一種疊層式微針系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】一種疊層式微針系統(tǒng)及其制備方法，屬于醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明通過利用可溶性的天然高分子材料或高分子聚合物制備疊層結(jié)構(gòu)，即針體的外層與內(nèi)層。包裹目標(biāo)藥物的針體的外層具有良好的堅(jiān)固性，可以容易地穿透皮膚角質(zhì)層，且能在富含水分的皮膚環(huán)境下迅速溶解，起到釋放目標(biāo)藥物的效果。由于針體的內(nèi)層并無法穿透皮膚，故針體的內(nèi)層不含目標(biāo)藥物。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)除了起到加強(qiáng)針體穿透皮膚的效果外，同時(shí)能減少目標(biāo)藥物的浪費(fèi)。本發(fā)明的基座具有較好的抗壓性，改善基座受壓易碎的問題。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)易，避免高溫處理，有利于保持目標(biāo)藥物的活性，操作簡(jiǎn)便。
【專利說明】一種疊層式微針系統(tǒng)及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種透過皮膚傳輸藥物的微針陣列。本發(fā)明具有良好的靶向性，將藥物、疫苗等目標(biāo)物質(zhì)釋放在目標(biāo)部位，從而實(shí)現(xiàn)更高的給藥效率。

【背景技術(shù)】
[0002]微針系統(tǒng)改善了傳統(tǒng)的經(jīng)皮膚給藥方式的缺點(diǎn)，具有無痛、操作簡(jiǎn)便、微型化的優(yōu)點(diǎn)，為長(zhǎng)期承受由藥物注射引起的壓力的患者帶來希望。微針通常由生物方向的微電機(jī)技術(shù)(MEMs)進(jìn)行加工，主要分為固體微針、涂層微針、可溶性微針、空心微針4大類。固體微針操作簡(jiǎn)便，但微針在皮膚上形成的微通道卻受到時(shí)間的限制；涂層微針制備簡(jiǎn)單，卻限制了藥物劑量；空心微針可傳遞液態(tài)藥物，但制作復(fù)雜、針頭易在體內(nèi)斷裂而帶來危險(xiǎn)。
[0003]可溶性微針具有避免金屬或硅材料制成的微針針頭折斷在體內(nèi)造成的安全隱患、制作簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些缺點(diǎn)，主要包括幾點(diǎn):可溶性材料會(huì)對(duì)藥物、疫苗的活性造成一定的影響；可溶性材料的硬度有一定的限制，故針體無法整體穿透皮膚角質(zhì)層，降低給藥率、增加藥物、疫苗的浪費(fèi)；基底的抗壓性不足，在施壓的過程中易斷裂，不利于操作。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的可溶性微針的不足，利用可溶性的天然高分子材料和高分子聚合物的優(yōu)勢(shì)，制備一種疊層式微針系統(tǒng)，解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，主要包括幾點(diǎn):針體陣列具有足夠的硬度與強(qiáng)度穿透皮膚角質(zhì)層，使包裹目標(biāo)藥物的針體的外層能在短時(shí)間內(nèi)溶解，起到減少浪費(fèi)目標(biāo)藥物、提高給藥率的效果；基座具有良好的抗壓性，可以分散微針在施壓時(shí)的受力而不易被折斷；包裹目標(biāo)藥物的可溶性材料不具有毒性，且具有穩(wěn)定目標(biāo)藥物活性的特點(diǎn)，能較大程度地降低了對(duì)目標(biāo)藥物的活性的影響。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]一種疊層式微針系統(tǒng)，該微針系統(tǒng)含有基座和布置在基座上的針體陣列，其特征在于:每個(gè)針體分為外層與內(nèi)層。外層為含有目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成；內(nèi)層為不含目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成。針體陣列的基材采用可溶性的天然高分子材料或高分子聚合物；基底的基材采用高分子材料。
[0007]上述技術(shù)方案中，所述的目標(biāo)藥物包括胰島素、乙肝疫苗、流感疫苗等；可溶性的天然高分子材料采用絲素蛋白、殼聚糖、膠原等；可溶性的高分子聚合物采用羧甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮等；基座的高分子材料采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯燒麗等。
[0008]本發(fā)明的另一技術(shù)特征是:所述的內(nèi)層占針體整體高度的1/4?1/2。
[0009]本發(fā)明提供的疊層式微針系統(tǒng)的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟:
[0010](a)制作微針母板:利用微納米加工工藝、激光切割或機(jī)械雕刻的方法制備硅材料或金屬材料的微針母板；
[0011](b)制作微針模板:將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵蘸螅馀?，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，置于70-85°C的烘箱中I至2小時(shí)，得到固態(tài)的聚二甲基硅氧烷，然后將其從微針母板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的微針模板；
[0012](c)制備針體的外層:將可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物與目標(biāo)藥物進(jìn)行混合形成混合液后，將體積為1/2至3/4的針體陣列的總體積的混合液澆注至帶有陣列狀微孔的微針模板，進(jìn)行抽真空5至15分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干3至5小時(shí)；
[0013](d)制備針體的內(nèi)層:將體積為1/4至1/2的針體陣列的總體積的可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空3至5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干2至4小時(shí)；
[0014](e)制備基座:將微針模板的基座注滿高分子聚合物，常溫靜置晾干10至20小時(shí)，待其固化后從模板上分離下來，即得疊層式微針系統(tǒng)。
[0015]本發(fā)明所述的固化劑優(yōu)選采用硅橡膠固化劑。
[0016]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及突出性效果:①本發(fā)明提出的微針系統(tǒng)能夠保留針體的硬度與強(qiáng)度，能成功穿透皮膚角質(zhì)層，并在短時(shí)間內(nèi)溶解，起到釋放目標(biāo)藥物的效果。②本發(fā)明的微針系統(tǒng)的基座具有良好的抗壓性，可以分散微針在施壓時(shí)的受力，使其不易折斷，便于操作。③本發(fā)明的微針系統(tǒng)將藥物、疫苗等目標(biāo)物質(zhì)主要集中在針體的外層，減少目標(biāo)物質(zhì)的浪費(fèi)，提高給藥效率。④本發(fā)明的微針系統(tǒng)可根據(jù)不同的給藥需求實(shí)現(xiàn)不同藥物劑量的要求。⑤本發(fā)明的材料均使用生物可溶性材料，具有便于生產(chǎn)、不產(chǎn)生生物危害、便于操作、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1為本發(fā)明提供的疊層式微針系統(tǒng)的立體圖。
[0018]圖2為疊層式微針系統(tǒng)的針體部分的結(jié)構(gòu)。
[0019]圖3為疊層式微針系統(tǒng)的制備流程圖。
[0020]圖中:1-針體；2-基座；3-外層；4_內(nèi)層；5_微針母板；6_微針模板；7_疊層式微針系統(tǒng)。

【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
[0022]本發(fā)明提供的一種疊層式微針系統(tǒng)含有基座2和布置在基座上的針體陣列(如圖1所示)，每個(gè)針體I分為兩層，即外層3和內(nèi)層4 (參見圖2)，內(nèi)層優(yōu)選占針體整體高度的1/4?1/2。外層3為含有目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成；內(nèi)層4為不含目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成；目標(biāo)藥物包括胰島素、乙肝疫苗或流感疫苗等。
[0023]所述針體陣列的基材采用可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物；例如可溶性的天然高分子材料可采用絲素蛋白、殼聚糖或膠原；可溶性的高分子聚合物可采用羧甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸或聚乙烯吡咯烷酮；基底的基材采用高分子材料，例如采用聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0024]本發(fā)明提供的疊層式微針系統(tǒng)的制備方法(參見圖3)，具體包括如下步驟:
[0025](a)制作微針母板5:利用微納米加工工藝、激光切割或機(jī)械雕刻的方法制備硅材料或金屬材料的微針母板；
[0026](b)制作微針模板6:將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進(jìn)行混合(固化劑優(yōu)選采用硅橡膠固化劑或其它類型的固化劑)，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵蘸螅馀?，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，置于70-85°C的烘箱中I至2小時(shí)，得到固態(tài)的聚二甲基硅氧烷，然后將其從微針母板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的微針模板；
[0027](C)制備針體的外層:將可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物與目標(biāo)藥物進(jìn)行混合形成混合液后，將體積為1/2至3/4的針體陣列的總體積的混合液澆注至帶有陣列狀微孔的微針模板，進(jìn)行抽真空5至15分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干3至5小時(shí)；
[0028](d)制備針體的內(nèi)層:將體積為1/4至1/2的針體陣列的總體積的可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空3至5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干2至4小時(shí)；
[0029](e)制備基座:將微針模板的基座注滿高分子聚合物，常溫靜置晾干10至20小時(shí)，待其固化后從模板上分離下來，即得疊層式微針系統(tǒng)7。
[0030]將疊層式微針系統(tǒng)扎入皮膚后，針體的外層隨可溶性材料在溶解的過程中，將目標(biāo)藥物釋放到目標(biāo)部位，發(fā)揮作用。
[0031]本發(fā)明中的微針系統(tǒng)與傳統(tǒng)的微針系統(tǒng)進(jìn)行比較，疊層結(jié)構(gòu)具有減少目標(biāo)藥物的浪費(fèi)、針體堅(jiān)固性增加、基座抗壓性提高而不易斷裂、利于操作的優(yōu)點(diǎn)。微針針體外層的可溶性材料與目標(biāo)藥物劑量的比可根據(jù)各自的藥物應(yīng)用需求進(jìn)行調(diào)整，以滿足不同的臨床用藥需求。
[0032]下面給出本發(fā)明的幾個(gè)具體實(shí)施例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明。
[0033]實(shí)施例1:
[0034](a)采用激光切割方法制備不銹鋼材料的微針母板；
[0035](b)利用微針母板制作聚二甲基硅氧烷微針模板。將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和硅橡膠固化劑按體積比為8:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵蘸?，除去氣泡，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，置于70°C的烘箱中烘2小時(shí)，得到固態(tài)的聚二甲基硅氧烷，然后將其從微針母板上撕下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基硅氧烷微針模板；
[0036](c)制備針體的外層:將質(zhì)量體積比為7.8%的絲素蛋白溶液與0.2IU的胰島素按4:1的體積比例混合形成混合液后,將體積為3/4的針體陣列的總體積的混合液澆注至聚二甲基硅氧烷微針模板，抽真空5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干5小時(shí)；
[0037](d)制備針體的內(nèi)層:將體積為1/4的針體陣列的總體積的質(zhì)量體積比為7.8%的絲素蛋白溶液澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空3分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干2小時(shí)；
[0038](e)制備基座:將微針模板的基座注滿質(zhì)量體積比為50%的聚乙烯醇(分子量介于13，000至23，000之間)，常溫靜置晾干10小時(shí)，將固化得到的微針陣列從模板上分離下來，即得到裝載胰島素的疊層式微針系統(tǒng)。
[0039]實(shí)施例2:
[0040](a)采用微納米加工工藝制備硅材料的微針母板；
[0041](b)利用微針母板制作聚二甲基硅氧烷微針模板。將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和硅橡膠固化劑按體積比為10:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵蘸螅馀?，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，置于80°c的烘箱中烘1.5小時(shí)，得到固態(tài)的聚二甲基硅氧烷，然后將其從微針母板上撕下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基硅氧烷微針模板；
[0042](c)制備針體的外層:將質(zhì)量體積比為15%的透明質(zhì)酸溶液與20 μ g/mL的乙肝疫苗按10:1的體積比例混合形成混合液后,將體積為5/8的針體陣列的總體積的混合液澆注至聚二甲基硅氧烷微針模板，抽真空10分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干4小時(shí)；
[0043](d)制備針體的內(nèi)層:將體積為3/8的針體陣列的總體積的質(zhì)量體積比為15%的透明質(zhì)酸溶液澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干3小時(shí)；
[0044](e)制備基座:將微針模板的基座注滿質(zhì)量體積比為50%的聚乙烯吡咯烷酮溶液，常溫靜置晾干15小時(shí)，將固化得到的微針陣列從模板上分離下來，即得到裝載乙肝疫苗的疊層式微針系統(tǒng)。
[0045]實(shí)施例3:
[0046](a)采用機(jī)械雕刻的方法制備不銹鋼材料針模板；
[0047](b)利用微針母板制作聚二甲基硅氧烷微針模板。將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按體積比為12:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵?；除去氣泡，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，至于85°C的烘箱中烘2小時(shí)，即得到固態(tài)的聚二甲基硅氧烷，然后將其從微針模板上撕下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基硅氧烷微針模板；
[0048](c)制備針體的外層:將質(zhì)量體積比為8%的絲素蛋白溶液與5mg/mL的流感疫苗按4:1的體積比例混合形成混合液后，將體積為1/2的針體陣列的總體積的混合液澆注至聚二甲基硅氧烷微針模板，抽真空5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干3小時(shí)；
[0049](d)制備針體的內(nèi)層:將體積為1/2的針體陣列的總體積的質(zhì)量體積比為50%的聚乙烯吡咯烷酮溶液澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空4分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干4小時(shí)；
[0050](e)制備基座:將微針模板的基座注滿質(zhì)量體積比為20%的聚乙烯醇(分子量85，000至124，000,常溫靜置晾干12小時(shí)，將固化得到的微針陣列從模板上分離下來，即得到裝載流感疫苗的疊層式微針系統(tǒng)。
【權(quán)利要求】
1.一種疊層式微針系統(tǒng)，該微針系統(tǒng)含有基座(3)和布置在基座上的針體陣列，其特征在于:每個(gè)針體分為兩層，即外層(I)和內(nèi)層(2);外層(I)為含有目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成；內(nèi)層(2)為不含目標(biāo)藥物的可溶性材料構(gòu)成；所述針體陣列的基材采用可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物；基底的基材采用高分子材料。
2.如權(quán)利要求1所述的一種疊層式微針系統(tǒng)，其特征在于:所述的目標(biāo)藥物包括胰島素、乙肝疫苗或流感疫苗。
3.如權(quán)利要求1所述的一種疊層式微針系統(tǒng)，其特征在于:所述的可溶性的天然高分子材料采用絲素蛋白、殼聚糖或膠原；可溶性的高分子聚合物采用羧甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸或聚乙烯吡咯烷酮；基底的高分子材料采用聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種疊層式微針系統(tǒng)，其特征在于:所述的內(nèi)層占針體整體高度的1/4?1/2。
5.一種疊層式微針系統(tǒng)的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (a)制作微針母板:利用微納米加工工藝、激光切割或機(jī)械雕刻的方法制備硅材料或金屬材料的微針母板； (b)制作微針模板:將聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵蘸螅馀?，然后將加有固化劑的液態(tài)聚二甲硅氧烷澆注至微針母板上，置于70-85°C的烘箱中I至2小時(shí)，得到固態(tài)的聚二甲基硅氧燒，然后將其從微針母板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的微針模板； (c)制備針體的外層:將可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物與目標(biāo)藥物進(jìn)行混合形成混合液后，將體積為1/2至3/4的針體陣列的總體積的混合液澆注至帶有陣列狀微孔的微針模板，進(jìn)行抽真空5至15分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干3至5小時(shí)； (d)制備針體的內(nèi)層:將占針體陣列總體積的1/4至1/2的可溶性的天然高分子材料或可溶性的高分子聚合物澆注至微針模板，進(jìn)行抽真空3至5分鐘，將氣泡吸除，常溫靜置晾干2至4小時(shí)； (e)制備基座:將微針模板的基座注滿高分子聚合物，常溫靜置晾干10至20小時(shí)，待其固化后從模板上分離下來，即得疊層式微針系統(tǒng)。
6.如權(quán)利要求5所述的一種疊層式微針系統(tǒng)的制備方法，其特征在于:固化劑采用硅橡膠固化劑。
【文檔編號(hào)】A61M37/00GK104338235SQ201410587595
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月28日
【發(fā)明者】劉冉, 羅欣瑩, 仰雪瑤 申請(qǐng)人:清華大學(xué)