專利名稱：：苯磺酰胺亞甲基取代的巰基吡咯烷碳青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯磺酰胺亞甲基取代的巰基吡咯烷碳青霉烯衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、上述酯或鹽的水合物及其中間體，這些化合物和中間體的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類抗生素因其抗菌譜廣、抗菌活性強并對13-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定而備受關(guān)注。已應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南是由日本鹽野義株式會社開發(fā)的碳青霉烯類抗生素，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>多尼培南對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抑菌作用優(yōu)于亞胺培南，并且對亞胺培南耐藥菌也有抑菌作用。多尼培南對腎脫氫肽酶I(DHP-I)穩(wěn)定，其主要用于泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的嚴重感染。但是，由于多尼培南的臨床應(yīng)用過多，導(dǎo)致了細菌對多尼培南的耐藥性不斷增加。美羅培南是由日本住友株式會社開發(fā)的碳青霉烯類抗生素，1995年在意大利首先上市，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>COOH美羅培南美羅培南是第一個上市的113-甲基碳青霉烯類的抗生素。隨著其臨床使用頻率的升高，也逐漸顯示出了細菌對美羅培南的耐藥性。由于抗生素的濫用導(dǎo)致細菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高。此外，美羅培南和多尼培南的半衰期都比較短，在人體內(nèi)的半衰期均在lh左右，已經(jīng)不能滿足臨床需要。為了克服細菌對目前臨床應(yīng)用的美羅培南和多尼培南的耐藥性，需要尋找具有比多尼培南和美羅培南更高或與之相當(dāng)?shù)膶Ω锾m陽性菌和革蘭陰性菌的抑菌作用并對DHP-I穩(wěn)定的新的碳青霉烯化合物，并且這類新的碳青霉烯化合物應(yīng)具有較長的半衰期，以滿足臨床應(yīng)用的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案。1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R1代表羧基、-C00R6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯；RM戈表氫、低級烷基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、氨基甲酰基、磺酸基、低級烷基氨基及其組合，其中所述取代基中的低級烷基和包括低級烷基的低級烷基結(jié)構(gòu)部分任選被一個或多個選自下面的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺?；?、羧基及其組合；以及R5代表氫或低級烷基。2、如技術(shù)方案1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物，其中所述通式(I)的化合物具有通式(I'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R1代表羧基、-C00R6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯；R4代表氫、低級烷基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；被柞；⒒撬峄?、低級烷基氨基及其組合，其中所述取代基中的低級烷基和包括低級烷基的低級烷基結(jié)構(gòu)部分任選被一個或多個選自下面的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺?；?、羧基及其組合；以及R5代表氫或低級烷基。3、如技術(shù)方案1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，RM戈表羧基、-COORe或易水解的酯，其中Re代表羧基保護基，其選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、節(jié)氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、節(jié)基、對硝基節(jié)基、對甲氧基芐基和二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R2和R3分別獨立地代表氫，氨基保護基或易水解的酯，所述的氨基保護基選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基和3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯選自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基、氨基甲?；?、磺酸基和甲基氨基；以及RS代表氫或甲基。4、如技術(shù)方案13中任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，W代表羧基；R2和R3分別獨立地代表氫；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺?；被柞；图谆被灰约癛S代表氫或甲基。5、如技術(shù)方案14中任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，W代表羧基；12和13分別各自代表氫；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被1-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺?；被柞；图谆被?；以及RS代表甲基。6、如技術(shù)方案15中任一項所述的化合物，選自(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2_[4-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2_[3-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫7基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)_2_[3_氨基磺?；?苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基_4_氯-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基_7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物。7、含有技術(shù)方案16中任一項技術(shù)方案所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如技術(shù)方案7所述的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如技術(shù)方案16中任一項技術(shù)方案所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。10、制備通式(I)所示化合物的方法，該方法包括使通式(II)所示化合物、其異構(gòu)體、其鹽或酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與通式(III)所示化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其中，HR3、W和R5如技術(shù)方案l所定義，式(II)中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如技術(shù)方案1所定義，L表示離去基團。11、式(II)所示的化合物及其鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R2、R3和W如技術(shù)方案1所定義，式(II)中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如技術(shù)方案l所定義。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R1代表羧基、一C00R6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯；R4代表氫、低級烷基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺?；?、氨基甲酰基、磺酸基、低級烷基氨基及其組合，其中所述取代基中的低級烷基和包括低級烷基的低級烷基結(jié)構(gòu)部分任選被一個或多個選自下面的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺?；?、羧基及其組合；以及Rs代表氫或低級烷基。本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。本發(fā)明所述"低級烷基"為(Ve直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基或其類似物。本發(fā)明所述"低級烷氧基"為(Ve直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基或其類似物。上述低級烷基和低級烷氧基任選被一個或多個選自下面的取代基所取代羥基、氨基、酰胺基、氨基磺?；?、鹵素、羧基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其組合。所述"酰胺基"包括氨基甲酰基、氨基乙酰基、氨基丙?；?、氨基丁酰基等。本發(fā)明所述"低級烷氧羰基"為C卜6直鏈或支鏈的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基或其類似物。本發(fā)明所述"低級烷基氨基磺?；?為(V6直鏈或支鏈的烷基氨基磺?；?，如甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；?、丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；?、丁基氨基磺?；?、異丁基氨基磺?；?、叔丁基氨基磺?；?、仲丁基氨基磺?；⑽旎被酋；?、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺?；蚱漕愃莆铩１景l(fā)明所述"低級烷基氨基"為C卜6直鏈或支鏈的烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊氧基氨基、新戊基氨基、己氧基氨基或其類似物。本發(fā)明所述"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、節(jié)氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、^鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2_鹵代乙基、"-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2_甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，lO-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、節(jié)基、2，4，6-三甲基節(jié)基、對溴節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、對硝基節(jié)基、對甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-妣啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基錫烷和三正丁基錫烷；N，N'-二異丙基酰肼或其類似物。本發(fā)明所述"氨基保護基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護基團，此類基團的實例包括二異丙甲基、9_芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2_鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、l，l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、l，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1_甲基-1-苯乙基、1-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1_甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基_2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、肉桂基、2，4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N'-羥基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、2，4，6-三甲基芐基，對甲氧基芐基、對甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、對硝基芐氧基羰基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、2，4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰胺基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)節(jié)基、對(對甲氧基苯偶氮基)節(jié)基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、10S-芐基、N'-哌啶基羰基.N'-對甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙?；?、乙?；鵢吡啶鎗、(N'-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3_苯基丙?；?、3-(對羥苯基)丙?；?-(鄰硝基苯基)丙?；?_甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?-氯代丁?；惗□；⑧徬趸夤瘐；?、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨?；?N'-苯甲?；?苯基烷基、苯甲?；?、對苯基苯甲?；籽趸郊柞；⑧徬趸郊柞；?、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蛯?P-苯甲?；孽０罚秽彵蕉柞；?，3-二苯基馬來?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3_乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、節(jié)氧基甲基、新戊?；谆⑼檠豸驶被?]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(對氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2，4-二硝基苯基、3，4-二甲氧基節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-妣啶基甲基、2-妣啶甲基-N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、N'，N'-二甲氨基亞甲基.N'-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞節(jié)基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、(酰基乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鴇)]羰基、銅或鋅螯合物、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二節(jié)基磷?；⒍交柞；⒘柞；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；?、苯甲磺?；妆郊谆酋；?、三氟甲基磺?；⒈郊柞＜谆酋；?、重氮基或其類似物。本發(fā)明更進一步優(yōu)選如下的化合物化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)-2-咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物1;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)-2-咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物2;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)-2-咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物3;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)—2-咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物4;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物5;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)-2_[3_氨基磺?；鵢苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物6;-[4-甲基-甲基-7-亞甲基-吡R-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]苯磺酰胺基]亞甲基-吡R-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]苯磺酰胺基]亞甲基-吡R-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]苯磺酰胺基]亞甲基-吡R-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]11化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)_2_[3，4_二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物7;化學(xué)名稱(4R，5S，6S)_3_[(2S，4S)_2_[4_氯-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷_4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基_7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物8;禾口化學(xué)名稱(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基_妣咯烷_4-基]硫基-6-[(IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物9。另外，本發(fā)明還提供了制備通式(I)所示化合物的方法，該方法包括使通式(II)所示化合物、其異構(gòu)體、其鹽或酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>與通式(III)所示化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中的R1、R2、R3、W和R5如前文所定義，式(II)中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如前文所定義，L表示離去基團。所述"離去基團"包括例如羥基的反應(yīng)基，例如磺酸酯(例如低級烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基和甲苯基磺酰氧基)、磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或者鹵化物(例如氯化物)；亞砜，例如-SOCH=CH-NHC0CH3，它可以容易地被置換。優(yōu)選的離去基團為二苯基磷酸酯(_0P(0)(0Ph)2)。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，所述方法但不僅限于以下方法，該方法具有如下反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反應(yīng)步驟歩驟1式(a)所示化合物的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入原料l和甲醇，并混合均勻，然后向其中滴加氯化亞砜溶液，將所得混合物攪拌一段時間后，再對其進行冷卻，由所述混合物中析出晶體。過濾所得晶體，將所得濾餅干燥得到式(a)所示化合物。制聚2《(b)戸斤琉A麵燃在干燥反應(yīng)瓶中，將三乙胺溶液加入上步所得式(a)所示化合物的二氯甲烷溶液中，攪拌所得混合物后向其中加入三乙胺和甲磺酰氯以進行反應(yīng)。反應(yīng)后將所得產(chǎn)物進行水洗、干燥和濃縮，得到式(b)所示化合物。制聚3《(c)戸斤琉A麵燃在干燥反應(yīng)瓶中，將無水氯化鋅和硼氫化鉀投入二噁烷中，在室溫下攪拌所得混合物，并向其中分批加入上步所得式(b)所示化合物。在攪拌下將所得混合物緩慢升溫至回流溫度并維持一段時間。將所得混合物冷卻至室溫，過濾，并加鹽酸淬滅反應(yīng)。向所得混合物中加入溶劑進行稀釋，并用溶劑進行萃取。將所得到的萃取液進行水洗、干燥和濃縮，得到式(c)所示化合物。歩驟4式(d)所示化合物的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入上步所得式(c)所示化合物和硫代乙酸鉀溶于DMF中的溶液。所得到的混合物加熱使之反應(yīng)一段時間，再冷至室溫。向所得混合物中加入溶劑進行稀釋，并用溶劑進行萃取。將所得到的萃取液進行洗滌、干燥和濃縮，得到式(d)所示化合物。制聚5《(II)戸斤琉A麵燃將原料2和三苯基膦加到上步所得式(d)所示化合物的THF溶液中，向所得混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯并反應(yīng)一段時間。反應(yīng)后向所得混合物中加入甲苯，并進行濃縮，析出固體。將析出的固體過濾掉，并將得到的濾液濃縮。將所得到的剩余物用二氯甲烷溶解，并向其中加入鹽酸溶液。經(jīng)過一段時間的反應(yīng)后，由所得到的混合物中分離出有機相，并將其進行水洗、干燥和濃縮。將所得到的剩余物用乙酸乙酯-環(huán)己烷重結(jié)晶，得到式(II)所示化合物。制聚6《(e)戸斤琉A麵燃在干燥反應(yīng)瓶中，加入上步所得式(II)所示化合物、乙腈、二異丙基乙胺和式(III')所示化合物。攪拌所得混合物，用溶劑對其進行稀釋，并依次用水、飽和鹽水洗滌。將所得物分離為水相和有機相。將有機相干燥和濃縮，得式(e)所示化合物。歩驟7式(f)所示化合物的制備將上步所得式(e)所示化合物溶于二氯甲烷中，并向其中加入苯甲醚和硝基甲烷溶液，再加入三氯化鋁的硝基甲烷溶液，并進行攪拌。向所得到的混合物中加水以析出固體。通過過濾得到濾餅。將所得濾餅溶于THF和水的混合液中，并向其中加入10%林德拉鈀-炭，在室溫5MPa氫壓下攪拌所得到的反應(yīng)物一段時間。之后濾除林德拉鈀-炭。向所得到的濾液中加入THF，并使之分層為THF相和水相。收集水相，再向THF相中加入5%氯化鎂溶液。靜置所得混合物，并從中分離出水相。重復(fù)上述對濾液所進行的處理操作，并將所得到的水相合并。在ot:下慢慢向所得到的水相中滴入甲醇，并冷卻至-i(rc。攪拌所得到的混合物，并對其進行過濾。所得到的濾餅用水-異丙醇進行重結(jié)晶，得到式(f)所示化合物。以上反應(yīng)方程式中的R2、R3、R4和R5代表的基團如前文所定義，并且苯環(huán)任選進一步被1-2個取代基取代，所述取代基如前文所定義，R7代表羧基保護基。另外，本發(fā)明的另一個實施方案是式(II)表示的化合物及其鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，(II)其中，R2、W和RM戈表的基團如前文所定義，其中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如前文所定義。作為式(II)表示的具體化合物的例子，可以列舉例如化合物l在制備實施例1中步驟5所得的中間體，以及化合物2-9在制備實施例2-9中步驟1分別得到的中間體。本發(fā)明通式(I)所示任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；有機堿包括葡甲14胺或氨基葡萄糖；無機堿包括含有鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅或鋰的堿性化合物，優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉(即本發(fā)明化合物8鈉鹽)。本發(fā)明要求保護的通式(I)所示的任一化合物易水解的酯是指在生物體內(nèi)能夠水解成相應(yīng)羧酸的酯。與羧基形成的易水解的酯的例子包括，例如低級鏈烷酰氧烷基酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯或其類似物；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-1-乙酉旨、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯或其類似物；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯或其類似物；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯或其類似物；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧-1-乙酯、1_甲基-環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、4_甲基-環(huán)己烷基甲酰氧甲酯或其類似物；環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-1-乙酯或其類似物；(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2_甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯或其類似物。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯或其類似物。優(yōu)選新戊酰氧甲基酯、異丙氧羰基氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯和l-環(huán)己氧羰基氧乙酯，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(即本發(fā)明化合物7新戊酰氧甲酯)。對于羥基來說，合適的可在體內(nèi)水解的酯包括(Ve烷基?；缫阴；?、丙酰基和新戊酰基；C卜e烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙?；取１景l(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上和/或在6-位上。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有烯烴雙鍵時，其包括順式和反式幾何異構(gòu)體。通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯和其異構(gòu)體可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。本發(fā)明進一步要求保護包含通式(I)所示的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或所述酯或鹽的水合物和其它藥用活性成分的藥物組合物，所述其它藥用活性成分為例如西司他丁及其鈉鹽和/或倍他米隆等。本發(fā)明進一步要求保護包含通式(I)所示的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或所述酯或鹽的水合物和一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，所述組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。所述組合物的單一劑量中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。在所述組合物的單一劑量中本發(fā)明通式(I)所示的化合物的含量可以是0.01g10g，其可以為150.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、l.25g、l.5g、l.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g禾P10g等。本發(fā)明通式(I)所示的任一化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或所述酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或凍干粉針的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml和500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑和糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸和小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉和甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素和膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了通式(I)所示的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或所述酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。所述感染性疾病包括(1)呼吸系統(tǒng)感染，如慢性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍和膿胸等；(2)腹內(nèi)感染，如膽囊炎、膽管炎、肝膿瘍和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、盆腔炎和子宮結(jié)締組織炎等；(4)骨、關(guān)節(jié)及皮膚和軟組織感染，如蜂窩組織炎、肛門周圍膿腫、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、外傷創(chuàng)口感染、燒傷創(chuàng)面感染、手術(shù)切口感染、頜骨及頜骨周圍蜂窩組織炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它嚴重感染，如腦膜炎和敗血癥等。本發(fā)明通式(I)所示的任一化合物對革蘭陽性和陰性菌、需氧和厭氧菌均有較好的抗菌活性，并且顯示低毒性，其可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病。本發(fā)明化合物對PBPs(penicillin-bindingproteins)即青霉素結(jié)合蛋白親和力強，抗菌譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，尤其對革蘭陽性和陰性耐藥菌顯示出突出的抗菌活性；其對P-內(nèi)酰胺酶和DHP-I是穩(wěn)定的，并能夠以單藥給藥；其具有較長的抗生素后效應(yīng)和持久的抗菌作用，因此可以減少給藥次數(shù)。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對溫血動物來說通常是無毒的，而這個發(fā)現(xiàn)也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，給藥后并未觀察到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。實施例以下實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作出了詳細說明。但是不應(yīng)理解為本發(fā)明保護范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明權(quán)利要求限定的范圍所得到的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中，各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者對所述加以輔料減少或增加。輛日月仆洽麵燃輔你l實施例l(4R，5S，6S)-3-「(2S，4S)-2_「4-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷-4-基1硫基-6-「(lR)-l-羥乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(即本發(fā)明化合物1)的制備COOH歩驟1(2S，4R)-4-羥某-2-甲氧,羰某吡咯烷鹽酸鹽的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入反式-4-羥基-L-脯氨酸(由上海求德生物化工有限公司市售)13.lg(100mmo1)和甲醇50ml并混合均勻。在0。C下向所得混合物中滴加氯化亞砜8ml。滴加完畢后將所得物升溫至室溫并攪拌20min，再升溫至4(TC并攪拌14h。將所得物冷卻，從中析出白色晶體，并通過過濾得到濾餅。將所得的濾餅干燥得產(chǎn)物13.9g，收率95.6%。歩驟2(2S，4R)-l-叔丁氧,羰某_4_甲磺酰氧,某_2_甲氧,羰某吡咯烷的制備將以上步驟所得的(2S，4R)-4-羥基-2-甲氧羰基吡咯烷鹽酸鹽7.3g(50mmo1)的二氯甲烷溶液50ml冰浴冷卻至0°C，向其中加入三乙胺8ml，攪拌10min后滴加(Boc)2013g(60mmo1)的二氯甲烷溶液50ml，攪拌lh。再向所得物中加入三乙胺8ml，并滴加甲磺酰氯4.Oml(51mmo1)，于8l(TC反應(yīng)2h。將所得物進行水洗、干燥和濃縮，得白色固體產(chǎn)物1715g，收率92.5%。歩驟3(2S，4R)-l-叔丁氣羰某-4-甲磺酰氣某吡咯烷_2_甲醇的制備將無水氯化鋅6.8g(50mmo1)和硼氫化鉀5.4g(100mmo1)投入二噁烷100ml中，在室溫下攪拌2h，并分批加入以上步驟所得的(2S，4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷8.lg(22.4mmo1)。在攪拌下將所得物緩慢升溫至回流溫度并反應(yīng)2h。將所得物冷卻至室溫，過濾，并加5mol/L鹽酸10ml以淬滅反應(yīng)，加水100ml稀釋，用乙酸乙酯100mlX2萃取。所得的有機相用飽和鹽水洗滌、干燥并濃縮，得產(chǎn)物13.3g，收率90.1%。歩驟4(2S，4S)-4-乙酰硫某_1_叔丁氣羰某吡咯烷_2_甲醇的制備將以上步驟所得的(25，4尺)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷_2-甲醇8.9g(30mmo1)和硫代乙酸鉀6.9g(60mmo1)溶于DMF100ml中，并將所得物加熱至65。C反應(yīng)10h。將所得物冷至室溫，加水200ml稀釋，并用乙酸乙酯100mlX2萃取。所得有機相用水洗滌、干燥和濃縮，得黃色油狀物7.9g，收率95.6%。歩驟5(25，45)-4-巰某-2-「^(叔丁氧,羰某)-4-甲某-苯磺酰胺某]亞甲H-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃在以上步驟所得的(2S，4S)_4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2_甲醇5.5g(20mmo1)的THF溶液40ml中加入三苯基膦7.8g(30mmo1)和N-(叔丁氧羰基)_4_甲基_苯磺酰胺(由衡州瑞爾化工有限公司市售)9.0g(33mmo1)，并在(TC下慢慢向其中滴加偶氮二甲酸二乙酯5.4g(30mmo1)，滴加完畢后于02t:下反應(yīng)6h。向所得物中加入甲苯50ml，將其濃縮后再加入甲苯80ml。過濾所析出的固體，并將濾液濃縮。所得的剩余物用30ml二氯甲烷溶解，再向其中加入100ml5mol/L的鹽酸溶液。將所得物升溫至4(TC，并攪拌反應(yīng)物2h。由所得物中分離出有機相，并將其進行水洗、干燥和濃縮。所得剩余物用乙酸乙酯_環(huán)己烷重結(jié)晶，得白色固體5.8g，收率60.0%。歩驟6(4R，5S，6S)-3-「(2S，4S)-2-「N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-「(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯(由新鄉(xiāng)弘辰科技有限公司市售)11.9g(20mmo1)的乙腈溶液120ml冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺5ml和以上步驟所得的(25，45)-4-巰基-2-[^(叔丁氧羰基)-4-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.7g(22mmo1)的乙腈溶液80ml。將所得物冷卻至Ot:并攪拌15h。之后向所得物中加乙酸乙酯300ml進行稀釋，并依次用水、飽和鹽水洗滌。自所得物中分離出有機層，并將其干燥、濃縮，得黃色固體11.3g，收率68.1%。歩驟7化合物1的制備將以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.3g(lOmmol)加至50ml二氯甲烷中，向其中加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，再于-5(TC下向其中滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液100ml。將所得物冷卻至-4(TC并攪拌2h，向其中加入水200ml，并從中析出固體。通過過濾得到濾餅，并將濾餅溶于400mlTHF和水30ml的混合液中。向所得18物中加入10%林德拉鈀-炭(上海滬豐生物科技有限公司)2g，于室溫和5MPa氫壓下攪拌所得物并反應(yīng)2h。通過過濾除去鈀炭，并在濾液中加入THF150ml。將所得物靜置分為水相和THF層，并收集水相。再向THF層中加入5%氯化鎂水溶液20ml，靜置分層，并從中分出水相。重復(fù)上述操作l次，并將得到的水相合并。在(TC下慢慢向所得的水相中滴入甲醇30ml，于-l(TC下攪拌lh，并過濾所得物。將所得的濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體2.5g，收率49.6%。分子式C22H29N306S2分子量495.61元素分析C，53.20%;H，6.16%;N，8.31%;S，12.77%(計算:C，53.31%;H，5.90%;N，8.48%;S，12.94%)質(zhì)譜(m/e):526(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.62(m，1H)S2.24(s，3H)S2.61(m，1H)S3.223.45(m，5H)S3.74(q，1H)S3.82(q，1H)S3.96(m，1H)S4.24(t，2H)S7.22(d，2H)S7.50(d，2H)實施例2(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2_「3_甲某-苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某1硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧'-1-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧if(財鍾t洽細白勺燃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>歩驟1(25，45)-4-巰某-2-「^(叔丁氧,羰某)-3-甲某-苯磺酰胺某]亞甲H-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基妣咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)-3-甲基_苯磺酰胺(由衡州瑞爾化工有限公司市售)9.Og(33mmo1)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.3g，收率54.6%。歩驟2(4尺,55,65)-3-「(25,45)-2-「^(叔丁氧羰某)-3-甲某-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氣羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1R)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)_3_二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得的(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亞甲基-I-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.7g(22mmo1)，得產(chǎn)物10.6g，收率61.3%。歩驟3化合物2的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，65)-3-[(25，45)-2-[^(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.6g(lOmmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.5g，收率48.1%。分子式C22H29N306S2分子量495.61元素分析C，50.39%;H，5.39%;N，7.65%;S，12.11%(計算:C，50.27%;H，5.18%;N，7.99%;S，12.20%)質(zhì)譜(m/e):526(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.61(m，1H)S2.23(s，3H)S2.60(m，1H)S3.213.42(m，5H)S3.74(q，lH)S3.83(q，1H)S3.95(m，1H)S4.21(t，2H)S7.03(t，1H)S7.24(d，1H)S7.35(d，1H)S7.49(s，1H)實施例3(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2_「4-羧某-苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某1硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧'-1-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧if(財鍾t,，3)白勺燃歩驟1(2S，4S)-4-巰某-2-「N-(叔丁氧'羰某)-4-羧某-苯磺酰胺某]亞甲H-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)_4_羧基_苯磺酰胺(由衡州瑞爾化工有限公司市售)10.5g(35mmo1)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.5g，收率53%。歩驟2(4R，5S，6S)_3_「(2S，4S)_2_「N-(叔丁氣羰某)_4_羧某-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氣羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1R)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得的(2S，4S)-4-巰基_2_[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.4g(22mmo1)。得產(chǎn)物10.9g，收率63.5%。歩驟3化合物3的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.6g(10mmo1)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.7g，收率51.7%。分子式C22H27N308S2分子量525.6020元素分析C，50.11%;H，5.35%;N，8.07%;S，12.05%(計算:C，50.27%;H，5.18%;N，7.99%;S，12.20%)質(zhì)譜(m/e):526(M+l)氫譜:S1.16(d.3H)S1.24(d，3H)S1.63(m，1H)S2.63(m，1H)S3.253.42(m，5H)S3.76(q，1H)S3.85(q，1H)S3.96(m，1H)S4.21(t，2H)S7.87(d，2H)S8.06(d，2H)實施例4(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2_「3_羧某-苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某1硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧'-1-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧if(財鍾t,，4)白勺燃COOH歩驟1(2S，4S)-4-巰某-2-「N-(叔丁氧'羰某)-3-羧某-苯磺酰胺某]亞甲H-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)_3_羧基_苯磺酰胺(由衡州瑞爾化工有限公司市售)10.5g(35mmo1)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.3g，收率51.6%。歩驟2(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2_「N-(叔丁氧羰某)_3_羧某-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氣羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1R)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得到的(2S，4S)-4-巰基-N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.4g(22mmol)，得產(chǎn)物10.6g，收率64.8%。歩驟3化合物4的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)妣咯烷-4-基]硫基_6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.6g(lOmmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.5g，收率48.1%。分子式C22H27N308S2分子量525.60元素分析C，50.39%;H，5.39%;N，7.65%;S，12.11%(計算:C，50.27%;H，5.18%;N，7.99%;S，12.20%)質(zhì)譜(m/e):526(M+1)氫譜:S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.63(m，1H)S2.63(m，1H)S3.263.44(m，5H)S3.77(q，1H)S3.84(q，1H)S3.97(m，1H)S4.20(t，2H)S7.69(t，1H)S7.99(d，1H)21S8.15(d，1H)S8.29(s，1H)實施例5(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-「3-(三氟甲氧某)-苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1尺)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧,-l-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸的(即本發(fā)明化合物5)制備歩驟1(2S，4S)-4-巰某-2-「N-(叔丁氣羰某)_3_(三tt甲氣某)-苯磺酰胺某1W鴨+(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，45)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基妣咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(由北京豐斯特化工材料有限公司市售)10.6g(31mmol)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.lg，收率55.2%。歩驟2(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-「N-(叔丁氧羰某)-3-(三氟甲氧某)-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氧,羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1尺)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得到的(2S，4S)-4-巰基_2-[N_(叔丁氧羰基)_3_(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷12.2g(22mmol)，得產(chǎn)物11.0g，收率61.2%。歩驟3化合物5的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)_3_(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亞甲基_1_(叔丁氧羰基)吡咯烷_4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯9.Og(lOmmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物3.0g，收率52.5%。分子式C22H26F3N307S2分子量565.58元素分析C，46.54%;H，4.85%;F，9.92%;N，7.23%;S，11.50%(計算:C，46.72%;H，4.63%;F，10.08%;N，7.43%;S，11.34%)質(zhì)譜m/e:566(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.61(m，lH)S2.60(m，1H)S3.213.42(m，5H)S3.74(q，1H)S3.83(q，1H)S3.95(m，1H)S4.21(t，2H)S6.98(t，1H)S7.22(d，1H)S7.34(d，lH)S7.45(s，lH)實施例6(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2_「3_氨某磺酰某-苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某1硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧'-1-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧,(財鍾t洽麵燃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>歩驟l(2S，4S)-4-巰某-2-「N-(叔丁氧'羰某)-3-(N-叔丁氧'羰某-胺某磺酰;S)-魁翻,W鴨+(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基-胺基磺酰基)-苯磺酰胺(由百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司市售)14.0g(32mmo1)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基_胺基磺酰基)-苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.4g，收率48.9%。歩驟2(4R，5S，6S)_3_「(2S，4S)_2_「N-(叔丁氣羰某)_3_「N-(叔丁氣羰某)-胺某磺酰某1-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氧,羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(lR)-l-羥乙某V4_甲某_7_氣-卜氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20翻l)和以上步驟所得到的(2S，4S)-4-巰基-N-(叔丁氧羰基)-3-[N-(叔丁氧羰基)_胺基磺?；鵠_苯磺酰胺基]亞甲基叔丁氧羰基)吡咯烷14.3g(22mmo1)，得產(chǎn)物11.7g，收率58.5%。歩驟3化合物6的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)_3_[N-(叔丁氧羰基)_胺基磺?；鵠_苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷_4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯10.0g(10mmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.5g，收率47.5%。分子式C21H28N408S3分子量560.66元素分析C，44.78%;H，5.24%;N，9.71%;S，17.32%(計算:C，44.99%;H，5.03%;N，9.99%;S，17.16%)質(zhì)譜(m/e):561(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.63(m，1H)S2.63(m，1H)S3.263.44(m，5H)S3.77(q，1H)S3.84(q，1H)S3.97(m，1H)S4.20(t，2H)S7.79(t，1H)S7.85(d，1H)S8.07(d，1H)S8.18(s，1H)實施例7(4R,5S,6S)_3_[(2S,4S)_2_「3,4_二甲氧某二苯磺酰胺某]亞甲某-吡咯烷-4-某1硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氧'-1-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-羧if(財鍾t,，7)白勺燃COOH歩驟1(2S，4S)-4-巰某_2_「N_(叔丁氣羰某)_3，4_二甲氣某-苯磺酰胺某]亞鴨-l-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基妣咯烷_2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)_3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(由百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司市售)9.5g(30mmol)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.0g，收率56.1%。歩驟2(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2-「N_(叔丁氧羰某)_3,4_二甲氧某-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氫羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1尺)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氫-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得到的(2S，4S)-4-巰基-N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基_苯磺酰胺基]亞甲基叔丁氧羰基)吡咯烷11.7g(22mmo1)，得產(chǎn)物11.5g，收率65.4%。歩驟3化合物7的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基_1_(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.8g(10mmo1)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.5g，收率57.6%。分子式C23H31N308S2分子量541.64元素分析C，50.78%;H，5.95%;N，7.56%;S，12.09%(計算:C，51.00%;H，5.77%;N，7.76%;S，11.84%)質(zhì)譜m/e:542(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.61(m，1H)S2.60(m，1H)S3.213.42(m，5H)S3.55(s，6H)S3.74(q，1H)S3.83(q，1H)S3.95(m，1H)S4.21(t，2H)S6.76(t，1H)S7.12(d，1H)S7.24(s，1H)實施例8(4R，5S，6S)-3-「(2S，4S)-2_「4-氯_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷-4-基]硫基-6-「(lR)-l-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)_「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(即本發(fā)明化合物8)的制備24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>歩驟1(2S，4S)-4-巰某_2_「N_(叔丁氣羰某)_4_氯-苯磺酰胺某]亞甲某_1_(叔T氧'麟)卩比卩各腦燃參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺(由常州市孟達精細化工有限公司市售)8.8g(30mmol)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.4g，收率53.6%。歩驟2(4R，5S，6S)_3_「(2S，4S)_2_「N-(叔丁氣羰某)_4_氯-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氧'羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1R)-1-羥乙某1-4-甲某-7-氫-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得到的(2S，4S)-4-巰基-N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.2g(22mmol)，得產(chǎn)物10.4g，收率60.8%。歩驟3化合物8的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)妣咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.5g(lOmmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.7g，收率52.4%。分子式C21H26C1N306S2分子量516.03元素分析C，48.76%;H，5.29%;C1，6.94%;N，7.89%;S，12.51%(計算:C，48.88%;H，5.08%;C1，6.87%;N，8.14%;S，12.43%)質(zhì)譜(m/e):517(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.63(m，1H)S2.62(m，1H)S3.213.44(m，5H)S3.72(q，1H)S3.81(q，1H)S3.95(m，1H)S4.22(t，2H)S7.18(d，2H)S7.44(d，2H)實施例9(4R，5S，6S)-3-「(2S，4S)-2_「3-羧基_4_氯-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷-4-基]硫基-6-「(IR)-I-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(即本發(fā)明化合物9)的制備T尸30\、//0F"C"、乂~A二S、^-t^乂COOHCOOH歩驟1(2S，4S)-4-巰某_2_「N-(叔丁氣羰某)_3_羧某4_氯-苯磺酰胺某]亞甲H-(,卡汀氧'麟)卩比卩各腦燃25參照實施例1中步驟5的制備方法，加入實施例1中步驟4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)和N-(叔丁氧羰基)_3_羧基-4-氯-苯磺酰胺(由上海卓瑞化工有限公司市售)11.8g(35mmol)，得(2S，4S)-4-巰基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.5g，收率49.5%。歩驟2(4R,5S,6S)_3_「(2S,4S)_2-「N_(叔丁氧羰某)_3_羧某_4_氯-苯磺酰胺某]亞甲某-l-(叔丁氧,羰某)吡咯烷-4-某]硫某-6-「(1尺)-1-羥乙某]-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)「3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝某芐酯的制備參照實施例1中步驟6的制備方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基節(jié)酯11.9g(20mmo1)和以上步驟所得的(2S，4S)-4-巰基-N-(叔丁氧羰基)_3_羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷12.lg(22mmo1)，得產(chǎn)物10.5g，收率58.7%。歩驟3化合物9的制備參照實施例1中步驟7的制備方法，其中加入以上步驟所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基_1_(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯9.0g(10mmo1)，得目標(biāo)產(chǎn)物2.5g，收率46.3%。分子式C22H26C1N308S2分子量560.04元素分析C，46.97%;H，4.84%;C1，6.41%;N，7.26%;S，11.59%(計算:C，47.18%;H，4.68%;C1，6.33%;N，7.50%;S，11.45%)質(zhì)譜(m/e):561(M+1)氫譜S1.16(d，3H)S1.24(d，3H)S1.65(m，1H)S2.63(m，1H)S3.223.45(m，5H)S3.71(q，1H)S3.84(q，1H)S3.96(m，1H)S4.23(t，2H)S7.32(d，1H)S8.11(d，1H)S8.27(d，1H)實施例10(4R，5S，6S)-3-「(2S，4S)-2_「3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷-4-基]硫基_6-「(1!0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚_2-'烯-2-羧酸新戊ffi氧,甲酯(即本發(fā)明化合物7新戊ffi氧,甲酯)的制備COOCH2OCOC(CH3)3將實施例7所制備的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷_4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2.7g(5mmo1)加入35mlN，N-二甲基甲酰胺中，將所得物降溫至(TC，并加入三乙胺lg。待所得物攪拌溶解后，向其中加入碘代甲基特戊酸酯1.3g(5.5mmo1)，并攪拌lh。之后將所得物倒入150ml水和150ml乙酸乙酯的混合液中，向其中加入碳酸氫鈉調(diào)26節(jié)pH至7.O，將所得物過濾，并分離出有機層。將有機層用無水硫酸鎂干燥，將其旋轉(zhuǎn)干燥后溶于乙酸乙酯。在冰浴下向其中滴加入含有氯化氫的乙醚溶液，將析出的晶體過濾，并用氯仿進行重結(jié)晶，得白色晶體1.9g，收率57.2%。實施例ll(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-「4-氯_苯磺酰胺某]亞甲某_吡咯烷-4-某]硫某-6-「(lR)-l-羥乙某1-4-甲某-7-氣-1-氮雜雙環(huán)-「3.2.01庚-2-'琉-2-羧酸鈉(即本發(fā)明化合物8鈉鹽)的制備COONa將實施例8所制備的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基_妣咯烷_4-基]硫基-6-[(IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸5.2g(10mmo1)溶于20ml去離子水中，攪拌并冷卻降溫至(TC左右。向所得物中緩慢加入粉狀碳酸氫鈉0.85g，保溫攪拌2h。用0.2ym的微孔濾膜過濾所得物。將濾液冷凍干燥后，收集固體物。用無水乙醇充分洗滌固體物，并將固體物室溫真空干燥24h，得4.lg鈉鹽，收率75.5%。輛日月先ll誦燃棚列制劑實施例1本發(fā)明化合物f菌粉針的制備1、配方配方1化合物110g精氨酸990g共制備1000支配方2化合物4500g右旋糖酐500g共制備1000支配方3化合物8鈉鹽1000g(以化合物8計)共制備1000支配方4化合物2500g右旋糖酐500g共制備1000支27配方5化合物3100g精氨酸■g共制備1000支配方6化合物9100g精氨酸■g共制備1000支2、制備工藝先將制備制劑所用的抗生素玻璃瓶和膠塞等進行無菌處理；再按上述配方稱取原料(折算后投料)和輔料。將所得物置于分裝機中分裝，并隨時檢測裝入玻璃瓶中的所得物的量。在玻璃瓶之上進行加塞和壓蓋，并進行成品全檢，隨后包裝入庫。綱棚列2M日月仆洽衡奸誦燃1、配方配方1化合物5500g甘露醇300g注射用水適量_共制備1000支配方2化合物61000g右旋糖酣500g氫氧化鈉20g注射用水適量_共制備1000支2、制備工藝在主藥與上述配方中的輔料的混合物中加入約40%至80%注射用水以使其溶解。再補加注射用水至全量，并加入配液量的0.01%至0.1%針用活性炭對所得物吸附15至30分鐘，再將所得物過濾脫炭和精濾。所得物為半成品?；炈霭氤善分斜景l(fā)明化合物的含量，然后將其進行凍干處理。凍干步驟為將所述半成品在-35至-45t:預(yù)凍2至5小時，平均每小時1至2t:升溫至0°C以進行低溫真空干燥，再將所得物快速升溫到20至4(TC以進行高溫真空干燥。將上述干燥過程中的真空度控制在O.lmm滎柱以下。制劑實施例3本發(fā)明化合物片劑的制備1、配方配方1化合物7新戊酰氧甲酯250g(以化合物7計)預(yù)膠化淀粉80g微晶纖維素50g1%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g_共制備1000片配方2化合物4125g淀粉100g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素4.Og2%PVP(K30)水溶液適量微粉硅膠4.Og_共制備1000片2、制備工藝按照上述配方中的配比稱取本發(fā)明的化合物和輔料并進行如下操作將本發(fā)明的化合物粉碎并通過100目篩，并將上述配方中的輔料分別通過100目篩；將本發(fā)明的化合物、預(yù)膠化淀粉(或淀粉)、微晶纖維素(和低取代羥丙基纖維素)混合均勻，并將所得物加入混合制粒機中。在所得物中加入適量的1%HPMC水溶液(或2%PVP(K30)水溶液)，并攪拌15分鐘，以制成顆粒；將所得顆粒在低于60°C的條件下烘干；在干燥好的顆粒中加入微粉硅膠(和硬脂酸鎂)，并將其進行整粒和混合均勻，以得到半成品；自半成品中取樣，并進行半成品化驗；按照化驗結(jié)果確定的片重壓片；將所得到的成品全檢，隨后包裝入庫。本發(fā)明化合物的抗菌活件供試菌種以下菌株購于公眾機構(gòu)。1、標(biāo)準(zhǔn)菌株金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853。2、臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、化膿性鏈球菌和糞腸球菌；革蘭陰性菌大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、費氏檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、亞胺培南敏感銅綠假單胞菌、耐亞胺培南銅綠假單胞菌和耐頭孢他啶銅綠假單胞菌。供試品本發(fā)明化合物，其為本發(fā)明實施例中所制備的化合物，其化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和制備原料和制備方法參見所述化合物的制備實施例；市售的美羅培南(注射用美羅培南)、市售的亞胺培南(注射用亞胺培南)和市售的多尼培南(注射用多尼培南)。29實驗方法瓊脂稀釋法，參考《(藥理試驗方法學(xué))》，第1659-1660頁，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結(jié)果和結(jié)論表1本發(fā)明化合物對標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌活性化合物抗菌活性MIC90(pg/ml)金黃色葡萄球菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌亞胺培南0.0160.258美羅培南0.0640.0162多尼培南0.0320.01616化合物10.0160.0162化合物20,00800168化合物300080.01616化合物40.0160.00832化合物50.0320.0324化合物600160.0648化合物70.0080.03216化合物8鈉鹽0.0160.01616化合物90.0320.0648表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表3本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性菌抹抗菌活性MIC卯(ng/ml)亞胺培南敏感銅綠假單胞菌耐亞胺培南鋼綠很單胞菌耐頭孢他。定銅綠假單胞菌大腸埃希菌奇異變形桿菌肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌費氏檸樣酸桿菌流感嗜血桿菌亞胺培南832160.12540,250.50.54美羅培南2840.0160,1250.0320.0640.0320.032多尼培南41680.0320,50.1250.1250,0322化合物14840.0160.1250.0160,0640.0320.25化合物24880.0160.0320.0160.0640.0320.032化合物31632>320.0080,0320.0320.0160.0320,064化合物432>32>320.0160.1250,0160.0640.0640.064化合物5440.0160.1250.0160.0640.0320.25化合物64880.0160.06400640.0320.0640,064化合物71616>320.0080.0320,0320.032o.(m0.125化合物8鈉鹽>32160.0160.1250.0160.0640,0640.064化合物981680.0160.1250.0160.0640.0160.125結(jié)論表1-3的試驗結(jié)果表明，與美羅培南、多尼培南和亞胺培南相比，本發(fā)明的化合物對臨床分離的革蘭陽性菌和/或革蘭陰性菌均具有良好的抗菌活性，說明本發(fā)明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌及其臨床耐藥菌均具有強效抗菌作用。由此可以推知，本發(fā)明的化合物對PBPs的親和力非常強。同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的化合物的抗菌活性與之相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。本發(fā)B月化合物的藥代動力學(xué)研究本發(fā)明化合物在SD大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究受試藥物和配制供試品本發(fā)明實施例中所制備的化合物2、化合物4、化合物5、化合物6和化合物8鈉鹽。對照藥市售的美羅培南(注射用美羅培南)，市售多尼培南(注射用多尼培南)。內(nèi)標(biāo)物Warfarin:白色粉末，純度為99%，批號為0072-8501，由上海市藥檢所提供。藥物配制給藥前配制，溶于生理鹽水中，使其終濃度為5mg/mL，用于靜脈注射。試驗動物雄性SD大鼠；體重200250克；來源上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司。動物實驗給藥雄性SD大鼠隨機分為5組，每組3只，靜注給藥；給藥前稱定體重，靜注3210mg/kg給藥。樣品采集給藥前記為零時刻，分別在給藥后5min、15min、30min、45min、lh、2h、4h、6h、8h、24h通過眼眶靜脈叢取血0.5mL于肝素化離心管內(nèi)，8000rpm離心6min分離上層血漿，凍存于-2(TC送至LC-MS/MS檢測。血漿樣品中LC-MS/MS測定法的建立色譜條件色譜柱GeminiC6-Phenyl(50mmX4.6mm，5iim);流動相0.1%甲酸-水-乙腈(5:35:60，v/v/v);流速lmL/min;柱溫35-40。C;進樣體積5iiL;分流比1/5。質(zhì)譜條件掃描模式正離子多反應(yīng)監(jiān)測(MRM);離子源電噴霧(ESI);霧化氣體8L/min;氣簾氣體8L/min;碰撞氣體4L/min;離子噴霧電壓4500v;溫度400°C/500°C。標(biāo)準(zhǔn)曲線及質(zhì)控樣品制備精確稱取適量供試品，用超純水配制成濃度為2.60mg/mL的儲備液。將該儲備液用甲醇稀釋得一系列濃度為25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100yL血槳，在其中分別加入上述工作液20yL，即可得到濃度為5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校準(zhǔn)溶液。按同樣方法，可以制得濃度為4000、800和20ng/mL的質(zhì)控樣品溶液。分析后，做色譜圖及標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣品處理方法取血漿樣品100iiL，在其中加入20iiL乙腈和200iiL200ng/mL的Warfarin乙腈溶液。將所得物混旋1分鐘，并將其在15000rpm下離心5分鐘。取得到的上清液100iiL，并將3iiL的上清液用于LC/MS/MS進樣分析。結(jié)果和討論給藥濃度將配制的藥物經(jīng)HPLC檢測，并與標(biāo)準(zhǔn)品對照，得到靜注給藥溶液的濃度準(zhǔn)確度為103.2%。數(shù)據(jù)分析血漿藥物濃度低于檢測限(10ng/ml)者計算為O，藥動學(xué)參數(shù)由WinnonlinProfessional5.2藥動學(xué)軟件中的非房室模型計算得出。藥代動力學(xué)根據(jù)各時間點血漿中藥物濃度計算藥動學(xué)參數(shù)及做藥時曲線。各化合物的血漿半衰期(t1/2)見下表，在大鼠(靜注)實驗中，本發(fā)明化合物的血漿半衰期明顯長于美羅培南。表4.本發(fā)明部分化合物的半衰期(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>由以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物的特點是半衰期較長，其抗菌活性與美羅培南、多尼培南相當(dāng)，然而其半衰期是美羅培南或多尼培南的23倍。本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的是，碳青霉烯類化合物是時間依賴性抗生素，半衰期越長，其在體內(nèi)保持有效血藥濃度的時間越長，越利于抑制和殺滅細菌，即其藥效越高。因此半衰期是衡量其抗菌活性的一項非常重要的因素。由于與美羅培南、多尼培南相比，本發(fā)明的化合物具有明顯增長的半衰期，因此本發(fā)明的化合物具有較長的抗生素后效應(yīng)和更持久的抗菌作用，并可以減少給藥次數(shù)。3權(quán)利要求通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及所述酯或鹽的水合物其中，R1代表羧基、-COOR6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯；R4代表氫、低級烷基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被1-2個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、氨基甲?；⒒撬峄?、低級烷基氨基及其組合，其中所述取代基中的低級烷基和包括低級烷基的低級烷基結(jié)構(gòu)部分任選被一個或多個選自下面的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺?；?、羧基及其組合；以及R5代表氫或低級烷基。F2008800205216C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物，其中所述通式(I)的化合物具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R1代表羧基、-C00R6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯；RM戈表氫、低級烷基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；被柞；?、磺酸基、低級烷基氨基及其組合，其中所述取代基中的低級烷基和包括低級烷基的低級烷基結(jié)構(gòu)部分任選被一個或多個選自下面的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺?；?、羧基及其組合；以及R5代表氫或低級烷基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，R1代表羧基、-C00R6或易水解的酯，其中R6代表羧基保護基，其選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、節(jié)氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、節(jié)基、對硝基節(jié)基、對甲氧基芐基和二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R2和R3分別獨立地代表氫、氨基保護基或易水解的酯，所述的氨基保護基選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基和3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯選自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯和(5_甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、氨基甲?；?、磺酸基和甲基氨基；以及Rs代表氫或甲基。4.如權(quán)利要求13中任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，^代表羧基；R2和R3分別獨立地代表氫；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺?；⒓谆被酋；?、氨基甲?；图谆被?；以及RS代表氫或甲基。5.如權(quán)利要求13中任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物其中，^代表羧基；R2和R3分別各自代表氫；RM戈表氫、甲基或羧基；其中的苯環(huán)任選進一步被l-2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、氨基、羧基、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基、氨基甲?；图谆被?；以及RS代表甲基。6.如權(quán)利要求13中任一項所述的化合物，選自(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)_2-[4_羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)_2-[3_羧基-苯磺酰胺基]亞甲基-妣咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)_苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷+基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-氨基磺?；?苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亞甲基_吡咯烷_4_基]硫基-6-[(11)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)_2-[4_氯-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亞甲基-吡咯烷_4_基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物。7.含有權(quán)利要求16中任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9.如權(quán)利要求16中任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或上述酯或鹽的水合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。10.制備通式(I)所示化合物的方法，該方法包括使通式(II)所示化合物、其異構(gòu)體、其鹽或酯，R1(III)其中，R、R2、R3、W和R5如權(quán)利要求1中所定義，式(II)中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如權(quán)利要求1中所定義，L表示離去基團。11.式(II)所示的化合物及其鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其中，R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，式中苯環(huán)可以進一步被取代，所述取代基如權(quán)利要求l中所定義。與通式(III)所示化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、上述酯或鹽的水合物以及通式(II)所示的中間體其中R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物和中間體的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號A61K31/40GK101711250SQ200880020521公開日2010年5月19日申請日期2008年8月26日優(yōu)先權(quán)日2007年8月30日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司