征的至少之一l)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室("NICU")天數(shù)減少，和2)NICU入院百分?jǐn)?shù)降低(即NICU入院嬰兒的百分?jǐn)?shù)降低)。由妊娠期間被給予孕酮的婦女所生的新生兒還表現(xiàn)出，與其母親在妊娠期間未被給予孕酮的新生兒相比，前者的新生兒疾病和病癥諸如呼吸窘迫綜合征(RDS)、心室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、膿毒病和死亡的發(fā)生率降低。這一證據(jù)證明發(fā)病率降低并表明通過用孕酮來治療和/或預(yù)防具有短子宮頸癥狀的孕婦而使更少的嬰兒罹病。根據(jù)本發(fā)明，表現(xiàn)短子宮頸癥狀的母親的治療和預(yù)防增加了在妊娠37周或之前所生的新生兒的臨床健康并降低在妊娠37周或之前的分娩率。本發(fā)明的實(shí)施方案暗示了在短子宮頸患者中使用孕酮導(dǎo)致低于或等于妊娠32周的早產(chǎn)(PTB)的顯著減少和/或所選擇的嬰兒預(yù)后的顯著改善。另外，本發(fā)明的實(shí)施方案暗示了具有短子宮頸長度的婦女，子宮頸長度優(yōu)選小于3.0厘米、更優(yōu)選小于2.8厘米，受益于作為PTB干預(yù)策略的孕酮治療。本文使用的術(shù)語"早產(chǎn)"一般是指導(dǎo)致在37周前分娩的人類妊娠。因此，"早產(chǎn)，，涵蓋了在低于妊娠35周或低于或等于妊娠32周發(fā)生的分娩。另外，早產(chǎn)分娩的另一個(gè)定義包括在妊娠37周前通過指診被檢測到的與持續(xù)性子宮收縮有關(guān)的子宮頸的擴(kuò)張和/或?qū)m頸管消失。在本文所討論的一些實(shí)施方案中，早產(chǎn)分娩被定義為伴隨被記錄的(documented)子宮頸變化發(fā)生每小時(shí)6次以上的子宮收縮，子宮頸擴(kuò)張大于2厘米，子宮頸消失大于80%,或者子宮頸消失的被記錄變化大于50%。本文使用的短子宮頸是指子宮頸長度從大于1.0厘米到3.5厘米，優(yōu)選從大于1.0厘米到3.0厘米，更優(yōu)選從大于1.0厘米到2.5厘米，甚至更優(yōu)選從大于1.0厘米到2.0厘米。小于1.O厘米的子宮頸通常被稱為"極短子宮頸"并且在臨床上與"短子宮頸"是有區(qū)別的。如何鑒定和臨床診斷具有短子宮頸的孕婦可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解并且可包括諸如例如聲像圖檢查和臨床檢查的方法。本文使用的"新生兒"涵蓋了約6個(gè)月或更小的孩子，優(yōu)選約3個(gè)月或更小的孩子，更優(yōu)選約2個(gè)月或更小的孩子，甚至優(yōu)選約l個(gè)月或更小的孩子。在某些實(shí)施方案中，新生兒用來涵蓋圍產(chǎn)期，優(yōu)選分娩后時(shí)段。本文使用的新生兒預(yù)后(在本文中可交換地被稱為"新生兒健康")通過死亡率和罹病率的發(fā)生、普遍性和臨床狀態(tài)進(jìn)行測量。例如，健康可直接與嬰兒重量相關(guān)。健康還可與以下各項(xiàng)逆相關(guān)出生時(shí)的特殊護(hù)理入院(即NICU)的發(fā)生率，出生時(shí)新生兒醫(yī)院停留時(shí)間，RSD的發(fā)生率，心室內(nèi)出血的發(fā)生率，壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，膿毒病的發(fā)生率和新生兒死亡的發(fā)生率。罹病率的其它測量方法可被本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用。術(shù)語"藥學(xué)有效量"(或在本文中可交換地被稱為"有效量")具有本領(lǐng)域通常的含義，即，能夠誘導(dǎo)幫助應(yīng)對、預(yù)防或治療的體內(nèi)應(yīng)答和/或臨床應(yīng)答的藥物的量。該術(shù)語可涵蓋治療有效量或預(yù)防有效量或二者。本文使用的術(shù)語"適當(dāng)?shù)?是指適用于哺乳動物用途優(yōu)選人用途并用于本文所公開的藥學(xué)目的。術(shù)語"治療"或"處理"是指哺乳動物的疾病或病癥的任何治療，包括預(yù)防或防止疾病或病癥，即引起臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病或病癥，即阻止或遏制臨床癥狀發(fā)展；和/或減輕疾病或病癥，即，引起臨床癥狀消退。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"或"處理"包括所給出的疾病的癥狀的改進(jìn)、所給出的疾病的瘙愈或治愈、以及預(yù)防所給出的疾病的發(fā)展。術(shù)語"預(yù)防"作為"治療"的一員意在用來涵蓋本文所定義的"預(yù)防，，和"遏制"。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，在人用醫(yī)藥中并不總能將"預(yù)防"和"遏制"二者區(qū)分開，因?yàn)樽罱K誘導(dǎo)的一個(gè)或多個(gè)事件可能是不得而知的、潛在的或者直到在該一個(gè)或多個(gè)事件發(fā)生以后很久才被患者所確定。不束縳于任何理論，相信在所有的早產(chǎn)中，具有短子宮頸的婦女占約20-30%。本發(fā)明令人驚訝地和意外地發(fā)現(xiàn)，罹患短子宮頸的婦女人群，在對早產(chǎn)事件易感、具有預(yù)先傾向性或與早產(chǎn)事件有關(guān)的婦女中，在妊娠期間對孕酮的治療、預(yù)防和/或其它治療有應(yīng)答，從而預(yù)防或減少早產(chǎn)的發(fā)生。有趣地是，在本領(lǐng)域中關(guān)于使用孕酮來減少早產(chǎn)的發(fā)生存有許多爭論。本申請的圖5a和圖5b暗示了在接受孕酮的孕婦治療人群和接受安慰劑的對照人群之間在妊娠期方面沒有差異，其中在兩組中的婦女都具有大于3.2厘米的平均基線子宮頸長度。圖6和圖7表明短子宮頸患者的應(yīng)答人群(參見圖6)被隱藏在結(jié)果的總?cè)巳褐?參見圖^和圖5b)并且較長子宮頸人群患者(參見圖7)與全部人群(參見圖5a和圖5b)類似地不顯示孕酮效果。也就是說，不在妊娠期早期分娩的概率在兩組之間一般是相似的，實(shí)際上，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，結(jié)果就這樣被掩蓋，現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)與本發(fā)明所獲得的結(jié)果相悖。然而，對該短子宮頸人群(例如子宮頸長度小于或等于3.0厘米)的考察顯示(如圖8所示)，接受孕酮的婦女比接受安慰劑的婦女在妊娠期間更遲分娩的概率增加。在圖9中，由被給予孕酮的婦女所生的嬰兒比由接受安慰劑的婦女所生的嬰兒具有更大的由早產(chǎn)減少所致的存活機(jī)會。參見圖10、11和12。類似的結(jié)果在子宮頸長度小于2.8厘米的婦女中已被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明被給予的孕酮可以是孕S同分子(得自任何來源，包括天然或合成來源)或孕酮代謝物(得自任何來源，包括天然或合成來源)，諸如例如17-a-羥基孕酮，或者其可以是任何其它的孕激素。還可使用這些的任何組合。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語"天然孕酮"包括孕酮和/或天然的孕酮代謝物。孕酮自身是優(yōu)選的，盡管還可使用其它的孕激素。當(dāng)使用合成的孕激素時(shí)，優(yōu)選地，合成孕酮選自孕酮的衍生物或睪酮的衍生物或其它具有孕酮活性的分子和/或化合物的衍生物。術(shù)語"衍生物"是指可由一個(gè)或多個(gè)化學(xué)反應(yīng)從母體化合物制備或由一個(gè)或多個(gè)化學(xué)反應(yīng)得到母體化合物的化合物。本文使用的術(shù)語"孕激素，，涵蓋了天然孕酮、合成孕酮、孕酮和/或其它孕酮化合物的天然或合成的衍生物或其組合。因此，孕激素包括但不限于17-a-羥基孕酮己酸鹽，醋酸甲羥孕酮，炔諾酮，醋炔諾酮，庚酸炔諾酮，去氧孕烯，左炔諾孕酮，利奈孕酮，雙醋炔諾酮，炔諾孕酮，諾孕酯，異炔諾酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睪酮的衍生物。在優(yōu)選方案中，孕酮包括天然孕激素、孕酮或17-a-羥基孕酮中的任一種。一些孕激素可經(jīng)陰道進(jìn)行遞送，一些通過肌內(nèi)注射進(jìn)行遞送，一些通過口服給藥進(jìn)行遞送，以及一些通過直腸給藥進(jìn)行遞送，盡管可使用如本領(lǐng)域已知的其它給藥途徑。在優(yōu)選方案中，孕酮借助于藥物遞送系統(tǒng)被給予，該藥物遞送系統(tǒng)包括孕酮、水溶性的、水可溶脹的交聯(lián)聚羧酸聚合物和至少一種助劑。在優(yōu)選方案中，孕酮通過陰道途徑進(jìn)行每天給藥。然而，該給藥頻率可少至每周給藥一次或者多至每天給藥四次，根據(jù)孕激素和孕激素制劑的特征(包括濃度和給藥途徑在內(nèi))的不同而異。優(yōu)選地，在妊娠約第18周到第22周開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或者持續(xù)大約14-19周，根據(jù)在治療開始時(shí)的孕齡和分娩日的不同而異。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在妊娠約第16周開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或持續(xù)大約21周。在其它的實(shí)施方案中，在大約妊娠試驗(yàn)呈陽性時(shí)開始給予孕酮直到妊娠約第37周為止，或者在妊娠約第2周到第4周開始，持續(xù)大約33-35周。孕酮優(yōu)選早在妊娠開始時(shí)被給予至其子宮頸長度大于約1.0厘米或更優(yōu)選大于1.5的孕婦。孕酮更優(yōu)選早在妊娠開始時(shí)被給予至其子宮頸長度為至少約1.0厘米和最多約8.Q厘米的孕婦，在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，孕酮甚至更優(yōu)選被給予至其子宮頸長度小于或等于3.0厘米或小于或等于2.5厘米的孕婦。被給予的孕酮的量優(yōu)選為約45毫克到800毫克，更優(yōu)選為約90毫克到250毫克，基于經(jīng)陰道給藥的天然孕酮的孕激素效果的不同而異，但是在不同程度上可根據(jù)孕激素的效力、遞送系統(tǒng)和給藥途徑的不同而異。孕酮的濃度為約0.01%到約50%，優(yōu)選約1%到40%,更優(yōu)選約2.5%到約30%,更優(yōu)選約5%到約20%,更優(yōu)選約6%到約15%。在最優(yōu)選的方案中，孕酮的濃度為約7%到約9%。對于一些實(shí)施方案，孕酮的量和濃度需要足以停留在受試者中以提供預(yù)防或治療，諸如停留約l小時(shí)以上，優(yōu)選大于約2小時(shí)，更優(yōu)選大于6小時(shí)，更優(yōu)選大于約"小時(shí)，還更優(yōu)選大于約24小時(shí)，和最優(yōu)選大于約36小時(shí)。對于一些實(shí)施方案，給藥方法可包括非腸道給藥、注射給藥、經(jīng)口給藥、局部給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、透皮給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。適于其它給藥方式的另外的制劑包括栓劑并且有時(shí)通過經(jīng)頰、舌下、腹膜內(nèi)、葉鞘內(nèi)、肛門或顱內(nèi)途徑。在優(yōu)選方案中，給藥方法是陰道給藥。在某些實(shí)施方案中，孕酮在溶液中諸如在油或本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的其它適當(dāng)?shù)妮d體中被提供。其它遞送方式，諸如油基膠嚢和栓劑，在某些實(shí)施方案中也是可用的。對于栓劑，可使用任何傳統(tǒng)的粘合劑和/或載體，例如一種或多種聚亞烷基二醇或甘油三酯；這些栓劑可由包含優(yōu)選約0.5%到10%、更優(yōu)選約1到2%的活性成分的混合物制成?？诜苿┛砂ㄍǔＪ褂玫馁x形劑，諸如例如藥學(xué)可接受的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂、等等，或其1壬何組合。本發(fā)明的實(shí)施方案根據(jù)有效用來預(yù)防和/或治療早產(chǎn)即延遲分娩和延長妊娠優(yōu)選超過或等于37周的需要每天多次給予孕酮，在這些實(shí)施方案的某些變體中，孕酮每天的給藥頻率為1-4次。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，每天的給藥頻率根據(jù)被遞送的孕酮的濃度和量的不同而改變。例如，90毫克的8%孕酮遞送系統(tǒng)優(yōu)選每天給予一次。在其它實(shí)施方案中，200毫克的孕酮每天給予2-4次。本發(fā)明的一些實(shí)施方案遞送與組合物在一起的或在組合物中的孕酮，所述組合物具有藥學(xué)可接受的生物粘附性載體，該載體包括交聯(lián)的羧酸聚合物。這些實(shí)施方案的某些變體包括水可溶脹的聚羧酸聚合物，其當(dāng)給藥時(shí)提供局部的靶向組織水平和效力而無有害的血液治療劑水平。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，本發(fā)明的組合物可用于陰道給藥。例如，由于陰道給藥途徑與肌內(nèi)給藥相比可能具有更大的患者滿意度，以及通過向乾組織的增強(qiáng)的藥物遞送而具有改善的效力，因此可選擇陰道給藥途徑。本發(fā)明的生物粘附性制劑已被發(fā)現(xiàn)提供了可用于局部藥物水平的孕酮的局部陰道給藥并同時(shí)避免了引起不受歡迎的副作用的水平。陰道給藥還避免了首過代謝問題，例如，提供了首先經(jīng)過子宮的效應(yīng)，并直接遞送至子宮，允許降低系統(tǒng)藥物濃度。在優(yōu)選方案中，孕酮在用于陰道應(yīng)用的包含聚卡波非(polycarbophil)基凝膠的孕酮生物粘附性制劑中被給予，其包含8。/。(wt/wt)的孕酮。在最優(yōu)選方案中，孕酮作為8%的孕酮凝膠劑和安慰劑4皮遞送，通常作為Prochieve⑧或Replens⑧4皮獲得，其由ColumbiaLaboratories,Inc.,NJ.制造。在一些實(shí)施方案中，孕酮在預(yù)裝填的、單次使用的、一次性的塑料施藥器中被遞送，所述施藥器遞送包含90毫克孕酮的1.125克劑量的克凝膠。本發(fā)明的實(shí)施方案根據(jù)從美國專利申請08/122,371獲得的美國專利5，543，150遞送孕酮，其全文并入本文。本發(fā)明公開的方法可與其它的用于預(yù)防和/或治療早產(chǎn)和/或孕婦短子宮頸的方法諸如手術(shù)環(huán)扎術(shù)、給予增補(bǔ)性/補(bǔ)充性組合物諸如例如抗生素、吲哚美辛和聚合物組合物聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明適用于聯(lián)合治療。實(shí)施例本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明，所述實(shí)施例僅用于示例性目的，不被認(rèn)為限制了本發(fā)明的范圍或其可實(shí)踐的方式。雖然研究結(jié)果表明，孕酮可被有效地給予至基線子宮頸長度為約1.0厘米到8.021厘米的孕婦以治療或預(yù)防妊娠期間的子宮頸長度變短，并因此治療或預(yù)防早產(chǎn)分娩的發(fā)作和早產(chǎn)，以下實(shí)施例在特定的小組中顯示了延長的效力。實(shí)施例la.孕酮對早產(chǎn)影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)根據(jù)目前的技術(shù)現(xiàn)狀，進(jìn)行研究旨在考查孕酮在先前具有早產(chǎn)史的婦女中對早產(chǎn)分娩和早產(chǎn)的影響。研究的基線數(shù)據(jù)如圖l所示。該研究的參與者包括611名可評價(jià)的孕婦，其中308名被選擇進(jìn)入治療組，302名被選擇進(jìn)入安慰劑組。兩組的選擇、分類和細(xì)分在圖2的流程圖中概述。該研究是在處于高的自發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)下的妊娠受試者中進(jìn)行的預(yù)期的、隨機(jī)的、安慰劑對照的、雙盲的、多中心試驗(yàn)。研究參與者從160/7和226/7妊娠周中被篩選出。將受試者從180/7到226/7妊娠周被隨機(jī)化分組給予藥物或安慰劑。在180/7到226/7妊娠周之間滿足研究標(biāo)準(zhǔn)的受試者由調(diào)查員進(jìn)行登記并以1:1比率接受同樣包裝、按序編號的孕酮或安慰劑陰道凝月交劑。4吏用用于可變區(qū)組大小的SAS(SASInstituteInc.,Cary,NCUSA)規(guī)程產(chǎn)生隨機(jī)圖表，其被試驗(yàn)點(diǎn)和所包含的標(biāo)準(zhǔn)(先前的早產(chǎn)或短子宮頸)分層。Quintiles，Inc.(KansasCity,MO，USA)產(chǎn)生隨機(jī)序列，其被秘密地提供給包裝公司。通過由Aptuit，Inc.(MountLaurei，NJ，USA)進(jìn)行的同樣的包裝和標(biāo)記法隱蔽處理分配。在研患者、產(chǎn)科護(hù)理員、研究調(diào)查員、研究協(xié)調(diào)員和研究監(jiān)視員對于所有在研患者的暴露狀態(tài)(孕酮或安慰劑)是不知曉的。當(dāng)隨機(jī)化分組后，受試者開始使用被分派的研究藥物進(jìn)行處理并每天給藥直到37周孕齡、發(fā)生胎膜早破或分娩為止。以1:1的比率使受試者隨機(jī)接受PROCHIEVE8%(陰道給予90mg的天然孕酮凝膠劑)或安慰劑陰道凝膠劑。所有婦女每天進(jìn)行其被分配的研究藥物PROCHEIVE(酮)或安慰劑的自我給藥。實(shí)施例lb.關(guān)于孕酮對早產(chǎn)影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的隨訪在本實(shí)施例中存在的數(shù)據(jù)提供了對實(shí)施例la中存在的數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析。該試驗(yàn)的目的是確定陰道孕酮的預(yù)防性給藥是否降低具有自發(fā)早產(chǎn)史的婦女的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)是對只具有自發(fā)早產(chǎn)史的659名孕婦進(jìn)行登記和隨機(jī)化分組的隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對照的多國試驗(yàn)。在180/7到226/7妊娠周之間，對患者隨機(jī)化分派給每天一次的使用8%孕酮陰道凝膠劑或安慰劑的處理直到分娩、37周孕齡或發(fā)生胎膜早破(PROM)為止。主要預(yù)后是在《32妊娠周的早產(chǎn)。統(tǒng)計(jì)分析基于意向'f生治療(intent—to—treat)原則。如果孕婦的年齡在18到45歲之間并且預(yù)計(jì)孕齡為160/7到226/7妊娠周并且通過合格早產(chǎn)的病案被證實(shí)在之前的最后一次經(jīng)產(chǎn)中在200/7到350/7妊娠周之間具有自發(fā)單胎早產(chǎn)史，則該孕婦符合進(jìn)行試驗(yàn)的條件。還要求患者懂英文或常用的地方語言，提供了自愿簽字的知情同意表格，表達(dá)了對研究目的有所了解并同意遵守研究協(xié)議。如果登記患者對孕酮或處理藥物中存在的任何成分具有不良反應(yīng)史；在登記前的4周內(nèi)已接受孕酮治療；或目前正進(jìn)行癲癇、精神疾病或慢性高血壓的治療，則該患者從試驗(yàn)中被排除。如果患者罹患急性或慢性充血性心力衰竭、腎衰竭或非受控糖尿病；活動性肝病；CD4計(jì)數(shù)<350個(gè)細(xì)胞/咖3并需要多種抗病毒藥的HIV感染；需要陰道預(yù)防措施的前置胎盤或低置胎盤；有乳房或生殖道惡性病史或有此懷疑；有血栓栓塞性疾病史或有此懷疑；或具有米勒管發(fā)育異常，則該患者從試驗(yàn)中被排除。在進(jìn)行本研究篩選之前的一個(gè)月內(nèi)，目前正在參加或參加過另一個(gè)研究的患者不被包括在本試驗(yàn)中。如果患者的本次妊娠并發(fā)有重大胎兒畸形或已知的染色體疾病或者是多胎妊娠，則該患者不能參予本次試驗(yàn)。在本次妊娠中進(jìn)行原地子宮頸環(huán)扎或打算進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)的登記患者、以及具有胎膜早破、陰道出血、羊膜炎或早產(chǎn)分娩跡象的登記患者都不能參予本次研究。最后，不能或不愿遵守研究規(guī)程的患者或具有未發(fā)生早產(chǎn)分娩的合格提前分娩的患者不被包括在本次試驗(yàn)中。才艮據(jù)由Quintiles，Inc(KansasCity，M0，USA)提供的1:1的隨機(jī)方案對在研藥物進(jìn)行包裝和標(biāo)記。使用用于可變區(qū)組大小的SAS(SASInstituteInc.,Cary,NC，USA)規(guī)程產(chǎn)生凈皮試驗(yàn)點(diǎn)分層的隨機(jī)圖表。53個(gè)中心的32個(gè)中心完成至少l個(gè)占登記患者的92。/的隨才幾化區(qū)組。在研藥物(Prochieve8%孕酮凝膠劑)和安慰劑(Replens)由ColumbiaLaboratories,Inc.(Livingston,NJ，USA)提供?；颊弑恢笇?dǎo)每天在大約相同的時(shí)間，優(yōu)選在上午，自我給予整個(gè)的陰道凝膠劑施藥器?；颊咴陔S機(jī)化分組時(shí)和在之后的每次的2周研究隨訪時(shí)接受被分配的處理藥物的2周量供給。在所有的研究中心，所有藥物供給將在每次隨訪時(shí)被帶來，并且從回收的空包裝和未用包裝確定在研藥物的依從性。依從性百分?jǐn)?shù)作為總處理持續(xù)時(shí)間的依從性(使用的總施藥器數(shù)/總給藥天數(shù))xl00進(jìn)行評價(jià)?？偨o藥天數(shù)被定義為是從登記時(shí)起到過早發(fā)生的胎膜早破日、未伴有胎膜早破日或370/7妊娠周之間的間隔。在所有的中心，在每次的2周研究隨訪時(shí)，如果患者有任何抱怨或問題的話，詢問有害事件的發(fā)生。當(dāng)處理開始時(shí)，萬一受試者不能進(jìn)行下一次定期計(jì)劃好的約定時(shí)，受試者接受額外1周的藥物供給。在研藥物制劑是用于陰道施用的包含聚卡波非基凝膠的孕酮生物粘附性制劑，其包含8"/。(wt/wt)的孕酮。預(yù)填充的、單次使用的、一次性24的塑料施藥器遞送1.125克劑量的包含90毫克孕酮的凝膠劑。安慰劑是Replens⑧，即不含孕酮的生物粘附性遞送系統(tǒng)。具有自發(fā)早產(chǎn)史記栽的受試者在160/7到226/7妊娠周之間由調(diào)查員或研究協(xié)調(diào)員進(jìn)行篩選。孕齡基于患者的末次經(jīng)期并與超聲壽命測定法關(guān)聯(lián)。每名患者在隨機(jī)化分組時(shí)接受至少一次超聲檢查以確定孕齡和排除重大胎兒畸形，以及經(jīng)歷經(jīng)陰道掃描以確定子宮頸的長度。在180/7到226/7妊娠周之間滿足研究標(biāo)準(zhǔn)的受試者由調(diào)查員登記以接受雙盲的研究藥物處理。在隨機(jī)化分組后，由患者開始進(jìn)行每日處理并持續(xù)直到370/7周孕齡、發(fā)生胎膜早破或提前分娩為止。每名患者以2周為間隔進(jìn)行評價(jià)。在妊娠28周，所有受試者經(jīng)歷另一次經(jīng)陰道超聲以確定子宮頸長度?；€特征在兩個(gè)處理組中是類似的。孕酮在《32周時(shí)不降低早產(chǎn)發(fā)生率。在分娩時(shí)的平均孕齡、嬰兒罹病率或死亡率、或其它的母親或新生兒預(yù)后測量中沒有差異。處理時(shí)出現(xiàn)的有害事件在兩組中是類似的?；谶@些結(jié)果，使用陰道孕酮凝膠劑進(jìn)行的預(yù)防性治療在根據(jù)自發(fā)早產(chǎn)史被選擇的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中不能有效地降低反復(fù)早產(chǎn)的頻率。需要研究其它的風(fēng)險(xiǎn)評估方法。在全部53個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)(包括這些試驗(yàn)點(diǎn)的咨詢辦公室在內(nèi))確定預(yù)篩的患者的準(zhǔn)確數(shù)不認(rèn)為是可行的。通過詢問試驗(yàn)點(diǎn)獲得了1500名通過預(yù)篩的受試者的估計(jì)數(shù)。總共711名婦女被確定經(jīng)過正式篩選(獲取知情同意書但是未進(jìn)行隨機(jī)化分組)，隨后有42名婦女被排除。在獲取同意書后被排除的最常見的理由是計(jì)劃環(huán)扎、并發(fā)癥和無法記錄先前在合格孕齡時(shí)發(fā)生自發(fā)早產(chǎn)。總共669名患者被認(rèn)為適于登記進(jìn)行研究，659名被隨機(jī)化分成被指示僅用于母親家族史的兩個(gè)處理組。九名患者被登記進(jìn)入僅用于短子宮頸的計(jì)劃協(xié)助調(diào)查和一名合格的但在隨機(jī)化分組之前失訪的患者從此分析中被排除。將獲取至少一個(gè)劑量的研究藥物并提供了給藥日的患者歸入意向性治療(ITT)人群。未提供給藥日的患者被認(rèn)為是失訪人群。具有先前早產(chǎn)史的患者的ITT人群在孕酮組中包括309名患者和在安慰劑組中包括302名患者。隨機(jī)化分組提供了在年齡、種族和體重指數(shù)(BMI)方面是最佳匹配的處理組。經(jīng)產(chǎn)狀況、在先早產(chǎn)次數(shù)和自然流產(chǎn)也是類似的。在隨機(jī)化分組時(shí)關(guān)于孕酮組和安慰劑組的平均孕齡(±SD)分別是19.9(±2.1)和20.1(±3.3)周。關(guān)于先前妊娠史，孕酮患者的76.4%和安慰劑患者的74.5°/。具有一次先前自發(fā)早產(chǎn)史，并且在各組中，受試者的23.6%和25.5%分別具有兩次或更多次的先前早產(chǎn)史。在<妊娠320/7周的早產(chǎn)(主要預(yù)后)率無顯著差異在孕酮組中為10.0%(n=31),在安慰劑組中為11.3%(n=34)。在根據(jù)國家/地區(qū)進(jìn)行的主要預(yù)后分析中，未觀察到在國家或地區(qū)之間存在顯著差異。對于孕酮組和安慰劑組二者而言，分娩時(shí)的平均孕齡都是36.6周。使用研究藥物的依從率也是相似的在孕酮組中有96.2%的婦女，和在安慰劑組中有96.4%的婦女。在孕酮組和安慰劑組之間的其它研究結(jié)果也無差異。早產(chǎn)率在<370/7周分別為41.7。/。(n-129)對40.7%(n=123);在<350/7周分別為22.7。/。(n-70)對26.5°/。(n=80)，在<280/7周分別為3.2%(n=10)對3.0%(11=9)。關(guān)于分娩時(shí)間的存活曲線如圖5a所示。在兩組之間，早產(chǎn)分娩入院(孕酮為25.6%對安慰劑為24.8%)，給予抑制分娩藥物和給予分娩前皮質(zhì)類固醇治療是類似的。在因早產(chǎn)分娩入院進(jìn)行治療的患者中，從入院到分娩的天數(shù)為孕酮為30天，安慰劑為19.6天(95%CI，-23-2.3)。另外，在孕酮組和安慰劑組之間，在胎膜早破率(12.0%對12.6%)或死產(chǎn)/子宮內(nèi)胎兒死亡(1.6%對1.3%)率分別都沒有差異。在孕酮組和安慰劑組中，新生兒的平均出生體重類似(分別為2680±710克對2661±738克)，頭圍也類似(分別為32.3±3.34厘米對32.5±3.75厘米)。在治療組和安慰劑組之間，關(guān)于l分鐘(各組的中位分?jǐn)?shù)=8)和5分鐘(各組的中位分?jǐn)?shù)=9)APGAR評分無差異，或者關(guān)于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的入院率(17.5%對21.5%)無差異。對于孕酮組和安慰劑，新生兒呼吸窘迫綜合征(ll.0°/。對11.9%)、3級或4級心室內(nèi)出血(O.3°/。對0.3%)和壞死性小腸結(jié)腸炎(1.0%對1.7%)的發(fā)生率也是類似的。在兩名新生兒中觀察到在第二個(gè)三個(gè)月或第三個(gè)三個(gè)月中有潛在先天性異常每組中各有一例，為髖關(guān)節(jié)半脫位和肺狹窄。不包括與前三個(gè)月的器官形成有關(guān)的發(fā)育性異常諸如尿道下裂、多指趾和法洛氏四聯(lián)癥。仍然收集6、12和24個(gè)月的嬰兒隨訪數(shù)據(jù)并且在報(bào)道這些結(jié)果時(shí)尚未獲得所述數(shù)據(jù)。實(shí)施例2.在中期三個(gè)月子宮頸變短的婦女中考察陰道給藥孕酮對預(yù)防提前早產(chǎn)的效力的隨機(jī)試驗(yàn)。該研究進(jìn)一步包括在登記時(shí)無早產(chǎn)史但具有短子宮頸的婦女。盡管只具有短子宮頸的人群包括9名患者，但是結(jié)果暗示了孕酮的可能的影響給予安慰劑時(shí)在《32周的分娩率為40%(2/5),給予孕酮時(shí)在<32周的分娩率為0(0/4)。因?yàn)橐恍┚哂邢惹霸绠a(chǎn)史的參與者也具有短子宮頸，因此，早產(chǎn)研究人群基于子宮頸長度被分為四分位數(shù)。最低的四分位數(shù)(<3.2cm)與只具有短子宮頸的患者被合并并按序進(jìn)行細(xì)分，對在登記時(shí)子宮頸長度《3.0cm和〈2.8cm的婦女的主要預(yù)后和次要預(yù)后進(jìn)行分析。不能獲得足夠數(shù)目的具有甚至更短子宮頸長度的患者用于進(jìn)一步分析。為了研究的目的，短子宮頸的標(biāo)準(zhǔn)被設(shè)為小于2.8厘米?？偣?6名參與者屬于該類，并且他們的人口統(tǒng)計(jì)因素和特征如圖3所示。27一般地，在46名被隨機(jī)分組的孕婦中確定了子宮頸長度〈2.8厘米在接受孕酮的313名中有19名，和在接受安慰劑的307名中有27名。兩組的基線特征是類似的。給予孕酮時(shí)的<32周的早產(chǎn)率顯著低于給予安慰劑時(shí)的<32周的早產(chǎn)率(0%對29.6%，P=0.014)。給予孕酮，具有更少的NICU入院(15.8%對51.9%，P-O.016)和更短的NICU停留時(shí)間(1.1天對16.5天，P-O.013)。還具有新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率降低的傾向(5.3°/對29.6%,P-O.060)。確定了陰道給藥孕酮凝膠劑在具有中期三個(gè)月子宮頸變短的孕婦中降低提前早產(chǎn)率并改善新生兒預(yù)后。該研究包括在先前的最后一次經(jīng)產(chǎn)的單胎妊娠中具有自發(fā)早產(chǎn)記錄史(<35周)而與子宮頸長度無關(guān)的婦女，和沒有早產(chǎn)史但在此次妊娠中期三個(gè)月發(fā)生子宮頸變短(<2.5厘米)的婦女被邀請登記用于180/7-226/7妊娠周的研究。募集在2004年4月開始并且最后一名患者于2007年1月8日被提交。如果孕婦在篩選前罹患病況或妊娠合并癥，其增加了母親或胎兒的有害預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加了醫(yī)學(xué)上預(yù)示的(非自發(fā)性)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)、或者可能導(dǎo)致缺乏研究的依從性或提前中止研究，這些孕婦從本次研究中被排除。因此，如果存在以下狀況，則婦女被排除年齡小于18歲或大于45歲；多胎妊娠；對孕酮或處理藥物中存在的任何成分具有不良反應(yīng)史；在登記前4周內(nèi)用孕酮進(jìn)行治療；或目前進(jìn)行癲癇、精神疾病或慢性高血壓的治療。如果患者具有急性或慢性充血性心力衰竭、腎衰竭或非受控糖尿??；活動性肝?。籆D4計(jì)數(shù)<350個(gè)細(xì)胞/mm3并需要多種抗病毒藥的HIV感染；前置胎盤或低置胎盤并給予陰道預(yù)防措施；有乳房或生殖道惡性病史；有血栓栓塞性疾病史；或具有米勒管發(fā)育異常，則該患者從試驗(yàn)中被排除。在隨機(jī)化分組之前的一個(gè)月內(nèi)正在參加或參加過另一個(gè)研究的患者不被包括在本試驗(yàn)中。如果本次妊娠并發(fā)有重大胎兒畸形或已知的染色體病癥，則該患者也被禁止參加本次試驗(yàn)。在本次妊娠中進(jìn)行原地子宮頸環(huán)扎或打算進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)的患者、以及具有胎膜早破、陰道出血、羊膜炎或早產(chǎn)分娩跡象的登記患者都不能參予本次研究。在先前的妊娠中具有自發(fā)早產(chǎn)史而與子宮頸長度無關(guān)的婦女或者沒有早產(chǎn)史但是在本次妊娠中期三個(gè)月發(fā)生子宮頸縮短的婦女在160/7和226/7妊娠周之間由調(diào)查員或研究協(xié)調(diào)員進(jìn)行篩選。通過對患者在登記之前的病案的估價(jià)來證實(shí)自發(fā)早產(chǎn)的先前史。孕齡基于患者的末次經(jīng)期并與超聲壽命測定法關(guān)聯(lián)。每名患者在隨機(jī)化分組之前接受至少一次超聲檢查以確定孕齡和排除重大胎兒畸形并且經(jīng)歷經(jīng)陰道掃描已確定子宮頸的長度。在180/7到226/7妊娠周之間滿足研究標(biāo)準(zhǔn)的受試者由調(diào)查員進(jìn)行登記并以1:1比率接受同樣包裝、按序編號的孕酮或安慰劑陰道凝膠劑。使用用于可變區(qū)組大小的SAS(SASInstituteInc.,Cary，NC，USA)規(guī)程產(chǎn)生隨機(jī)圖表，其被試驗(yàn)點(diǎn)和所包含的標(biāo)準(zhǔn)(先前的早產(chǎn)或短子宮頸)所分層。Quintiles，Inc.(KansasCity,M0，USA)產(chǎn)生隨機(jī)序列，其^皮秘密地提供給包裝公司。通過由Aptuit，Inc.(MountLaurel,NJ,USA)進(jìn)行的同樣的包裝和標(biāo)記法隱蔽治療分配。在研患者、產(chǎn)科護(hù)理員、研究調(diào)查員、研究協(xié)調(diào)員和研究監(jiān)視員對于所有在研患者的暴露狀態(tài)(孕酮或安慰劑)是不知曉的。在隨機(jī)化分組后，由患者開始進(jìn)行每日處理并繼續(xù)直到370/7周孕齡、發(fā)生胎膜早破或分娩為止。每名患者以2周為間隔進(jìn)行評價(jià)。在妊娠28周，所有受試者經(jīng)歷另一次經(jīng)陰道超聲以確定子宮頸長度。在開始研究之前，取得每名參與者的子宮頸長度的基線測量值并概括在圖1中。在研究期間，通過超聲測量基線子宮頸長度和在給藥6-10周后第28周的子宮頸長度。對于治療組和安慰劑組，平均子宮頸長度是相同的，都是3.7厘米，并且子宮頸長度的范圍對于所有參與者而言為1.1厘米到7.9厘米。在妊娠第28周，再次測量每名參與者的子宮頸并將數(shù)據(jù)與基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，并且獲得了意想不到的和令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。如圖4所示，對于安慰劑組中的參與者，在28周后的子宮頸長度平均縮短0.61厘米，而對于治療組(即給予孕酮治療方案)中的參與者，在相同時(shí)段內(nèi)子宮頸長度的平均縮短僅為0.44厘米。因?yàn)槿珯z驗(yàn)的p值為0.038，結(jié)果顯示，使用孕酮治療方案的婦女比使用安慰劑的婦女在子宮頸長度變短或消失的量的方面發(fā)生統(tǒng)計(jì)顯著性降4氐。研究結(jié)果使用如圖5b-10所示的Kaplan-Meier曲線描述，考察了研究中的早產(chǎn)終點(diǎn)。圖5b是關(guān)于所有隨機(jī)化患者的分娩時(shí)間的曲線。盡管圖5b所示的關(guān)于各組的曲線似乎大體上重疊，但是當(dāng)所述結(jié)果被分解用于根據(jù)患者的基線子宮頸長度進(jìn)一步進(jìn)行分析時(shí)，在治療組和安慰劑組之間的預(yù)后差異是顯而易見的。對于基線子宮頸長度小于或等于3.2厘米的患者(圖6),基線子宮頸長度小于或等于3.0厘米的患者(圖8和圖9)，和基線子宮頸長度小于2.8厘米的患者(圖10)而言，在治療組中的參與者比安慰劑組中的患者清楚地表現(xiàn)出在更長的妊娠期內(nèi)的未分娩概率。如圖7所示，在基線子宮頸長度大于3.2厘米的患者中，在治療組和安慰劑組之間未反映出預(yù)后有統(tǒng)計(jì)顯著差異。參見圖10,其顯示了基線子宮頸長度小于2.8厘米但保持未分娩的患者的概率，子宮頸長度小于2.8厘米的參與者組經(jīng)歷了早產(chǎn)發(fā)生率的顯著減少。如圖10所示，在46名受試者(19名用孕酮例如Prochieve⑧商標(biāo)的孕酮處理，27名用安慰劑處理)中，在治療組中的早產(chǎn)發(fā)生率是0%，相對于在安慰劑組中的早產(chǎn)發(fā)生率為29.6%(P=0.014)。為了本研究的目的，早產(chǎn)參數(shù)設(shè)定為低于或等于32周。圖11包括更詳細(xì)的關(guān)于孕酮組和安慰劑組在不同的妊娠時(shí)間點(diǎn)即低于或等于37周、35周、32周和28周的分娩中止。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，30治療組的預(yù)后相對于安慰劑組有顯著改善。具體地說，關(guān)于低于或等于37周和低于35周，治療使提前分娩數(shù)減少一半，關(guān)于低于或等于32周和低于或等于28周，在治療組中無提前分娩發(fā)生，在安慰劑組中分別發(fā)生8例和3例提前分娩。研究結(jié)果還顯示由孕酮組中的參與者所生的新生兒的預(yù)后有所改善，這如圖12所示。當(dāng)孕酮被給予至子宮頸長度小于2.8厘米的孕婦時(shí)，孕酮治療降低了NICU入院數(shù)(15.8°/。對51.9%，P-O.016)和降低了NICU停留時(shí)間(1.1天對16.5天，P-O.013)。使用孕酮治療還有總的新生兒入院天數(shù)降低(5.8天對18.2天，P=0.055)和新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率降低(5.3%對29.6%，P=0.060)。在子宮頸長度小于2.8厘米的登記婦女的小組中，在安慰劑組中發(fā)生2例胎兒/嬰兒死亡([l]分娩，存活到11個(gè)月，SIDS;[2]妊娠35周，吸入性肺炎)，在陰道孕酮組中無死亡病例。基于該研究的結(jié)果，很明顯，對孕婦給予孕酮特別是在短子宮頸孕婦中有效地降低其子宮頸變短或消失的量。實(shí)施例3.具有〈2.8厘米的基線子宮頸長度的人群在下表l中提供了具有小于或等于2.8厘米的基線子宮頸長度的參與者的小組的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，27名接受安慰劑治療方案的參與者中有8名早于32周分娩，而19名接受孕酮安慰劑治療方案的參與者中無人早于32周分娩。正如雙側(cè)p值為0.014和95%CI為-O.469，-0.124所示的，結(jié)果顯示，在具有小于2.8厘米的基線子宮頸長度的孕婦人群中，通過給予孕酮比通過給予安慰劑在降低早于32周的分娩方面具有統(tǒng)計(jì)顯著影響。還參見圖12和圖14a-e，其提供了在使用安慰劑處理的患者相對于使用Prochieve⑧孕酮處理的患者之間關(guān)于嬰兒預(yù)后的比較。31表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例4.具有《3.O厘米的基線子宮頸長度的人群在下表2中提供了具有小于或等于3.0厘米的基線子宮頸長度的參與者的小組的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，58名接受安慰劑治療方案的參與者中有11名在32周或早于32周分娩，而58名接受孕酮安慰劑治療方案的參與者中只有5名在32周或早于32周分娩。根據(jù)95%CI和雙側(cè)p值，這些結(jié)果顯示，在具有C3.O厘米的基線子宮頸長度的孕婦人群中，通過給予孕酮比給予安慰劑在降低早于32周的分娩方面具有影響的趨勢。還參見圖13a-e，其提供了在使用安慰劑處理的患者相對于使用Prochieve⑧孕酮處理的患者之間關(guān)于嬰兒預(yù)后的比較。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>本文使用的術(shù)語"約"應(yīng)作廣義理解并且是指相應(yīng)的數(shù)值和數(shù)值范圍。另外，本文的所有數(shù)值范圍應(yīng)被理解為包括該范圍內(nèi)的各整體。盡管本文公開了本發(fā)明的示例性的實(shí)施方案，但是可理解的是，可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了設(shè)計(jì)各種變體和其它實(shí)施方案。本文所述實(shí)施方案的特征可被組合、分開、互換和/或重新布置以獲得其它的實(shí)施方案。因此，可理解，權(quán)利要求書意在覆蓋處在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有的這些變體和實(shí)施方案。權(quán)利要求1.包括孕酮并用于在具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦中治療或預(yù)防提前分娩的發(fā)作和隨后發(fā)生的早產(chǎn)的藥物，其中孕酮以足夠使子宮頸變短或消失最小化的量存在。2.權(quán)利要求l的藥物，其為陰道凝膠劑、陰道栓劑、陰道霜劑或陰道固體劑型的形式。3.權(quán)利要求l的藥物，其被配制用于通過肌內(nèi)、經(jīng)口、經(jīng)直腸、皮下、陰道、皮內(nèi)、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心室內(nèi)、鞘內(nèi)、陰道內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕酮包括天然孕酮或孕酮的代謝物。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕酮包括選自以下的合成孕酮17-a-羥基孕酮己酸鹽，醋酸甲羥孕酮，炔諾酮，醋炔諾酮，庚酸炔諾酮，去氧孕烯，左炔諾孕酮，利奈孕酮，雙醋炔諾酮，炔諾孕酮，諾孕酯，異炔諾酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睪酮的衍生物。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其用于每日給藥。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，用于從妊娠約第18周到第22周開始給藥直到妊娠約第37周為止。8.權(quán)利要求6的藥物，用于給藥持續(xù)約14-19周。9.權(quán)利要求6的藥物，用于從妊娠約第16周開始給藥直到妊娠約第37周為止。10.權(quán)利要求6的藥物，用于給藥持續(xù)約21周。11.權(quán)利要求6的藥物，用于從妊娠試驗(yàn)呈陽性時(shí)開始給藥直到妊娠約第37周為止。12.權(quán)利要求6的藥物，用于從妊娠約第2周到笫4周開始給藥。13.權(quán)利要求6的藥物，用于給藥持續(xù)約33-35周。14.權(quán)利要求6的藥物，用于根據(jù)在治療開始時(shí)的孕齡和分娩日進(jìn)行給藥。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其被配制用于遞送約45毫克到約800毫克劑量的孕酮。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其為以下形式或被包含在以下形式中包括孕酮、水溶性的和水可溶脹的交聯(lián)聚羧酸聚合物和至少一種助劑的藥物遞送系統(tǒng)。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕婦子宮頸長度大于約l.O厘米。18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕婦子宮頸長度為約1.0厘米到約8.0厘米。19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕婦子宮頸長度小于或等于約3.0厘米。20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其中孕酮包括天然孕酮和17-a-羥基孕酮。21前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其被配制用于遞送約90毫克劑量的孕酮并且其中孕酮是天然孕酮。22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其用于改善被預(yù)期由或隨后由具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦所生的早產(chǎn)新生兒的新生兒罹病率和死亡率。23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其用于與一種或多種用于治療或預(yù)防早產(chǎn)的化合物聯(lián)合給予。24.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的藥物，其用于與治療或預(yù)防早產(chǎn)的臨床操作聯(lián)合給予。25.孕酮在制備用于在具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦中治療或預(yù)防提前分娩的發(fā)作和隨后發(fā)生的早產(chǎn)的藥物中的應(yīng)用，其中孕酮以足夠使子宮頸變短或子宮頸消失最小化的量使用。26.被構(gòu)建為用于插入陰道內(nèi)的藥物遞送裝置，其包括權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的藥物。27.權(quán)利要求26的遞送裝置，其中該裝置是子宮頸環(huán)或包括子宮頸環(huán)。28.治療或預(yù)防具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦的提前分娩的發(fā)作和隨后發(fā)生的早產(chǎn)的方法，該方法包括對該孕婦給用足夠使子宮頸變短或消失最小化的量的孕酮。29.改善早產(chǎn)新生兒的新生兒罹病率和死亡率的方法，該方法包括對具有短子宮頸或消失的子宮頸的孕婦給予足夠使子宮頸變短或消失最小化或足夠延長妊娠的量的孕酮。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防孕婦的自發(fā)早產(chǎn)并改善新生兒罹病率和死亡率的方法。該方法包括對有需要的孕婦給予有效量的足夠通過使該孕婦的子宮頸變短或消失最小化來延長妊娠的孕酮。在具有短子宮頸癥狀的孕婦中使用孕酮進(jìn)行治療和預(yù)防在臨床上已顯示增強(qiáng)新生兒的健康。文檔編號A61K31/57GK101636166SQ200880008665公開日2010年1月27日申請日期2008年2月5日優(yōu)先權(quán)日2007年2月6日發(fā)明者G·克里西申請人:哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室(百慕大群島)有限公司