專利名稱：：用于制備含他達那非的藥物的方法用于制備含他達那非的藥物的方法本發(fā)明涉及制備包含他達那非的藥物的方法，其中他達那非與適宜的賦形劑混合并將其加熱至約15(TC至約20(TC的溫度。他達那非(IUPAC名稱(6尺，12￡110-6-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-l，2，3，4，6，7，12，12a-八氫吡嗪并[2，1:6，1]吡啶并[3，4_b]口引哚_1，4_二酮)屬于PDE-V類(磷酸二酯酶V)抑制劑，用于治療勃起功能障礙的口服制劑(見例如，W001/08688)。他達那非可以例如按照DauganA.等人(2003)J.Med.Chem.，46，4533-4542生產(chǎn)，其中他達那非被定義為(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a_六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧基苯基)吡嗪并[2'，1':6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮。他達那非微溶于水；按照WO01/08687其僅在水中溶解約2yg/ml。因為活性物質(zhì)微溶，口服制劑需要改進溶解度才能有足夠高的生物利用度。EP1269994A2描述了活性物質(zhì)溶解度獲得改善的所謂的濃度改進聚合物。WO96/38131描述了固體分散物的制備方法，其包含了微溶的活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的溶解度是通過共沉淀法改善的?；钚晕镔|(zhì)他達那非的釋放試驗已顯示，包含共沉淀物的片劑比包含純活性物質(zhì)的片劑釋放活性物質(zhì)更為緩慢。再者，在共沉淀物中亦有一定比例的他達那非顆粒未嵌入到固體物質(zhì)中，而是游離的。這些游離顆粒溶解得比嵌入共沉淀物中的顆粒更快。這可能導(dǎo)致他達那非不合需要的雙峰釋放。另外，共沉淀物不易重現(xiàn)，即大規(guī)模生產(chǎn)是復(fù)雜的。改善微溶活性物質(zhì)溶解度的另一種可能性是通過研磨或微粉化增加活性物質(zhì)顆粒的表面積，如WO01/08688或WO01/08686中所公開的?？焖籴尫诺目诜苿┛蓮腤O01/08688獲知。需要的溶解度或釋放可通過降低他達那非粒度至低于40iim以下實現(xiàn)。但是活性物質(zhì)的研磨或微粉化可能具有缺點。微粉化的顆粒傾向于形成聚集體，這導(dǎo)致難以確定的粒度，和因此難以確定的溶解度?？赡艽嬖谟诨钚晕镔|(zhì)表面的另外的靜電荷亦對可操作性有不良影響。另一個可能的缺點是研磨的活性物質(zhì)具有較差的流動性。特別是如果壓制成片劑或填充成膠囊，還需要另外的操作步驟，例如制粒。盡管顆粒小，通常必須加入許多表面活性劑以獲得足夠的溶解度。填充他達那非溶液的明膠制備的軟膠囊可從WO01/08687獲知。他達那非的溶劑是PEG(聚乙二醇)400NFLA和聚丙二醇的混合物?；蛘?，膠囊可填充他達那非混懸液。明膠制備的軟膠囊亦可從WO00/66099獲知，使用PEG400NF作為活性物質(zhì)的溶劑。但是，軟明膠膠囊具有填充復(fù)雜的缺點。例如，需要特別的機器和嚴(yán)格控制氣候的生產(chǎn)車間。相反，硬膠囊可相對容易地用裝有半固體物質(zhì)飼粉系統(tǒng)而不是粉末飼粉系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)膠囊填充機填充。除了明膠作為膠囊材料，亦可能使用基于纖維素的材料。通過本發(fā)明解決的問題因此可提供制備含他達那非藥物的方法，其中前文所述的缺點和特別是他達那非難于溶解都基本上可以避免或克服。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在與例如WO01/08687中所述的制劑相比更高的活性物質(zhì)濃度或比例下，可以在升高溫度下很好地加工他達那非的固體或半固體溶液。本發(fā)明的主題因此是包含他達那非的藥物的制備方法，其中他達那非與一種或多種適宜的賦形劑混合并加熱至從約IO(TC至約20(TC、優(yōu)選約15(TC至約20(TC、特別是約200°C的溫度。通常，最低溫度在相應(yīng)賦形劑的軟化點以上。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"約"意思一般為各物理量±5%，特別是±2%。術(shù)語"賦形劑"一般包含全部普通的藥物賦形劑。在根據(jù)本發(fā)明的方法的基礎(chǔ)上，以上提及的缺點可基本上被克服，因為他達那非是固體或半固體溶液的形式。固體溶液特征在于它們是透明的且是固體的。半固體溶液特征在于它們是透明的且為糊狀的，即其不是液體。溶液相應(yīng)地粘稠或非常粘稠(像蜜)。該術(shù)語透明意指通常為白色粉末形式的他達那非溶于適宜的賦形劑中。固體和半固體溶液，基本上無聚集體，因為活性物質(zhì)分布在適宜的聚合物中成為分子分散體。這樣具有需要較少或無需表面活性劑的優(yōu)點。固體或半固體溶液亦無靜電荷。另外，一般固體溶液，溶出、熔融物和顆粒的形成發(fā)生在一個操作步驟中，制備具有非常好的流動性的顆粒、小丸或微粒，然后壓制。半固體溶液，溶出和增稠亦可在一個步驟中進行，接著進行膠囊填充。固體和半固體溶液較共沉淀粉末具有另外的優(yōu)點，其無需有機溶劑。因此根據(jù)本發(fā)明的方法是環(huán)境友好的。不必進行溶劑回收。亦無產(chǎn)品中溶劑殘留的風(fēng)險以及爆炸的危險。工藝步驟亦顯著地更少和更短，降低了活性物質(zhì)操作期間降解的風(fēng)險。再者，與共沉淀粉末相比，研磨擠出物具有更好的流動性，確保制片與膠囊填充中計劑量更恒定。在一個特別的實施方案中，混合物加熱至約2小時，例如約1小時至約3小時，特別是約1.5小時至約2.5小時，十分特別地約2小時，以實現(xiàn)賦形劑基本上完全的熔化。該加熱可在通常的爐中進行。當(dāng)使用均質(zhì)器時，加熱時間甚至可以遠遠短于一小時，且當(dāng)使用擠壓機時，加熱時間可約為1分鐘至約5分鐘。根據(jù)本發(fā)明以下已證實特別適于作為賦形劑或溶劑聚乙二醇(PEG)、共聚維酮、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。PEG特別地選自:PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000和/或PEG20000，優(yōu)選地選自PEG400、PEG4000、PEG6000和/或PEG20000，特別地選自PEG400和/或PEG4000。聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選地具有約40000的分子量，且乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物優(yōu)選具有約60000的分子量。除了以上提及的賦形劑還可加入其他適宜的賦形劑。加熱亦有利于在擠壓機中進行，以便獲得活性物質(zhì)與賦形劑或溶劑的均勻擠出物。根據(jù)本發(fā)明的擠出發(fā)生在流出壓力從約10巴至約100巴，優(yōu)選地從約20巴至約100巴，特別地從約20巴至之約50巴。特別地，如果擠壓機具有從約20°C(入口溫度)至約200°C(出口溫度)的溫度梯度。例如，以下溫度梯度(大約值)是有利的，特別是當(dāng)優(yōu)選地使用具有約60000的分子量的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物作為賦形劑時[OO19]梯度1:20-50-100-150-160-160-200。C優(yōu)選使用約50巴的流出壓力或特別地梯度2:20-50-100-150-200-200-200。C優(yōu)選使用約20巴的流出壓力。根據(jù)擠壓機、擠壓模具、螺絲結(jié)構(gòu)和/或材料的產(chǎn)量，可使用其他參數(shù)以獲得相同的結(jié)果，即在適宜的賦形劑中或適宜的賦形劑混合物中透明的他達那非溶液。已證實以下賦形劑或溶劑用于根據(jù)本發(fā)明的擠出法為特別優(yōu)選的聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物，特別是分子量約40000的聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量約60000的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物。根據(jù)本發(fā)明的方法，可令人驚訝地獲得甚至比前面已知的更高比例的他達那非固體或半固體溶液。根據(jù)本發(fā)明，他達那非在固體或半固體溶液或在擠出物中的比例可因此為2重量％至約15重量％，優(yōu)選約3重量％至約10重量％，特別地約5重量％至約10重量％，且十分特別地約7.5重量％至約10重量％。根據(jù)本實施例，在根據(jù)本發(fā)明的擠出方法中，約7.5重量％的他達那非，甚至10重量％的他達那非可被溶解。根據(jù)本發(fā)明，可按照本實施例制備口服他達那非藥物制劑。特別地，包含以下物質(zhì)作為另外的賦形劑的藥物制劑是有利的丄udipress⑧或K:omd(m⑧，特別是K:ollido1^cl，或Avicel⑧的混合物，特別是Avice產(chǎn)ra102和Primojd⑧；Avicel與Kollidon⑧，特別是Kollidon⑧cl;Fujicalh^與Kollidon⑧，特別是Kollidon⑧CL;L_HPC和LH11和Primojel⑧和AcDi國Sof。令人驚異地，他達那非與Kollidon⑧VA64的純擠出物是特別有利的，因為在該情況下活性物質(zhì)釋放最快。本發(fā)明的另一個主題因此亦是包含他達那非固體或半固體溶液的藥物，其可通過根據(jù)本發(fā)明的方法如上詳述地制備。特別地，他達那非的固體溶液是通過擠出法制備的。藥物因此包含他達那非的固體或半固體溶液，優(yōu)選80%的他達那非在體外8-120分鐘釋放，特別地在20分鐘后。藥物例如是以片劑或膠囊的形式，有利地?zé)o另外的藥物賦形劑。膠囊特別為基于例如明膠或HPMC的硬膠囊。人體口服使用的活性物質(zhì)的劑量一般在約每天l-20mg的范圍。以下實施例目的為了進一步解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例藥物賦形劑和縮略語Ac-Di-Sol(FMC公司)交聯(lián)羧甲基纖維素(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)Aerosil(DegussaGmbH)細分散、親水硅膠Avicel(102/200;FMC公司)微晶纖維素Cellactose(MolkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):75%a_乳糖一水合物和25%纖維素粉末的噴霧干燥混合物Cetiol(CognisGmbH):油酸油醇酯CMC:羧甲基纖維素OemophorEL(BASFAG):甘油-聚乙二醇蓖麻油酸酯DEP:鄰苯二甲酸二乙酯DBS:癸二酸二丁酯EmdeX(J.Rettenmaier&S6hneGmbH&Co.KG):有93_99%葡萄糖的麥芽糊精Elldragit(R&hm&HaasGmbH):丙烯酸聚合物5Flowlac(M。lkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):噴霧干燥的a-乳糖一水合物Flljicalin(FujiChemicalIndustryCo.，Ltd):磷酸氫牽丐二水合物Gelueire(Gattefoss6):基于氫化植物油的半合成甘油酯GMS:甘油單硬脂酸酯HPMC:羥丙基甲基纖維素Klueel(HerculesInc.):羥丙基纖維素Kollidoncl(basfag):交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)KollidonVA64(BASFAG):共聚維酮(乙烯吡咯烷酮與乙烯醋酸酯的共聚物；平均分子量60000±15000)Kollidon30(BASFAG):分子量約40000的聚乙烯吡咯烷酮Labrafil(Gattefoss6):轉(zhuǎn)酯化和聚乙氧基化的、非離化三甘油酯L-HPC(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd):低取代羥丙基纖維素Lllbritab(PenwestPharmaceuticalsCo.):氫化植物油Ludipress(BASFAG):包含乳糖一水合物(約93.4%)、KoIlidon30(分子量約40000的聚乙烯吡咯烷酮；約3.2%)、KolIidonCL(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；約3.4%)和水(《6%)Llltrol(BASFAG):PEGMieroeelae(MolkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):微晶纖維素(25%)禾Pa-乳糖一水合物(75%)的噴霧干燥組合物Miglyol(SAS0LGermanyGmbH):辛酸_癸酸三甘油酯PEG:相應(yīng)分子量例如為4000、6000、8000和20000的聚乙二醇Pharmacoat(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd):p圣丙基甲基纖維素piur0nie(BASFAG):聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物Povidone:聚乙烯吡咯烷酮Primojel(AvebeB.A.):基于羧甲基纖維素鈉和淀粉的崩解劑PRUV(JRSPharmaGmbH&Co.KG):硬脂富馬酸鈉PVA:聚乙烯醇PVP:聚乙烯吡咯烷酮PVP-VA:乙烯吡咯烷酮和乙烯醇的共聚物SDS:十二烷基硫酸鈉Sollltol(BASFAG):乙二醇一甲醚Tagat(GoldschmidtAG):聚乙二醇單硬脂酸酯TEC:枸櫞酸三乙酯實施例1聚合物熔化物中他達那非的溶出試驗0.5g他達那非與4.5g的聚合物混合(勻化)并在烘箱中加熱至20(TC達2小時。然后使其冷卻至室溫(1小時)?；钚晕镔|(zhì)的比例為10重量％。溶出試驗的結(jié)果，在這些條件下建立，他達那非在PEG4000、PEG6000、PEG8000、peg20000和Kollidon⑧va6中溶出得最好，溶出最佳是用peg4000(Lutrol4000p)。接下來是Kollidon⑧VA64。PEG6000、PEG8000(Llltrol8000P)和PEG20000仍然是適宜的。實施例2液體聚合物中他達那非的溶出試驗1.0.5g的他達那非與4.5g的液體賦形劑混合，并用超聲處理2小時。他達那非在這些條件下仍然不溶解。甚至加熱至8(TC達兩小時活性物質(zhì)仍然不能產(chǎn)生任何溶出。2.在另一個試驗中，O.5g的他達那非與4.5g的液體賦形劑混合(活性物質(zhì)的比例10重量％)并在烘箱中加熱至20(TC達兩小時。然后使其冷卻至室溫(1小時)。作為這些溶出試驗的結(jié)果，在這些條件下他達那非在Tagat⑧、PEG400和Cremophorel中溶解得最佳，peg400再次顯示出最佳結(jié)果。實施例3熔融擠出對熔融擠出物，將92.5重量％的Kollidon⑧VA64和7.5重量％的他達那非混合。然后將它們在TurbulaT10B混合機中混合五分鐘，然后在QuadroComilU5研磨機中1000rpm并以1000rpm過1000iim篩。然后在TurbulaT10B混合機中再混合30分鐘。根據(jù)混合物，擠出在60-20(TC的出口溫度、流出壓力10-100巴下進行。擠壓機具有7個獨立的可加熱桶，其中兩個螺旋將物料從入口轉(zhuǎn)移至卸料嘴。桶1是入口，在這里飼入粉末混合物。桶7是出口，即擠壓機模具。將桶在用前預(yù)熱數(shù)小時。設(shè)定溫度梯度用于擠出，已證實以下兩個溫度梯度是特別適合的a:20/50/100/150/160/160/200。C;所得的壓力50巴b:20/50/100/150/200/200/200;所得的壓力20巴在所選擇的條件下，擠出物以直徑1.0至1.5mm條帶的形式獲得，其冷卻至室溫然后在兩個步驟中進行研磨。平均粒度約為lOOOym。然后研究產(chǎn)物的透明度。發(fā)現(xiàn)以上溫度梯度可得到透明的產(chǎn)物。這就是他達那非在Kollidon⑧va64中的固體溶液。實施例4擠出物的穩(wěn)定性實施例4的擠出物b貯存在4(TC下四周，研究他達那非的穩(wěn)定性。試驗顯示擠出物中他達那非的化學(xué)純度與釋放、發(fā)現(xiàn)貯存的擠出物與擠出后直接的未貯存擠出物之間基本無差異。實施例5擠出物片劑的制備實施例3的擠出物b在Comil中研磨并過篩。然后與賦形劑混合，混合物壓成340mg片。研磨的擠出物在1000iim篩上過篩，用于制劑1A-1H。對于制劑2A-2F，研磨的擠出物首先過800iim篩，然后過500iim篩。7表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>片劑ID和1G和2A至2F顯示出最好的(機械)穩(wěn)定性。實施例6具有固體他達那非溶液的速釋硬膠囊的制備活性物質(zhì)(l)和聚合物(2)(例如Kollidon⑧VA64、Kollidon⑧30、一些其他PVP聚合物或替代PEG或HPMC的聚合物)的熔化_擠出物，被研磨成任何需要的粒度分布并任選過篩。任選地，顆?？捎昧硗獾馁x形劑(3)包衣，例如硬脂酸鎂、滑石粉和/或膠態(tài)二氧化硅。然后將顆粒填裝至膠囊(4)、例如基于明膠或HPMC的硬膠囊中。任選地，溶解度改善劑，例如SDS，可在擠出前或擠出后加入。20mg他達那非的活性物質(zhì)用量的適宜的硬膠囊具有以下組成表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例7固體他達那非溶液的速釋片的制備活性物質(zhì)(l)和聚合物(2)(例如Kollidon⑧VA64、Kollidon⑧30、一些其他PVP聚合物或替代PEG或HPMC的聚合物)的熔化_擠出物，研磨成任何需要的粒度分布并任選過篩。然后顆粒與其他賦形劑(3)混合，例如纖維素、纖維素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、PVP、乳糖、糖類或糖醇類、PEG、硫酸鈣、磷酸鈣、角叉膠、高嶺土和/或硅膠，然后加入潤滑劑，例如硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、環(huán)氧乙烷；甘油單、二或三硬脂酸酯、滑石粉和/或SDS。然后將混合物壓成片劑并用另外的賦形劑和色素(4)_(7)的水或有機分散物包衣。這些另外的賦形劑是例如hpmc、聚甲基丙烯酸酯、pva、pvp、peg、cmc和/或pva、pvp和peg的共聚物作為包衣劑(4)，癸二酸二丁酯、peg、丙二醇、tec、dbt和/或dep作為增塑劑(5)和硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、環(huán)氧乙烷；甘油單、二或三硬脂酸酯、滑石粉和/或sds作為對抗粘連的濕汽保護劑(6)。任選地，溶解度促進劑，例如sds，可在擠出前或后加入。具有20mg他達那非的活性物質(zhì)用量的適宜的硬膠囊具有以下組成表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例8他達那非半固體溶液膠囊的制備活性物質(zhì)在加熱的賦形劑(2)中溶解，例如加熱的peg600、Tagat和/或Cremophorel中，并任選進行超聲處理，然后與賦形劑(3)，例如Aerosi1⑧200或硅膠、羥乙基纖維素或其他纖維素醚類混合，在適于半固體物質(zhì)的均質(zhì)機中混合并冷卻。半固體物質(zhì)用適于半固體物質(zhì)的膠囊充填機裝入硬膠囊中。任選地，溶解度促進劑，例如sds，可在擠出前或后加入。具有20mg他達那非的活性物質(zhì)用量的適宜的硬膠囊具有以下組成表4編號成分功能比例(約)1他達那非活性物質(zhì)2-10%2PEG600液體溶劑50%3硅膠增稠劑10-50%10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>亦可能使用纖維素或HPC替換硅膠作為增稠劑。實施例9活性物質(zhì)釋放試驗他達那非釋放試驗在1000mL水(pH7;0.5%SDS)中在37。C和50rpm進行(按照美國藥典的方法，儀器II)。片劑ID和1G的體外釋放試驗顯示活性物質(zhì)的80%在約50-60分鐘(ID)后或約120分鐘后(1G)釋放。但是，實施例3的擠出物b的純顆粒顯示比前面所述的片劑體外釋放更快，因為活性物質(zhì)他達那非的80%在約8-10分鐘后已釋放。通過改變賦形劑以影響擠出物組合物的釋放，以使他達那非的80%在約20分鐘后釋放是可能的。權(quán)利要求包含他達那非的藥物的制備方法，其特征在于他達那非與一種或多種適宜的賦形劑混合并加熱至從約100℃至約200℃、優(yōu)選從約150℃至約200℃、特別是約200℃的溫度。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的賦形劑選自聚乙二醇(PEG)、共聚維酮、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的PEG選自PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG1000和/或PEG20000，特別地選自PEG400、PEG4000、PEG6000和/或PEG20000，非常特別地選自PEG400禾口/或PEG4000。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮具有約40000的分子量，且乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物具有約60000的分子量。5.如權(quán)利要求1-4的至少一項所述的方法，其特征在于加熱發(fā)生在擠出機或勻化機中。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物，特別是分子量約40000的聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量約60000的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物在擠出過程中用作賦形劑。7.如權(quán)利要求1-6的至少一項所述的方法，其特征在于他達那非在藥物中的比例可為約2重量％至約15重量％，優(yōu)選約3重量％至約10重量％，特別地約5重量％至約10重量％，且十分特別地約7.5重量％至約10重量％。8.包含他達那非固體或半固體溶液的藥物，其特征在于可通過根據(jù)權(quán)利要求1-8的至少一項進行制備。9.如權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于所述的藥物為片劑或膠囊的形式，優(yōu)選硬膠囊。10.包含他達那非的固體或半固體溶液的藥物，其特征在于80%的他達那非在體外在8-120分鐘后釋放，優(yōu)選在20分鐘后。11.如權(quán)利要求IO所述的藥物，其特征在于它能夠通過根據(jù)權(quán)利要求1-8的至少一項的方法進行制備。全文摘要本發(fā)明涉及制備包含他達那非的藥物的方法，在所述的方法中，他達那非與適宜的輔劑混合并被加熱至約100℃至約200℃、優(yōu)選約150℃至約200℃、特別是約200℃的溫度。文檔編號A61K9/20GK101720221SQ200880021058公開日2010年6月2日申請日期2008年6月23日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者J·舒爾策納魯普,K·里姆庫斯,R·阿勒斯申請人:拉蒂奧法姆有限責(zé)任公司