專利名稱：用于治療情緒障礙的喹諾酮衍生物和5-羥色胺再攝取抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供含在藥物可接受的載體中的喹諾酮衍生物結(jié)合5-羥色胺再攝取抑制 劑的藥物組合物，所述喹諾酮衍生物起多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的作用。此外，本發(fā)明 提供使用本發(fā)明的組合物治療情緒障礙如抑郁和重性抑郁障礙的方法。
背景技術(shù)：
由于許多原因如社會(huì)壓力、失業(yè)、疾病和貧窮，患情緒障礙如重性抑郁障礙并且表 現(xiàn)出各種抑郁癥狀的人數(shù)正在每年遞增。抑郁癥是一種全世界范圍的嚴(yán)重社會(huì)問題。例如， 在日本，在高于65歲的一代人中抑郁癥的發(fā)生率是5%或更高，所述抑郁癥包括重性抑郁 障礙。在此群體中，部分抑郁癥與精神障礙(mental disturbance)有關(guān)，所述精神障礙代 表與癡呆和神經(jīng)官能癥有關(guān)的老年疾病。許多抑郁的患者顯示高復(fù)發(fā)率，并且嚴(yán)重的抑郁 癥狀是自殺和藥物濫用的主要原因(Nishimura Ken, "NIPPON RONEN IGAKUZASSHI ”，第33 卷，第 503-504 頁(1996))。從20世紀(jì)50年代以來，已研制出三環(huán)抗抑郁藥(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米 替林等)，用于抑制單胺再攝取。它們經(jīng)常用于治療患情緒障礙如抑郁癥和重性抑郁障礙的 患者。然而，這些藥物具有如下的副作用由于抗膽堿能活性造成的口干、眼睛模糊(hazy eyes)、排尿困難、便秘、認(rèn)知障礙等等；因α 1_腎上腺素受體拮抗劑活性造成的心血管副 作用如直立性低血壓、心動(dòng)過速等；因組胺-Hl受體拮抗劑活性造成的副作用如鎮(zhèn)靜、體重 增加等。從1980年以來，已研制出5-羥色胺再攝取抑制劑，包括但不限于氟西汀、度洛西 汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、依他普侖、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林，這些抑制劑具 有副作用如認(rèn)知障礙、睡眠障礙和激發(fā)(excerbation)焦慮和激動(dòng)。此外，這些抑制劑還具 有對(duì)消化器官的其他副作用如惡心、嘔吐等。由于情緒障礙如抑郁癥狀、抑郁癥等是具有嚴(yán)重的強(qiáng)烈精神痛苦的疾病，因這些 副作用而表現(xiàn)的新癥狀在情緒障礙治療中是非常嚴(yán)重的問題(Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHINKEI SEISHINYAKURI”，第 11 卷，第 37-48 頁(1989) ；Yamada Mitsuhiko, UeshimaKunitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 1 卷，第 355-363 頁(1998))。盡管包括抑郁癥和重性抑郁障礙的情緒障礙是異質(zhì)疾病，并且這些疾病的原因尚 未完全明白，但是由5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等引起的單胺能中樞神經(jīng)系統(tǒng)異 常和各種激素及肽的異常以及各種應(yīng)激物可能是抑郁癥和各種情緒障礙的原因(Kubota Masaharu 等，"RINSHOU SEISHIN IGAKU第 29 卷，第 891-899 頁(2000))。由于這些原 因，盡管抗抑郁藥如三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑得到使用，但這些藥物并非 總是能有效地治療所有的抑郁患者。大約30%的抑郁患者對(duì)首先(primarily)選擇的抗 抑郁藥無應(yīng)答(Nelson, J. C 等，J. Clin. Psychiatry，55，第 12-19 頁(1994))。而且，當(dāng)向 這些患者給藥第二種或第三種抗抑郁藥時(shí)，這些患者中大約10%出現(xiàn)癥狀改善不充分的結(jié)果(Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU，，，第 38 卷，第 868-870 頁 (1996))。這些患者被稱為難治性抑郁癥患者。有時(shí)，電休克療法被用于治療難治性抑郁癥，這種治療的效力已有過報(bào)道。但實(shí) 際上，許多患者的狀況未被改善(Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第2卷，第979-984頁(1999))。此外，參與使用電休克療法的這些患者及其家庭 經(jīng)歷的心理痛苦是嚴(yán)重的。新的療法試驗(yàn)包括已提出的聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法使用非典型的抑制精神的 藥物如奧氮平，這是一種用于治療精神分裂癥的試劑(抑制精神的藥物)，連同一種抗 抑郁藥如 5-羥色胺再攝取抑制劑(EP0367141、W098/11897、W099/61027、W099/62522、 US2002/0123490A1等)。然而市售的非典型抑制精神的藥物在其安全性方面有重大問題。 例如氯氮平、奧氮平和喹硫平增加體重并增大了糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(Newcomer，J. W.(由Aoba Anri 監(jiān)督翻譯)/‘RINSHOUSEISHIN YAKURI ”，第 5 卷，第 911-925 頁(2002) ；Haupt, D. W.和 Newcomer, J. ff(由 Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻譯)，‘‘RINSHOUSEISHIN YAKURI 第5卷，第1063-1082頁(2002))。實(shí)際上，在日本已經(jīng)出現(xiàn)關(guān)于由奧氮平和喹硫平引起的 高血糖癥、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警報(bào)，表明對(duì)于患糖尿病的患 者和有糖尿病既往病史的患者來說，這些藥物受到劑量禁忌。利培酮在高劑量下導(dǎo)致血清 促乳激素水平增加并產(chǎn)生錐體束外副作用。齊拉西酮增大了因心-QTC延長作用造成的嚴(yán) 重心率不齊的風(fēng)險(xiǎn)。此外，氯氮平誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏，因此其臨床應(yīng)用受到嚴(yán)格的限制(van Kammen,D. P.(在 Murasaki Mitsuroh 的監(jiān)督下編譯)/‘RINSHOU SEISHINYAKURI ”，第 4 卷， 第 483-492 頁(2001))ο因此，需要可用于治療情緒障礙，特別是抑郁癥和重性抑郁障礙的新組合物，該組 合物有效且不會(huì)引起與現(xiàn)有技術(shù)化合物有關(guān)的有害的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供新組合物和使用這些組合物治療情緒障礙、特別是抑郁癥和重性 抑郁障礙的方法從而解決了上述問題。本發(fā)明提供了上述問題的解決方案，并且證明可通過向患所述疾病的患者給藥藥 物組合物有效地治療情緒障礙如抑郁癥、嚴(yán)重抑郁等，所述藥物組合物含有在藥用可接受 的載體中的至少一種是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物結(jié)合至少一種5-羥 色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明優(yōu)選的是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其 代謝物。本發(fā)明另一優(yōu)選的是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物是稱為脫氫阿 立哌唑的阿立哌唑的代謝物，也稱為0PC-14857。本發(fā)明范圍內(nèi)包括的其他此類阿立哌唑 代謝物示于圖8。優(yōu)選的代謝物示于圖8，由下列名稱表示0PC-14857、DM-1458、DM-1451、 DM-1452、DM-1454 和 DCPP。阿立哌唑，也稱為7-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基}_3，4_ 二 氫-2 (IH)-喹啉酮，是一種喹諾酮化合物并且可用于治療精神分裂癥(EP0367141、US專利 5006528)。阿立哌唑也被稱為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基}_3，4_ 二氫 喹諾酮、Abilify、0PC-14597、0PC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動(dòng)劑活性，并且被認(rèn)為是用于治療各種抑郁癥和難治性抑郁癥如內(nèi)源抑郁癥、嚴(yán)重抑郁癥、憂郁癥 等的有效化合物(W002/060423、US專利申請(qǐng)2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作為5-羥 色胺受體和多巴胺受體激動(dòng)劑的活性，并且充當(dāng)5-羥色胺5-HT1A受體的激動(dòng)劑或部分激 動(dòng)劑和多巴胺D2受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。阿立哌唑是一種多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn) 定劑。阿立哌唑的代謝物包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。一種阿立哌唑的此類代謝物被稱為脫氫阿 立哌唑。包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他此類阿立哌唑的代謝物示于圖8。優(yōu)選的代謝物示于 圖 8，由下列名稱表示:0PC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。本發(fā)明所用的所述至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑包括但不限于下列物質(zhì)氟 西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、依他普侖及 其鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有在藥用可接受的載體中的阿立哌唑和西酞普
ΛΑ *. ο含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的本發(fā)明的新組合物可以合并成一種 劑型例如丸劑。作為選擇，具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的所述至少一種喹諾酮 衍生物和所述至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑可以是單獨(dú)的劑型，各自在藥用可接受的 載體中。這些組合物以治療情緒障礙有效的數(shù)量和給藥方案向患情緒障礙、特別是抑郁癥 或重性抑郁障礙的患者給藥。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可用于治療情緒障礙的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可用于治療情緒障礙的組合物，其中所述情緒障礙 是抑郁癥或重性抑郁障礙。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑 活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑 (0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑 活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生 物是脫氫阿立哌唑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用于治療情緒障礙的組合物在制備治療情緒障礙用 藥物中的用途，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途。本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中至少一種喹諾酮衍生物是阿立哌唑，至少一 種5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458、DM-1451、 DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴 胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合 物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述喹諾酮衍生物是脫氫阿立哌唑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療情緒障礙的方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療情緒障礙的方法，其中的情緒障礙是抑郁癥或 重性抑郁障礙。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給 藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮 衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給 藥含一起存在于藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是 阿立哌唑或其代謝物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙 的患者給藥含與藥用可接受的載體一起的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活 性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物 是阿立哌唑，所述5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給 藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮 衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑 的代謝物且是脫氫阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙 的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述情緒障礙是重性 抑郁障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙 的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙 的患者給藥含至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一 種5-羥色胺再攝取抑制劑連同藥用可接受的載體的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿 立哌唑或其代謝物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙 的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性 的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是 阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或DCPP。在閱讀了優(yōu)選實(shí)施方案和所附權(quán)利要求的詳細(xì)描述后，本發(fā)明的這些和其他目 的、優(yōu)點(diǎn)和用途將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯示出來。


圖1是在參比實(shí)施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的熱解重量分析/差示熱分析 圖。圖2是在參比實(shí)施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的1H = NMR譜(DMS0_d6，TMS)。圖3是在參比實(shí)施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的粉末X射線衍射圖。圖4是在實(shí)施例1中獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B的1H = NMR譜(DMS0_d6，TMS)。圖5是在實(shí)施例1中獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B的粉末X射線衍射圖。圖6是在參比實(shí)施例3中獲得的阿立哌唑水合物的熱解重量分析/差示熱分析 圖。圖7是參比實(shí)施例3中獲得的阿立哌唑水合物的粉末X射線衍射圖。圖8是阿立哌唑和其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的示意圖。一些所述代謝物可通過其他可 能的途徑形成；例如DM-1431可通過DM-1451和DM-1459的N-脫烷基化形成。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含在藥用可接受的載體中的第一成分和第二成分，第一成分 含作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物，第二成分含5-羥色胺再攝取抑制 劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療情緒障礙，包括抑郁癥和重性抑郁障礙。藥物組合物第一成分第一成分包含具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物。所述喹 諾酮衍生物具有作為一些5-羥色胺受體和一些多巴胺受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的活 性，優(yōu)選作為5-羥色胺5-HT1A受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑和作為多巴胺D2受體的激動(dòng) 劑或部分激動(dòng)劑的活性。喹諾酮衍生物描述于US專利5006528和US已公開專利申請(qǐng) 2002/0173513A1中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用了下式(1)代表的喹諾酮衍生物 其中，位于喹諾酮骨架的3-和4-位間的碳_碳鍵是單鍵或雙鍵。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述喹諾酮衍生物的這種活性是作為5-HT1A受體的激 動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑和多巴胺D2受體亞型的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中， 被用作本發(fā)明的第一成分的喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝衍生物。阿立哌唑的代謝衍 生物包括但不限于脫氫阿立哌唑，也稱作0PC-14857。阿立哌唑的其他代謝衍生物包括但不 限于圖 8 中所示為 0PC-14857、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 所有上述喹諾酮衍生物可用作本發(fā)明的第一成分。阿立哌唑，也稱為7-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)_1_哌嗪基]丁氧基}_3，
4-二氫-2(1H)_喹啉酮，是一種喹諾酮化合物，可用作治療精神分裂癥的有效成分 (JP-A-2-191256、US 專利 5006528)。阿立哌唑也被稱為 7-[4-[4-(2，3- 二氯苯基)-1_ 哌 嗪基]丁氧基]_3，4- 二氫喹諾酮、Abilify, 0PC-14597、0PC-31 和 BMS-337039。阿立哌 唑具有5-HT1A受體激動(dòng)劑活性，并且被認(rèn)為是用于治療各種抑郁癥和難治性抑郁癥如內(nèi) 源抑郁癥、嚴(yán)重抑郁癥、憂郁癥等的有效化合物(W002/060423A2 Jordan等，US專利申請(qǐng) 2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作為5-羥色胺受體和多巴胺受體激動(dòng)劑的活性，并且充 當(dāng)5-羥色胺5-HT1A受體處的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑和在多巴胺D2受體處的激動(dòng)劑或部分 激動(dòng)劑。阿立哌唑是一種抑制精神的藥物，其具有與其他非典型抑制精神的藥物不同的 新的作用機(jī)制(Grunder, G.等，Arch Gen Psychiatry，60 (10)，第 974-977 頁，2003)。現(xiàn) 有的典型和非典型抑制精神的藥物起多巴胺-D2受體的拮抗劑作用。相反，阿立哌唑作為 多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑發(fā)揮作用(Ishigooka Jyunya和Inada Ken, RINSHOSEISHIN YAKURI，第 4 卷，第 1653-1664 頁(2001) ；Burris, K. D.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，302， 第381-389頁(2002))。除了在多巴胺-D2受體處的部分激動(dòng)劑作用，阿立哌唑具有作為
5-羥色胺5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑的活性，以及在5-羥色胺5-HT2A受體處的拮抗劑作 用。因此，阿立哌唑是一種屬于被定義為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的新種類的藥物(多 巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑(Burris, K. D.等，J. Pharmacol, Exp. Ther.，302，第 381-389 頁，2002 Jordan, S.等，Eur. J. Pharmacol. 441，第 137-140 頁，2002 ；Grunder, G.等，Arch Gen Psychiatry, 60 (10)，第 974-977 頁，2003)。阿立哌嗶的制備方法將用于本發(fā)明的阿立哌唑和阿立哌唑代謝物可以是任何形式的，例如游離堿、各 類晶體的多晶型、水合物、鹽(酸加成鹽等)等。在這些形式中，無水阿立哌唑結(jié)晶B是優(yōu) 選形式。關(guān)于無水阿立哌唑結(jié)晶B的制備方法，例如其是通過加熱如下的阿立哌唑水合物 A制得的。
阿立哌唑水合物A 阿立哌唑水合物A具有如下(1) - (5)所示的物理化學(xué)特性(1)具有與圖1所示熱解重量/差示熱分析(加熱速率5°C /min)吸熱曲線基本 相同的吸熱曲線。特別的是，其特征在于在大約71°C出現(xiàn)小峰，和在大約60-120°C出現(xiàn)的 逐漸吸熱峰。(2)具有與圖2所示1H-NMR譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR譜。特別的是， 其在 1. 55-1. 63ppm (m, 2H)，1. 68-1. 78ppm (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0) ,2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J =6. 3Hz，2H)，6. 43ppm(d，J = 2. 4Hz, 1H) ,6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz，lH)， 7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s, 1H) 處有特征峰。(3)具有與圖3所示的粉末X射線衍射圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜。特 別的是，其在 2 θ =12.6° ,15. 4° ,17. 3° ,18. 0° ,22. 5° 和 24. 8° 有特征峰。(4)在紅外(KBr)光譜上 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 處有清楚的紅外吸收帶。(5)具有50 μ m或更小的平均粒徑。阿立哌唑水合物A的制備方法阿立哌唑水合物A是通過研磨常規(guī)的阿立哌唑水合物制備的。常規(guī)的研磨方法可 用于研磨常規(guī)的阿立哌唑水合物。例如，常規(guī)的阿立哌唑水合物可在研磨機(jī)中研磨。可采 用廣泛使用的研磨機(jī)如超微粉碎機(jī)、針磨機(jī)、噴射磨或球磨機(jī)。其中，優(yōu)選使用超微粉碎機(jī)。至于使用超微粉碎機(jī)時(shí)具體的研磨條件，例如主軸可使用轉(zhuǎn)速5000_15000rpm，進(jìn) 料旋轉(zhuǎn)為10-30rpm和篩孔大小l_5mm。通過研磨獲得的阿立哌唑水合物A的平均粒徑通常是50 μ m或更小，優(yōu)選30 μ m 或更小。平均粒徑可通過下文所述的粒徑測(cè)量方法確定。無水阿立哌嗶結(jié)晶B本發(fā)明的“無水阿立哌唑結(jié)晶B”具有下文(6)_(10)給出的物理化學(xué)特性。(6)具有與圖4所示1H-NMR譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR譜。特別的是， 其在 1. 55-1. 63ppm (m, 2H)，1. 68-1. 78ppm (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0) ,2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J =6. 3Hz，2H)，6. 43ppm(d，J = 2. 4Hz, 1H) ,6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz，lH)， 7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s, 1H) 處有特征峰。(7)具有與圖5所示的粉末X射線衍射圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜。特 別的是，其在 2 θ =11.0° ,16. 6° ,19. 3° ,20. 3° 和 22. 1° 有特征峰。(8)在紅外(KBr)光譜上 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處有清楚的紅外吸收帶。(9)在熱解重量/差示熱分析(加熱速率5°C /min)中靠近大約141. 5°C處顯示吸 熱峰。(10)在差示掃描量熱法(加熱速率5°C /min)中靠近大約140. 7°C處顯示吸熱峰。
當(dāng)固體制劑如片劑和包括例如快速溶化制劑的其他固體劑型要求小粒徑時(shí)，平均 粒徑優(yōu)選50 μ m或更小。無水阿立哌唑結(jié)晶B的制備方法本發(fā)明的無水阿立哌唑結(jié)晶B是例如通過在90_125°C加熱上述阿立哌唑水合物A 制備的。加熱時(shí)間通常是大約3-50小時(shí)，但這不是絕對(duì)的，因?yàn)榧訜釙r(shí)間因加熱溫度而不 同。加熱時(shí)間和加熱溫度是反相關(guān)的，因此例如若加熱時(shí)間較長時(shí)，那么加熱溫度就較低， 而如果加熱溫度較高時(shí)，則加熱時(shí)間較短。特別的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度是 100°C時(shí)，加熱時(shí)間可以是18小時(shí)或更長，或優(yōu)選大約24小時(shí)。反之，如果阿立哌唑水合物 A的加熱溫度是120°C時(shí)，加熱時(shí)間可以是大約3小時(shí)?？梢源_信的是本發(fā)明的無水阿立哌 唑結(jié)晶B可通過在100°C加熱阿立哌唑水合物A大約18小時(shí)，然后在120°C加熱大約3小 時(shí)來制備。如果加熱時(shí)間進(jìn)一步延長，也能獲得本發(fā)明的無水阿立哌唑結(jié)晶B，但此方法不 經(jīng)濟(jì)。當(dāng)制劑不要求小粒徑，例如當(dāng)藥物準(zhǔn)備制成可注射或口服溶液制劑時(shí)，無水阿立 哌唑結(jié)晶B還可通過下列方法獲得。本發(fā)明的阿立哌唑結(jié)晶B是例如通過在90_125°C加熱常規(guī)的無水阿立哌唑晶體 制備的。加熱時(shí)間通常大約3-50小時(shí)，但并非是絕對(duì)的，因?yàn)榧訜釙r(shí)間因加熱溫度而不 同。加熱時(shí)間和加熱溫度是反相關(guān)的，因此例如若加熱時(shí)間較長時(shí)，那么加熱溫度就較低， 而如果加熱時(shí)間較短時(shí)，則加熱溫度較高。特別的是，如果無水阿立哌唑晶體的加熱溫度是 100°C時(shí)，加熱時(shí)間可以是大約4小時(shí)，而如果加熱溫度是120°C時(shí)，加熱時(shí)間可以是大約3 小時(shí)。此外，本發(fā)明的無水阿立哌唑結(jié)晶B是例如通過在90_125°C加熱常規(guī)的阿立哌唑 水合物制備的。加熱時(shí)間通常大約3-50小時(shí)，但并非是絕對(duì)的，因?yàn)榧訜釙r(shí)間因加熱溫度 而不同。加熱時(shí)間和加熱溫度是反相關(guān)的，因此例如，如果加熱時(shí)間較長時(shí)，那么加熱溫度 就較低，而如果加熱時(shí)間較短，則加熱溫度較高。特別的是，如果阿立哌唑水合物的加熱溫 度是100°C，加熱時(shí)間可以是大約24小時(shí)，而如果加熱溫度是120°C時(shí)，加熱時(shí)間可以是大 約3小時(shí)。制備本發(fā)明的無水阿立哌唑結(jié)晶B用的原料無水阿立哌唑晶體是例如通過下文 的方法a或b制備的?！胺椒╝” 阿立哌嗶粗晶體的制備方法常規(guī)的無水阿立哌唑晶體是通過如描述于日本未審專利公開號(hào)191256/1990的 實(shí)施例1中的已知方法制備的。7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮與1_(2，3_ 二氯苯基)哌嗪反應(yīng)，如此獲得的 粗阿立哌唑晶體從乙醇中重結(jié)晶。“方法b” 常規(guī)無水阿立哌嗶的制備方法方法b描述于第4屆聯(lián)合日-韓分離技術(shù)研討會(huì)論文集中(10月6-8日，1996)。制備本發(fā)明的無水阿立哌唑結(jié)晶B用的原料阿立哌唑水合物是例如通過下文的 方法c制備的?！胺椒–” 常規(guī)阿立哌嗶水合物的制備方法阿立哌唑水合物是通過溶解經(jīng)上述方法a獲得的無水阿立哌唑晶體于含水溶劑中，并加熱，然后冷卻所得溶液而很容易地獲得的。使用此方法，阿立哌唑水合物在含水溶 劑中呈晶體沉淀出來。含水有機(jī)溶劑通常被用作含水溶劑。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選與水可混溶的，例如醇如 甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或其混合物，乙醇是特 別理想的。含水溶劑中水的含量可以是溶劑的10-25體積％，或優(yōu)選將近20體積％。阿立哌唑能與藥用可接受的酸很容易地形成酸加成鹽。關(guān)于所述酸，例如可例舉 無機(jī)酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機(jī)酸如乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來 酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。與游離形式的阿立哌唑相似，在本 發(fā)明中這些酸加成鹽也可用作活性成分化合物。通過各制造步驟而獲得的目標(biāo)化合物通過常規(guī)的分離方式從反應(yīng)系統(tǒng)中分離，并 可進(jìn)一步純化。關(guān)于分離和純化方式，例如可例舉蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重結(jié)晶法、 柱色譜法、離子交換色譜、凝膠色譜、親合色譜法、制備薄層色譜法等。藥物組合物第二成分在本發(fā)明的組合物中，5-羥色胺再攝取抑制劑被用作第二成分。起5-羥色胺再攝 取抑制劑作用的化合物被廣泛用作5-羥色胺再攝取抑制劑，并且是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 已知的。在5-羥色胺再攝取抑制劑中，那些具有IC5tl值(抑制大約50 % 5-羥色胺再攝 取的藥物濃度，通過Wong等人的方法測(cè)量(Neuropsychopharmaco 1 ogy，8，第337-344頁 (1993))為大約IOOOnM或更低的是優(yōu)選的。關(guān)于上述5-羥色胺再攝取抑制劑，例如可使用氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三 氟甲基)苯基]-1-戊酮-0-(2-氨基乙基)肟)，氟西汀(N-甲基-3-(對(duì)-三氟甲基苯 氧基)-3_苯基丙基胺)，帕羅西汀(反式-(-)-3-[(1，3_苯并二氧戊環(huán)-5-基氧)甲 基]-4-(4-氟苯基)-哌啶)，舍曲林(13-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫4-甲 基-1-萘基胺鹽酸鹽)，文拉法辛，米那普侖(N，N- 二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲 酰胺)，西酞普蘭，依他普侖，度洛西汀等。5-羥色胺再攝取抑制劑可以是游離堿或鹽(酸加成鹽等)的形式。而且，5-羥色 胺再攝取抑制劑可以是外消旋變體或R和S對(duì)映異構(gòu)體。5-羥色胺再攝取抑制劑可以是單獨(dú)使用一種5-羥色胺再攝取抑制劑，和在需要 的情況下，聯(lián)合使用兩種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑。使用一種5-羥色胺再攝取抑制 劑是優(yōu)選的。5-羥色胺再攝取抑制劑可與藥用可接受的酸很容易地形成酸加成鹽。關(guān)于所述 酸，例如可例舉無機(jī)酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機(jī)酸如乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲 磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。與游離形式的再攝 取抑制劑相似，在本發(fā)明中這些酸加成鹽也可用作活性成分化合物。在5-羥色胺再攝取抑制劑中，具有酸性基團(tuán)的化合物可通過與藥用可接受的堿 性化合物反應(yīng)很容易地形成鹽。關(guān)于所述堿性化合物，可例舉金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀等；金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鉀等。如此獲得的5-羥色胺再攝取抑制劑的鹽形式通過常規(guī)的分離方式從反應(yīng)系統(tǒng)中分離，并可進(jìn)一步純化。關(guān)于分離和純化方式，例如可例舉蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重 結(jié)晶法、柱色譜法、離子交換色譜、凝膠色譜、親合色譜法、制備薄層色譜法等。第一成分與第二成分的組合關(guān)于具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合，本文描述了 其非限制性實(shí)例阿立哌唑和脫氫阿立哌唑。當(dāng)阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝取抑制 劑組合時(shí)，下列組合是其非限制性實(shí)例阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑 /文拉法辛，阿立哌唑/米那普侖，阿立哌唑/西酞普蘭，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/ 帕羅西汀和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實(shí)施方案包含阿立哌唑/西酞普蘭的組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，阿立哌唑或其代謝物可與不止一種5-羥色胺再攝 取抑制劑組合?？捎糜诒景l(fā)明的阿立哌唑代謝物包括但不限于如圖8所示的0PC-14857、 DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。這些代謝物中任一種都可用于本發(fā)明。下文 的句子描述了脫氫阿立哌唑與特定的5-羥色胺再攝取抑制劑的組合，但應(yīng)理解如圖8所示 的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一種都可代替在這些已公開組合中的 脫氫阿立哌唑。脫氫阿立哌唑(在圖8中也稱為0PC-14857)是優(yōu)選的阿立哌唑代謝物。關(guān) 于脫氫阿立哌唑與5-羥色胺再攝取抑制劑的組合，下面是所述組合物的非限制性的實(shí)例脫氫阿立哌唑/氟西汀，脫氫阿立哌唑/度洛西汀，脫氫阿立哌唑/文拉法辛，脫氫阿立哌唑/米那普侖，脫氫阿立哌唑/西酞普蘭，脫氫阿立哌唑/氟伏沙明，脫氫阿立哌唑/帕羅西汀，和脫氫阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實(shí)施方案包含脫氫阿立哌唑/西酞普蘭的組合。 ^mmmmAm^m^mmMmm^i患情緒障礙的患者可用本發(fā)明的組合物治療。優(yōu)選用本發(fā)明的方法和組合物治療 的疾病是抑郁癥或重性抑郁障礙。治療包括向患情緒障礙如抑郁癥或重性抑郁障礙的患者 給藥治療情緒障礙有效的量和劑量制度的本發(fā)明組合物。搬用于本發(fā)明的藥物劑量通過考慮欲組合的各構(gòu)成藥物的性能、藥物組合后的性能 和患者的癥狀(除情緒障礙如抑郁癥或重性抑郁障礙以外的其他疾病的存在)來決定。下 列原則適用劑量的一般范圍。阿立哌唑或代謝物如脫氫阿立哌唑、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454或 DCPP 通常大約0. I-IOOmg/ 一天一次(或大約0. 05mg至大約50mg/ —天兩次)，優(yōu)選大約 l-30mg/ 一天一次(或大約0. 5mg至大約15mg/ —天兩次)。阿立哌唑或其代謝物可與至少一種下列任何SRI以所述劑量范圍組合氟西汀通常大約Img至大約80mg/ —天一次，優(yōu)選大約IOmg至大約40mg/ —天 一次；度洛西汀通常大約l_160mg/ —天一次(或80mg/ —天兩次)，優(yōu)選大約5mg至 大約20mg/ —天一次；
文拉法辛通常大約10_150mg/ —天一至三次，優(yōu)選大約25_125mg/ —天三次；米那普侖通常大約IO-IOOmg/ —天一至兩次，優(yōu)選大約25mg至大約50mg/ —天 兩次；西酞普蘭通常大約5mg至大約50mg/ —天一次，優(yōu)選大約IOmg至大約30mg/ — 天一次；依他普侖通常大約5mg至大約30mg/ —天一次，優(yōu)選大約IOmg至大約20mg/ — 天一次；氟伏沙明通常大約20_500mg/ —天一次，優(yōu)選大約50_300mg/ —天一次；帕羅西汀通常大約20至大約50mg/ —天一次，優(yōu)選大約20至大約30mg/ —天一 次；或舍曲林通常大約20至大約500mg/ —天一次，優(yōu)選大約50至大約200mg/ —天一次。通常，第一成分與第二成分的重量比是根據(jù)上述原則選擇的。關(guān)于第一成分和第 二成分的比值，如果在先的第一成分是大約1重量份，使用的第二成分是大約0.01至大約 500重量份，優(yōu)選大約0. 1至大約100重量份。藥用可接警的載體藥用可接受的載體包括藥物制品中通常使用的稀釋劑和賦形劑，如填料、填充劑、 粘合劑、加濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。本發(fā)明的藥物組合物可配制成常規(guī)的藥物制劑，例如片劑、快速溶解片劑、丸劑、 粉劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑或注射劑(液體、懸浮液等)、錠劑、鼻內(nèi)噴霧、 經(jīng)皮貼片等。如果加工成片劑，可使用此領(lǐng)域已知的多種載體。實(shí)例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡 萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸和其 他賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、 甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮和其他粘合劑；干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、海帶多糖 粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯疏水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、 淀粉、乳糖和其他崩解劑；白糖、硬脂精、可可脂、氫化油和其他崩解抑制劑；季銨鹽、月桂 基硫酸鈉和其他吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉和其他保水劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體 硅酸和其他吸附劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其他潤滑劑等。必要時(shí)片 劑也可配制成具有普通包衣的片劑，如糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑和膜包衣片 劑，以及雙層片劑和多層片劑。如果加工成丸劑，可使用此領(lǐng)域已知的多種載體。實(shí)例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可 可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其他賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其他 粘合劑；和海帶多糖(laminaran)、瓊脂和其他崩解劑等。如果加工成栓劑，可使用此領(lǐng)域已知的多種載體。實(shí)例包括聚乙二醇、可可脂、高 級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠半合成甘油酯等。膠囊是按照常規(guī)方法通過將作為第一成分的喹諾酮衍生物如無水阿立哌唑晶體 和作為第二成分的5-羥色胺再攝取抑制劑與上述各種載體混合并包裝在硬明膠膠囊、軟 膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC)等中制得的。
此外，藥物組合物中可含有著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等以及其他藥 物。本發(fā)明藥物組合物中包含的第一成分和第二成分的含量根據(jù)欲治療的疾病從寬 范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，第一成分和第二成分總量是基于組合物的大約1-70重量 份、優(yōu)選大約1-30重量份。本發(fā)明藥物組合物的給藥方法沒有特別的限制。該組合物根據(jù)各種類型的劑型、 患者的年齡、性別和其他狀況(疾病的程度和狀況等)給藥。例如，片劑、丸劑、液劑、懸浮 劑、乳劑、顆粒劑和膠囊是口服給藥。在注射制劑的情況下，通過單獨(dú)或與常規(guī)輔助液體如 葡萄糖或氨基酸的溶液混合后靜脈內(nèi)給藥。而且必要時(shí)，注射制劑可靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi) 單獨(dú)給藥。在栓劑的情況下，直腸內(nèi)給藥。本發(fā)明藥物組合物的給藥形式可以是能在體內(nèi)同時(shí)達(dá)到喹諾酮衍生物和5-羥色 胺再攝取抑制劑的有效水平的任何類型。在一個(gè)實(shí)施方案中，喹諾酮衍生物與5-羥色胺再 攝取抑制劑一起包含在一種藥物組合物中，此組合物可給藥。另一方面，每種喹諾酮衍生物 和5-羥色胺再攝取抑制劑分別包含在藥物制劑中，這些制劑可同時(shí)或以適宜的間隔給藥。本發(fā)明的藥物組合物用于治療和改善抑郁癥或重性抑郁障礙的劑量可以較少量 使用，因?yàn)樵摻M合物具有極好的效力。因此，該組合物具有較少的副作用和極好的安全曲 線。本發(fā)明的藥物組合物用于治療或改善情緒障礙如抑郁癥狀、抑郁癥、難治性抑郁 癥、重性抑郁障礙等是非常有效的。本發(fā)明的藥物組合物可顯示多種神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)作用。結(jié)果，本發(fā)明的組合物建立 起假性_內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的多巴胺能和血清素激活的神經(jīng)傳遞(部分激活作用的結(jié)果)，其因神 經(jīng)病理生理過程而停止以正常發(fā)揮作用?？捎帽景l(fā)明的藥物組合物治療的情緒障礙包括在由AmericanPsychiatric Association出版的第4版(DSM-IV) “精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)”中分類的情緒障礙。 這些情緒障礙包括例如重性抑郁障礙、所有的情緒障礙、精神分裂癥、具有抑郁癥狀的癡呆 等。優(yōu)選用本發(fā)明治療的疾病是重性抑郁障礙。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療重性抑郁障礙、內(nèi)源抑郁癥、憂郁癥、合并精神 病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的的雙極障礙、難治性抑郁癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海 默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關(guān)的情緒障礙和顱腦 損傷后的情緒障礙等。除本文所述的治療方法外，用于設(shè)計(jì)臨床研究的其他公開文獻(xiàn)在 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (12)，第 1164-1170 頁 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (8)， 第 733-736 頁；和 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (5)，第 391-395 頁)中提供。
實(shí)施例本發(fā)明將通過參比實(shí)施例、實(shí)施例和制劑樣本實(shí)施例更詳細(xì)地說明。首先，解釋分 析方法。分析方法(1) 1H-NMR譜是在DMS0_d6中測(cè)定的，使用四甲基硅烷作為標(biāo)準(zhǔn)物。(2)粉末X射線衍射
使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射計(jì)，在室溫下測(cè)定粉末X射線衍射圖，使用 Cu Ka填充管(35kV 20mA)作為具有廣角測(cè)角儀的X射線源、1°散射狹縫、0. 15mm光截獲 狹縫、石磨二次單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器。在2 θ連續(xù)掃描模式下，以5° /min的掃描速度，在 3-40°的范圍內(nèi)以0.02°的掃描步長完成數(shù)據(jù)采集。(3)紅外譜通過KBr方法測(cè)定。(4)熱解重量/差示熱分析熱解重量/差示熱分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和TG/DTA220同 步差示熱/熱解重量測(cè)量裝置進(jìn)行測(cè)量。將樣本(5-10mg)放在敞開的鋁盤中并在干燥的 氮?dú)夥障乱?°C/min的加熱速率從20°C加熱至200°C。使用α-氧化鋁作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。(5)差示掃描量熱法熱解重量/差示熱分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和DSC220C差示 掃描量熱器進(jìn)行測(cè)量。將樣本(5-10mg)放在卷縮的鋁盤中并在干燥的氮?dú)夥障乱?°C/min 的加熱速率從20°C加熱至200°C。使用α-氧化鋁作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。(6)粒徑測(cè)量將欲測(cè)量的顆粒(0. Ig)懸浮于0. 5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒徑 分布測(cè)量儀(Microtrack HRA，由Microtrack Co.制造)測(cè)量粒徑。參比實(shí)施例1將7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(19.4g)和單鹽酸鹽16.2gl-(2，3_ 二氯苯 基)哌嗪(piperadine) 1鹽酸鹽添加到8. 39g碳酸鉀溶于140ml水中的溶液中，并攪拌回 流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻并通過過濾收集沉淀出的結(jié)晶。將這些結(jié)晶溶解于 350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大約210ml水/乙酸乙酯共沸物。將剩余溶液冷卻，通過 過濾收集沉淀出的結(jié)晶。所得結(jié)晶在60°C干燥14小時(shí)以獲得20.4g(74.2%)阿立哌唑粗 產(chǎn)物。按照日本未審專利公開號(hào)191256/1990中所述方法，將上述獲得的阿立哌唑粗產(chǎn) 物(30g)從450ml乙醇中重結(jié)晶，所得結(jié)晶在80°C干燥40小時(shí)以獲得無水阿立哌唑結(jié)晶。 產(chǎn)率為 29. 4g(98. 0% ) ο這些無水阿立哌唑結(jié)晶的熔點(diǎn)(mp)是140°C，與在日本未審專利公開號(hào) 191256/1990中所述無水阿立哌唑結(jié)晶的熔點(diǎn)相同。參比實(shí)施例2按照第4屆日-韓分離技術(shù)研討會(huì)提供的方法，將參比實(shí)施例1中得到的阿立哌 唑粗產(chǎn)物(6930g)加熱溶解于138L乙醇水溶液(水含量20體積％ )，將溶液逐步(2_3小 時(shí))冷卻至室溫，然后急冷至接近0°C。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，產(chǎn)生大約7200g阿立哌唑 水合物(濕態(tài))。將上述得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結(jié)晶在80°C下干燥30小時(shí)，得到 6480g(93. 5% )無水阿立哌唑結(jié)晶。這些結(jié)晶的熔點(diǎn)(mp)為139. 5°C。而且這些結(jié)晶的晶形是無色的薄片。通過Karl Fischer法確定這些結(jié)晶的含水量，水分值為0. 03%，因此證明這些結(jié) 晶是無水產(chǎn)物。參比實(shí)施例3
將在參比實(shí)施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物(820g)在50°C下干燥2小時(shí)，得 到780g阿立哌唑水合物結(jié)晶。根據(jù)Karl Fischer法測(cè)定這些結(jié)晶的水分值為3. 82%。如 圖6所示，熱解重量/差示熱分析揭示吸熱峰在75. 0、123. 5和140. 5°C。因?yàn)樵诮咏?0°C 時(shí)開始脫水，因此未觀察到清楚的熔點(diǎn)(mp)。如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射譜的特征峰在2 θ =12.6° ,15. 1° ,17. 4° ,18. 2° ,18. 7° ,24. 8° 和 27. 5°。這種阿立哌唑水合物的X射線衍射譜與第4屆聯(lián)合日-韓分離技術(shù)研討會(huì)提供的 阿立哌唑水合物的X射線衍射譜相同。參比實(shí)施例4使用樣本磨(小尺寸的超微粉碎機(jī))研磨在參比實(shí)施例3中獲得的阿立哌唑水合 物結(jié)晶(500. 3g)。主軸轉(zhuǎn)速設(shè)定為12000rpm，進(jìn)料轉(zhuǎn)速為17rpm，使用1.0mm人字形篩網(wǎng)。 研磨在3分鐘內(nèi)完成，獲得474. 6g(94. 9% )阿立哌唑水合物A的粉末。以此方式獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有的平均粒徑為20-25 μ m。由于在 接近70°C時(shí)觀察到開始脫水，所以不能確定熔點(diǎn)(mp)。上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)顯示出與圖2所示的1H-NMR譜基本 相同的 1H-NMR 譜。特別的是，其特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H)，1. 68-1. 78ppm(m， 2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)，2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t, J = 7. 4Ηζ，2Η)， 2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz,2H) ,6. 43ppm(d, J = 2·4Ηζ，1Η)，
6.49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 04ppm(d, J = 8. IHz，1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，
7.28-7. 32ppm(m，2H)禾Π 10. OOppm (s，1H)。上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖3所示的粉末X射線衍射譜基本 相同的粉末X射線衍射譜。特別的是，其在2 θ =12.6°、15.4°、17. 3°、18.0°、18.6°、 22.5°和24.8°有特征峰。此譜圖與圖7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X射線衍射 譜不同。上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)在紅外(KBr)光譜上2951、2822、1692、 1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 處有紅外吸收帶。如圖1所示，在熱解重量/差熱分析中，上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)在 71. 3°C有弱峰和在60-120°C間有寬吸熱峰(觀察到的重量損失相當(dāng)于1分子水)，這與未 研磨的阿立哌唑水合物(見圖6)的吸熱曲線明顯不同。應(yīng)當(dāng)理解其他實(shí)施方案和應(yīng)用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的，本發(fā)明并不限于 這些具體的說明性的實(shí)施例。實(shí)施例1使用熱風(fēng)干燥機(jī)將在參比實(shí)施例4中獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)(44. 29kg) 在100°C下干燥18小時(shí)，在120°C再加熱3小時(shí)，獲得42. 46kg(產(chǎn)率99. 3% )無水阿立哌 唑結(jié)晶B。這些無水阿立哌唑結(jié)晶B具有的熔點(diǎn)(mp)為139. 7°C。上述獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B具有與圖4所示的1H-NMR譜基本相同的 1H-NMR 譜(DMS0-d6, TMS)。特別的是，其在 1. 55-1. 63ppm(m，2H)，1. 68-1. 78ppm(m， 2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)，2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t, J = 7. 4Ηζ，2Η)， 2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz,2H) ,6. 43ppm(d, J = 2·4Ηζ，1Η)，6.49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 04ppm(d, J = 8. IHz，1H)，7· 11-7. 17ppm(m, 1H)，
7.28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)有特征峰。上述獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B具有與圖5所示的粉末X射線衍射譜基本相同的 粉末X射線衍射譜。特別的是，其在2Θ =11.0°、16.6°、19.3°、20. 3°和22. 1°有特 征峰。上述獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B在紅外(KBr)光譜上2945、2812、1678、1627、 1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處有紅外吸收帶。在熱解重量/差示熱分析中，上述獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B在接近大約141. 5°C 處顯示有吸熱峰。在差示掃描量熱法中，上述獲得的無水阿立哌唑結(jié)晶B在接近大約 140. 7°C處顯示有吸熱峰。實(shí)施例2在5-HT1A受體上的受體結(jié)合1.材料和方法1.1試驗(yàn)化合物使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(阿立 哌唑)作為試驗(yàn)化合物。1.2參比化合物使用5-羥色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4_(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙 基]-N-(2-吡啶基)_環(huán)己烷甲酰胺，一種5-HT1A受體拮抗劑，由RBI (Natick, Mass.)制 造)作為參比化合物。1.3 載體使用Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)制造的二甲基亞砜(DMSO)作為載體。1. 4試驗(yàn)化合物和參比化合物的制備將試驗(yàn)化合物溶解于100%二甲基亞砜(DMSO)中以產(chǎn)生100 μ M原液(含試驗(yàn)化 合物的所有試管中DMSO的終濃度是1%，ν/ν)。通過相同的方法，用雙蒸水代替DMS0，制備 所有其他參比化合物。1.5 [35S] GTPy S結(jié)合試驗(yàn)的試驗(yàn)步驟使用一式三份10 種不同濃度(0. 01,0. 1、1、5、10、50、100、1000、10000 和 50000ηΜ)
的試驗(yàn)化合物和參比化合物，研究其對(duì)基礎(chǔ)[35S]GTPyS結(jié)合于h5-HTlA CHO細(xì)胞膜的 影響。在含8μ 1試驗(yàn)/參比藥物混合792 μ 1緩沖液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0. ImMEGTA, pH = 7. 4)的5ml玻璃試管中進(jìn)行反應(yīng)，此緩沖液含有GDP (1 μ Μ)、[35S] GTPyS(0. InM)和 h5_HTlA CHO 細(xì)胞膜(10μ g 蛋白 / 反應(yīng)；NEN LifeScience Products, Boston,Mass. ；catalog#CRM035, lot#501-60024, GenBank#X13556)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行 60 分鐘，使用Brandel收獲器和4 X 3ml冰凍緩沖沖洗液，通過Whatman GF/B濾紙進(jìn)行快速過 濾，而終止反應(yīng)。使用液體閃爍計(jì)數(shù)(1272 Clinigamma, LKB/ffallach)測(cè)定與濾紙結(jié)合的 35S放射性。1. 6確定試驗(yàn)化合物(阿立哌唑)在h5_HTlA受體上的結(jié)合親和力的試驗(yàn)步驟用一式三份10 種不同濃度(0. 01,0. 1、1、10、50、100、500、1000、5000 和 IOOOOnM) 的試驗(yàn)化合物進(jìn)行研究，確定它對(duì)結(jié)合于CHO細(xì)胞膜中的h5-HTlA受體(15-20 μ g蛋白；NEN Life Science Products, catalog#CRM035, lot#501-60024)的[3H]8-OH-DPAT(InM ； NEN LifeSciences ；catalog#NET929, lot#3406035,比活性=124. 9Ci/mmol)的置換作 用。在含[3H]8-0H-DPAT(396y 1)、試驗(yàn)化合物或載體(8 μ 1)和緩沖劑A(50mMTris. HC1、 IOmM MgS04、0. 5mM EDTA、0. 1% (w/v)抗壞血酸，pH = 7. 4)的5ml玻璃試管中培育細(xì)胞膜 (396 μ 1)。所有試驗(yàn)在室溫下進(jìn)行60分鐘，并使用Brandel收集器和含緩沖劑B的4X Iml 冰凍洗液，通過Whatman GF/B濾紙(在緩沖劑B中預(yù)浸；50mM Tris. HCl，pH = 7. 4)進(jìn)行 快速過濾而終止試驗(yàn)。在10 μ M(+) 8-0H-DPAT存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。1. 7參數(shù)測(cè)定5-羥色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受體激動(dòng)劑，它刺激于重組CHO細(xì)胞膜中的與 h5-HTlA受體結(jié)合的基礎(chǔ)[35S] GTP γ S的增加。在10種濃度下研究試驗(yàn)化合物以測(cè)定其對(duì)基 礎(chǔ)[35S]GTPYS結(jié)合的作用，與10 μ Μ5-ΗΤ產(chǎn)生的相比較。通過計(jì)算機(jī)處理的全濃度-作用 數(shù)據(jù)的非線性回歸分析，計(jì)算各化合物的相對(duì)效力(EC5tl，95%可信區(qū)間)和體內(nèi)激動(dòng)劑活 性(10 μ M 5-HT的Emax的％ )。通過其阻止[3H]8-0H-DPAT結(jié)合于表達(dá)此受體的CHO細(xì)胞 膜的能力，測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)h5-HTlA受體的結(jié)合親和力。應(yīng)用競爭結(jié)合數(shù)據(jù)的非線性回 歸分析，計(jì)算抑制常數(shù)(IC5tl，95%可信區(qū)間)，它是試驗(yàn)化合物占據(jù)一半[3H]8-0H-DPAT特 異性結(jié)合的h5-HTlA位點(diǎn)的濃度。通過公式Ki = (IC50)/(1+([[3H]8-0H-DPAT]/Kd)計(jì)算 試驗(yàn)化合物對(duì)h5-HTlA受體的親和力(Ki，95%可信區(qū)間)，其中[3H]8-0H-DPAT在h5_HTlA 的 Kd = 0. 69nM(NEN Life Sciences)。使用 Windows 的 3. 00 版 GraphPad Prism(GraphPad Software, San Diego, Calif.)計(jì)算在h5_HTlA受體上的藥物結(jié)合親和力、效能和體內(nèi)效力 的全部估算值。2.結(jié)果試驗(yàn)化合物和5-HT產(chǎn)生高于基礎(chǔ)[35S] GTPy S結(jié)合的濃度-依賴性增加。1%DMS0 單獨(dú)試驗(yàn)對(duì)基礎(chǔ)或藥物_誘導(dǎo)[35S] GTPy S結(jié)合沒有任何作用。試驗(yàn)化合物(EC5tl= 2. 12nM)、5-HT (EC50 = 3. 67nM)有效地刺激基礎(chǔ)[35S] GTP γ S 結(jié) 合。在所有情況下通過相關(guān)系數(shù)(r2) >0.98的非線性回歸分析導(dǎo)出效能和體內(nèi)激動(dòng)劑效 力估算值(表1)。試驗(yàn)化合物發(fā)揮的部分激動(dòng)劑效力在65-70%范圍內(nèi)。在所有試驗(yàn)濃度 下，WAY-100635未引起基礎(chǔ)[35S]GTPyS結(jié)合的顯著變化(非配對(duì)Student，s t_檢驗(yàn))(表 1)。但是，WAY-100635確實(shí)完全抑制了 5-HT和試驗(yàn)化合物對(duì)[35S]GTPyS結(jié)合于CHO細(xì)胞 膜中的h5-HTlA受體的作用(表2)。表1和表2如下所示。證明試驗(yàn)化合物對(duì)CHO細(xì)胞膜中的h5_HTlA受體具有高親和力結(jié)合(IC5tl = 4. 03nM，95%可信區(qū)間=2. 67-6. 08nM ；Ki = 1. 65nM，95%可信區(qū)間=1. 09-2. 48nM)。表1試驗(yàn)化合物和參比藥物在h5_HTlA[35S]GTPYS CHO-細(xì)胞膜結(jié)合試驗(yàn)中的效能 (EC50)和體內(nèi)激動(dòng)劑效力(Emax) 表2在115-肌認(rèn)[355]61 3 CHO-細(xì)胞膜結(jié)合試驗(yàn)中WAY-100635相對(duì)1 μ M濃度 5-ΗΤ和試驗(yàn)化合物的抑制效力(IC5tl) 實(shí)施例3藥理試驗(yàn)由 Porsolt 等人(Porsplt，R. D.等人Arch. Int. Pharmacodyn.，229，327-336， 1977)提出的強(qiáng)制游泳試驗(yàn)被廣泛用作試驗(yàn)動(dòng)物模型，用以預(yù)測(cè)在臨床環(huán)境下的抗抑郁活 性。在此試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，將試?yàn)小鼠放在量筒中，量筒內(nèi)含適當(dāng)量的水，通過測(cè)量作為指標(biāo)的 小鼠不動(dòng)時(shí)間來檢測(cè)試驗(yàn)藥物的抗抑郁作用。據(jù)報(bào)道，縮短不動(dòng)時(shí)間的作用與臨床觀察到 的抗抑郁作用有關(guān)(ffiliner, P. :Psychopharmacology，83 1-16，1984)。抑郁癥的危象 與5-羥色胺5-HT1A受體神經(jīng)傳遞作用的降低密切相關(guān)，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)利用WAY-100635 進(jìn)行試驗(yàn)所得不動(dòng)時(shí)間的延長可更準(zhǔn)確地檢測(cè)影響5-羥色胺系統(tǒng)的抗抑郁藥的抗抑郁作 用，WAY-100635是一種選擇性5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑。由WAY-100635進(jìn)行試驗(yàn)所 得不動(dòng)時(shí)間的延長被定義為指標(biāo)。如此，通過在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中采用由WAY-100635進(jìn)行試 驗(yàn)所得不動(dòng)時(shí)間的延長作為指標(biāo)來確定試驗(yàn)抗抑郁藥的抗抑郁作用。在量筒(直徑9cm，高20cm)中倒入從底部計(jì)高達(dá)9. 5cm的水，然后將ICR品種小 鼠放入量筒內(nèi)。將小鼠放入量筒后，測(cè)量不動(dòng)時(shí)間為6分鐘。在此試驗(yàn)過程中，水溫保持在 23-24°C。在將小鼠放入水中前1或2小時(shí)時(shí)向小鼠口服給藥試驗(yàn)藥物。WAY-100635是在 將小鼠放入水中前30分鐘時(shí)皮下給藥。在此試驗(yàn)過程中，阿立哌唑與西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛或米那普侖 一起組合使用。經(jīng)過所述組合給藥后，與阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛 或米那普侖分別單獨(dú)使用相比，觀察到不動(dòng)時(shí)間縮短(抗抑郁活性)。此外，當(dāng)阿立哌唑與西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛或米那普侖組合給藥 時(shí)，與現(xiàn)用的非典型抑制精神的藥物如奧氮平、喹硫平、利培酮結(jié)合西酞普蘭、氟西汀、文拉 法辛或米那普侖給藥相比，觀察到不動(dòng)時(shí)間縮短(抗抑郁活性)。實(shí)施例4配方實(shí)施例下文給出了阿立哌唑、脫氫阿立哌唑和其他代謝物與5-羥色胺再攝取抑制劑的 一些非限制性的配方實(shí)施例。配方樣本實(shí)施例1無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg氟西汀20mg淀粉13 Img硬脂酸鎂4mg乳糖60mg_總計(jì)220mg按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。配方樣本實(shí)施例2無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
度洛西汀20mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)220mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例3
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
文拉法辛75mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)275mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例4
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
米那普侖50mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)250mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例5
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
西酞普蘭20mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)220mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑t 配方樣本實(shí)施例6
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
氟伏沙明50mg
淀粉13 Img硬脂酸鎂 乳糖4mg 60mg
總計(jì)250mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例7
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
帕羅西汀20mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)220mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例8
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
舍曲林50mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)250mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例9
無水阿立哌唑結(jié)晶B5mg
依他普侖IOmg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)2 IOmg
按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
下文給出了脫氫阿立哌唑和5-羥色胺再攝取抑制劑的一些非限制性配方實(shí)施 例?？梢岳斫獾氖侨鐖D8所示，DM-1485、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一都可替 代這些已公開的配方中的脫氫阿立哌唑。配方樣本實(shí)施例10脫氫阿立哌唑5mg氟西汀20mg淀粉13 Img
CN 10
879166 A
說 明 書20/25頁
O 1 2 7 7 7 2 2 2
Ooo
___ ___ ___硬脂酸鎂 乳糖
4mg 60mg
總計(jì)220mg
按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑t 配方樣本實(shí)施例11
5mg 20mg 13 Img 4mg 60mg
脫氫阿立哌唑 度洛西汀 淀粉
硬脂酸鎂 乳糖
總計(jì)220mg
按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例12
脫氫阿立哌唑 文拉法辛 淀粉
硬脂酸鎂 乳糖
5mg 75mg 13 Img 4mg 60mg
總計(jì)275mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。 配方樣本實(shí)施例13
脫氫阿立哌唑5mg
米那普侖50mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)250mg 按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑t 配方樣本實(shí)施例14
脫氫阿立哌唑5mg
西酞普蘭20mg
淀粉13 Img
硬脂酸鎂4mg
乳糖60mg
總計(jì)220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。配方樣本實(shí)施例15脫氫阿立哌唑5mg氟伏沙明50mg淀粉13 Img硬脂酸鎂4mg乳糖60mg_總計(jì)250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。配方樣本實(shí)施例16脫氫阿立哌唑5mg帕羅西汀20mg淀粉13 Img硬脂酸鎂4mg乳糖60mg_總計(jì)220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。配方樣本實(shí)施例17脫氫阿立哌唑5mg舍曲林50mg淀粉13 Img硬脂酸鎂4mg乳糖60mg_總計(jì)250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。配方樣本實(shí)施例18脫氫阿立哌唑5mg依他普侖IOmg淀粉13 Img硬脂酸鎂4mg乳糖60mg_總計(jì)2 IOmg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。實(shí)施例5
被診斷患重性抑郁障礙并且以前對(duì)抗抑郁藥治療無應(yīng)答或不完全應(yīng)答的患者的 治療方法在患重性抑郁障礙并且以前對(duì)含5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥治療無應(yīng)答 或不完全應(yīng)答的抑郁患者中，阿立哌唑作為強(qiáng)化(augmentation)療法進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些患者 目前通過給藥5-羥色胺再攝取抑制劑接受治療。對(duì)已被診斷患重性抑郁障礙并且在接受使用5-羥色胺再攝取抑制劑的治療的年 齡范圍為18-65歲的患者進(jìn)行評(píng)估以保證其具有抑郁癥的基準(zhǔn)Hamilton評(píng)分(第17項(xiàng)) 為14或更高。只有具有上述Hamilton評(píng)分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的 病史和精神病史。阿立哌唑先以IOmg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測(cè)的精神病學(xué)家的意見根 據(jù)需要增加至30mg/天。阿立哌唑以IOmg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周， 對(duì)于在第一個(gè)四周期間反應(yīng)良好的患者給藥直至八周。如阿立哌唑給藥期間和之后進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果所示，阿立哌唑給藥后在這些患者 中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。向這些患者進(jìn)行抑郁癥的Hamilton試驗(yàn)和本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員公知的其他測(cè)量如臨床療效總評(píng)量表(CGI)、無意識(shí)異常運(yùn)動(dòng)量表(AIMS)、 Simpson Angus 量表(SAS)和 Barnes 靜坐不能量表(Barnes)。實(shí)施例6新診斷患重性抑郁障礙患者的治療方法阿立哌唑和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合作為新診斷患重性抑郁障礙 的患者的抑郁癥療法進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)被診斷患重性抑郁障礙的年齡范圍為18-65歲的患者進(jìn) 行評(píng)估以保證其具有抑郁癥的基準(zhǔn)Hamilton評(píng)分(第17項(xiàng))為14或更高。只有具有上 述Hamilton評(píng)分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。阿立哌唑 先以IOmg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測(cè)的精神病學(xué)家的意見根據(jù)需要增加至30mg/天。阿 立哌唑以IOmg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對(duì)于在第一個(gè)四周期間反應(yīng) 良好的患者給藥直至八周。將阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑一起給藥，其中 的5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、 帕羅西汀或舍曲林。這些5-羥色胺再攝取抑制劑的用量在本申請(qǐng)的別處提供。阿立哌唑可以以一種劑型給藥，例如片劑，而5-羥色胺可以單獨(dú)的一種劑型給 藥，例如片劑。給藥可在一天內(nèi)同時(shí)或不同時(shí)進(jìn)行。作為選擇，可給藥含阿立哌唑結(jié)合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的劑型。所述 組合包括但不限于下列組合阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法 辛，阿立哌唑/米那普侖，阿立哌唑/西酞普蘭，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕羅西汀 和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實(shí)施方案包含阿立哌唑和西酞普蘭的組合。如在阿立哌唑和5-羥色胺再攝取抑制劑給藥期間和之后進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果所 示，阿立哌唑和一種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑給藥后在這些患者中觀察到抑郁癥癥 狀的減輕得到改善。對(duì)這些患者進(jìn)行抑郁癥的Hamilton測(cè)試和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知 的其他測(cè)量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。結(jié)果證明抑郁癥癥狀減輕。實(shí)施例7已診斷患重性抑郁障礙并且以前對(duì)抗抑郁藥治療無應(yīng)答或不完全應(yīng)答的患者的 治療方法
在患重性抑郁障礙并且以前對(duì)含5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥治療無應(yīng)答 或不完全應(yīng)答的抑郁患者中，脫氫阿立哌唑，一種阿立哌唑的活性代謝物，作為強(qiáng)化療法進(jìn) 行評(píng)價(jià)。這些患者目前通過給藥5-羥色胺再攝取抑制劑接受治療。對(duì)已被診斷患重性抑郁障礙并且在接受使用5-羥色胺再攝取抑制劑的治療的年 齡范圍為18-65歲的患者進(jìn)行評(píng)估以保證其具有抑郁癥的基準(zhǔn)Hamilton評(píng)分(第17項(xiàng)) 為14或更高。只有具有上述Hamilton評(píng)分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的 病史和精神病史。脫氫阿立哌唑先以IOmg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測(cè)的精神病學(xué)家的意 見根據(jù)需要增加至30mg/天。阿立哌唑以IOmg/天_30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對(duì)于在第一個(gè)四 周期間反應(yīng)良好的患者給藥直至八周。如阿立哌唑給藥期間和之后進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果所示，阿立哌唑給藥后在這些患者 中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。向這些患者進(jìn)行抑郁癥的Hamilton試驗(yàn)和本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員公知的其他測(cè)量如臨床療效總評(píng)量表(CGI)、無意識(shí)異常運(yùn)動(dòng)量表(AIMS)、 Simpson Angus量表(SAS)和Barnes靜坐不能等級(jí)量表(Barnes)。實(shí)施例8新診斷患重性抑郁障礙的患者的治療方法脫氫阿立哌唑和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合作為新診斷患重性抑郁 障礙的患者的抑郁癥療法進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)被診斷患重性抑郁障礙的年齡范圍為18-65歲的 患者進(jìn)行評(píng)估以保證其具有抑郁癥的基準(zhǔn)Hamilton評(píng)分(第17項(xiàng))為14或更高。只有 具有上述Hamilton評(píng)分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。 脫氫阿立哌唑先以IOmg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測(cè)的精神病學(xué)家的意見根據(jù)需要增加至 30mg/天。脫氫阿立哌唑以IOmg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對(duì)于在第 一個(gè)四周期間反應(yīng)良好的患者給藥直至八周。將脫氫阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝 取抑制劑一起給藥，其中所述的5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米 那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。脫氫阿立哌唑可以以一種劑型給藥，例如片劑，而5-羥色胺可以單獨(dú)的一種劑型 給藥，例如片劑。給藥可在一天內(nèi)同時(shí)或不同時(shí)進(jìn)行。作為選擇，可給藥含脫氫阿立哌唑結(jié)合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的劑型。 所述組合包括但不限于下列組合脫氫阿立哌唑/氟西汀，脫氫阿立哌唑/度洛西汀，脫氫阿立哌唑/文拉法辛，脫氫阿立哌唑/米那普侖，脫氫阿立哌唑/西酞普蘭，
脫氫阿立哌唑/氟伏沙明，脫氫阿立哌唑/帕羅西汀，和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實(shí)施方案包含脫氫阿立哌唑和西酞普蘭的組合。如在脫氫阿立哌唑和5_羥色胺再攝取抑制劑給藥期間和之后進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果 所示，脫氫阿立哌唑和一種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑給藥后在這些患者中觀察到抑
26郁癥癥狀的減輕得到改善。對(duì)這些患者進(jìn)行抑郁癥的Hamilton測(cè)試和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 公知的其他測(cè)量如CGI、AMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。結(jié)果證明抑郁癥癥狀減輕。本文提到的所有專利、專利申請(qǐng)、科技出版物和醫(yī)學(xué)出版物在此全文引用作為參 考。當(dāng)然，應(yīng)理解上文所述僅涉及本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其中可進(jìn)行許多如所附權(quán)利要求 所述的不背離本發(fā)明的精神和范圍的修改或改變。實(shí)施例9藥理試騎懸尾試驗(yàn)(TST)最初由Steru等人(1985) υ描述。將小鼠通過其尾懸掛顯示興 奮期和不動(dòng)期。按照縮短不動(dòng)時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)試驗(yàn)藥物的抗抑郁作用。此試驗(yàn)被廣泛用作 預(yù)測(cè)在臨床環(huán)境下的試驗(yàn)藥物的抗抑郁活性的動(dòng)物模型。一種用于進(jìn)行TST的自動(dòng)裝置由 TST的作者(1989)2)研制出來。我們改進(jìn)了此裝置并加入一個(gè)電力秤、一個(gè)A/D轉(zhuǎn)換器、一 個(gè)試驗(yàn)箱(30X25X25cm)和一臺(tái)個(gè)人計(jì)算機(jī)研制出我們自己的裝置。在小鼠尾末端20mm 處貼膠帶，將小鼠懸掛于從試驗(yàn)箱天花板吊著的鉤上。懸掛開始后通過計(jì)算機(jī)測(cè)量不動(dòng)持 續(xù)時(shí)間15分鐘。評(píng)價(jià)10分鐘(5-15分鐘)的不動(dòng)時(shí)間。試驗(yàn)在隔音室內(nèi)進(jìn)行。將阿立哌唑懸浮于0. 5%阿拉伯膠-0. 9%鹽水溶液中，將西酞普蘭溶解于0. 9% 鹽水溶液中。在懸掛開始前60分鐘向小鼠口服給藥阿立哌唑(3mg/kg)和西酞普蘭(3mg/ kg)。在此試驗(yàn)中，與阿立哌唑和西酞普蘭治療組的效果相比，阿立哌唑與西酞普蘭的組合 的不動(dòng)時(shí)間的縮短是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的協(xié)同效果(表3)。參考文獻(xiàn)1) Steru L.等人懸尾試驗(yàn)A new method for screeningantidepressants in mice.Psychopharmacology 85,367 (1985)。2) Steru L.禾口 Porsolt R. D.自動(dòng)化的懸尾試驗(yàn)Acomputerized device for evaluating psychotropic activityprofiles. Jpn J Clin Pharmacol Ther 20，77 (1989)。表3在小鼠懸尾試驗(yàn)中阿立哌唑和西酞普蘭對(duì)不動(dòng)持續(xù)時(shí)間的影響 N = 7-9，**p < 0.01相對(duì)載體組(雙側(cè)t_檢驗(yàn))，##p < 0. 01相對(duì)單獨(dú)的阿立哌唑(雙側(cè)t_檢驗(yàn))，$p < 0. 05相對(duì)單獨(dú)的西酞普蘭(雙側(cè)t_檢驗(yàn))。與阿立哌唑-和西酞普蘭-治療組(P <0.05，單向方差分析)的效果相比，阿立 哌唑和西酞普蘭組合的不動(dòng)時(shí)間降低是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的協(xié)同效果。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有阿立哌唑結(jié)合至少一種選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及其鹽的5-羥色胺再攝取抑制劑。
2 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的阿立哌唑是無水阿立哌唑結(jié)晶B。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有至少一種藥物可接受的載體。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，還含有至少一種藥物可接受的載體。
5.含有阿立哌唑結(jié)合至少一種選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、氟伏沙明、 帕羅西汀、舍曲林及其鹽的5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物在制備治療情緒障礙藥 劑中的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述阿立哌唑是無水阿立哌唑結(jié)晶B。
7.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述藥物組合物還含有至少一種藥用可接受的載體。
8.如權(quán)利要求6的用途，其中所述藥物組合物還含有至少一種可藥用載體。
9.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
10.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述情緒障礙是重性抑郁障礙、所有的 情緒障礙、分裂情感性障礙或具有抑郁癥狀的癡呆。
11.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥劑用于治療重性抑郁障礙、內(nèi)源 抑郁癥、憂郁癥、合并精神病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的的雙極情感障礙、難治性抑郁 癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦 血管有關(guān)的情緒障礙和頭部損傷后的情緒障礙。
全文摘要
本發(fā)明的藥物組合物含有藥用可接受的載體中的(1)喹諾酮衍生物和(2)5-羥色胺再攝取抑制劑。所述喹諾酮衍生物可以是阿立哌唑或其代謝物，該物質(zhì)是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。5-羥色胺再攝取抑制劑可以是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林或依他普侖。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療患情緒障礙、特別是抑郁癥或重性抑郁障礙的患者。
文檔編號(hào)A61K31/381GK101879166SQ200910209720
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2003年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者巖本太郎, 廣瀨毅, 菊地哲朗 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社