專(zhuān)利名稱(chēng)：：在核苷給藥的受體中降低腎中毒性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用核苷膦酸酯治療的方法，可用于這樣的方法中的組合物和這樣的化合物的用途。
背景技術(shù)：
：西多福韋(cidofovir)(VISTIDE⑧)是USFDA批準(zhǔn)的用于在具有AIDS的患者中治療CMV視網(wǎng)膜炎的核苷類(lèi)似物。其對(duì)于全部引起人疾病的dsDNA病毒具有活性。西多福韋(cidofovir)具有以下結(jié)構(gòu)西多福韋需要靜脈內(nèi)輸注并且由于其腎中毒性(nephrotoxicity)是劑量有限的。導(dǎo)致透滲析和/或造成死亡的急性腎衰竭的案例已經(jīng)由于^氐達(dá)一或兩劑量的VISTIDE⑧西多福韋而發(fā)生。參見(jiàn)例如GileadLetterImportantDrugWarning(Sept.1996)(可獲自USFDA)。因此，對(duì)于西多福韋療法，需要用生理鹽水的預(yù)水化和丙磺舒共同給藥。參見(jiàn)例如S.Lacy,ToxicologicalSciences44，97-106(1998)。Hostetler等的美國(guó)專(zhuān)利6,716,825、7,034,014、7,094,772和7,098,197描述了用于治療疾病的包括西多福韋在內(nèi)的膦酸酯化合物的脂質(zhì)共軛物。
發(fā)明內(nèi)容6本發(fā)明提供了用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯的共輥化合物。優(yōu)選地，共軛化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或混合物，其中R是氫，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH=CH2,4-CH2N3;W是氫；和B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine);其共價(jià)連接到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；或其藥用可接受的鹽。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，共軛化合物的形式是對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)物，消旋體或其混合物。優(yōu)選地，所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯選自西多福韋、環(huán)狀西多福韋、替諾福韋和阿德福韋。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述共軛化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其藥用可接受的鹽。本發(fā)明的共軛化合物可被用來(lái)在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染，其中免疫缺乏受體具有原發(fā)性或獲得性免疫缺在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，免疫缺乏受體具有由于免疫抑制療法造成的獲得性免疫缺陷。環(huán)孢菌素(cyclosporine)例如是一種免疫抑制劑藥物，其廣泛用于異源器官移植后中以便降低患者免疫系統(tǒng)的活性并且由此降低器官排斥的危險(xiǎn)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，因此，免疫缺乏受體是移植患者。免疫缺乏受體可以是腎移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。在本發(fā)明的備選實(shí)施方案中，受體遭受慢性疲勞綜合癥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，待治療的病毒感染耐受用非共輒的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯例如西多福韋、環(huán)狀西多福韋、替諾福韋和阿德福韋等的治療。備選地或者另外地，非共軛的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯在所迷免疫缺乏受體中顯示毒性副作用。優(yōu)選地，免疫缺乏受體感染至少一種dsDNA病毒。dsDNA病毒可以選自由以下組成的組中的任一種人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，單純性皰滲病毒(HSV),人皰珍病毒6型(HHV-6),巨細(xì)胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘帶狀皰療病毒，重型天花和輕型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，駱駝痘，猴痘，埃博拉病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒(JCV)，BK病毒和猴空泡病毒40(Simianvacuolatingvirus40)或猴多瘤病毒40(Simianvirus40)(SV40)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，免疫缺乏受體感染病毒或選自以下的病毒的任一種組合HCMV，BK病毒，HHV-6,腺病毒和EBV。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，免疫缺乏受體感染兩種或更多種病毒，其中的至少一種優(yōu)選地是dsDNA病毒，并且病毒顯示出協(xié)同作用。優(yōu)選地，病毒是HCMV和BK。優(yōu)選地，共軛化合物用于治療免疫缺乏受體中的dsDNA病毒感染，其中所述受體耐受瓦更昔洛韋鹽酸鹽(或更昔洛韋)或者其中所述受體顯示出對(duì)瓦更昔洛韋鹽酸鹽(或更昔洛韋)的副作用。備選地或另外地，在使用(瓦)更昔洛韋治療之后，使用該共軛物來(lái)治療巨細(xì)胞病毒(CMV)，優(yōu)選地其中CMV感染是自然發(fā)生的(emergent)?；颊呖梢允枪撬韪杉?xì)胞移植患者，特別地其中在患者中存在著來(lái)自更昔洛韋的骨髓毒性的(真實(shí)或感知)風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，免疫缺乏受體是人受體。優(yōu)選地，本發(fā)明的共軛化合物口服給藥，優(yōu)選地劑量小于5mg/kg，更優(yōu)選地劑量小于lmg/kg。更優(yōu)選地，所述共軛化合物以10或20直至200或300或直至5000|ag/kg的劑量給藥于所述受體。本發(fā)明的脂質(zhì)共軛物可以每日、每隔一天、一周一次或兩周一次給藥。本發(fā)明還提供了包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物在制造用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的藥物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的方法，該方法包括將共軛化合物給藥于該受體，所述共軛化合物包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核普膦酸酯。優(yōu)選地，所述共軛化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或混合物，其中R'是氬，-CH3,-CH2OH，-CH2F,-CH=CH2，或-(:，3;W是氫；和B是嘌呤或嘧。定(pyrimindine);其共價(jià)連接到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；或其藥用可接受的鹽。優(yōu)選地，所述化合物的形式是對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)物，消旋體或其混合物。更優(yōu)選地，所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯選自西多福韋、環(huán)狀西多福韋、替諾福韋和阿德福韋。在優(yōu)選實(shí)施方案中，共軛化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥用可接受的鹽。圖1顯示了在單劑量給藥后的CMX001的血漿濃度曲線；和圖2顯示了在單劑量CMX001后的西多福韋的血漿濃度曲線。具體實(shí)施例方式如上所述，本發(fā)明尤其提供了一種用無(wú)環(huán)核苷膦酸酯治療受體(例如人受體)的方法，所述無(wú)環(huán)核苦膦酸酯(有時(shí)在本文中也稱(chēng)為無(wú)環(huán)膦酸酯核苷)在所述受體中誘導(dǎo)腎中毒性，改進(jìn)包括以共軛化合物的形式給藥(例如口服給藥)所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯以便降低所述腎中毒性，所述共軛化合物包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯。在一些實(shí)施方案中，共軛化合物選自下式的抗病毒化合物的膦酸酯或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或混合物，其中W是氫，-CH3,-CH2OH，-CH2F，-CH=CH2，或-CH2N3;112是氫;和B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)，其共價(jià)連接到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇或烷基乙二醇；或其藥用可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，共價(jià)連接是到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十八烷基丙二醇，烷基甘油，十六烷基丙二醇，或十八烷基丙二醇。在一些實(shí)施方案中，該化合物是或其藥用可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，無(wú)環(huán)核苷膦酸酯選自西多福韋，環(huán)狀西多福韋，替諾福韋和阿德福韋。在一些實(shí)施方案中，共軛化合物以小于lmg/kg的劑量給藥于所述受體；在一些實(shí)施方案中，共軛化合物以10或20直至200或300|ig/kg的劑量給藥于所述受體。還提供了如上所述的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯或其脂質(zhì)共軛物用于制備降低受體中的腎中毒性的藥物的用途，所述受體根椐如上所述的方法用無(wú)環(huán)核苷膦酸酯進(jìn)行治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明特別地可用于治療受至少兩種不同的dsDNA困擾的受體，所述至少兩種不同的dsDNA彼此協(xié)同地活化(例如，CMV和HIV病毒的組合，CMV和BK病毒的組合；等等)。參見(jiàn)例如LTFeldmanetal.,PNAS，Aug15,1982，4952-4956;B.Bieloraetal.,BoneMarrowTransplant,2001Sep;28(6):613-4.以下更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。A.定義。如本文中使用的"烷基"是指具有1-24個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等。如本文中使用的"被取代的烷基"包括進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，所述取代基選自羥基、(低級(jí)烷基的)烷氧基、(低級(jí)烷基的)巰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、硝酮、氨基、酰胺基、-C(O)H、?；⒀貂；Ⅳ然?、氨基曱酸酯或鹽、磺?；?、磺酰胺、磺酰等。如本文中使用的"鏈烯基"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的并且具有約2直至24個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基基團(tuán)，"被取代的鏈烯基"是指進(jìn)一步帶有如上所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯基。如本文中使用的"芳基"是指具有6直至14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，"被取代的芳基"是指進(jìn)一步帶有如上所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。如本文中使用的"雜芳基"是指含一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N、O、S等)作為環(huán)結(jié)構(gòu)部分的并且具有3直至14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，"被取代的雜芳基"是指進(jìn)一步帶有如上所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基。如本文中使用的"鍵"或"價(jià)鍵"是指由電子對(duì)組成的原子之間的鍵。如本文中使用的"藥用可接受的鹽"是指酸和堿加成鹽。如本文中使用的"前體藥物"是指具有化學(xué)或代謝可分開(kāi)的基團(tuán)并且通過(guò)溶劑分解(solvolysis)或者在體內(nèi)生理?xiàng)l件下變成藥用活性化合物的藥用活性化合物的衍生物如本文中使用的"腸胃外"是指皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)或玻璃體內(nèi)(intravitreal)注射，或輸注技術(shù)。如本文中使用的"局部，，包括以下方式的給藥直腸和通過(guò)吸入噴霧，以及皮膚和口鼻粘膜的更常見(jiàn)途徑和在牙膏中。如本文中使用的"有效量"，如應(yīng)用于本發(fā)明的膦酸酯前體藥物，是將防止或逆轉(zhuǎn)如上所述的病癥的數(shù)量。特別地相對(duì)于與骨代謝有關(guān)的病癥，有效量是將防止、減弱或逆轉(zhuǎn)異常的或過(guò)度的骨再吸收或在老人、特別地絕經(jīng)后女性中出現(xiàn)的骨再吸收或者防止或?qū)谷橄侔┲械墓寝D(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的數(shù)量。如本文中使用的"免疫缺陷"是指這樣的狀態(tài)，其中免疫系統(tǒng)對(duì)抗感染性疾病的能力被損害或完全缺乏。具有任何種類(lèi)的免疫缺陷的人被稱(chēng)為是免疫能力受損害的(immunocompromised)。免疫能力受損害的人，除正常感染外，可能特別易受機(jī)會(huì)感染攻擊。如本文中使用的"治療"包括任何具有預(yù)防、先占(pre-empt)、治療或治愈疾病企圖的程序。預(yù)防性治療可以包括一次預(yù)防(用于預(yù)防疾病的形成)和/或二次預(yù)防(其中疾病已經(jīng)形成并且對(duì)患者進(jìn)行保護(hù)以防這種過(guò)程的惡化)。B.化合物?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的治療受體的化合物、組合物、制劑和方法包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利6,716,825;7，034，014;7,094,772;和7,098,197在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的膦i酯化合物具有以下結(jié)構(gòu)H———(X)m—。一0—(L)n—R3R,'R2'12其中:R,和R!'獨(dú)立地是-H、任選被取代的-0(C廣C24)烷基、-0(C廣C24)鏈烯基、-0(C廣C24)?；?、-S(C廣C24)烷基、-S(C廣C24)鏈烯基，或-S(d-C24)?；?，其中R!和R中的至少一個(gè)不是-H，并且其中所述鏈烯基或酰基部分任選地具有l(wèi)-6個(gè)雙鏈，R2和R2'獨(dú)立地是-h,任選被取代的-o(d-C7)烷基，-0((:1-(:7)鏈烯基，-3((:1-(:7)烷基，-3((:1-(:7)鏈烯基，-0((:1-(:7)?；?3((:廣(:7)?；?，-:^(:1-(:7)酰基，->^((:1-(:7)坑基，->4(((:1-(:7)烷基)2，氧代，卣素，掘2，-OH，或-SH;R3是藥用活性膦酸酯，雙膦酸酯或藥理學(xué)活性化合物的膦酸酯衍生物，其連接到任選的連接基團(tuán)L上的官能團(tuán)或者Ca上的可得的氧原子；X,當(dāng)存在時(shí)，是L是價(jià)鍵或式-J-(CR2)t-G-的雙官能連接分子，其中t是1-24的整數(shù)，J和G獨(dú)立地是-O-，-S-,-C(O)O-，或-NH-，并且R是-H，被取代的或未被取代的烷基，或鏈烯基；m是0-6的整數(shù)；和n是0或1。在一些實(shí)施方案中，m是0，1或2。在這種實(shí)施方案中，R2和R2'優(yōu)選地是H，那么前體藥物是治療性膦酸酯的乙二醇、丙二醇或丁二醇衍生物。優(yōu)選的乙二醇膦酸酯物質(zhì)具有以下結(jié)構(gòu)R,H一C一CH廣O—(L)n—R;j其中R，R,',R3，L和n是如上所定義的。一種丙二醇物質(zhì)具有以下結(jié)構(gòu)H—C一C—CaH2"~0—(L)n—R3R,'OH其中m=l并且在通式中R。R/,R3，L和n是如上所定義的。一種甘油物質(zhì)具有以下結(jié)構(gòu)H—C——C-CaH2—0—(L)a—R3R,'OH其中m=l，R尸H，R2'=OH,C。上的R2和R2，都是-H。甘油是旋光活性分子。使用甘油的立體編號(hào)習(xí)慣，sn-3位置是通過(guò)甘油激酶磷酸化(phosphorylated)的位置。在具有甘油殘基的本發(fā)明的化合物中，-(L)n-3部分可以在甘油的sn-3或sn-l位置連接。在本發(fā)明的藥理學(xué)活性劑的全部物質(zhì)中，R,優(yōu)選地是式-0-(0^2)1-(:^13的烷氧基，其中t是0-24。更優(yōu)選地t是ll-19。最優(yōu)選地t是15或17。通過(guò)用-CH2-P03H2代替5'-羥基起源的抗病毒膦酸酯的一些實(shí)例是AZT膦酸酯，d4T膦酸酯，ddC膦酸酯，阿德福韋，更昔洛韋膦酸酯，阿昔洛韋膦酸酯，更昔洛韋環(huán)(cycloic)膦酸酯，和3'-硫雜-2'，3'-雙脫氧胞苦-5'-膦酸。預(yù)期用于實(shí)施本發(fā)明的抗病毒核苷酸膦酸酯的其它實(shí)例同樣起源于抗病毒核苷，其包括ddA,ddl，ddG，L-FMAU，DXG,DAPD，L-dA,L-dI,L-(d)T,L-dC,L-dG，F(xiàn)TC,噴昔洛韋等。另外，抗病毒膦酸酯如西多福韋，環(huán)狀西多福韋，阿德福韋，替諾福韋等，可以用作根據(jù)本發(fā)明的R3基團(tuán)。本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，例如，在糖部分中，并且可以因此以旋光活性形式存在。同樣，當(dāng)化合物包含鏈烯基或不飽和的烷基或?；糠謺r(shí)，存在著順式和反式異構(gòu)形式的化合物的可能性。另外的不對(duì)稱(chēng)碳原子可以存在于取代基如烷基中。本發(fā)明考慮了R-和S-異構(gòu)體和其混合物，包括外消旋混合物以及順式和反式異構(gòu)體的混合物。全部這樣的異構(gòu)體以及其混合物被意圖包括在本發(fā)明內(nèi)。如果期望特別的立體異構(gòu)體，其可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的通過(guò)使用立體有擇反應(yīng)和含不對(duì)稱(chēng)中心并且已經(jīng)拆分的原材料的方法，或者備選地，通過(guò)產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的方法和利用已知方法的拆分，來(lái)制備?？捎糜谥委煵《靖腥镜暮塑者€可被轉(zhuǎn)化為它們的相應(yīng)的5'-膦酸酯，其用作R3基團(tuán)。這樣的膦酸酯類(lèi)似物一般地包含膦酸酯(-P03H2)或者亞曱基膦酸酯(-CH2-P03H2)基團(tuán)，其替代抗病毒核苷的5'-羥基。通過(guò)用-P03H2代替5'-趁基起源的抗病毒膦酸酯的一些實(shí)例是存在許多膦酸酯化合物，其可以根據(jù)本發(fā)明衍生而提高它們的藥理學(xué)活性，或者提高它們的口腔吸收，例如，在以下專(zhuān)利中公開(kāi)的化合物，這些專(zhuān)利的每一篇由此以其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。美國(guó)專(zhuān)利No.5，043，437(疊氮雙脫氧核普的膦酸酯)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，047,533(無(wú)環(huán)。票呤膦酸酯核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，142，051(嗜咬和噪呤;咸的N-膦?；籽趸榛苌?，美國(guó)專(zhuān)利No.5，247,085(抗病毒嘌呤化合物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，395，826(胍烷基-l,l-雙膦酸衍生物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5,656,745(核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，672，697(核苷-5，-亞甲基膦酸酯)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，717，095(核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，760，013(胸苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，798，340(核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5,840，716(膦酸酯核普酸化合物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，856，314(硫代被取代的，含氮，雜環(huán)膦酸酯化合物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5,885，973(奧帕膦酸酯)，美國(guó)專(zhuān)利No.5,886,179(核苷酸類(lèi)似物),美國(guó)專(zhuān)利No.5，877，166(對(duì)映異構(gòu)純2-氨基-噪呤膦酸酯核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，922,695(抗病毒磷酰曱氧基核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，922,696(嘌呤的乙烯和丙二烯系的膦酸酯衍生物)，美國(guó)專(zhuān)利No.5，977,089(抗病毒磷酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.6，043，230(抗病毒磷酰曱氧基核苷酸類(lèi)似物)，美國(guó)專(zhuān)利No.6，069，249(抗病毒磷酰曱氧基核苷酸類(lèi)似物)；比利時(shí)專(zhuān)利No.672205(氯膦酸鹽)；歐洲專(zhuān)利No.753523(氨基-被取代的雙膦酸)；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)186405(成對(duì)的二膦酸鹽/酯)；等。相比于母體化合物，在胃腸道中，通過(guò)羥基共價(jià)連接到l-O-烷基甘油，3-0-烷基甘油，l-S-烷基硫代甘油，或烷氧基-烷醇的膦酸酯類(lèi)似物，包括治療有效的膦酸酯(或治療有效的化合物的膦酸酯衍生物)可以更有效地被吸收。口服給藥劑量的類(lèi)似物從哺乳動(dòng)物的胃腸道整體地被吸收并且通過(guò)內(nèi)生酶的作用活性藥物在體內(nèi)釋放。本發(fā)明的膦酸酯類(lèi)似物，相比于相應(yīng)的未衍生的化合物，也可具有更高程度的生物活性。本發(fā)明的化合物相比于現(xiàn)有技術(shù)中描述的烷基甘油磷酸酯前體藥物具有改進(jìn)，因?yàn)楹⑺狨サ牟糠直恢苯拥剡B接到烷基-甘油或烷氧基-烷醇部分并且因?yàn)殪⑺狨ユI的存在防止了酶轉(zhuǎn)化為游離的藥物。這些基團(tuán)之間的其它連接基團(tuán)可以存在于改進(jìn)的類(lèi)似物中。例如，具有式-0-(CH2VC(0)0-的雙官能連接基團(tuán)，其中n是l-24,可以將膦酸酯連接到烷氧基-烷醇或烷基甘油部分的羥基。上述允許本發(fā)明的膦酸酯獲得更高程度的口腔吸收。此外，細(xì)胞酶，但不是血漿或消化道酶，將共輒物轉(zhuǎn)化為游離的膦酸酯。烷氧基-烷醇膦酸酯的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于共同給藥的食物降低或廢除膦酸酯吸收的趨勢(shì)被大大地降低或者被消除，導(dǎo)致更高的血漿水平和較好的患者配合性。對(duì)本發(fā)明有用的化合物(或"前體藥物")可以以各種方式來(lái)制備，如一般地描迷于美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案I-VI中。提供如下所述的一般性膦酸酯酯化方法僅僅為說(shuō)明性目的并且不應(yīng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)際上，對(duì)于膦酸與醇的直接縮合來(lái)說(shuō)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了凄t種方'法。(參見(jiàn)，侈'J^口R,C.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations,VCH，NewYork,1989，p.966和其中應(yīng)用的參考文獻(xiàn))。實(shí)例中所描述的化合物和中間體的離析和提純可以進(jìn)行，如果期望的話(huà)，通過(guò)任何合適的分離或提純程序，例如過(guò)濾，萃取，結(jié)晶，快速柱色譜，薄層色譜，蒸餾或這些程序的結(jié)合。合適的分離和離析程序的具體的說(shuō)明在以下實(shí)例中。當(dāng)然也可以使用其它等效的分離和離析程序。美國(guó)專(zhuān)利6，716，S25的方案I描述了含伯氨基的雙膦酸酯前體藥物的合成，如帕米膦酸酯(pamidronate)或阿侖膦酸酯(alendronate)。其中的實(shí)施例1提供了合成l-O-十六烷基氧丙基-阿侖膦酸酯(HDP-阿侖膦酸酯)或l-O-十六烷基氧丙基-巾自米膦酸酯(HDP-帕米膦酸酯)的條件。在這種方法中，用三乙胺處理4-苯二酰亞氨基丁?；⑺岫趸?lb，如美國(guó)專(zhuān)利No.5，039，819)所述制備的)和十六烷基氧丙基曱基亞磷酸酯(2)的混合物/p比啶溶液，得到雙膦酸四酯3b,其通過(guò)硅膠色譜法提純。中間體2是通過(guò)二苯基亞磷酸酯的酯交換獲得的，如以下文獻(xiàn)中描述的Kers，A.，Kers,I.，Stawinski，J.，Sobkowski,M.,KraszewskiA.Synthesis,April1995,427430。因此，二苯基亞磷酸酯/p比咬溶液首先用十六烷基氧丙-l-醇處理，然后用曱醇處理而提供化合物2。該方法的重要的方面在于其它長(zhǎng)鏈醇可以被使用以替代十六烷基氧丙-l-醇，從而形成本發(fā)明的各種化合物。用溴代三甲硅烷/乙腈處理中間體3b有選擇地分開(kāi)了曱酯，得到單酯4b。用肼/混合溶劑系統(tǒng)(20%曱醇/80%1,4-二氧雜環(huán)己烷)處理4b導(dǎo)致除去了苯二酰亞氨基保護(hù)基，如所示。期望的阿侖膦酸酯前體藥物通過(guò)過(guò)濾收集并且通過(guò)用曱醇氨水處理而得到三銨鹽。美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案II舉例說(shuō)明了沒(méi)有伯氨基的雙膦酸酯的類(lèi)似物的合成，在這種情況中，方法步驟類(lèi)似于方案I的那些，區(qū)必要的。"—、*土，、、'口、"、、使用美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案III中所示的略改變的方法，具有1-氨基的雙膦酸酯，如氨基-奧帕膦酸酯，可以被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明類(lèi)似物的前體藥物。用無(wú)水HC1處理化合物2和3-(二曱基氨基)丙腈的混合物，隨后添加亞磷酸二甲酯提供了四酯3,其在用溴代三曱硅烷進(jìn)行脫甲基化后，得到十六烷基氧丙基-氨基-奧帕膦酸酯。美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案IV舉例說(shuō)明雙膦酸酯類(lèi)似物的合成，其中脂質(zhì)基團(tuán)連接到母體化合物的伯氨基，而不是以膦酸酯的形式。美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案V舉例說(shuō)明西多福韋、環(huán)狀西多福韋和其它膦酸酯的烷基甘油或烷基丙二醇類(lèi)似物的一般性合成。用NaH/二甲基甲酰胺處理2，3-異亞丙基甘油，1，隨后與烷基甲烷磺酸酯反應(yīng)，得到烷基醚，2。通過(guò)用乙酸處理除去異亞丙基，隨后與三苯曱基氯/吡啶反應(yīng)，得到中間體3。中間體3用烷基卣進(jìn)行烷基化得到化合物4。用80%的乙酸水溶液除去三苯甲基得到O，O-二烷基甘油，5?；衔?的溴化，隨后與環(huán)狀西多福韋或其它含膦酸酯的核苷酸的鈉鹽反應(yīng)，得到期望的膦酸酯加合物，7。環(huán)狀加合物的開(kāi)環(huán)通過(guò)與氫氧化鈉水溶液的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)用l-0-烷基丙烷-3-醇代替化合物5(在方案V中)，可以合成優(yōu)選的丙二醇物質(zhì)。通過(guò)用這些核苷酸膦酸酯代替方案V的反應(yīng)(f)中的cCDV，可以合成替諾福韋和阿德福韋類(lèi)似物。17同樣地，以這種方式可以形成本發(fā)明的其它核普酸膦酸酯。美國(guó)專(zhuān)利6,716,825的方案VI舉例說(shuō)明使用l-O-十六烷基氧丙基-阿德福韋作為實(shí)例合成本發(fā)明的核苷酸膦酸酯的一般方法。將核苷酸膦酸酯(5mmol)懸浮在無(wú)水吡夂中，添加烷氧基烷醇或烷基甘油衍生物(6mmol)和1，3-雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC,lOmmol)。加熱混合物至回流并且強(qiáng)力攪拌直到縮合反應(yīng)完成，如通過(guò)薄層色鐠監(jiān)控?；旌衔锶缓蟊焕鋮s和過(guò)濾。在減壓下濃縮該濾液，殘余物吸附在硅膠上和通過(guò)快速柱色譜提純(洗脫，用約9:1二氯甲烷/甲醇)，得到相應(yīng)的膦酸酵單酯。C.組合物。本發(fā)明的化合物可以這樣給藥，口服，以片劑、膠嚢、溶液、乳液或懸浮液、被吸入的液體或固體顆粒、微囊化顆粒、噴霧的形式，通過(guò)皮膚，通過(guò)附件如經(jīng)皮貼片，或者直腸給藥，例如，以栓劑的形式。本發(fā)明的親油前體藥物衍生物特別很適合經(jīng)皮吸收給藥和輸送系統(tǒng)并且也可用于牙膏中。給藥還可能以可注射溶液的形式腸道外進(jìn)行。組合物可以制備成常規(guī)形式，例如，膠嚢，片劑，氣溶膠，溶液，懸浮液，或者與載體一起用于局部給藥。含本發(fā)明的化合物的藥物制劑可以通過(guò)常Mi方法制備，例濁口如Remington'sPharmaceuticalSciences1985中所述的。體的實(shí)例是iL糖，'蔗;唐，滑石:明膠，'瓊脂，果;交:阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸，或纖維素的低級(jí)烷基醚。液體栽體的實(shí)例是糖漿，花生油，橄欖油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧化乙烯或水。栽體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放材料，如單硬脂酸或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)地或者與蠟混合。如果固體栽體用于口服，制劑可以被制成片劑或者以粉末或粒料形式被置于明膠硬膠嚢中。固體栽體的量將變化很大，但通常將是約25mg-約lgm。如果使用液體栽體，制劑的形式可以是糖漿，乳液，軟明膠膠嚢，或無(wú)菌的可注射液體，如含水或不含水的液體懸浮液或溶液。片劑是通過(guò)下述方式制備的混合活性成分(即，一種或多種本發(fā)明的化合物)，和藥用惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)栽體、稀釋劑和/或賦形劑?？捎糜谄瑒┑倪@樣的賦形劑的實(shí)例是乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽。明膠膠嚢的合適的賦形劑的實(shí)例是植物油，蜻，脂肪，半固體和液體多元醇。雙膦酸酯前體藥物還可能以微囊化的形式制備。對(duì)于經(jīng)鼻給藥，制劑可以包含溶解或懸浮在液體栽體中的本發(fā)明的化合物，特別地含水載體，對(duì)于氣溶膠應(yīng)用來(lái)說(shuō)。栽體可以包含增溶劑如丙二醇，表面活性劑，吸收增強(qiáng)劑，如卵磷脂或環(huán)糊精，或防腐劑。用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物包括藥用可接受的無(wú)菌含水或不含水液體，分散體，懸浮液或乳狀液以及無(wú)菌粉末(其用于重構(gòu)到無(wú)菌的可注射的溶液或分散體中，僅僅在使用前)。制備溶液和糖漿的合適的賦形劑是水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。制備可注射的溶液的合適的賦形劑是水，醇，多元醇，甘油，植物油等。藥物產(chǎn)品另外可以包含各種被添加的組分中的任一種，例如防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，香料，緩沖液，涂布劑，抗氧化劑，稀釋劑等。種或多種顯示出不同活:生的化合物!"例如抗生素或i它藥理學(xué)活性材料。這樣的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。D.受體和方法。許多罕見(jiàn)疾病特征在于從兒童期起的增高的對(duì)感染的敏感性。許多這些病癥是遺傳的并且常染色體隱性的(autosomalrecessive)或X-連接的(X-linked)。存在著超出80種被識(shí)別的原發(fā)性免疫缺陷綜合癥；它們通常由機(jī)能紊亂的免疫系統(tǒng)部分進(jìn)行分類(lèi)，如淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞。原發(fā)性免疫缺陷的治療取決于缺陷的屬性，并且可以包括抗體輸注，長(zhǎng)期抗生素和(在某些情況下)干細(xì)胞移植。免疫缺陷也可是特別的外部過(guò)程或疾病的結(jié)果；所產(chǎn)生的狀態(tài)被稱(chēng)為"二次"或"獲得性"免疫缺陷。二次免疫缺陷的常見(jiàn)原因是營(yíng)養(yǎng)不良，老化和特定的藥物處理(例如化療，疾病改變的抗風(fēng)濕藥，在器官移植后的免疫抑制藥物，糖皮質(zhì)激素)。19許多特定的疾病直接地或間接地?fù)p傷免疫系統(tǒng)。這包括許多類(lèi)型的癌癥，特別地骨髓和血細(xì)胞的癌癥(白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤),和某些慢性感染。免疫缺陷也是獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)的標(biāo)志，其由人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV)引起。HIV直接地攻擊免疫系統(tǒng)。人巨細(xì)胞病毒(HCMV)是皰滲病毒家族的成員。這些dsDNA病毒一般地引起輕微的或亞臨床(subc1incal)疾病，但是可以在免疫能力受損害的個(gè)體中導(dǎo)致嚴(yán)重的全身或局部疾病。全部皰療病毒共有這樣的性能，其能夠在長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)保持潛伏。雖然在免疫能力受損害的患者中原發(fā)性CMV感染可能引起嚴(yán)重的疾病，但更常見(jiàn)的問(wèn)題是潛伏病毒的再活化。免疫能力受損害的患者包括器官移植接受者，經(jīng)歷血滲析的患者，癌癥患者，接收免疫抑制藥物的患者，感染HIV的患者。將免疫受抑制的患者暴露于CMV的外部源應(yīng)當(dāng)被最小化。在一切可能的時(shí)候，具有CMV感染的患者應(yīng)當(dāng)被給與沒(méi)有病毒的器官和/或血液制品。沒(méi)有CMV感染的患者，其被給與來(lái)自CMV-感染供體的器官移需要定^J的血i學(xué)監(jiān)視以便監(jiān)測(cè)上升的^CMV滴定度(thre)，其應(yīng)當(dāng)被早期治療以便預(yù)防潛在地危急生命的感染(正變?yōu)榇_定的)。然而，盡管預(yù)防，常常持續(xù)100天，在6個(gè)月時(shí)疾病的發(fā)病率被估計(jì)為12-22%。使用目前的療法，在移植患者中CMV感染的安全和有效的預(yù)防是不可能的?；谝驯蛔C明的在潛在有效濃度下沒(méi)有腎中毒性，相比于目前在移植接受者和癌癥患者(接收髓抑制性(meelosuppressive)化療或放射治療)中預(yù)防CMV感染的治療，CMX001具有決定性?xún)?yōu)勢(shì)(decidedadvantage)。有需要的大的患者群，其預(yù)先可能沒(méi)有接受現(xiàn)有療法，現(xiàn)在可以被治療。與本發(fā)明的化合物有關(guān)的令人驚訝地低水平的腎中毒性是指在免疫能力受損害的個(gè)體的治療中應(yīng)用這些化合物現(xiàn)在是可能的。此外，雖然抗病毒療法在近年來(lái)已經(jīng)顯著地有進(jìn)展，但是對(duì)目前藥劑的耐受性和顯著的藥物副作用對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)仍然是問(wèn)題。本發(fā)明的共軛化合物在比常規(guī)藥物低的劑量下證明了高口腔生物利用率，并且這對(duì)于抗病性具有重要的意義。更一般地說(shuō)，本發(fā)明提供了治療與骨代謝、病毒感染、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖等相關(guān)的哺乳動(dòng)物病癥的方法。所述方法特別地包括向需要其的人或其它哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的本發(fā)明的前體藥物。適合于這樣的治療的適應(yīng)癥包括老年、絕經(jīng)后或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，變形性骨炎(Paget'sdisease),轉(zhuǎn)移性骨癌(metastaticbonecancers),甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)(hyperparathyroidism),類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis),痛'l"生月幾萎纟宿(algodystrophy)，stemo-costoclavicular骨月巴厚,高歇氏病(Gaucher'sdisease),Engleman病，某些非骨駱病癥和牙周病，人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV),流行性感冒，單純性皰疹病毒(HSV),人皰療病毒6型，巨細(xì)胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒，EB病毒(EBV),7K痘帶狀皰滲病毒，淋巴瘤，血液性病癥如白血病等。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了用于治療由病毒感染所引起的病癥的方法。適合于這樣的治療的適應(yīng)癥包括易染病毒如人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，單純性皰滲病毒(HSV)，人皰滲病毒6型(HHV-6),巨細(xì)胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV),水痘帶狀皰滲病毒，由正痘病毒所引起的疾病(例如重型天花和輕型天花，牛痘(vaccinia),天花，牛痘(cowpox),駱駝痘，猴痘等)，埃博拉病毒，乳頭瘤病毒等。本發(fā)明的前體藥物可以口服，腸道外，局部地，直腸給藥，以及通過(guò)其他途徑給藥，借助于適當(dāng)?shù)膭┝垦b置，按照需要。相對(duì)于與病毒感染有關(guān)的病癥，"有效量"是參考抗病毒化合物的推薦劑量確定的。選擇的劑量將不同，這取決于所選化合物的活性，給藥途徑，被治療的癥狀的嚴(yán)重程度，被治療患者的狀況和先前的病史。然而，在本領(lǐng)域技藝范圍之內(nèi)的是以低于獲得期望的治療效果所需的水平開(kāi)始化合物的劑量，并且逐漸提高劑量直到獲得了期望的效果。如果期望的話(huà)，有效的日劑量可以被分為多次劑量以便給藥，例如每日2-4次劑量。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是對(duì)于任何特定患者的特定的劑量水平將取決于各種因素，包括體重，一般健康狀況，飲食，時(shí)間，給藥途徑，與其他藥物的組合，和被治療疾病的嚴(yán)重程度。通常，本發(fā)明的化合物被分配在單位劑型中，后者包括1%至100%的活性成分。治療劑量的范圍為約0.01-約1，000mg/kg/天，優(yōu)選的是約0.10mg/kg/天-100mg/kg/天，當(dāng)作為藥物給藥于患者，例如人時(shí)。在本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平可以被改變，以便給藥一定量的活性化合物，其有效地獲得對(duì)于特定患者的期望的治療響應(yīng)o在以下的非限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。實(shí)施例1CMX001的臨床前研究如以下表1-2中總結(jié)的，CMX001的臨床前研究表明在小鼠和兔中，相對(duì)于致命的正痘病毒感染，其是基本上完全保護(hù)性的(completelyprotective).在這些動(dòng)物模型中的有效劑量為每日l(shuí)-2mg/kg，達(dá)5天，以低滴定4妾種的方式(inlowtiterinocuhmis)，而晚期需要20-30mg/kg，以單一劑量的形式。表1:CMX001具有相對(duì)于dsDNA病毒的提高的體外效力。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*劑量被口服給藥達(dá)連續(xù)5天另外，在小鼠、大鼠、兔和猴子中已經(jīng)進(jìn)行了超過(guò)21次的毒理學(xué)研究，使用通過(guò)口服途徑輸送的CMX001。在這些研究(不同于通過(guò)i.v.輸送有效劑量的西多福韋)中，沒(méi)有任何腎中毒性的跡象(參見(jiàn)例如以下的實(shí)施例2)。實(shí)施例2臨床研咒進(jìn)行初步研究來(lái)評(píng)估CMX001在健康志愿者中的安全性和藥物動(dòng)力學(xué)。研究包括單劑量臂(SD，singledosearm)和多劑量臂(MD，multipledosearm)。在單劑量臂中，7組6受體接受治療(4受體接收活性藥物，2受體接收安慰劑)。交錯(cuò)登記為2受體(l個(gè)活性藥物，1個(gè)安慰劑)，隨后4受體(組A和B)。對(duì)于75kg受體來(lái)說(shuō)，治療用的兩個(gè)最高劑量的估算單劑量為40mg(0.6mg/kg,組6)和70mg(lmg/kg，組7)。在多劑量臂中，組6MD接收0.1mg/kg，在第0、6和12天；組7MD接收0.2mg/kg，在第0、6和12天。在研究期間在受體的血液和尿中測(cè)量西多福韋、CMX001和CMX064(主要的代謝產(chǎn)物)的水平。受體的胃腸(GI)監(jiān)控包括(a)監(jiān)控GI不利事件的臨床征象，(b)使用可視類(lèi)似物等級(jí)(visualAnalogScale),監(jiān)控臨床癥狀，(c)監(jiān)控食欲損失/厭食，惡心，嘔吐，腹瀉，便秘和腸積氣/腫脹，(d)糞便潛血的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)；血清電解質(zhì)，尿比重，BUN/肌氨酸酐比；血清白蛋白，和脂質(zhì)，和(e)論斷性研究(無(wú)線膠嚢內(nèi)腔鏡檢查，(PillCam,GivenImaging))。當(dāng)完成組6(600pg/kg)的研究后(同時(shí)仍然盲目)，觀察結(jié)果如下沒(méi)有可歸因于藥物的劑量后臨床顯著胃腸膠嚢內(nèi)腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)物。沒(méi)有臨床實(shí)驗(yàn)室值的藥物相關(guān)的臨床顯著變化，包括表示腎官能障礙的那些。沒(méi)有嚴(yán)重的不利事件(SAEs),沒(méi)有顯著的不利事件(AEs)(即^等級(jí)2),沒(méi)有直接可歸因于藥物的AEs。在單劑量給藥后的CMX001的血漿濃度曲線示于圖1中，在單劑量的CMX001后的西多福韋的血漿濃度曲線示于圖2中。表3舉例說(shuō)明了對(duì)于小鼠、兔和人的CMX001與CMX021和<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>計(jì)算基于小鼠刑量為2和10mg/kg,兔刑量為5和10mg/kgND未測(cè)定，BQL低于定量限度上文舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但不應(yīng)被看作其的限制。本發(fā)明由以下權(quán)利要求限定，其中權(quán)利要求的等價(jià)物包括在其中。權(quán)利要求1.一種用于在免疫缺乏受體中病毒感染的治療性和/或預(yù)防性治療的包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物。2,根椐權(quán)利要求1的共軛化合物，其包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或混合物，其中R'是氫，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH=CH2,或-CH2N3;112是氫；和B是嘌p令或嘧。定(pyrimindine);其共價(jià)連接到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；或其藥用可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的共軛化合物，其中所述共軛化合物的形式是對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)物，消旋體或其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯選自西多福韋、環(huán)狀西多福韋、替諾福韋和阿德福韋。5.根據(jù)權(quán)利要求4的共軛化合物，其中所述共軛化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其藥用可接受的鹽。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體具有原發(fā)性或獲得性免疫缺陷。7.根據(jù)權(quán)利要求6的共軛化合物，其中所迷免疫缺乏受體具有由于免疫抑制療法，特別地通過(guò)環(huán)孢菌素的免疫抑制療法的獲得性免疫缺陷。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體是移植患者。9.根據(jù)權(quán)利要求8的共軛化合物，其中所述受體是腎移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述受體遭受慢性疲勞綜合癥。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中病毒感染耐受用非共軛的無(wú)環(huán)核普膦酸酯的治療。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中非共軛的無(wú)環(huán)核苦膦酸酯在所述免疫缺乏受體中顯示毒性副作用。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體感染至少一種dsDNA病毒。14，根據(jù)權(quán)利要求13的共軛化合物，其中所述dsDNA病毒選自由以下組成的組中的任一種人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV),流行性感冒，單純性皰疹病毒(HSV),人皰疹病毒6型(HHV-6),巨細(xì)胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV),水痘帶狀皰疹病毒，重型天花和輕型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，駱駝痘，猴痘，埃博拉病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒，BK病毒和SV40。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體感染病毒或病毒的任一種組合，所述病毒選自HCMV，BK病毒，HHV-6，腺病毒和EBV。16.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體感染兩種或更多種病毒并且所述兩種或更多種病毒顯示出協(xié)同作用。17.根椐權(quán)利要求16的共軛化合物，其中所述病毒是HCMV和BK。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所迷共軛化合物用于治療免疫缺乏受體中的dsDNA病毒感染，其中所迷受體耐受瓦更昔洛韋鹽酸鹽(或更昔洛韋)或者其中所述受體顯示出對(duì)瓦更昔洛韋鹽酸鹽(或更昔洛韋)的副作用。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述共輒化合物用于在用(瓦)更昔洛韋治療后治療巨細(xì)胞病毒(CMV)。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述免疫缺乏受體是人受體。21.根椐前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中共軛化合物以小于5mg/kg的劑量給藥于所述受體。22.根椐前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共軛化合物，其中所述共軛化合物以10或20直至200或5000pg/kg的劑量給藥于所述受體。23.包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物在制造用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的藥物中的用途。24.—種用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的方法，其包括將共軛化合物給藥于該受體，所述共軛化合物包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯。25.根椐權(quán)利要求24的方法，所述共軛化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或混合物，其中R'是氬，-CH3，-CH2OH,-CH2F,-CH=CH2,或-(3關(guān)3;W是氫；和B是嘌呤或嗜咬(pyrimindine);其共價(jià)連接到烷基甘油，烷基丙二醇，l-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；或其藥用可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，其中所述化合物的形式是對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)物，消旋體或其混合物。27.根據(jù)權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)的方法，其中所述無(wú)環(huán)核苷膦酸酯選自西多福韋、環(huán)狀西多福韋、替諾福韋和阿德福韋。28.根椐權(quán)利要求26的方法，其中所述共軛化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其藥用可接受的鹽全文摘要描述了用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的包括共價(jià)連接到脂質(zhì)的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物，以及使用其的組合物和方法。優(yōu)選的共軛化合物是CMX001，其具有右式或其藥用可接受的鹽。文檔編號(hào)A61K47/48GK101678122SQ200880013876公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月25日優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日發(fā)明者G·R·佩恩特申請(qǐng)人:奇默里克斯公司