專利名稱：治療由5-羥色胺介導的疾病和病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療由5-羥色胺介導的疾病和病癥的組合物和方法。
2.
背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺[5-羥色胺(5-HT)]參與了情緒控制和調(diào)節(jié)睡眠、焦慮、酗酒、藥物濫用、進食和性行為的多個中樞神經(jīng)方面。其還參予調(diào)節(jié)血管緊張度、內(nèi)臟運動性和由細胞介導的免疫應(yīng)答。Walther，D.J.等人，Science 29976(2003)。5-羥色胺還在凝血和止血中起作用血小板，其自身不能制造5-羥色胺，接受大量的外周5-HT。Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th ed.，p.274-5(McGraw-Hill，2001)。
5-羥色胺從氨基酸色氨酸分兩步被合成。Goodman&Gilman’s，p.270。第一步是限速步驟，并由酶色氨酸羥化酶(TPH)進行催化，該酶具有兩個已知的同工型TPH1(其在外周表達)和TPH2(其主要在腦中表達)。Walther，同上。5-羥色胺從體內(nèi)被除去的基本途徑牽涉酶單胺氧化酶(MAO)，其將所述化合物轉(zhuǎn)化為5-羥基吲哚乙醛，該物質(zhì)然后通過酶醛脫氫酶被轉(zhuǎn)化為5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。Goodman&Gilman’s，p.270-2。
已經(jīng)報道了具有tph1基因遺傳缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一個案例中，該小鼠據(jù)報道在經(jīng)典的5-羥色胺腦區(qū)域中表達正常量的5-羥色胺，但是在外周大量缺乏5-羥色胺。Walther，同上。在另一個案例中，敲除小鼠表現(xiàn)出異常心搏動，這歸于缺乏外周5-羥色胺。

，F(xiàn).等人，PNAS 100(23)13525-13530(2003)。在旨在了解酶在特發(fā)性肺動脈高壓中的作用而進行的研究中，發(fā)現(xiàn)tph1敲除小鼠對缺氧影響的應(yīng)答與野生型小鼠不同。Morecroft，I.等人，Hypertension 49232-236(2007)。
只是在最近才公開了被開發(fā)用于安全和有效地抑制TPH1的化合物。參見美國專利申請公開No.2007-0191370。這些化合物提供了治療、處置和預(yù)防各種疾病和病癥的全新手段。
3.發(fā)明概述 本發(fā)明部分地涉及治療由5-羥色胺介導的疾病和病癥的方法，該方法包括在有需要的患者中抑制色氨酸羥化酶(TPH)。優(yōu)選的方法只抑制在外周表達的TPH。
在具體方法中，通過對患者給予有效量的式I化合物及其藥學可接受的鹽來抑制TPH
其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵(即，A直接與D結(jié)合)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和n是0-3。
4.


本發(fā)明的方面可參見附圖得以了解。圖1顯示了本發(fā)明的強力TPH1抑制劑在口服給藥后在小鼠胃腸道和腦中的效果。所有數(shù)據(jù)以對照(給予媒介物的)組的平均數(shù)的百分數(shù)表示。誤差線是S.E.M。每組N＝5。符號是*，p＜0.05，相對于對照組。對于腦數(shù)據(jù)，p＝0.5，單因素ANOVA。
5.發(fā)明詳述 本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)在小鼠中敲除tph1基因顯著降低胃腸道(GI)的5-羥色胺水平，但是只引起很少的(如果有的話)的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的可測量影響。本發(fā)明還基于發(fā)現(xiàn)抑制TPH(例如TPH1)的化合物。當對哺乳動物給藥時，本發(fā)明的優(yōu)選化合物降低外周5-羥色胺水平，并且可被用于治療、預(yù)防和處置各種疾病和病癥。
5.1定義 除非另有陳述，否則術(shù)語“烯基”是指含2-20個(例如2-10個或2-6個)碳原子并包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，異丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“烷基”是指含1-20個(例如1-10個或1-4個)碳原子的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀(“環(huán)烷基”)烴。含1-4個碳的烷基部分被稱為“低級烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。環(huán)烷基部分可為單環(huán)或多環(huán)的，并且例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。烷基部分的另外的例子具有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀部分(例如，1-乙基-4-甲基-環(huán)己基)。術(shù)語“烷基”包括飽和烴類以及烯基和炔基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另有陳述，否則術(shù)語“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指與芳基部分結(jié)合的烷基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“烷基雜芳基”或“烷基-雜芳基”是指與雜芳基部分結(jié)合的烷基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“烷基雜環(huán)”或“烷基-雜環(huán)”是指與雜環(huán)部分結(jié)合的烷基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“炔基”是指含2-20個(例如2-20個或2-6個)碳原子并含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“芳基”是指由碳原子和氫原子組成的芳香性環(huán)或芳香性或部分芳香性的環(huán)體系。芳基部分可包括結(jié)合或稠合在一起的多個環(huán)。芳基部分的例子包括蒽基，奧基，聯(lián)苯基，芴基，茚滿，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氫-萘和甲苯基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的芳基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分別是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基或磷酸酯，它們1)不妨礙化合物的生物活性，但是可賦予該化合物以有利的體內(nèi)性質(zhì)，諸如攝取、作用的持續(xù)時間或作用的開始；或者2)是生物非活性的但是在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為生物活性化合物?？缮锼獾孽サ睦影ǖ图壨榛?，烷氧基?；趸ィ榛；被榛ズ湍憠A酯?？缮锼獾孽０返睦影ǖ图壨榛０?，α-氨基酸酰胺，烷氧基?；０泛屯榛被榛?羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿狨サ睦影ǖ图壨榛罚蝗〈囊叶?，氨基酸，羥基烷基胺，雜環(huán)和雜芳香胺和聚醚胺。
除非另有陳述，否則措辭“由外周5-羥色胺介導的疾病或病癥”和“由外周5-羥色胺介導的疾病和病癥”是指具有一種或多種癥狀的疾病和/或病癥，其嚴重程度受外周5-羥色胺水平的影響。
除非另有陳述，否則術(shù)語“鹵素”和“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜烷基”是指烷基部分(例如，直鏈、支鏈或環(huán)狀)，其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如，N、O或S)所置換。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜芳基”是指其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如，N、O或S)所置換的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噻唑基，異噁唑基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳基-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜芳基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜環(huán)”是指由碳原子、氫原子和至少一個雜原子(例如，N、O或S)組成的芳香性、部分芳香性或非芳香性的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)或環(huán)體系。雜環(huán)可包括稠合或結(jié)合在一起的多個(即，兩個或更多個)環(huán)。雜環(huán)包括雜芳基。例子包括苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，噌啉基，呋喃基，乙內(nèi)酰脲基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻哺基和戊內(nèi)酰胺基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳香性的雜環(huán)。
除非另有陳述，否則術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”或“雜環(huán)烷基-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)烷基部分。
除非另有陳述，否則術(shù)語“處置”包括在已經(jīng)罹患疾病或病癥的患者中預(yù)防所述疾病或病癥或其一種或多種癥狀的復發(fā)，和/或延長已經(jīng)罹患疾病或病癥的患者保持癥狀緩解的時間。該術(shù)語包括調(diào)節(jié)疾病或病癥的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時間，或改變患者對疾病或病癥的應(yīng)答方式。
除非另有陳述，否則術(shù)語“藥學可接受的鹽”是指從藥學可接受的無毒的酸或堿(包括無機酸和堿以及有機酸和堿)制備的鹽。合適的藥學可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或從賴氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。合適的無毒的酸包括無機酸和有機酸，諸如，乙酸，藻酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，甲酸，富馬酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羥基乙酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，對氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和對甲苯磺酸。特定的無毒的酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。因此，特定的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它是本領(lǐng)域公知的。例如，參見，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing，Easton PA1990)andRemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19th ed.(MackPublishing，Easton PA1995)。
除非另有陳述，否則術(shù)語“強力的TPH1抑制劑”是具有小于約10μM的TPH1_IC50的化合物。
除非另有陳述，否則術(shù)語“預(yù)防”涵蓋了在患者開始罹患所述疾病或病癥之前起作用，其抑制或減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴重程度。該術(shù)語包括防病。
除非另有陳述，否則術(shù)語“前體藥物”包括本文所公開的化合物的藥學可接受的酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-?；苌?，N-酰基氧基烷基衍生物，叔胺的季銨衍生物，N-曼尼希堿，席夫堿，氨基酸綴合物，磷酸酯，金屬鹽和磺酸酯。前體藥物的例子包括這樣的化合物，該化合物包括可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲類似物)。本文所公開的化合物的前體藥物可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地預(yù)見和制備。例如，參見，Designof Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985；Bundgaard，H.，“Designand Application of Prodrugs，”A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter 5，p.113-191；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38。
除非另有陳述，否則化合物的“預(yù)防有效量”是指足以預(yù)防疾病或病況或與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或預(yù)防其復發(fā)的量。預(yù)防有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病的預(yù)防中提供防病益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包括改善總體防病性或增強其它預(yù)防性藥劑的預(yù)防效力的量。
除非另有陳述，否則術(shù)語“保護基”當用來指經(jīng)歷化學反應(yīng)的分子的一部分時，是指在該化學反應(yīng)條件下是非反應(yīng)性的化學部分，并且其可被除去以提供在那些條件下具有反應(yīng)性的部分。保護基是本領(lǐng)域公知的。例如，參見，Greene T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective groups inOrganic Synthesis(3rd ed.，John Wiley&Sons1999)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations(2nd ed.，John Wiley&Sons1999)。一些例子包括芐基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，F(xiàn)moc，甲氧基羰基，乙氧基羰基和鄰苯二甲酰亞胺基。
除非另有陳述，否則術(shù)語“擬鹵素”是指多原子陰離子，其在酸-堿、置換和氧化還原化學方面類似于鹵素離子，一般具有低堿度，在原子轉(zhuǎn)移自由基聚合條件下形成自由基。擬鹵素的例子包括疊氮化物離子、氰化物(cyanide)、氰酸根(cyanate)、硫氰酸根(thiocyanate)、硫代硫酸根(thiosulfate)、磺酸根(sulfonates)和磺酰鹵化物(sulfonyl halides)。
除非另有陳述，否則術(shù)語“選擇性TPH1抑制劑”是具有的TPH2_IC50是其TPH1_IC50的至少約10倍的化合物。
除非另有陳述，否則術(shù)語“由5-羥色胺介導的疾病”、“由5-羥色胺介導的病癥”和“由5-羥色胺介導的疾病或病癥”是指具有一種或多種可歸因于由外周5-羥基色胺(5-HT)水平增加所引起的癥狀的疾病或病癥。
除非另有陳述，否則術(shù)語化合物的“立體異構(gòu)體富集的組合物”是指所述化合物及其立體異構(gòu)體的混合物，該混合物包含的所述化合物多于其立體異構(gòu)體。例如，(S)-丁-2-醇的立體異構(gòu)體富集的組合物包括(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇以例如約60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2的比例存在的混合物。
除非另有陳述，否則術(shù)語“立體異構(gòu)體混合物”包括外消旋混合物以及立體異構(gòu)體富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有陳述，否則術(shù)語“立體異構(gòu)純”是指包含化合物的一種立體異構(gòu)體并且實質(zhì)上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實質(zhì)上不含該化合物的相對的立體異構(gòu)體。具有兩個立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實質(zhì)上不含該化合物的其它的非對映體。典型的立體異構(gòu)純化合物包括大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約90重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約95重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約97重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約99重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約1重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
除非另有陳述，否則術(shù)語“被取代的”當用于描述化學結(jié)構(gòu)或部分時，是指該結(jié)構(gòu)或部分的衍生物，其中其一個或多個氫原子被諸如但不限于以下的原子、化學部分或官能團取代醇，醛，烷氧基，烷?；趸?，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，諸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，環(huán)氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，鹵代，鹵代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，雜烷基，半縮醛，亞胺(伯和仲亞胺)，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基團)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺?；?包括烷基磺?；?，芳基磺酰基和芳基烷基磺?；?，亞砜，硫醇(例如，巰基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另有陳述，否則化合物的“治療有效量””是指足以在治療或處置疾病或病況中提供治療益處或足以延遲與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或使與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀最小化的量。治療有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病或病況的治療或處置中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可涵蓋改善總體治療性、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或增強其它治療劑的治療效力的量。
除非另有陳述，否則術(shù)語“TPH1_IC50”是使用下文實施例中描述的體外抑制試驗測定的化合物對TPH1的IC50。
除非另有陳述，否則術(shù)語“TPH2_IC50”是使用下文實施例中描述的體外抑制試驗測定的化合物對TPH2的IC50。
除非另有陳述，否則術(shù)語“治療”涵蓋了在患者罹患所述疾病或病癥的同時起作用，其減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴重程度，或阻止或減緩疾病或病癥的進展。
除非另有陳述，否則術(shù)語“包括”與“包括”具有相同的含義并且術(shù)語“包括”與“包括但不限于”具有相同的含義。類似地，術(shù)語“諸如”與“諸如但不限于”具有相同的含義。
除非另有陳述，否則緊跟在一系列名詞前面的一個或多個修飾詞被認為適用于每個名詞。例如，措辭“任選被取代的烷基、芳基或雜芳基”與“任選被取代的烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基”具有相同的含義。
注意到，構(gòu)成更大化合物的一部分的化學部分在本文中可使用當該化合物部分作為單個分子存在時一般使用的名稱或作為基團存在時一般使用的名稱。例如，術(shù)語“吡啶”和“吡啶基”當用于描述與其它化學部分結(jié)合的部分時具有相同含義。因此，兩個措辭“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”以相同含義被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
也應(yīng)注意，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學未用例如粗體或虛線表示時，該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分被理解為涵蓋它們的所有的立體異構(gòu)體。類似地，未具體說明具有一個或多個手性中心的化合物的手性中心的立體化學的化合物命名涵蓋了純的立體異構(gòu)體及其混合物。另外，在圖中顯示的具有不飽和化合價的任何原子被假設(shè)為連接有足夠的氫原子以滿足化合價的要求。另外，用與一個虛線平行的一個實線表示的化學鍵涵蓋了單鍵和雙鍵(例如，芳香)，如果化合價允許的話。
5.2化合物 本發(fā)明部分地涉及治療由5-羥色胺介導的疾病和病癥的方法，該方法包括在有需要的患者中抑制外周色氨酸羥化酶(TPH)。在具體方法中，通過對患者給予有效量的強力的TPH1抑制劑來抑制TPH。強力的TPH1抑制劑的例子公開在于2007年8月16日公布的美國專利申請公報No.2007-0191370中。
本發(fā)明的具體的實施方案采用了式I化合物及其藥學可接受的鹽
其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和n是0-3。
具體化合物由式I(A)及其藥學可接受的鹽表示
其它化合物由式II及其藥學可接受的鹽表示
其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；E任選地被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和n是0-3。
具體化合物由式II(A)表示
關(guān)于本文所公開的式子(例如，I，I(A)，II和II(A))，具體化合物包括其中A是任選被取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳香性的。在其它化合物中，A不是芳香性的。在一些化合物中。A是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
具體化合物由下式表示
其中A1和A2各自獨立地是單環(huán)的、任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。由該式所涵蓋的化合物包括其中A1和/或A2是任選被取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A1和/或A2是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A1和/或A2是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳香性的。在其它化合物中，A1和/或A2不是芳香性的。
關(guān)于本文所公開的式子，具體化合物包括其中D是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，D是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，D是芳香性的。在其它化合物中，D不是芳香性的。在一些化合物中，D是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
關(guān)于本文所公開的式子，具體化合物包括其中E是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，E是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，E是芳香性的。在其它化合物中，E不是芳香性的。在一些化合物中，E是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
關(guān)于本文所公開的式子，具體化合物包括其中R1是氫或任選被取代的烷基的那些。
在一些化合物中，R2是氫或任選被取代的烷基。
在一些化合物中，n是1或2。
在一些化合物中，X是鍵或S。在其它化合物中，X是-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-或-C≡C-，并且，例如，R4獨立地是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-O-，-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，以及R4是氫或任選被取代的烷基。在一些化合物中，R3是氫以及R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及R5是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基。
其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式所涵蓋
其中，例如，R3是氫。
一些化合物由下式所涵蓋
其中Z1，Z2，Z3和Z4各自獨立地是N或CR6；每個R6獨立地是氫，氰基，鹵素，OR7，NR8R9，氨基，羥基，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及m是1-4。一些的這種化合物由下式表示
其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是氫。
關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z1、Z2、Z3和Z4是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4中只有三個是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4只有兩個是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4中只有一個是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4都不是N。
一些化合物由下式表示
其中Z′1、Z′2和Z′3各自獨立地是N，NH，S，O或CR6；每個R6獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR7，SR7，NR8R9，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及p是1-3。一些的這種化合物由下式表示
其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是氫。
關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z′1、Z′2和Z′3是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3中只有兩個是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3中只有一個是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3都不是N或NH。
一些化合物由下式所涵蓋
其中Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自獨立地是N或CR10；每個R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。一些的這種化合物由下式表示
其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是氫。
關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z″1、Z″2、Z″3和Z″4是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有三個是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有兩個是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一個N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4都不是N。
一些化合物由下式表示
其中Z″1、Z″2、Z″3和Z″4獨立地是N或CR10；每個R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。一些的這種化合物由下式表示
其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示
其中，例如，R3是氫。
關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z″1、Z″2、Z″3和Z″4是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有三個是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有兩個是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一個是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4都不是N。
一些化合物由下式表示
其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示
其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示
其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示
其取代基如本文所定義。
關(guān)于本文所公開的各種式子，具體化合物包括以下的那些，其中A和E二者都是任選被取代的苯基并且，例如，X是-O-、-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，并且，例如，R3是氫和R4是三氟甲基，并且，例如，n是1。
本發(fā)明涵蓋了立體異構(gòu)純化合物和它們的立體異構(gòu)體富集的組合物。立體異構(gòu)體可通過不對稱合成被制得或者使用標準技術(shù)諸如手性柱、手性拆解試劑或酶拆分技術(shù)被拆分得到。例如，參見，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本發(fā)明的具體化合物是強力的TPH1抑制劑。特定化合物具有小于約10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或0.05μM的TPH1_IC50。
具體化合物是選擇性TPH1抑制劑。特定化合物具有的TPH1_IC50是它們的TPH2_IC50的約1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500或1/1000。
具體化合物不顯著抑制人酪氨酸羥化酶(TH)。例如，具體化合物具有的對TH的IC50大于約100、250、500或1000μM。
具體化合物不顯著抑制人苯基丙氨酸羥化酶(PAH)。例如，具體化合物具有的對PAH的IC50大于約100、250、500或1000μM。
本發(fā)明的具體化合物不顯著結(jié)合于(例如，抑制IC50大于約10、25、50、100、250、500、750或1000μM)以下的一種或多種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶，紅細胞生成素(EPO)受體，因子IX，因子XI，整聯(lián)蛋白(例如，α4)，異噁唑啉或異噁唑纖維蛋白原受體，金屬蛋白酶，中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管細胞粘著分子-1(VCAM-1)，或玻連蛋白受體?；衔锝Y(jié)合于(例如，抑制)任何這些靶標的能力可以容易地使用本領(lǐng)域已知方法(如上面引用的參考文獻中所述的方法)測定。本發(fā)明的具體化合物不抑制細胞粘合。
當被給予到哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴子或人)時，本發(fā)明的某些化合物不容易穿過血/腦屏障(例如，血液中低于約5、2.5、2、1.5、1、0.5或0.01％的化合物進入腦)?；衔锎┻^血/腦屏障的能力或無能力可以采用本領(lǐng)域已知的方法測定。例如，參見，Riant，P.等人，Journal of Neurochemistry 51421-425(1988)；Kastin，A.J.，Akerstrom，V.，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 294633-636(2000)；W.A.Banks，W.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 3021062-1069(2002)。
5.3化合物的合成 本發(fā)明的化合物可由本領(lǐng)域已知方法或本文所述方法制備。
例如，關(guān)于式I，其中E是苯基和D是任選被取代的吡嗪、噠嗪、吡啶或苯基的化合物一般地可通過路線1中所示方法制備
路線1 其中，例如
其中X是-OCR3-的化合物一般地可使用如路線2中所示的方法制備，其中R3是CF3和D是嘧啶
路線2 其中，例如，A是任選被取代的苯基、聯(lián)苯基或萘基。
本發(fā)明的化合物還可使用如路線3中所示的方法制備
路線3 其中P1是R1或保護基；P2是保護基；P3是OR2或保護基；X′是例如O或N；Y1和Y3是鹵素(例如，Br、Cl)或合適的擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸酯)；和每個R′獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或者與它們所連接的氧原子一起形成環(huán)狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)?；鶊FA、R1、R2、R3、R6和m的定義如本文別處的定義。部分Z″1、Z″2、Z″3和Z″4也如本文所定義，盡管可理解為關(guān)于上面所示的路線，它們中之一連接于苯基環(huán)。例如，Z″1和Z″4可獨立地是CR10(其定義如本文所述)，同時Z″2是N和Z″3是與相鄰苯基環(huán)結(jié)合的碳原子。
上面所示的單獨的反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域已知的條件進行。例如，適于硼和含鹵素的部分進行Suzuki偶合的鈀催化劑和條件是公知，并且如下提供了實施例。另外，保護基的類型和合適的應(yīng)用是公知的，諸如用諸如但不限于氫的部分除去和替換它們(例如，在酸或堿條件下進行水解)。
A部分可以是雙環(huán)(例如，任選被取代的聯(lián)苯基)。在此情況下，含有A的起始材料可如下制備
其中Y2是鹵素或擬鹵素，以及每個R獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或者與它們所連接的氧原子一起形成環(huán)狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)。
另一個制備其中D是任選被取代的嘧啶或三嗪的化合物的方法如以下路線4所示
路線4 其中，例如，X是N、O或S，以及FG的定義如下所述 FG＝B(OH)2，當E是任選被取代的苯基時

當E是
FG＝H，當E是
本發(fā)明的化合物的酯衍生物和其它化合物可容易地使用如以下路線5所示的方法制備，其中E是任選被取代的苯基
路線5 可供選擇的制備三嗪基化合物的方法如路線6所示
路線6 環(huán)狀部分D可具有多種結(jié)構(gòu)中的任一種，其可容易地被并入到本發(fā)明的化合物中。例如，其中D是噁唑的化合物可如以下路線7所示制備
路線7 使用本領(lǐng)域已知的方法，可將上文所示的合成方法容易地進行修改以獲得各種化合物。例如，可使用本領(lǐng)域已知的手性色譜法和其它技術(shù)來分離最終產(chǎn)品的立體異構(gòu)體。例如，參見，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。另外，如上文一些路線所示的，合成可采用手性起始材料以獲得立體異構(gòu)體富集的或純的產(chǎn)物。
5.4用法 本發(fā)明涵蓋了治療、預(yù)防和處置由5-羥色胺介導的疾病和病癥的方法，該方法包括在需要這種治療、預(yù)防或處置的患者中抑制外周TPH。在具體實施方案中，該抑制通過對患者給予治療或預(yù)防有效量的強力的TPH1抑制劑來實現(xiàn)。
具體的疾病和病癥包括心血管和肺的疾病和病癥，諸如急性和慢性高血壓，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺栓塞(例如，肺栓塞后的支氣管收縮和肺性高血壓癥)，肺性高血壓(例如，與門脈高壓有關(guān)的肺性高血壓)和放射性肺炎(包括引起或有助于肺動脈高壓的那些)。其它疾病和病癥包括腹型偏頭痛，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，類癌危象，CREST綜合征(鈣質(zhì)沉著，雷諾現(xiàn)象，食道功能障礙，指趾硬化，毛細血管擴張)，吉爾伯綜合征，惡心，5-羥色胺綜合征，蛛網(wǎng)膜下出血和潰瘍性結(jié)腸炎。其它的疾病和病癥包括功能性肛門直腸病癥、功能性腹脹和功能性膽囊和奧迪括約肌病癥。
在本發(fā)明的具體方法中，實現(xiàn)疾病或病癥的治療、處置和/或預(yù)防的同時還避免了與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)5-羥色胺水平改變有關(guān)的副作用。這種副作用的例子包括興奮、焦慮、抑郁和睡眠障礙(例如，失眠和睡眠失調(diào))。
5.5藥物組合物 本發(fā)明涵蓋了包含本發(fā)明的一種或多種化合物的藥物組合物。某些藥物組合物是適于經(jīng)口、經(jīng)粘膜(例如，經(jīng)鼻，舌下，陰道，經(jīng)頰或直腸)，非腸道(例如，皮下，靜脈內(nèi)，快速濃注，肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))或透皮給藥至患者的單一單位劑量形式。劑量形式的例子包括但不限于片劑；錠劑；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；菱形劑；糖錠；分散體；栓劑；膏劑；泥敷劑(泥罨劑)；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；膏藥；溶液；貼劑；氣霧劑(例如，經(jīng)鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于經(jīng)口或粘膜給藥至患者的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性的液體懸浮液，水包油型乳液，或油包水型液體乳液)，溶液和酏劑；適于非腸道給藥至患者的液體劑型；和無菌固體(例如，晶體或無定形固體)，其可被重構(gòu)以提供適于非腸道給藥至患者的液體劑型。
所述制劑將適合給藥方式。例如，對在胃內(nèi)降解敏感的化合物的口服給藥可使用腸溶衣來實現(xiàn)。類似地，制劑可含有促進活性成分遞送到達作用部位的成分。例如，化合物可在脂質(zhì)體配方中被給予以便保護它們免受降解酶的破壞，促進在循環(huán)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運，和實現(xiàn)它們的跨細胞膜遞送。
類似地，溶解性差的化合物在以下試劑的幫助下可被并入液體劑型(和適于重建的劑型)中增溶劑，乳化劑，和表面活性劑諸如但不限于環(huán)糊精(例如，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，

和EncapsinTM(例如，參見，Davis和Brewster，Nat.Rev.Drug Disc.31023-1034(2004))，

cremaforh和非水性溶劑，諸如但不限于乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物(例如DMSO∶玉米油)。
溶解性差的化合物還可采用本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)被并入到懸浮液中。例如，化合物的納米粒子可被懸浮在液體中以提供納米懸浮液(例如，參見，Rabinow，Nature Rev.Drug Disc.3785-796(2004))。本文所述的化合物的納米粒子形式可通過以下的文獻中所述的方法制備美國專利公開Nos.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177A1，2005-0031691A1，和美國專利Nos.5,145,684，5,510,118，5,518,187，5,534,270，5,543,133，5,662,883，5,665,331，5,718,388，5,718,919，5,834,025，5,862,999，6,431,478，6,742,734，6,745,962，所述文獻各自以全文被并入本文作為參考。在一個實施方案中，納米粒子形式包括平均粒度小于約2000納米、小于約1000納米或小于約500納米的粒子。
劑量形式的組成、形狀和類型一般地隨著使用的不同而異。例如，在疾病的快速治療中所用的劑量形式與在相同疾病的長期治療中使用的劑量形式相比，前者可包含更大量的一種或多種活性成分。類似地，非腸道劑量形式與用于治療相同疾病的口服劑量形式相比，前者包含更少量的一種或多種活性成分。如何解決這些差異對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，例如，參見，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
5.5.1口服劑量形式 本發(fā)明的適于口服給藥的藥物組合物可作為離散的劑量形式存在，諸如但不限于片劑(例如，咀嚼片)，錠劑，膠囊和液體(例如，加香糖漿劑)。這種劑量形式含有預(yù)定量的活性成分，并且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法來制備。一般地，參見Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑量形式通過將活性成分與符合常規(guī)藥物配合技術(shù)的至少一種賦形劑密切混合來制備。根據(jù)希望給藥的制劑形式而異，賦形劑可采取多種形式。
因為片劑和膠囊容易給藥，它們代表了最有利的口服劑量單位形式。如果希望，片劑可通過標準的水性或非水性技術(shù)進行包衣。這種劑量形式可通過常規(guī)的制藥方法被制得。通常，通過將活性成分與液體載體、細分散的固體載體或二者均勻地和密切地混合，并且如有必要然后使產(chǎn)品成型來所需形式來制備藥物組合物和劑量形式。崩解劑可被并入到固體劑型中以促進快速崩解。潤滑劑可被并入以幫助劑量形式(例如，片劑)的制備。
5.5.2非腸道劑量形式 非腸道可通過各種途徑，包括皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌肉內(nèi)和動脈內(nèi)途徑，被給予到患者。因為非腸道劑型的給藥通常繞開患者對污染物的天然防御，因此，非腸道劑型特別是無菌的或者能夠在對患者給藥前經(jīng)過滅菌。非腸道劑型的例子包括準備用于注射的溶液，準備被溶解或懸浮在藥學可接受的注射用媒介物中的干燥產(chǎn)品，準備用于注射的懸浮液，以及乳液。
可用于提供本發(fā)明的非腸道劑型的合適的媒介物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實施例包括注射用水USP；含水媒介物諸如氯化鈉注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸化林格注射液；與水可混溶的媒介物諸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和無水媒介物諸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐基酯。
6.實施例 6.1獲得tph1基因被破壞的小鼠 通過基本上如Wattler等人，Biotechniques 26(6)1150-6(1999)所述的基因?qū)ぐ谐ナ罂苿游颰PH1基因的外顯子3。得到的敲除動物在腦中顯示出正常的TPH活性，但是在內(nèi)臟中顯示劇烈降低的TPH表達。
6.2tph1基因破壞的生理效應(yīng) 結(jié)合用于基因破壞的小鼠雜合子(+/-)以及野生型(+/+)同窩仔研究了用于tph1破壞的小鼠純合子(-/-)。在該分析期間，使用一整套被設(shè)計用于評價哺乳動物受試者中的主要器官系統(tǒng)的功能的醫(yī)學診斷過程來對小鼠進行醫(yī)學處理。通過研究所述數(shù)目的純合子(-/-)敲除小鼠并結(jié)合雜合(+/-)和野生型(+/+)同窩仔，獲得更可靠的和可重復的數(shù)據(jù)。
tph1基因的破壞主要影響TPH的胃腸道同工型(TPH1)，并且對TPH的腦同工型(TPH2)有很少的影響或沒有影響?；虻钠茐牟灰饘χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)具有可測量的有害影響。這通過5-羥色胺免疫化學被證實，其表明了5-羥色胺在胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸和結(jié)腸中被大大地減少或缺乏，而在縫核神經(jīng)元中的5-羥色胺水平不受影響。
用于tph1基因破壞的小鼠純合子(-/-)具有的血栓形成減小，而不顯著增加出血或其它有害的適應(yīng)癥。
6.3HPLC表征 在一些以下的合成實施例中，提供了高效液相色譜法(HPLC)的保留時間。除非另作說明，否則用來獲得這些保留時間的各種條件如下描述 方法AYMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min；檢測波長＝220nm. 方法BYMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；％B10-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝3ml/min；檢測波長＝220nm. 方法CYMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在5分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法DShim VP ODS 4.6x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝3ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法EShim VP ODS 4.6x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝3ml/min；檢測波長＝254nm. 方法FYMC-PACK ODS-A 4.6x33mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝3ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法GYMC-PACK ODS-A 4.6x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在2分鐘內(nèi)；流速＝2.5ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法HC184.6x20mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在2分鐘內(nèi)，流速＝2ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法IYMC PACK ODS-A 3.0x 50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％10-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法JYMC Pack ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝MeOH，0.1％TFA；％B約10到約90％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法KSunfire C18 50mm x 4.6mm x 3.5μm；溶劑A＝10mMNH4OAc，在水中；溶劑B＝MeCN；B％10-95％，在2分鐘內(nèi)；流速＝4.5ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法LSunfire C1850mm x 4.6mm x 3.5μm；溶劑A＝10mMNH4OAc；溶劑B＝MeCN；B％2-20％在0.8分鐘內(nèi)，然后達到95％B，在2分鐘內(nèi)；流速＝4.5ml/min.；檢測波長＝220nm. 方法MYMC-PACK ODS-A 4.6x33mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％ MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在5分鐘內(nèi)；流速＝2.5ml/min.；檢測波長＝254nm. 方法NYMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝MeOH，0.1％TFA；B％10-90％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.；檢測波長＝220和254nm. 方法OYMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH含0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，含0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.；檢測波長＝220和254nm. 方法PShimPack VP ODS 4.6x50mm；溶劑A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶劑B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％0-100％，在2分鐘內(nèi)；流速＝3.5ml/min.；檢測波長＝220和254nm. 方法QShim VP ODS 4.6x50mm；溶劑A＝H2O，含0.1％TFA；溶劑B＝MeOH，含0.1％TFA；B％0-100％，在4分鐘內(nèi)；流速＝3ml/min.；檢測波長＝254nm. 方法RYMC Pack ODS-A 4.6x 33mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝MeOH含0.1％TFA；B％10-90％，在3分鐘內(nèi)；流速2ml/min.；檢測波長220和254nm. 方法SYMC-Pack ODS-A 3.0x50mm；溶劑A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶劑B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％10-90％，在4分鐘內(nèi)；流速＝2ml/min.檢測波長＝220和254nm。
6.4(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(207mg，1.21mmol)和二異丙基-乙基胺(3.63mmol)的混合物溶解在150ml的1，4-二氧雜環(huán)己烷中。將溶液在90℃回流3小時。在反應(yīng)完成(通過LCMS監(jiān)控)后，除去溶劑，用CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)提取反應(yīng)混合物。分離有機層并用H2O(2x100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗制中間體。將粗制化合物溶解在位于20ml微波反應(yīng)小瓶中的5ml的MeCN和5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸鈉(256mg，2.42mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(42.1mg，0.06mmol)。將該混合物密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，通過制備性HPLC純化，使用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)。將合并的純級分真空蒸發(fā)并進一步在冷凍干燥器干燥，得到238mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-丙酸(收率46％，LC柱YMC PackODS-A 3.0x50mm，％B＝0～100％，梯度時間＝4min，流速＝2ml/min，波長＝220，溶劑A＝90∶10水∶MeOH w/0.1％TFA，溶劑B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝2.785min，MSM+1＝429).NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.65(d，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.3(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m 4H)，7.8(m，4H)，8.2(m，2H)。
6.5(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供選擇的合成 通過形成萘胺(1當量)、二氰化鈉(0.95eq.)以及在n-BuOH∶H2O(1∶1)中的5N HCl(1eq.)的混合物，制備(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍。將該混合物在密封管中在160℃回流1天，并通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)進程。在反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑(n-BuOH)并加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH到3-5的范圍。用EtOAc(2x100)提取含水溶液并將合并的有機相用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將該化合物用ISCO柱色譜法純化，使用溶劑體系EtOAc∶己烷(7∶3和1∶1)，獲得1-22.5克規(guī)模，白色固體，48-71％收率。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.5(d，3H)，5.1(m，1H)，7.5(m，4H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)；LCMSRT1.69，M+1239，收率71％。
根據(jù)路線6所示方法，從(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍制備標題化合物。
6.6(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4′-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4′-甲基-聯(lián)苯-4-基-甲基胺(142mg，0.606mmol)和碳酸銫(394mg，1.21mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在100℃攪拌15分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(20ml)中并用H2O(2x20ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空除去溶劑。然后將粗制中間體溶解在位于5ml微波小瓶中的1.5ml的MeCN和1.5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸鈉(128mg，1.21mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(21.1mg，0.03mmol)。將該混合物密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，通過制備性HPLC純化，使用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)。將合并的純級分真空蒸發(fā)并另外在冷凍干燥器中干燥，得到21.6mg的2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC柱YMC Pack ODS-A 3.0x50mm，％B＝0～100％，梯度時間＝4min，流速＝2ml/min，波長＝220，溶劑A＝90∶10水∶MeOHw/0.1％TFA，溶劑B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝3.096min，MSM+1＝455).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，3.24-3.44(m，2H)，4.38(m，1H)，7.02(d，2H)，7.42(m，2H)，7.50-7.60(m，6H)，8.22(m，2H)。
6.7(S)-2-氨基-3-(4-(4-嗎啉基-6-(萘-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將2，4-二氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C-萘-2-基-甲基胺鹽酸鹽(100mg，0.516mmol)、碳酸銫(336mg，1.03mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)中。將該混合物在微波反應(yīng)器中在180℃攪拌600秒。除去溶劑，將殘余物溶解在CH2Cl2(10ml)中并用H2O(2x10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空干燥。將殘余物用制備性HPLC純化，得到20mg的中間體(收率11％，M+1＝356)。然后將該中間體溶解在位于2ml微波小瓶中的0.5ml的MeCN和0.5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(11.7mg，0.0562mmol)、碳酸鈉(11.9mg，0.112mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(2.0mg，5％)。將混合物密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，并通過制備性HPLC純化，使用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)。將合并的純級分真空蒸發(fā)并進一步在冷凍干燥器上干燥，得到17mg的2-氨基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率63％，LC方法B，RT＝3.108min，MSM+1＝486)。
6.8(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在0℃將四丁基氟化銨(0.1ml；1.0M，在四氫呋喃中的溶液)加入到2-三氟甲基-苯甲醛(1.74g，10mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml，12mmol)在10ml THF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后用12ml的1N HCl處理反應(yīng)混合物并攪拌過夜。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，得到2.2g的1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(244mg，1mmol)在10ml的無水THF的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到267mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈，0.7ml的水。向上述溶液中加入0.3ml的1N碳酸鈉水溶液，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將反應(yīng)容器密封并用微波照射加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到5.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(m，3H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，7.74(t，J＝7.91Hz 1H)，7.63(t，J＝8.06Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.08(m，1H)。
6.9(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-對-甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在0℃將四丁基氟化銨(0.1ml；1.0M，在四氫呋喃中的溶液)加入到4-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)和TMSCF3(1.8ml，12mmol)在10mlTHF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后用12ml的1N HCl處理反應(yīng)混合物并攪拌過夜。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，得到1.6g的1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86％。
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(190mg，1mmol)在10ml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到209mg的4-氯-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1N)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并使用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到14.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47(d，J＝7.24Hz，4H)，7.27(d，J＝8.01Hz，2H)6.80(s，1H)，6.75(m，1H)，4.30(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s，3H)。
6.10(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將環(huán)己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶解在10ml的含水的1，4-二氧雜環(huán)己烷中，向其中加入200mg(10mmol)的氫化硼鈉。反應(yīng)在室溫下進行過夜。在反應(yīng)完成后，加入5ml的10％HCl溶液并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，得到0.8g的1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙醇，收率88％。
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙醇(182mg，1mmol)在10ml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到202mg的4-氯-6-[1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-環(huán)己烷-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過制備性LC進行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ7.95(d，J＝8.39Hz，2H)，7.49(d，J＝8.39Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.90(m，1H)，4.33(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，1.73-2.00(m，6H)，1.23-1.39(m，5H)。
6.11(S)-2-氨基-3-(4-(6-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到2-氟苯酚(112mg，1mmol)在10ml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到146mg的4-氯-6-(2-氟苯氧基)-嘧啶，收率65％。
在微波小瓶(2ml)中加入4-氯-6-[2-氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過制備性LC進行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-2-氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.17(d，J＝8.06Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.06Hz，2H)，7.30(m，5H)，4.33(m，1H)，3.34(m，1H)。
6.12(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在0℃將3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，1mmol)加入到2，4-二氯三嗪(149.97mg，1mmol)和300mg的二異丙基乙基胺在10ml的THF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌1小時。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，得到328mg的2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪。
在微波小瓶中加入2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(60mg，0.3mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.6ml；1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到5.1mg的2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8.05(d，2H)，7.47(m，5H)，4.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.21-3.44(m，4H)，2.37(m，5H)。
6.13(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(176mg，1mmol)在10ml的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，然后在0℃加入到2-氨基-4，6-二氯-三嗪(164mg，1mmol)在30ml的1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液中歷時1小時。然后將反應(yīng)混合物回溫到室溫。在反應(yīng)完成后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到198mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65％。
在微波小瓶中加入4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1M，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到3.2mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t，1H)，3.1-3.33(m，2H)。
6.14(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸的合成
在微波小瓶中加入6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc保護的-氨基-3-{5-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml；1N)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。A冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到7mg的被boc保護的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。
將上述產(chǎn)物(7.0mg)溶解在0.1ml的10％TFA/DCM溶液中歷時2小時，得到1.1mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ9.35(d，1H)，8.57(m，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，4H)，6.94(s，1H)，5.58(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.42(d，3H)。
6.15(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的合成
將6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc-保護的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水加入到微波小瓶中。將碳酸鈉水溶液(0.3ml and 1N)加入到微波小瓶中，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到6.8mg的被boc保護的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。
將上述產(chǎn)物(6.8mg)在0.1ml10％TFA/DCM溶液中攪拌2小時，得到3mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.55(d，3H)。
6.16(S)-2-氨基-3-(4′-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成
將三乙酰氧基-硼氫化鈉(470mg，2.21mmol)加入到4-溴-苯基胺(252mg，1.47mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg，1.47mmol)在10ml的1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液中，加入0.5ml的HOAc。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入15ml的DCE。有機相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到656mg的粗制(4-溴-苯基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。其無需進一步純化即可用于下一步。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入(4-溴-苯基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到5mg的2-氨基-3-[4′-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸，收率5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.64(s，3H)，4.14(s，3H)，4.66(m，1H)，6.61(d，2H)，6.81(s，2H)，6.88(s，1H)，7.18(d，2H)，7.31(d，2H)，7.44(d，2H)，7.60(m，1H)，8.19(s，3H)。
6.17(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將三乙酰氧基-硼氫化鈉(985mg，4.65mmol)加入到6-氯-嘧啶-4-基胺(200mg，1.55mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.1mmol)在25ml的DCE中的溶液中。加入1ml的HOAc，并將混合物在50℃攪拌過夜，然后加入25ml的DCE。有機相用水洗滌，產(chǎn)物通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷∶EtOAc 5∶1)，得到64mg的(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率12％。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(64mg，0.19mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(40mg，0.19mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到5.3mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.20(m，1H)，4.46(d，2H)，4.68(m，1H)，6.82(t，2H)，6.87(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(s，2H)，8.25(s，2H)，8.6(s，1H)。
6.18(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將三乙酰氧基-硼氫化鈉(1315mg，6.2mmol)加入到6-氯-吡嗪-2-基-胺(400mg，3.10mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(818mg，3.7mmol)在50ml的DCE中的溶液中，加入1ml的HOAc，并將混合物在50℃攪拌過夜，然后加入另外50ml的DCE。有機相用水洗滌，產(chǎn)物通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷∶EtOAc 6∶1)，得到50mg的(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率10％。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.15mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過制備性LC進行純化，得到5.5mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.0(m，1H)，4.45(d，2H)，4.65(m，1H)，6.90(s，2H)，6.95(s，1H)，7.32(d，2H)，7.60(t，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，2H)，8.25(s，1H)。
6.19(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4′-甲基聯(lián)苯-2-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將三乙酰氧基硼氫化鈉(215mg，1.02mmol)加入到4′-甲基-聯(lián)苯-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺在5ml的DCE中的溶液中，加入0.1ml的HOAc，并將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml的DCE。有機相用水洗滌，并通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷∶EtOAc 6∶1)，得到100mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺，收率55％。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.11mmol)和1ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(1ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過制備性LC進行純化，得到19mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，3.09(m，1H)，3.25(m，1H)，4.18(t，1H)，4.40(s，2H)，7.07(d，2H)，7.14(m，3H)，7.24(m，4H)，7.36(m，1H)，7.72(d，2H)，7.84(s，1H)，8.20(d，1H)。
6.20(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將NaH(60％，120mg，3.0mmol)加入到2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(350mg，2.03mmol)在5ml的THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，蒸發(fā)THF得到殘余物，將該殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到550mg的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95％。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.11mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(32mg，0.16mmol)、1ml的乙腈和0.6ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.42ml，1M)，然后加入10摩爾％的POPd2(二氫二-μ-氯二氯二(二-叔丁基單氧亞膦基-κP)二鈀鹽。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到120℃歷時30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過制備性LC進行純化，得到4.8mg的2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率11％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.25(t，1H)，6.82(dd，1H)，7.43(m，5H)，7.57(s，1H)，7.60(m，2H)，8.10(d，2H)，8.75(s，1H)。
6.21(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在0℃將在THF中的四丁基氟化銨(TBAF0.1ml，1M)加入到3，4-二氟-苯甲醛(1.42g，10mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)在10ml的THF中的溶液中。將混合物回溫到室溫并攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用12ml的1M HCl處理并攪拌過夜。用二氯甲烷(3x20ml)提取產(chǎn)物，合并有機層并通過硅膠墊。蒸發(fā)有機溶劑，得到1.9g的1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
將NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(212mg，1mmol)在5ml的THF中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時。冷卻后，蒸發(fā)THF。將殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到230mg的4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70％。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150℃歷時5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到10mg的2-氨基-3-(4-{6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)-丙酸，收率21％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，4.19(dd，1H)，6.78(q，1H)，7.26(m，2H)，7.35(d，3H)，7.49(m，2H)，8.02(d，2H)，8.66(s，1H)。
6.22(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5eq)和冰醋酸(3eq)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機層用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過ISCO進行純化(SiO2急驟柱色譜)(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/2)，得到約400mg的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。收率61％。
向5ml的微波小瓶中加入上述的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.132mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(31mg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)。加入二氯二(三苯基膦)-鈀(5mg，0.007mmol)。將小瓶蓋蓋并在微波照射下在150℃攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC進行分離，使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級分真空濃縮。然后將產(chǎn)物懸浮在5ml的水中，冷凍和凍干，得到標題化合物，為三氟鹽(12mg，20％)。1H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90-6.95(m，3H)，4.78(m，1H)，4.50(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，1.60(m，2H)。M+1＝463。
6.23(S)-2-氨基-3-(4-(5-((3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(70mg，0.185mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氫化鈉(17mg，0.278mmol)。然后，滴加濃HCl水溶液，直到pH約等于2。將混合物在室溫下攪拌約6小時。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(3X 5ml)，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到70mg的粗產(chǎn)物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺(95％粗品收率)。其無需進一步純化即可用于后面步驟。
使5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺(37mg，0.094mmol)經(jīng)歷如上所述的Suzuki偶合反應(yīng)，得到6mg的標題化合物。收率13％。1H NMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H)，6.81-6.91(m，3H)，4.72(m，1H)，4.30(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，3.79(s，3H)，1.80(m，6H)，1.58(m，2H)。M+1＝477. 6.24(S)-2-氨基-3-(4-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(142mg，1.145mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(200mg，1.149mmol)、硼烷三甲基胺復合物(126mg，1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)在無水甲醇(3ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮，得到300mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺為粗產(chǎn)物，其無需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。粗品收率93％。
使(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)經(jīng)歷如上所述的Suzuki偶合反應(yīng)，得到19mg的標題化合物。收率36.5％。1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，2H)，7.39(d，2H)，6.10(s，1H)，4.81(s，2H)，4.30(m，1H)，3.83(s，3H)，3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1＝367。
6.25(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸的合成
向250ml的燒瓶中加入R-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(400mg，2.424mmol)、2-氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(40ml)和N，N-二異丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)并加熱至溫和回流歷時約4小時。小心地監(jiān)控反應(yīng)以免形成被二取代的產(chǎn)物。(觀察到反應(yīng)時間越長，則形成越多的被二取代的產(chǎn)物)。4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并減壓除去溶劑。將水加入到殘余物中，將溶液進行聲處理2-3分鐘。然后過濾溶劑，用水洗滌并干燥，得到540mg(83％粗收率)的單鹽酸鹽，6-氯-N-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。
將6-氯-N-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺(90mg，0.300mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁基酯(102mg，0.303mmol)和碳酸鉀(82mg，0.594mmol)在異丙醇(8ml)中的混合物回流過夜。減壓除去溶劑并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中。將固體過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，然后溶解在甲醇/水(90∶10)的混合物中，并用過制備性LC進行純化，使用Sunfire C18OBD 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級分合并，并濃縮，得到50mg的純產(chǎn)物，3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁基酯，(28％收率)。
將上述產(chǎn)物(50mg，0.083mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(8ml/2ml)中并在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。然后將殘余物再溶解甲醇/水(90∶10)的混合物中并通過制備性LC進行純化，使用SunfireC18OBD 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級分合并，并減壓濃縮，得到約4ml，其經(jīng)過冷凍和凍干，得到4mg的標題化合物，為TFA鹽(11％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8H)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.17-3.38(m，2H)，1.56(m，3H)。M+1＝445。
6.26(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(聯(lián)苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.2mmol)、硼烷四氫呋喃復合物(1.2ml，1M，在THF中，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.24ml，1M，在甲苯中，0.24mmol)在THF(8ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入幾滴濃HCl并將混合物攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過SiO2色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/1)，得到290mg的1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96％收率)。
將上述的醇(290mg，1.151mmol)溶解在無水THF(10ml)中。一次性加入氫化鈉(55mg，1.375mmol)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將溶液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，該燒瓶含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，1.152mmol)在THF(20ml)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，然后用乙酸乙酯稀釋混合物。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到400mg的粗產(chǎn)物，2-氨基-4-(1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪。
使2-氨基-4-(1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到5mg的標題化合物。收率9.4％。1H NMR(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m，1H)，7.40-7.52(m，9H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，4.32(m，1H)，3.22-3.41(m，2H)。M+1＝510。
6.27(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在三頸燒瓶中，在氮氣中向無水THF(60ml)中加入碘化銅(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化鋰(LiCl)(145mg，3.452mmol)。將混合物在室溫下攪拌直到獲得淺黃色溶液。冷卻到0℃后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，將混合物攪拌直到觀察到橙色(約20分鐘)。冷卻到約-40℃后，慢慢地加入在THF(0.5M)中的3，5-二氟苯基溴化鎂(27.65ml，13.8mmol)。將反應(yīng)混合物在大約-40℃攪拌0.5小時，然后除去冷浴，并使溫度慢慢地回溫到室溫。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用己烷(4x20ml)提取。將收集的提取物用冷的10％NaHCO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g，7.929mmol，57％粗品收率)，其無需進一步純化即可用于后面的反應(yīng)。
在氮氣氣氛中將粉狀碳酸鈣(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加入到硝酸高鈰銨(10.430g，19.033mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。在劇烈攪拌下向得到的懸浮液中滴加在上面制備的3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g，7.929mmol)在乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾通過硅藻土層，將濾液濃縮到其初始體積的四分之一。在劇烈攪拌下，將得到的濃稠的混合物慢慢地傾入到1∶1v/v的乙醚-10％NaHCO3水溶液中。濾出沉淀物，分離醚性溶液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到透明液體。在0℃將所得液體(非環(huán)狀和環(huán)狀的乙酸酯的混合物)在甲醇(4ml)中的溶液滴加到二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mmol)在80％的硫酸水溶液中。在加入完成后，除去冰浴并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物傾入到冰水中；將所得的褐色沉淀物過濾并溶解在丙酮中。加入硅膠制得短篩，粗產(chǎn)物進行色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/1)，得到760mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙酮(48％兩步收率)，為淺黃色固體。
將上述的酮(760mg，3.689mmol)溶解在甲醇(40ml)中。然后加入乙酸銨(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氫化鈉(232mg，3.389mmol)和分子篩(

7.6g)。將混合物在室溫下攪拌2天。將固體過濾并濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，并滴加濃HCl水溶液直到pH約等于2。然后用乙酸乙酯提取混合物以除去未反應(yīng)的酮和其它副產(chǎn)物。使用氫氧化鈉水溶液(1M)將水層堿化到pH約等于10，用二氯甲烷提取，并合并有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到290mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙基胺(38％收率)。
將新制備的胺(290mg，1.401mmol)直接加入到2-氨基-4，6-二氯三嗪(277mg，1.678mmol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(60ml)中的懸浮液中，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)。將混合物加熱至溫和回流歷時約3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入水并對混合物進行聲處理2-3分鐘。將所得的固體過濾并用水洗滌和干燥，得到395mg(60％粗品收率)的6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。
使如上制備的一-氯化物(48mg，0.144mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到12mg的標題產(chǎn)物。收率17.9％。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.11(m，1H)，5.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.13-3.41(m，2H)，1.66(d，3H)。M+1＝465。
6.28(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在0℃向3′-甲基-1-聯(lián)苯-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)在THF(3ml)中的混合物中加入四丁基氟化銨(13mg，0.05mmol)。將溫度回溫到室溫。將混合物在室溫下攪拌5小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到660mg(97％粗品收率)的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙醇，為粗產(chǎn)物，其無需進一步純化即可用于后面步驟。
將如上制備的醇(660mg，2.481mmol)溶解在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10ml)中。一次性加入氫化鈉(119mg，60％，在礦物油中，2.975mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液轉(zhuǎn)移到含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(70ml)中的懸浮液的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌6小時。除去溶劑，并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，其用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到790mg的粗產(chǎn)物，其含有約57％的所需產(chǎn)物2-氨基-4-(1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪和約43％的副產(chǎn)物(被二取代的產(chǎn)物)。粗產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
使2-氨基-4-(1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(98mg，57％純度，0.142mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到9mg的標題化合物。收率12.0％。1H NMR(CD3OD)δ8.09(m，2H)，7.85(m，1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.17-7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(m，1H)，3.08-3.44(m，2H)，2.33(s，3H)。M+1＝524。
6.29(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲?；?-吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在-5℃向3，4-二甲氧基苯基胺(0.306g，2mmol)和三乙基胺(0.557ml，4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入5-氯-吡嗪-2-羰基氯(0.354g，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用二氯己烷(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(無水Na2SO4)并濃縮，得到0.42g的粗產(chǎn)物5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于后面的反應(yīng)。
將5-氯-吡嗪-2-羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-對-硼基苯基丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g，1.22mmol)合并在微波小瓶中。將混合物密封并在150℃保持5分鐘。將混合物過濾并濃縮。將殘余物溶解在甲醇/水(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲?；?-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，為TFA鹽(HPLC方法A，保留時間＝2.846min，LCMS M+1423).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10-3.30(m，2H)，3.72(d，6H)，4.05(m，1H)，7.42-7.62(m，4H)，8.22(m，3H)，9.30(m，2H)。
6.30(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(0.266g，1mmol)和碳酸銫(0.684g，2.1mmol)溶解在位于微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(5ml)和H2O(5ml)的混合物中。將該混合物在微波反應(yīng)器中在210℃攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在含5％甲醇的CH2Cl2(20ml)中，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，其直接用于后面的步驟。
將粗制中間體(0.42g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(35mg，0.05mmol)溶解在位于10ml微波中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-(4-{4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為TFA鹽。HPLC方法A，保留時間＝3.203min.LCMS M+1486.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5H)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42-4.54(m，1H)，5.22-5.34(m，1H)，6.80(s，1H)，7.40(t，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，2H)。
6.31(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)-乙基胺(0.171g，1mmol)和碳酸銫(0.358g，1.1mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(4ml)和H2O(4ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在210℃攪拌20分鐘。除去溶劑，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，其直接用于以下步驟。
將粗制中間體(0.27g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，為TFA鹽。HPLC方法A，保留時間＝3.276min.LCMS M+1428.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.68(d，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.30(t，1H)，5.60(q，1H)，6.42(s，1H)，7.42-7.54(m，5H)，7.72(m，2H)，7.82-7.84(m，4H)。
6.32(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(甲基((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基-(1-萘-2-基-乙基)-胺(0.360g，2mmol)和碳酸銫(0.717g，2.2mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(7.5ml)和H2O(7.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在210℃攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-甲基-N-4-(1-萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，其直接用于以下步驟。
將粗制中間體(0.30g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為TFA鹽(HPLC方法C，保留時間＝2.945min，LCMS M+1442)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(m，3H)，2.92(s，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.28(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(m，1H)，7.40-7.92(m，11H)。
6.33(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在氮氣氣氛下將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)加入到無水二氧雜環(huán)己烷(20ml)中。將反應(yīng)在80℃攪拌12小時，冷卻到室溫，并用水(0.2ml)淬滅。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，其直接用于以下步驟。
將粗制中間體(0.22g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸鈉(0.126g，1.2mmol)和二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.0ml)和H2O(2.0ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸，為TFA鹽(HPLC方法C，保留時間＝3.190min.LCMS M+1513.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.22-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.32(1H)，6.88(m，1H)，6.92(1H)，7.20(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，2H)，7.63(d，1H)，7.80-7.90(m，4H)，8.05(s，1H)。
6.34(S)-2-氨基-3-(4-(5-(聯(lián)苯-4-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將4-苯基苯甲醛(0.3g，1.65mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.24g，1.37mmol)用在二氯乙烷(7.0ml)和乙酸(0.25ml)中的Na(OAc)3BH(0.44g，2.06mmol)在室溫下處理18小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.0NNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)，得到0.18g的N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺。
將N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(37mg，0.176mmol)、三苯基膦二氯化鈀(3.6mg，0.0052mmol)、Na2CO3(37mg，0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反應(yīng)器中在150℃加熱5分鐘。濃縮混合物，將其溶解在1.0N HCl中，用醚洗滌兩次，濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到41mg的標題化合物。M+1＝425；1H NMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，2H)，7.58(d，4H)，7.40(m，7H)，4.60(s，2H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)。
6.35(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將2-萘甲醛(0.6g，3.84mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.56g，3.201mmol)用在二氯乙烷(15.0ml)和乙酸(0.5ml)中的Na(0Ac)3BH(1.02g，4.802mmol)在室溫下處理18小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.0NNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)，得到0.49g的5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺。
將5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化鈀(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mmol)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反應(yīng)器中在150℃加熱5分鐘。將混合物濃縮，溶解在1.0N HCl中，用醚洗滌兩次，濃縮，溶解在甲醇中，過濾并濃縮，得到0.12g的標題化合物。M+1＝399；1H NMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t，1H)，3.38(m，1H)，3.22(m，1H)。
6.36(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在0℃將(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)用在二氧雜環(huán)己烷(3ml)和H2O(3ml)中的三乙基胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)處理。將混合物回溫到室溫并攪拌過夜。將混合物濃縮，并在EtOAc和H2O之間分配。使用1.0N HCl將水相酸化到pH＝1并用EtOAc提取。將有機物合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到48mg的標題化合物。
6.37(S)-2-嗎啉基乙基2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸酯的合成
將(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(12mg，0.090mmol)、三乙基胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸鹽(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中在室溫下攪拌5小時。加入另外的三乙基胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到2mg的標題化合物。
6.38(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在0℃向在THF(50ml)中的4′-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時。通過TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物用水淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，用CH2Cl2提取兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，濃縮到小體積并過濾通過硅膠短篩。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產(chǎn)物，將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92％。
在0℃在15分鐘內(nèi)向Pd(PPh3)4(2.1g，1.823mmol)中加入3-氟苯基溴化鎂(55ml，1.0M，在THF中，55mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。在10分鐘內(nèi)加入在THF(50ml)中的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)。將混合物加熱至回流3小時，并且通過LC(Sunfire柱，TFA)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻，用H2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，用CH2Cl2提取三次。合并有機物并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，色譜分離(SiO2，CH2Cl2)得到4.64g的2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇。收率94％。
在0℃向在THF(50ml)中的2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇(1.4g，5.18mmol)中加入NaH(60％在礦物油中，0.31g，7.77mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。一次性加入在THF(25ml)中的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)。將混合物加熱到50℃歷時5小時。通過LCMS(Sunfire，TFA)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻，用鹽水淬滅，用CH2Cl2提取三次。合并有機物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并。進行色譜分離(SiO2，CH2Cl2)得到1.48g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73％。
將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.75g，1.89mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(79mgs，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(10ml)和H2O(10ml)合并在20ml的微波反應(yīng)器中并在微波中在150℃加熱7分鐘。通過LCMS(Sunfire，中性)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物濃縮，溶解在NaOH(20ml，0.5N)中，過濾，用醚提取三次，并冷卻到0℃。在0℃，慢慢地加入1.0N HCl直到pH為6.5。將混合物在0℃攪拌30分鐘，并過濾產(chǎn)物，在空氣中干燥，用過量的在醚中的2.0N HCl處理，濃縮，然后與CH2Cl2研磨，得到1.12g，99％(95.5％純度)。將385mg通過制備性HPLC(Sunfire，TFA)進行純化，濃縮，用過量的1.0N HCl(水溶液)處理，濃縮成小體積并凍干，得到240mgs的標題化合物。M+1＝527；1HNMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，6.75(q，1H)，4.26(t，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)。
6.39(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(芐基硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將芐基硫醇(0.14g，1.11mmol)用在無水THF(15ml)中的NaH(60％，在礦物油中，67mg，1.66mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯己烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.11g的4-(芐基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺。
將4-(芐基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.1g，0.397mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.1g，0.477mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(93mg，0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到0.42g的標題化合物。M+1＝381；1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t，4H)，7.23(m，2H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，4.43(s，2H)，4.20(t，1H)，3.29(m，1H)，3.13(M，1H)。
6.40(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將2-巰基萘(0.2g，1.148)用在無水THF(10ml)中的NaH(60％，在礦物油中，92mg，2.30mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.21g，1.26mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.18gd 4-氯-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺。
將4-氯-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺(0.1g，0.331mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.020mmol)、Na2CO3(77mg，0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到57mg的標題化合物。M+1＝431；1H NMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d，3H)，7.46(dd，1H)，7.35(m，4H)，6.95(s，1H)，4.58(s，2H)，4.17(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H)。
6.41(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將3，5-二氟苯基-三氟甲基酮用在無水THF(5ml)中的NaBH4(0.18g，4.76mmol)處理2小時。將混合物用水淬滅，用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，過濾通過硅膠并濃縮，得到0.46g的1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。
將1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.1g，0.471mmol)用在無水THF(3ml)中的NaH(60％，在礦物油中，38mg，0.943mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)并將混合物在50℃攪拌6小時。將混合物用水淬滅，并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.14g的4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。
將4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(0.14g，0.421mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、Na2CO3(98mg，0.926mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到74mg的標題化合物。M+1＝469；1H NMR(CD3OD)δ7.83(d，2H)，7.47(m，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，1H)，4.21(t，1H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)。
6.42(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在0℃向在THF(50ml)中的4′-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時。通過TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物用H2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，并用CH2Cl2提取兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，濃縮成小體積并過濾通過硅膠短篩。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產(chǎn)物，并將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92％。
將1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、間-甲苯基硼酸(0.1g，0.736mmol)、Fibercat(4.28％Pd，47mgs，0.0157mmol Pd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和H2O(0.5ml)合并并在80℃加熱4小時。通過TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻、過濾、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿，并且進行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.1g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率72％。
或者，將1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、間-甲苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16g，0.232mmol Pd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(10ml)和H2O(10ml)合并并在微波中在150℃加熱10分鐘。通過TLC(CH2Cl2)顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿、過濾并進行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.80g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率79％。
或者，在0℃將四丁基氟化銨(TBAF 1.0N，在THF中，13uL，3.3mg，0.013mmol)加入到3-甲基-聯(lián)苯-2-甲醛(0.25g，1.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)在THF(1.5ml)中的混合物中。將反應(yīng)回溫到室溫并攪拌4小時。加入HCl(3.0N，2.0ml)并將混合物攪拌3小時。將混合物濃縮，溶解在二氯甲烷中，過濾通過硅膠，并濃縮，得到0.15g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。
將2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇(0.15g，0.563mmol)用在無水THF(5ml)中的NaH(60％在礦物油中，45mg，1.12mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)并將混合物在50℃攪拌6小時。將混合物用水淬滅并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到0.16g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。
將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.16g，0.406mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg，0.894mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到105mg的標題化合物。M+1＝523；1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.44(m，4H)，7.31(t，1H)，7.21(m，2H)，7.10(m，2H)，6.87(q，1H)，6.84(s，1H)，4.25(t，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。
6.43(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)丙酸的合成
將三乙酰氧基-硼氫化鈉(245mg，1.16mmol)加入到5-溴-吡啶-3-胺(100mg，0.57mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)在10ml的1，2-二氯乙烷(DCE)中的溶液中，加入HOAc(66μL，2eq.1.16mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入15ml的DCE。有機相用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到200mg的粗制5-溴-N-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。
向Emrys微波用工藝小瓶(2-5ml)中加入5-溴-N-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將反應(yīng)容器密封并用微波加熱至180℃歷時10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到20mg的(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3.17(m，1H)，3.3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd，1H)4.39(s，2H)，4.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)；分析性HPLCRT 2.69；M+1462(RT1.285). 6.442-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在-78℃在5分鐘內(nèi)向2-(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(400mg，1.35mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，2eq，2.7mmol，得自Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼己烷(460mg，1.2eq.1.62mmol)在THF(10ml)中的溶液。將反應(yīng)在相同(-78℃)溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，并在室溫下放置3小時。將反應(yīng)用飽和NH4Cl淬滅，然后加入水(30ml)，用EtOAc(2x40ml)提取。合并有機級分并用Na2SO4干燥。然后減壓濃縮溶劑，并將粗制的3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)2(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯通過柱色譜進行純化，得到產(chǎn)物，為半固體。
向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(100mg，0.33mmol)、3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯(248mg，0.5mmol，1.5eq.)和6ml的乙腈，向上述溶液中加入6ml的碳酸鈉水溶液(1M)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190℃歷時10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在10ml的THF中，向其中加入5N.HCl(5ml)。將混合物回流2小時以便對二苯甲酮和叔丁基基團進行脫保護。將所得的反應(yīng)混合物濃縮并溶解在甲醇(8ml)中，并通過制備性LC進行純化，得到15mg的2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m，2H)，4.37(m，1H)，5.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m 4H)，7.9(m，4H)，8.18(m，2H)，分析性HPLCRT 2.79M+1429(RT1.35)。
6.452-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸的合成
在-78℃在5分鐘內(nèi)向2-(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(1.1g，3.73mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，1eq，3.73mmol，得白Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1g，3.74mmol)在THF(10ml)中的溶液。反應(yīng)在-78℃繼續(xù)進行30分鐘，然后在室溫放置3小時。將反應(yīng)用飽和NH4Cl淬滅，之后加入水(30ml)。產(chǎn)物用EtOAc(2x40ml)提取，合并有機級分并用Na2SO4干燥。減壓濃縮溶劑并將粗制3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(二苯基亞甲基氨基)-丙酸叔丁基酯通過柱色譜進行純化。得到產(chǎn)物，為固體。
向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(二苯基亞甲基-氨基)丙酸入叔丁基酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜硼戊烷(346mg，1.1eq.1.36mmol)和KOAc(182mg，1.5eq.，1.86mmol)和20ml的DMF。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至160℃歷時20分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓蒸干。將殘余物溶解在H2O(30ml)中，用EtOAc(2x40ml)提取，并通過制備性LD進行純化，得到220mg的2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯。
向Emrys微波用工藝小瓶(5ml)中加入(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190℃歷時10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在10ml的THF中，然后向其中加入5N.HCl(2ml)。將混合物回流2小時(進行苯乙酮和叔丁基的脫保護)。在進行兩個基團的脫保護后，將混合物濃縮，溶解在甲醇(5ml)中，并通過制備性LD進行純化，得到10mg的2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.6(d，3H)，3.07(m，1H)，3.45(m，1H)，3.8(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，4H)，7.6(m 1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析性HPLCRT 2.88，M+1447(RT1.44)。
6.46(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金剛烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
將金剛烷胺(1當量)、2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1當量)和二異丙基乙基胺(5當量，Aldrich)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液在130℃回流3小時。在反應(yīng)完成后，減壓除去二氧雜環(huán)己烷。然后將反應(yīng)冷卻室溫，加入水，用二氯甲烷(2x40ml)提取產(chǎn)物。將合并的有機溶液用Na2SO4干燥并濃縮，得到產(chǎn)物，其無需純化即可用于下一步。
向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入金剛烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(5ml，1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190℃歷時20分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在4ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到60mg(收率21％)的偶合產(chǎn)物。NMR1II-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(m，3H)，1.6-1-8(m，12H)，2.01(d，3H)，3.25-3.42(m，2H)，4.0(m，1H)，4.40(m，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析性HPLCRT 3.11，M+1437(RT1.76)。
6.47(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金剛烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供選擇的合成 金剛烷(2-基)乙基氰基胍通過形成氰基胍(1當量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1當量)和叔丁醇鉀(3.5當量，Aldrich)在無水n-BuOH中的溶液來制備，該溶液在密封管中在160℃劇烈攪拌2天。在反應(yīng)完成后，使混合物冷卻到室溫，并將反應(yīng)用水淬滅。減壓除去溶劑。再次，在冷卻到室溫后，通過加入1N NaOH使反應(yīng)混合物的pH達12-14。然后，用醚∶EtOAc(9∶1，2x100ml)提取以除去雜質(zhì)。將含水溶液冷卻到0℃，然后加入1N HCl以調(diào)節(jié)到pH 7。將淺黃色產(chǎn)物在水中慢慢地碾碎溶解，混合物在冰箱中保存30分鐘，通過過濾獲得固體，具有92％的純度。該化合物從MeOH結(jié)晶，得到白色固體。(＞98％pure，48-78％收率)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)；分析性HPLCRT2.69；M+1462(RT1.285)。
使用如路線6所示的方法從金剛烷(2-基)乙基氰基胍制備標題化合物。
6.48(S)-2-氨基-3-(4-(5-氟-4-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸的合成
將(R)-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg，0.599mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于10ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(3ml)和H2O(3ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在80℃攪拌10分鐘。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。
然后將粗制中間體(250mg，0.83mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的6.0ml的MeCN和6ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(173.6mg，0.83mmol)、碳酸鈉(173.6mg，1.66mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(11.6mg，0.0166mmol)。將該反應(yīng)小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌7分鐘。然后過濾內(nèi)容物，并將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)。將合并的純級分真空蒸發(fā)并進一步在在冷凍干燥器上進一步干燥，得到154mg的2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2-3.4(m，2H)，4.35(m，1H)，5.7(q，1H)，7.5(m，4H)，7.6(d，1H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)，8.3(d，1H)。LCMSM+1＝431。
6.49(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-芐基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將三氟甲基芐基胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(100mg，0.610mmol)和碳酸銫(217mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(6ml)和H2O(6ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在210℃攪拌25分鐘。然后除去溶劑。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4′-(三氟甲基-芐基)-嘧啶-2-4-二胺。
將粗制中間體(150mg，0.497mmol)溶解在位于10ml微波小瓶中的3.0ml的MeCN和3ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(104mg，0.497mmol)、碳酸鈉(150mg，0.994mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(6.9mg，0.00994mmol)。將該反應(yīng)小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌5分鐘。過濾內(nèi)容物，將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)。將合并的純級分真空蒸發(fā)并在冷凍干燥器上進一步干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4.2(t，1H)，4.7(s，2H)，6.3(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)。LCMSM+1＝432. 6.50 2-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
將2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g，0.071mmol)加入到5ml的微波小瓶中，該微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)、Na2CO3(0.015g，0.142mmol)、乙腈(1.5ml)、水(1.5ml)和二氯二(三苯基膦)-鈀(3mg，0.003mmol)。將該微波小瓶蓋蓋并在微波照射下在150℃攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC進行分離，使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級分真空濃縮。然后將產(chǎn)物懸浮在5ml的水中，冷凍并凍干，得到5mg的純產(chǎn)物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。1H-NMR(300MHz，CD3OD)3.21-3.26(m，2H)，4.25(q，1H)，7.15-7.35(m，8H)，7.58(d，2H)，7.82(d，1H)。
6.51(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成
將1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3-(4-疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)在H2O∶二氧雜環(huán)己烷(5∶1)中的混合物在密封管中在100℃加熱過夜。在反應(yīng)完成后，加入3N HCl(5ml)并將混合物在50℃攪拌2小時。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其溶解在MeOH中并通過制備性HPLC進行純化，得到45mg的所需產(chǎn)物(收率29％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.0(s，1H)。
6.52(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成
將噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和(S)-3-(4-疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)在5ml的H2O∶二氧雜環(huán)己烷(5∶1)中的混合物在密封管中在100℃加熱過夜。在反應(yīng)完成后，加入3N HCl(5ml)并將混合物在50℃攪拌2小時。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其溶解在MeOH中并通過制備性HPLC進行純化。根據(jù)LCMS(保留時間)和NMR，獲得了兩個區(qū)域異構(gòu)體(總收率70mg，66％)。主要產(chǎn)物是(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(d，2H)，7.6(m，4H)，7.0(m，3H)，7.95(d，1H)，8.0(s，1H)。次要產(chǎn)物是(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75(m，3H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)。
6.53(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.180g，1.1mmol)、三甲基-苯基乙炔基-氫化錫(0.264g，1mmol)溶解在THF(20ml)中并將混合物在65℃攪拌12小時。LCMS顯示反應(yīng)完成。除去溶劑并將殘余物直接用于以下步驟。
將粗制中間體(0.42g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于10ml微波小瓶中的MeCN(3ml)和H2O(3ml)的混合物中。將該小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150℃攪拌6分鐘。將混合物過濾器并濃縮濾液。殘余物通過制備性HPLC進行純化，使用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸，為TFA鹽。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4.31(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.62(d，2H)，8.18(d，2H)。
6.54另外的化合物 使用本領(lǐng)域已知的和/或本文描述的方法制備的另外的化合物列舉如下 6.55體外抑制試驗 使用分別具有以下登錄號x52836、ay098914、x05290和U49897的基因制備了人TPH1、TPH2、酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PH)。
人TPH1的全長編碼序列被克隆到細菌表達載體pET24(Novagen，Madison，WI，USA)中。將攜帶表達載體的BL21(DE3)細胞的單個集落接種在50ml的L肉湯(LB)-卡拉霉素培養(yǎng)基中并在振搖下在37℃生長過夜。然后將一半培養(yǎng)物(25ml)轉(zhuǎn)移到3L的培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有1.5％酵母抽提物、2％Bacto Peptone、0.1mM色氨酸、0.1mM硫酸亞鐵銨、和50mM磷酸鹽緩沖劑(7.0)，并在37℃使用補充有40％的氧氣、保持在7.0的pH和加入葡萄糖的條件下生長到OD600＝6。在10小時內(nèi)在25℃使用15％D-乳糖誘導TPH1表達。將細胞旋轉(zhuǎn)分級并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次。
根據(jù)TPH1與蝶呤結(jié)合，用親和色譜法對TPH1進行純化。將細胞小球再懸浮溶胞緩沖液(100ml/20g)中，該溶胞緩沖液含有50mMTris-Cl，pH 7.6、0.5M NaCl、0.1％Tween-20、2mM EDTA、5mM DT、蛋白酶抑制劑混合物(Roche Applied Science，Indianapolis，IN，USA)和1mM苯基甲烷磺酰氟(PMSF)，將細胞用微流化器進行溶胞。將溶胞產(chǎn)物進行離心并將上清液裝載到與蝶呤結(jié)合的瓊脂糖凝膠4B柱上，該柱用含有50mM Tris、pH 8.0、2M NaCl、0.1％Tween-20、0.5mM EDTA和2mM DTT的緩沖液平衡。該柱用50ml的該緩沖液洗滌，用含30mMNaHCO3，pH 10.5，0.5M NaCl，0.1％Tween-20，0.5mM EDTA，2mMDTT和10％甘油的緩沖液洗脫TPH1。被洗脫的酶立即用200mMKH2PO4，pH 7.0，0.5M NaCl，20mM DTT，0.5mM EDTA和10％甘油中和，并保存在-80℃。
以同樣的方法表達和純化了人色氨酸羥化酶II型(TPH2)，酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PAH)，不同之處在于，在生長期間，對于TH為細胞補充酪氨酸，對于PAH為細胞補充PAH。
在含有50mM 4-嗎啉丙磺酸(MOPS)，pH 7.0，60μM色氨酸，100mM硫酸銨，100μM硫酸亞鐵銨，0.5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)，0.3mM 6-甲基四氫蝶呤，0.05mg/ml過氧化氫酶和0.9mM DTT的反應(yīng)混合物中測量TPH1和TPH2活性。通過加入TPH1達到7.5nM的最終濃度引發(fā)反應(yīng)。根據(jù)在360nm(激發(fā)波長＝300nm)處的熒光的改變來測定反應(yīng)初始速度。通過測量在各種化合物濃度下它們的活性來測定TPH1和TPH2抑制，并且使用以下方程式計算所給出的化合物的效力 其中v是在所給的化合物濃度C下的初始速度，v0是當C＝0時的v，b是背景信號，D是近似等于1的Hill斜率，并且IC50是化合物抑制半數(shù)最大酶活性的濃度。
通過分別使用L-[3，4-3H]-酪氨酸和L-[4-3H]-苯基丙氨酸測量所產(chǎn)生的3H2O的量來測定人TH和PAH的活性。首先將酶(100nM)與其0.1mM下的底物溫育約10分鐘，并加入到包含50mM MOPS，pH 7.2，100mM硫酸銨，0.05％Tween-20，1.5mM TCEP，100μM硫酸亞鐵銨，0.1mM酪氨酸或苯基丙氨酸，0.2mM 6-甲基四氫蝶呤，0.05mg/ml過氧化氫酶和2mM DTT的反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)進行10-15分鐘，并通過加入2M HCl使反應(yīng)終止。然后將混合物過濾通過活性炭并通過閃爍計數(shù)測定濾液的放射活性。使用該試驗測定并且使用與TPH1和TPH2一樣的方法計算化合物對TH和PAH的活性。
6.56細胞基抑制試驗 使用兩種類型的細胞系用于篩選RBL2H3是大鼠肥大細胞瘤細胞系，其含有TPH1并自發(fā)產(chǎn)生5-羥基色胺(5HT)；BON是人類癌瘤細胞系，其含有TPH1并產(chǎn)生5-羥基色氨酸(5HTP)。在96孔板形式中進行CBA。在HPLC中使用的流動相含有97％的mM乙酸鈉(pH 3.5)和3％的乙腈。使用Waters C18柱(4.6x 50mm)和Waters HPLC(型號2795)。使用多通道熒光計(型號2475)通過設(shè)定280nm作為激發(fā)波長和360nm作為發(fā)射波長來監(jiān)控流過。
RBL CBA細胞在完全培養(yǎng)基(含有5％牛血清)中生長3-4小時以使得細胞附加于板孔(7K細胞/孔)。然后將化合物以0.016μM到11.36μM的濃度加入到每個孔中。對照是在不存在任何化合物的完全培養(yǎng)基中的細胞。在37℃溫育3天后收獲細胞。細胞在不存在化合物下＞95％融合。從板除去培養(yǎng)基并用等量的0.1N NaOH使細胞溶胞。通過與等量的1M TCA混合然后過濾通過玻璃纖維對大部分的細胞溶胞產(chǎn)物進行處理。將濾液裝載到反相HPLC上用于分析5HT濃度。還取得小部分的細胞溶胞產(chǎn)物來測定細胞的蛋白質(zhì)濃度，其反映了在所用濃度下的化合物的細胞毒性。使用BCA法測量蛋白質(zhì)濃度。
在無化合物處理下細胞中的平均5HT水平在根據(jù)上述方程式進行IC50推導中用作最大值。5HT的最小值設(shè)為0或得自用最高濃度(如果化合物在該濃度下無細胞毒性)的化合物處理的細胞。
BON CBA細胞在等量的含5％牛血清的DMEM和F12K中生長3-4小時(20K細胞/孔)并加入在0.07μM到50μM濃度的化合物。將細胞在37℃溫育過夜。然后取得50μM的培養(yǎng)物上清液用于測量5HTP。將上清液與等量的1M TCA混合，然后過濾通過玻璃纖維。將濾液裝載到反相HPLC上用于測量5HTP濃度。通過用PromegaCelltiter-Glo Luminescent細胞存活試驗處理剩余細胞來測量細胞的存活率。然后以與RBL CBA中的相同方式計算化合物效力。
6.57體內(nèi)效果 通過在口服給藥化合物后在小鼠的腸和腦中的5-HT水平的改變，在幾個研究中評價本發(fā)明的強力的TPH1抑制劑的體內(nèi)效果。
將化合物配制在不同的媒介物中以提供懸浮液或溶液。一般地，通過每日在5ml/kg下進行口服強飼，對14周齡雄性C57白化病小鼠劑量給藥，連續(xù)四天。在最后一次劑量給藥后5小時，將動物迅速處死。取得腸道的各個區(qū)域和全腦并立即凍干。從組織提取5-HT并通過HPLC進行測量。取得血樣用于暴露分析。
發(fā)現(xiàn)強力的TPH1抑制劑在小腸和大腸中都降低5-HT水平，但是不降低腦中的5-HT水平。在一個研究中，將化合物配制在H2O中并以四個不同的劑量水平對小鼠經(jīng)口強飼給藥15、50、150和500mg/kg，每天一次。如圖1所示，化合物以劑量依賴性方式引起在空腸和回腸中的5-HT的明顯減少。在結(jié)腸中，在50、150和500mg/kg/天的劑量水平下觀察到5-HT的統(tǒng)計學顯著減少。在腦中，在任何劑量水平下都未觀測到5-HT水平有顯著變化。
上文引用的所有的公開(例如，專利和專利申請)以全文被并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療心血管或肺的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中
A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；
X 是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；
R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；
R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；
每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中疾病或病癥是高血壓、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、肺動脈高壓或放射性肺炎。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中疾病或病癥是高血壓。
4.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中疾病或病癥是慢性阻塞性肺病。
5.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中疾病或病癥是肺栓塞。
6.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中疾病或病癥是肺動脈高壓。
7.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中疾病或病癥是放射性肺炎。
8.式I化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療腹型偏頭痛、成人呼吸窘迫綜合征、類癌危象、CREST綜合征、吉爾伯綜合征、惡心、5-羥色胺綜合征、蛛網(wǎng)膜下出血或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的應(yīng)用，其中
A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；
X 是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；
R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；
R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；
每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中疾病或病癥是吉爾伯綜合征。
10.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中疾病或病癥是5-羥色胺綜合征。
11.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中疾病或病癥是潰瘍性結(jié)腸炎。
12.式I化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療肛門直腸病癥、功能性腹脹或功能性膽囊和奧迪括約肌病癥的藥物中的應(yīng)用，其中
A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；
X 是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；
R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；
R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；
R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；
每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
13.權(quán)利要求1、8或12的應(yīng)用，其中化合物是強力的TPH1抑制劑。
14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由式I(A)表示
15.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由式II表示
其中E是任選被取代的芳基或雜環(huán)。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由式II(A)表示
17.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
其中A1和A2各自獨立地是單環(huán)的、任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。
18.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
19.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地是N或CR6；
每個R6獨立地是氫，氰基，鹵素，OR7，NR8R9，氨基，羥基，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；和
m是1-4。
20.權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
21.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
其中
各自Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自獨立地是N或CR10；
每個R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；和
每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。
22.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
23.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
其中
Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自獨立地是N或CR10；
每個R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；
每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；和
每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中強力的TPH1抑制劑由下式表示
全文摘要
本文公開了可用于治療由5-羥色胺介導的疾病和病癥的化合物。
文檔編號A61K31/53GK101784269SQ200880022255
公開日2010年7月21日 申請日期2008年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者菲利普·曼頓·布朗, 劉清云, 布賴恩·扎姆布羅維茲 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司