專利名稱：：一種微針系統(tǒng)及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及由用于刺入皮膚的微針組成的微針系統(tǒng)及其制造方法。
背景技術(shù)：
：一直以來眾所周知，作為對(duì)皮膚具有修飾或功能效果的制劑有含藥效成分的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑、貼膏劑、貼劑、巴布劑等。這些制劑的使用方法為在皮膚表面涂抹或貼付。因此，在使用過程中由于發(fā)汗、清洗、外部壓力等容易消失或脫落。而且，這些制劑是首先是通過制劑中的藥效成分向皮膚滲透，再經(jīng)過體內(nèi)擴(kuò)散來發(fā)揮藥效。然而，由于皮膚表層具有阻止異物入侵的的屏障功能，致使藥效成分的吸收很難達(dá)到發(fā)揮藥理作用的有效劑量，對(duì)皮膚表層特定部位的確保供給也很困難。在美容技術(shù)令頁f中，一般在皮膚表面涂化妝品后采用超聲波滲透法、電泳法等輔助手段^到經(jīng)皮給藥的目的。然而，如上所述，皮膚表層有阻止異物侵入的屏障功能，化妝品成分很難達(dá)到所需劑量。近年，為了解決這些問題，有人利用表面涂布有藥物或化妝品成分的金屬或塑料微針刺入皮膚的方法來向皮膚表面特定部位輸送藥效成分。但是，通過這種方法只能少量給藥，并且金屬或塑料微針殘留于體內(nèi)的事故屢屢發(fā)生，因此它們不適用于人等生體中。為了彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，很多研究致力于接合有水溶性微針的微針系統(tǒng)。例如，有人提出在基板上形成長度為0.5500pm的立方柱或圓柱狀的機(jī)能型微針。專利文獻(xiàn)1中記載這種機(jī)能型微針的針體由生物體內(nèi)可溶解消失的糖類麥芽糖制成，斷面形狀為邊長或直徑0.1100)im的正方形或圓形。日本專利特開2003-238347號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容機(jī)能型微針刺入皮膚表面后，通過微針在皮膚內(nèi)的溶解、膨脹或折斷來實(shí)現(xiàn)藥效成分對(duì)皮膚內(nèi)部的供給。因此，使用機(jī)能型微針可以確保向皮膚內(nèi)特定部位輸送藥效成分。并且，由于微針非常細(xì)小，即使刺入皮膚也無痛感、出血情況的發(fā)生，并且刺入創(chuàng)口能夠快速閉合。因此，使用機(jī)能型微針的方法適用于向皮膚內(nèi)部特定部位輸送藥效成分。但是，如果柱體的機(jī)械強(qiáng)度低，在刺入皮膚表面時(shí)針體會(huì)折斷而無法剌入皮膚。因此，針體需要一定程度以上的機(jī)械強(qiáng)度。然而，當(dāng)使用上述在生物體內(nèi)溶解消失的糖類如麥芽糖為針體材料時(shí)，不易形成具有合適機(jī)械強(qiáng)度的針體。另外，麥芽糖具有強(qiáng)的吸濕性，實(shí)際應(yīng)用中不便使用。本發(fā)明目的在于克服上述不足，提供一種易于剌入皮膚表面、通過在皮膚內(nèi)的溶解、膨脹、折斷等將自身及微針內(nèi)部含有的藥效成分殘留于皮膚中溶解、消失的微針系統(tǒng)。本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供能夠?qū)⑺苄运幬锛盎瘖y品成分中至少一種向皮膚內(nèi)部給藥的微針系統(tǒng)。本發(fā)明提供一種微針系統(tǒng)，其特征在于，由基板和基板上接合的圓柱狀或多角錐狀的用于刺入皮膚表面的微針組成，該微針含有重量比50%以上從殼聚糖、膠原蛋白、明膠和透明質(zhì)酸中選擇的一種或幾種來源于生體的物質(zhì)，具有在生物體內(nèi)能夠溶解膨脹的材料制得。圖1為微針系統(tǒng)例結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為微針系統(tǒng)制造方法例示意圖。符號(hào)說明1，3:用于刺入皮膚表面的微針2，3，5:基板4:V字狀部分10:微針系統(tǒng)技術(shù)方案本發(fā)明所述微針系統(tǒng)，其特征在于，由基板和基板上接合的圓錐狀或多角錐狀的用于剌入皮膚表面的微針組成，該微針由含有重量比50%以上從殼聚糖、膠原蛋白、明膠和透明質(zhì)酸中選擇的一種或幾種來源于生物體的物質(zhì)，能夠在生物體內(nèi)溶解膨脹的材料制得。在本發(fā)明特定范圍內(nèi)，用于剌入皮膚表面的微針，其特征在于，含有重量比50%以上從殼聚糖、膠原蛋白和明膠中選擇的一種或幾種來源于生物體的物質(zhì)。本發(fā)明中使用的殼聚糖，例如，多糖中的一種，是氨基葡萄糖的l，4聚合物。本發(fā)明中使用的殼聚糖，一般由蟹類、蝦類等甲殼動(dòng)物的外骨骼得到的甲殼質(zhì)經(jīng)濃堿中煮沸脫酯處理后得到。本發(fā)明中使用的明膠，例如，由構(gòu)成動(dòng)物的皮膚、骨、軟骨、韌帶、腱等結(jié)締組織的蛋白質(zhì)精制得到。膠原蛋白，例如，由上述的蛋白質(zhì)加水分解，進(jìn)一步精制得到。殼聚糖、膠原蛋白和明膠可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上合用。在本發(fā)明特定范圍內(nèi)，用于剌入皮膚表面的微針含有重量比50%以上從殼聚糖、膠原蛋白、明膠和透明質(zhì)酸中篩選的來源于生物體的物質(zhì)，能夠在生物體內(nèi)溶解膨脹的材料制得。雖然限定用于刺入皮膚的微針含有重量比50%以上的上述來源于生物體的物質(zhì)，但是也可以使用重量比不足50%的除上述來源于生物體的物質(zhì)以外能夠在生物體內(nèi)溶解膨脹的物質(zhì)。但是，由于上述來源于生物體的物質(zhì)具有平展皮膚的美容效果，因此用于剌入皮膚的微針材料優(yōu)選于上述材料種類。除殼聚糖、膠原蛋白以及明膠以外，能夠在生物體內(nèi)溶解或者膨脹的物質(zhì)，例如有麥芽糖、海藻酸鹽、直鏈淀粉、瓊脂糖等多糖類、有羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等纖維素類以及淀粉類等。在本發(fā)明其他限定范圍中，用于剌入皮膚的微針，其特征在于，含有重量比50%以上的透明質(zhì)酸。本發(fā)明中使用的透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖，例如以N-乙酰氨基葡萄糖與葡糖醛酸的二糖單位為結(jié)構(gòu)單元。糖胺聚糖也稱為粘多糖。透明質(zhì)酸，例如，選用從雞冠、臍帶等分離得到來源與生物體的透明質(zhì)酸，優(yōu)選于利用乳酸菌、鏈球菌等大量生產(chǎn)培養(yǎng)得到的透明質(zhì)酸類。作為原料的透明質(zhì)酸重量平均分子量越小，由透明質(zhì)酸制得的成形體的硬度越強(qiáng)；重量平均分子量越大，成形體的機(jī)械強(qiáng)度及韌性越強(qiáng)。因此原料透明質(zhì)酸的重量平均分子量越小，用于刺入皮膚的微針越硬，越容易刺入皮膚，但是機(jī)械強(qiáng)度也隨之降低，保存及刺入皮膚時(shí)容易折斷。所以優(yōu)選使用重量平均分子量40萬以上的透明質(zhì)酸。重量平均分子量采用凝膠滲透色譜法(GPC)測定。本發(fā)明其他限定范圍中，用于剌入皮膚表面的微針含有重量比50%以上的透明質(zhì)酸，由這種在生物體內(nèi)能夠溶解或膨脹的材料制得。雖然于剌入皮膚的微針限定含有重量比50%以上上述來源于生物體的物質(zhì)，但是也可以使用重量比不足50%除上述來源于生物體的物質(zhì)以外在生物體內(nèi)能夠溶解膨脹的物質(zhì)。但是，為確保透明質(zhì)酸具有伸展皮膚的美容效果，優(yōu)選只由透明質(zhì)酸來形成微針。除透明質(zhì)酸外在生物體內(nèi)能夠溶解及膨脹的物質(zhì)，例如，有麥芽糖、海藻酸鹽、直鏈淀粉、瓊脂糖等多糖類、有羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等纖維素類以及淀粉等。本發(fā)明其他限定范圍中用于刺入皮膚表面的微針，其特征在于，含有膠原蛋白重量比5070%，透明質(zhì)酸重量比50~30%。由含有重量比50~70%的膠原蛋白和重量比5030%的透明質(zhì)酸，能夠在生物體內(nèi)溶解膨脹的材料制成的用于刺入皮膚表面的微針機(jī)械強(qiáng)度適宜，易于剌入皮膚，皮膚內(nèi)溶解性優(yōu)良。因此用于刺入皮膚表面的微針優(yōu)選由含有膠原蛋白重量比50~70%和透明質(zhì)酸重量比5030%，在生物體內(nèi)能夠溶解膨脹的材料制得。圖1為微針系統(tǒng)10結(jié)構(gòu)示意圖的1例。如圖1所示，在基板2上形成大量用于刺入皮膚的微針1。用于刺入皮膚表面的微針1必須能夠刺入皮膚。并且，其先端部必須能夠在皮膚內(nèi)部的溶解、膨脹及折斷等殘留于皮膚內(nèi)部。因此用于刺入皮膚表面的微針l從底部向先端部逐漸變細(xì)，先端部以尖銳為優(yōu)選。具體來說，用于刺入皮膚表面的微針1形狀以圓錐狀或三角錐、四角錐、六角錐、八角錐等多角錐狀為優(yōu)選。用于刺入皮膚表面的微針1底部直徑或邊長以100~300pm為優(yōu)選，高度以1001200pm為優(yōu)選。其相鄰微針之間的間隔沒有特殊限定，一般6以100~1000pm為優(yōu)選。用于剌入皮膚的微針1的表面可以涂有藥物和/或化妝品成分至少一種。但是，更優(yōu)選的是用于刺入皮膚的微針1中至少含有一種水溶性的藥物或化妝品成分，這樣可以將藥物和化妝品成分至少一種給皮膚表面內(nèi)投藥。水溶性藥物并沒有特殊的限定，例如，常用的水溶性藥物即可。作為水溶性藥物，例如，解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、類固醇抗炎藥、血管擴(kuò)張藥、抗心律不齊藥、降壓藥、局部麻醉藥、激素藥、抗組胺藥、全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、精神系統(tǒng)用藥、神經(jīng)肌肉阻滯藥、自主神經(jīng)用藥、抗帕金森藥、利尿藥、血管收縮藥、呼吸興奮藥、麻醉藥等。作為解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，例如，布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬等。類固醇抗炎藥，例如，氫化可的松、曲安西龍、潑尼松龍等。血管擴(kuò)張藥，例如，鹽酸地爾硫卓、硝酸異山梨酯等?？剐穆刹积R用藥，例如，鹽酸普魯卡因酰胺、鹽酸美西律等。作為降壓藥，例如，鹽酸可樂定、鹽酸布尼洛爾、卡托普利等。局部麻醉藥，例如鹽酸丁卡因、鹽酸丙胺卡因等。激素藥，例如，丙硫氧嘧啶、雌二醇、雌三醇、孕酮等。抗組胺藥，例如，鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏等。作為全身麻醉藥，例如，戊巴比妥鈉等。鎮(zhèn)靜催眠藥，例如，異戊巴比妥、苯巴比妥等。抗癲癇藥，例如，苯妥英鈉等。精神系統(tǒng)用藥，例如，鹽酸氯丙嗪、鹽酸丙咪嗪、氯氮卓、地西泮等。神經(jīng)肌肉阻滯藥，例如，鹽酸丁二酰膽堿、鹽酸乙哌l松等。作為自主神經(jīng)用藥，例如，溴新斯的明、氯貝膽堿等?？古两鹕?，例如，鹽酸金剛垸胺。利尿藥，例如，氫氟噻嗪、異山梨酯、呋塞米等。血管收縮藥，例如，鹽酸去氧腎上腺素等。呼吸興奮藥，例如，鹽酸洛貝林、地莫拉明、鹽酸納洛酮等。麻醉藥，例如，鹽酸嗎啡、鹽酸可卡因、鹽酸哌替啶等。水溶性化妝品成分并沒有特殊限定，例如，常用的水溶性化妝品成分即可。作為水溶性化妝品，例如，美白成分、抗皺成分、血液循環(huán)促進(jìn)成分、減肥成分、抗菌成分、維生素類等。美白成分，例如，維生素c磷酸酯鈉、維生素C葡萄糖苷、(X(p)-熊果苷、維生素C棕櫚酸酯、曲酸、間苯二酚、氯甲環(huán)酸、油性甘草提取物、維生素A衍生物等。抗鈹成分，例如，維生素A、維生素A酸、醋酸維生素A、維生素A酸棕櫚酸酯等。血液循環(huán)促進(jìn)成分，例如，醋酸生育酚、辣椒素等。減肥成分，例如，覆盆子酮、月見草提取物、海藻提取物等。抗菌成分，例如，異丙基甲酚、光敏感劑、氧化鉛等。維生素類，例如，維生素D2、維生素D3、維生素K等。雖然上述藥物均為分子量600以下的低分子化合物，但是也可以使用高分子的藥物。優(yōu)選的高分子藥物，如生物活性肽類及其衍生物、核酸、寡核苷酸、各種抗原蛋白質(zhì)、細(xì)菌、病毒片段等。作為生物活性肽類及其衍生物，如降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)素、甲狀旁腺素(PTH)、hPTH(1—34)、EGF、胰島素、促胰液素、催產(chǎn)素、血管緊張素、P-內(nèi)啡肽、胰高血糖素、胰泌素、促生長素抑制素、胃泌素、促黃體激素釋放激素、腦啡肽、神經(jīng)降壓肽、心房鈉尿肽、生長激素、生長激素釋放激素、緩激肽、P物質(zhì)、強(qiáng)啡肽、促甲狀腺激素、催乳素、干擾素、白介素、G-CSF、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加壓素、生長調(diào)節(jié)素、內(nèi)皮縮血管肽、胎盤提取物、及它們的鹽等?？乖鞍踪|(zhì)，例如，HBs表面抗原、HBe抗原、破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素、P淀粉樣多肽等。如上所述，在微針系統(tǒng)10中，基板2上接合有很多用于刺入皮膚的微針。基板2能夠在其表面上形成用于剌入皮膚表面的微針1，且只要與用于刺入皮膚的微針1具有接合親和性，就沒有特殊限定。基板2可以是，如聚酰胺類樹脂、氨基甲酸乙酯樹脂、聚乙烯醇、鋁等形成的薄膜或薄片。基板2的厚度可以是，如1001000pm。另外，基板2與用于刺入皮膚的微針1一樣，可以由在生物體內(nèi)能夠溶解和膨脹的材料來組成。微針系統(tǒng)10的制造方法沒有特殊的限定。微針系統(tǒng)10可以使用以往已知的任意方法來制造。例舉微針系統(tǒng)10的制造方法，如下列(1)~(4)制造方法。方法(1)在形成有所述微針1對(duì)應(yīng)形狀孔穴的模具上，流延含有重量比50%以上的從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中選擇的來源于生物體的物質(zhì)，這種在生物體內(nèi)能夠溶解或膨脹的材料，并且根據(jù)需要含有藥物以及化妝品成分至少一種的水溶液之后，通過室溫或加熱環(huán)境下放置干燥，使水溶液中的水分蒸發(fā)，待其成型物的基板2層積后，將成型物從模具中剝離，即得在基板2上形成的用于剌入皮膚的微針1。方法(2)在上述模具表面流延上述水溶液形成溶液層，通過室溫或加熱環(huán)境下放置干燥使水溶液中的水分蒸發(fā)后，剝離成型物即得微針系統(tǒng)。根據(jù)方法(2)可以得到微針系統(tǒng)IO，其基板2和用于剌入皮膚表面的微針l均由重量比50%以上的從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中選擇的來源于生物體的物質(zhì)、該物質(zhì)為能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹，并且根據(jù)需要可以含有藥物以及化妝品成分至少一種的材料來組成的微針系統(tǒng)10。方法(3)選擇含有重量比50%以上的從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中的來源于生物體的物質(zhì)，并在生物體內(nèi)能夠溶解或膨脹的材料和根據(jù)需要含有藥物以及化妝品成分中至少一種的水溶液在基板2上依照用于刺入皮膚表面的微針1的形狀射出成型后，通過室溫或加熱環(huán)境下放置干燥，使水溶液中的水分蒸發(fā)得到微針系統(tǒng)。方法(4)按照?qǐng)D2所示，將含有重量比50%以上的從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中選擇的來源于生物體的物質(zhì)，能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料和根據(jù)需要含有藥物以及化妝品成分至少一種的水溶液流延，通過室溫或加熱環(huán)境下放置干燥，使水溶液中的水分蒸發(fā)制作薄膜基板5，在制得的薄膜基板5上刻入V字狀的切割線形成V字部分4，如箭頭6所指示，將該V字部分4翻折成針狀形成用于刺入皮膚的微針3，即得微針系統(tǒng)。按照該方法(4)容易制造微針系統(tǒng)。在上述微針系統(tǒng)制造方法中，用于刺入皮膚表面的微針1的材料，可以使用含有重量比50%以上從殼聚糖、膠原蛋白及明膠中選擇的來源生物體的物質(zhì)，能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料。用于刺入皮膚表面微針的材料，可以是重量比50%以上來源于生物體的物質(zhì)透明質(zhì)酸，或重量比50~70%來源于生物體的物質(zhì)膠原蛋白和重量比50~30%來源于生物體的物質(zhì)透明質(zhì)酸，能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料。微針系統(tǒng)10的組成如上所述，微針系統(tǒng)10上用于剌入皮膚的微針1具有合適的機(jī)械強(qiáng)度、韌性及硬度，易于刺入皮膚而不折斷，并且殘留于皮膚中能夠溶解消失。因此，微針可以確保將殼聚糖、膠原蛋白及明膠中選擇的來源于生物體的物質(zhì)或透明質(zhì)酸輸送到皮膚的特定部位。通過在用于刺入皮膚的微針1中添加藥物或化妝品成分至少一種，可以確保將藥物或化妝品成分至少一種輸送到皮膚的特定部位。另外，如果從殼聚糖、膠原蛋白及明膠中選擇的來源生物體的物質(zhì)、透明質(zhì)酸、藥物及化妝品成分均為水溶性，則可以在用于刺入皮膚的微針1中添加大量的藥物及化妝品成分。并且，以水溶性的來源于生物體的物質(zhì)作為用于刺入皮膚的微針1的材料時(shí)，制造微針系統(tǒng)10不需要高溫加熱，可以抑制藥物及化妝品成分因加熱分解而降低藥物及化妝品成分的療效。本發(fā)明的具體實(shí)施例說明如下，但本發(fā)明不僅限于以下具體實(shí)施例。(實(shí)施例1)室溫條件下將20重量分的膠原蛋白(株式會(huì)社Nippi，商品名「Riyasusyaku」，分子量5000)溶解于100重量分的水中，制得膠原蛋白水溶液。將制得的膠原蛋白水溶液流延于聚甲基異丁烯酸薄板上，通過室溫干燥制得厚度500pm的膠原蛋白基板。在制得的膠原蛋白基板上，按照?qǐng)D2所示V字狀切割線形成大量V字狀部分。翻折V字狀部分，形成很多高度800pm、底邊寬300pm的用于刺入皮膚的微針，從而得到微針系統(tǒng)。將制得的微針系統(tǒng)按壓入受試者的面部皮膚時(shí)，受試者無痛感產(chǎn)生，面部皮膚上形成很多孔洞。然后在形成了孔洞的皮膚表面涂重量比1%的維生素C磷酸酯鈉水溶液，結(jié)果表明容易熱分解的維生素C確實(shí)滲透到了皮膚中。(實(shí)施例2)室溫條件下將15重量分的透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemicalCo.Ltd.,商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量IO萬)及0.15重量分的維生素C磷酸酯鈉溶解于IOO重量分的水中，制得透明質(zhì)酸鈉水溶液。將制得的透明質(zhì)酸水溶液按照實(shí)例1同樣的方法制造微針系統(tǒng)。制得的微針系統(tǒng)直徑為lcm。將制得的微針系統(tǒng)貼到直徑2cm的圓形膠布上。將微針系10統(tǒng)按壓入受試者面部褐斑處，微針剌入皮膚深度達(dá)200pm，保持該貼付狀態(tài)1小時(shí)后剝離除去微針系統(tǒng)。受試者無痛感產(chǎn)生。并確認(rèn)面部皮膚中殘留有大量折斷的微針尖部。上述微針系統(tǒng)持續(xù)使用l個(gè)月后，受試者面部褐斑變淺。(實(shí)施例3)室溫條件下，將重量分20的膠原蛋白(株式會(huì)社NIPPI，商品名「Riyasusyaku」，分子量5000)和重量分0.06的a-熊果苷(江崎Guriko株式會(huì)社)溶解于重量分100的水中，制得膠原蛋白水溶液。將制得的膠原蛋白水溶液按照實(shí)例1同樣的方法制造微針系統(tǒng)。將制得的微針系統(tǒng)貼合到直徑2cm的圓形膠布上。將微針系統(tǒng)按壓入受試者面部褐斑處，微針刺入皮膚深達(dá)200pm，保持該貼付狀態(tài)1小時(shí)后剝離除去微針系統(tǒng)。受試者無痛感產(chǎn)生。并確認(rèn)面部皮膚中殘留有大量折斷的微針尖部。(實(shí)施例4)室溫條件下，將重量分20的透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemical株式會(huì)社，商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量10萬)和重量分0.2的tartorazine(NacalaiTesque株式會(huì)社，試劑，滲透性強(qiáng)的橙色色素，模型化合物)溶解于重量分100的水中制得透明質(zhì)酸水溶液。將上述水溶液流延在具有大量深600pm、底邊直徑200pm的圓錐狀孔穴的模具上，室溫下干燥后剝離模具，得到圖1所示的微針系統(tǒng)。在制得的微針系統(tǒng)上形成了高600nm、底邊直徑200pm圓錐狀的用于剌入皮膚的微針。將制得的微針系統(tǒng)與直徑2cm的膠布一起按壓于大鼠皮膚，1小時(shí)后除去微針系統(tǒng)。微針系統(tǒng)持續(xù)使用1個(gè)月后，顯微鏡觀察大鼠皮膚斷面，觀察到tartorazine滲入皮膚深處。(實(shí)施例5)室溫條件下，將重量分20的透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemical株式會(huì)社，商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量10萬)和重量分0.2的考馬斯亮藍(lán)(東京化成株式會(huì)社，試劑，對(duì)蛋白質(zhì)吸附性強(qiáng)的藍(lán)色色素，模型化合物)溶解于重量分100的水中得到透明質(zhì)酸水溶液。將制得的透明質(zhì)酸水溶液按照實(shí)施例4同樣的方法制造微針系統(tǒng)。在制得的微針系統(tǒng)上形成了高600pm、底邊直徑200Mm圓錐狀的用于刺入皮膚的微針。將制得的微針系統(tǒng)貼到直徑2cm的圓形膠布上，與膠布一起按壓于大鼠皮膚上，1小時(shí)后除去微針系統(tǒng)。除去微針系統(tǒng)后，顯微鏡觀察大鼠皮膚斷面，結(jié)果皮膚中微針形狀的部分被考馬斯亮藍(lán)染色。(實(shí)施例6)室溫條件下，重量分50的水和重量分50的甲醇混合溶液中加入重量分10的水膨脹性殼聚糖(SEChemical株式會(huì)社，商品名「Kitosan-SECF3」)，制得殼聚糖水溶液。將制得的殼聚糖水溶液按照實(shí)施例4同樣的方法制造微針系統(tǒng)。在制得的微針系統(tǒng)上形成了高600^tm、底邊直徑200pm圓錐狀的用于刺入皮膚的微針。將制得的微針系統(tǒng)按壓入受試者的面部皮膚時(shí)，受試者無痛感產(chǎn)生，面部皮膚上形成大量的孔洞。然后在形成了孔洞的皮膚表面涂氫醌水溶液(濃度為重量比1%)，結(jié)果表明相對(duì)不穩(wěn)定的化學(xué)物質(zhì)氫醌滲入到了皮膚中。(實(shí)施例7)室溫條件下，將重量分14的膠原蛋白(株式會(huì)社Mppi，商品名「Riyasusyaku」，分子量5000)和重量分7的透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemical株式會(huì)社，商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量10萬)溶解于100重量分的水中，制得膠原蛋白透明質(zhì)酸混合水溶液。將制得的膠原蛋白和透明質(zhì)酸混合水溶液按照實(shí)施例4同樣的方法制造微針系統(tǒng)。將制得的微針系統(tǒng)貼到直徑2cm的圓形膠布上，與膠布一起按壓到受試者額頭皺紋部分的皮膚處，使微針系統(tǒng)的微針刺入皮膚，1小時(shí)后除去微針系統(tǒng)。給藥后皺紋部分伸展膨脹，皺紋減輕，效果持續(xù)約2個(gè)月。(實(shí)施例8)室溫條件下，將重量分14的透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemical株式會(huì)社，商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量10萬)和重量分0.056的維生素A(NacalaiTesque株式會(huì)社，試劑)溶解于重量分100的水中制得透明質(zhì)酸鈉-維生素A水溶液。將制得的透明質(zhì)酸鈉-維生素A水溶液流延于實(shí)施例4中相同的模具上，室溫條件下使水分蒸發(fā)濃縮30分鐘后，用紗布擦拭模具表面，完全除去除充填入圓錐孔穴內(nèi)以外的濃縮液。然后，將重量分20的透明質(zhì)酸鈉溶解于重量分100的水中制得的僅含有透明質(zhì)酸的水溶液流延于模具上使其厚度達(dá)到lmm，室溫干燥24小時(shí)后剝離模具，制得僅用于刺入皮膚的微針中含有維生素A的微針系統(tǒng)。微針系統(tǒng)的幾何形狀為面積lcm2的圓形。將制得的微針系統(tǒng)按壓于受試者面部色斑處，使系統(tǒng)上的微針剌入皮膚，使用1小時(shí)后除去微針系統(tǒng)。每日使用三次，l周后色斑基本消失。(實(shí)施例9)室溫條件下，將重量分15的明膠(株式會(huì)社Nippi，商品名「NippiHighGradeGelatin-APAT」，分子量60000)溶解于重量分100的水中制得明膠水溶液。將制得的膠原蛋白透明質(zhì)酸混合水溶液按照實(shí)施例4同樣的方法制造微針系統(tǒng)。將制得的微針系統(tǒng)貼合到直徑2cm的圓形膠布上，與膠布一起按壓到受試者額頭皺紋處，使系統(tǒng)上的微針刺入皮膚，1小時(shí)后除去微針系統(tǒng)。給藥后皺紋部分伸展膨脹，皺紋部分不明顯，效果持續(xù)約2個(gè)月。(實(shí)施例10)室溫條件下，將0.15g明膠(株式會(huì)社Nippi，商品名「NippiHighGradeGelatin-APAT」，分子量60000)和0.05g透明質(zhì)酸鈉(KibunFoodChemical株式會(huì)社，商品名FCH-SU，來源于生物發(fā)酵，分子量IO萬)溶解于lg水中，制得明膠和透明質(zhì)酸混合溶液。另將牛胰島素(NacalaiTesque株式會(huì)社)溶解于pH2.5的鹽酸水溶液中制得0.003g/ml的牛胰島素水溶液。取制得的牛胰島素水溶液1ml加入明膠和透明質(zhì)酸混合溶液中制得胰島素水溶液。將制得的胰島素水溶液按照實(shí)施例4同樣的方法制造微針系統(tǒng)(胰島素微針)。將制得的微針系統(tǒng)貼合于直徑2cm的圓形膠布上，與膠布一起使用于下面的降血糖試驗(yàn)中。糖尿病大鼠模型的制備將鏈脲霉素(STZ)溶解于枸櫞酸緩沖溶液中(pH4.4)制得STZ溶液。從大鼠尾靜脈注射STZ溶液50mg/kg，第二周及第三周測量血糖值，空腹時(shí)血糖250mg/dl以上的大鼠為糖尿病模型大鼠進(jìn)行以下試驗(yàn)。降血糖試驗(yàn)試驗(yàn)前將糖尿病模型大鼠禁食14小時(shí)。用戊巴比妥G0mg/kg)將大鼠麻醉，剪除腹部鼠毛，取上述胰島素微針1枚腹部皮膚給藥使用1小時(shí)。分別于3小時(shí)、5小時(shí)、7小時(shí)及9小時(shí)后取血，測量血糖值。結(jié)果如表l13所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(比較例1)室溫條件下，將重量分50的麥芽糖1水合物(NacalaiTesque株式會(huì)社，試劑特級(jí))溶解于重量分100的水中制得麥芽糖1水合物水溶液，將該水溶液流延于實(shí)施例4中使用的模具上，36。C下減壓干燥24小時(shí)蒸發(fā)水分。干燥后貼上膠布，從模具取出微針系統(tǒng)。室溫條件下，從模具中取出的微針系統(tǒng)放置10分鐘后，因吸濕造成微針的尖端部分軟化，無法刺入皮膚。(比較例2)按照實(shí)施例1同樣方法用比較例1中制得的麥芽糖1水合物水溶液制得厚度500pm的麥芽糖薄片。通過在制得的麥芽糖薄片上刻入V字狀切割線形成V字狀部分，但V字部分無法翻折成型。應(yīng)用前景本發(fā)明中的微針系統(tǒng)，適用于醫(yī)療及化妝品等領(lǐng)域中。權(quán)利要求1.一種微針系統(tǒng)，包括基板和上述基板上接合的圓錐狀或多角錐狀的用于刺入皮膚表面的微針。其特征在于，上述用于刺入皮膚表面內(nèi)的微針由含有重量比50％以上的從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中選擇的一種或多種來源于生物體的物質(zhì)，并能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料制成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微針系統(tǒng)，其特征在于，所述用于剌入皮膚表面內(nèi)的微針由含有重量比50%以上的從殼聚糖、膠原蛋白及明膠中選擇的一種或多種來源于生物體的物質(zhì)，并能夠在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料制成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微針系統(tǒng)，其特征在于，所述用于刺入皮膚表面內(nèi)的微針含有重量比50%以上的透明質(zhì)酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微針系統(tǒng)，其特征在于，所述用于刺入皮膚表面內(nèi)的微針含有重量比50%~70%的膠原蛋白和50%~30%的透明質(zhì)酸。5.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的微針系統(tǒng)，其特征在于，所述用于刺入皮膚表面內(nèi)的微針中含有水溶性藥物和化妝品成分至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的微針系統(tǒng)，其特征在于，上述基板是由在生物體內(nèi)能夠溶解或膨脹的材料制得的薄膜基板；上述基板接合有通過V字狀切割線形成的V字狀部分；通過上述V字部分翻折成針制成上述用于剌入皮膚表面的微針系統(tǒng)。7.根據(jù)權(quán)利要求1~5中所鴻微針系統(tǒng)的制造方法，其特征在于，在由生物體內(nèi)能夠溶解或膨脹的材料制得的薄膜基板上刻入V字狀切割線形成V字狀部分，通過上述V字部分翻折成針狀制成的用于刺入皮膚表面的微針。全文摘要本發(fā)明提供一種易于刺入皮膚表面，并能在皮膚內(nèi)溶解或膨脹的微針系統(tǒng)。該微針系統(tǒng)，包括基板和基板上接合的圓錐狀或多角錐狀的用于刺入皮膚表面的微針。該微針由含有重量比50％以上從殼聚糖、膠原蛋白、明膠及透明質(zhì)酸中選擇的一種或多種來源于生物體的物質(zhì)，并能在生物體內(nèi)溶解或膨脹的材料制成。文檔編號(hào)A61M37/00GK101687090SQ200880015048公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年4月1日優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日發(fā)明者北川智也,大島賢太郎,山本昌,權(quán)英淑,神山文男,飛永芳一申請(qǐng)人:考司美德制藥株式會(huì)社