專利名稱：：植入式給藥系統(tǒng)的膜殼的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及活性劑的給藥系統(tǒng)(dosagesystem)的膜殼(membraneshell),具體涉及用于皮下應(yīng)用并在較長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)以平穩(wěn)的量(steadyamount)釋放活性劑的給藥系統(tǒng)的膜殼。更具體地，本發(fā)明涉及含閉合用接合部(closablejoint)的膜殼。本發(fā)明還涉及植入式給藥系統(tǒng)(implantabledosagesystem)或植入體(implant)，所述植入式給藥系統(tǒng)或植入體包含根據(jù)本發(fā)明的膜殼和包埋在所述膜殼中并含有活性劑的一個(gè)或多個(gè)核芯(core)。
背景技術(shù)：
：用于皮下應(yīng)用并在給定的時(shí)段內(nèi)以給定的速率最優(yōu)選以平穩(wěn)的速率釋放活性劑的給藥系統(tǒng)或植入體可以大體上分成四組。在基質(zhì)型植入體(matrix-typeimplant)中，活性劑分散在載體物質(zhì)基質(zhì)中。所述載體物質(zhì)可以是多孔或非多孔的固體或多孔或非多孔的半固體，以及所述載體物質(zhì)可以透過(guò)活性劑或不透過(guò)活性劑。基質(zhì)型植入體可以是生物可降解的，使得它們?cè)诮o藥終止之后將緩慢降解。在另一方面，不可降解的基質(zhì)型植入體通過(guò)擴(kuò)散經(jīng)過(guò)所述基質(zhì)的壁或孔來(lái)釋放活性劑?；|(zhì)型植入體易于制造，但是它們不能用于遞送某些活性劑?；|(zhì)型植入體的問(wèn)題是實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)的釋放速率(零級(jí)動(dòng)力學(xué))，這是因?yàn)獒尫潘俾释ǔＨQ于活性劑在基質(zhì)中的濃度。核芯型植入體(core-typeimplant)包括含活性劑的核芯/腔室(儲(chǔ)庫(kù))和圍繞所述核芯/腔室并控制釋放速率的膜(速率控制膜(ratecontrollingmembrane,rem))。所述膜可以是多孔或非多孔的，但其通常不是生物可降解的。核芯型植入體的釋放速率通常更易于維持恒定，這是因?yàn)獒尫潘俾蕛H主要地取決于膜的表面積。第三組是所謂的混雜植入體(hybridimplant),其在速率控制膜內(nèi)側(cè)含有基質(zhì)核芯。其它的藥物釋放系統(tǒng)在本質(zhì)上可以是機(jī)械的并含有裝有藥物的微d、電4動(dòng)泵或滲透泵。用這類(lèi)裝置易于實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)的釋放，但是它們非常昂貴，因此不能與基質(zhì)型植入體和核芯型植入體竟?fàn)?。公開(kāi)文本GB1,157,370披露了皮下使用的植入體，該植入體由多孔的(篩樣)頂層、多孔的(篩樣)底層、相對(duì)厚的用于藥片(dmgpellet)的惰性內(nèi)層和環(huán)形側(cè)壁組成。所述植入體的殼可以如下制造例如將聚乙烯模制為兩個(gè)單獨(dú)的部分或模制為通過(guò)鉸鏈彼此連接的兩個(gè)部分。這種解決方案的特征在于非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)由許多單獨(dú)的部件組成，由此所述植入體的組裝變得非常費(fèi)力和困難。公開(kāi)文本EP1100669披露了通過(guò)注塑制造的植入式給藥系統(tǒng)。按照該公開(kāi)文本，可以根據(jù)目的限定植入體的形狀，具體地提及了環(huán)狀或棒狀的植入體。在殼或膜內(nèi)側(cè)的核芯可以基本上是溶液，或者它可以含有空氣，或者它可以是活性劑的溶液懸浮體或活性劑的粉末形式。在該制造技術(shù)中，在膜殼的制造期間將藥物結(jié)合至植入體中。在根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用于皮下用途的活性劑給藥系統(tǒng)中，在大多數(shù)情況下在最終產(chǎn)品的制造之前或最遲在最終產(chǎn)品的制造過(guò)程中已經(jīng)確定活性劑就產(chǎn)品需要而言的量和強(qiáng)度。例如，在核芯型解決方案中，或者在膜殼的制造期間將含活性劑的核芯結(jié)合在膜內(nèi)側(cè)，或者后來(lái)通過(guò)使用例如浸涂在核芯上形成殼。含膜且基于擠出技術(shù)的植入體通常為棒狀或環(huán)狀的，同樣在這些植入體中，或者與膜的擠出同時(shí)將活性劑結(jié)合至植入體中，或者后來(lái)在已完成的核芯上形成殼。盡管用不同的技術(shù)制造具有各種形狀和尺寸的植入體是已知的，但是定模式和一定方式將活性劑包埋在膜內(nèi)側(cè)。應(yīng)該有利的是，能夠?qū)⒕哂邢嗤Y(jié)構(gòu)/形狀的膜殼用于各種目的并例如根據(jù)應(yīng)用針對(duì)具體情況確定需要的活性劑組成和強(qiáng)度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及植入式給藥系統(tǒng)的膜殼，所述膜殼包含第一半和第二半，這兩半均包含內(nèi)表面和外表面，使得這兩半適于通過(guò)閉合用接合部彼此連接，所述閉合用接合部包含第一半的連續(xù)的閉合邊緣(dosureedge)，所述第一半的連續(xù)的閉合邊緣在第一半的內(nèi)表面上，其基本上在第一半的內(nèi)表面的外周處，和第二半的連續(xù)的閉合邊緣，所述第二半的連續(xù)的閉合邊緣在第二半的內(nèi)表面上，其基本上在第二半的內(nèi)表面的外周處，以及這兩半的閉合邊緣包含至少一個(gè)凹槽(groove)和/或至少一個(gè)凸起(protrusion),所述至少一個(gè)凹槽和/或至少一個(gè)凸起是連續(xù)的或不連續(xù)的，以及所述膜殼適于閉合，使得所述第二半的至少一個(gè)凸起和/或至少一個(gè)凹槽通過(guò)搭扣配合接合部(snap-fitjoint)與所述第一半的至少一個(gè)凹槽和/或至少一個(gè)凸起相抵(oppose)。根據(jù)一種實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的膜殼的第一半的閉合邊緣包含連續(xù)的凹槽，以及第二半的閉合邊緣包含連續(xù)的凸起。根據(jù)本發(fā)明的膜殼的第一半和第二半可以通過(guò)膜鉸鏈(membranehinge)4皮jt匕i^才妾。所述膜殼可以優(yōu)選地由具有注塑品質(zhì)的聚二曱基硅氧烷(polydimethylsiloxaneofinjectionmouldingquality)制造。根據(jù)本發(fā)明的膜殼的兩半除了所述閉合邊緣之外還包含至少一個(gè)腔坑(cavitypit)或坑(pit)，所述腔坑或坑在第一半的內(nèi)表面和/或第二半的內(nèi)表面上，其基本上在第一半的內(nèi)表面和/或第二半的內(nèi)表面的中部。根據(jù)一種實(shí)施方式，當(dāng)閉合膜殼使得內(nèi)表面彼此相對(duì)時(shí)，所述第一半的至少一個(gè)腔坑適于與所述第二半的至少一個(gè)腔坑相向。本發(fā)明還涉及植入式給藥系統(tǒng)或植入體，所述植入式給藥系統(tǒng)或植入體包含根據(jù)本發(fā)明的膜殼和含活性劑且適于結(jié)合至在膜殼內(nèi)側(cè)的至少一個(gè)腔(cavity)中的一個(gè)或多個(gè)核芯。可以在通過(guò)搭扣配合接合部將殼閉合之前，將一個(gè)或多個(gè)已成型的核芯結(jié)合至膜殼的一個(gè)或多個(gè)腔坑中?？蛇x擇地，可以將一個(gè)或多個(gè)核芯注射至在閉合膜殼內(nèi)側(cè)的至少一個(gè)腔中。根據(jù)本發(fā)明的含閉合用接合部的膜殼使藥物能夠以各種方式和以不同形式包埋在植入體內(nèi)側(cè)。以此方式，例如能夠影響藥物的釋放。將活性劑添加至已完成的膜殼中使所述活性劑的劑量、狀態(tài)和強(qiáng)度能夠在實(shí)際的植入體殼的制造之后針對(duì)具體情況確定。盡管膜殼的厚度和表面積影響活性劑的釋放速率(releasemte)，但是釋放速率也可以部分地受將活性劑結(jié)合至膜殼中所使用的形式所影響。6注塑技術(shù)能夠自由地成型，從而可以根據(jù)治療的對(duì)象選擇形狀。已知的是，活性劑當(dāng)與各種交聯(lián)體系一起使用時(shí)并非均起作用。根據(jù)能。因此，在膜殼中使用的交聯(lián)體系不受適于活性劑的交聯(lián)體系所限制。圖1.圖la示出俯視觀察的在閉合之前的根據(jù)本發(fā)明的植入體的膜殼和它的截面A-A。圖lb示出呈閉合形態(tài)的膜殼的截面。圖2.圖2示出呈打開(kāi)形態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的植入體的膜殼的輪廓(圖2a)和呈閉合形態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的植入體的膜殼的輪廓(圖2b)。具體實(shí)施例方式系統(tǒng)是指膜殼和含活性劑的核芯所形成的復(fù)合物?；钚詣┗蛴行┦侵高m于在用于人類(lèi)或動(dòng)物的植入體中使用的物質(zhì)，例如提供所希望的醫(yī)藥效果或作用或一些其它種類(lèi)的效果或作用的藥物或激素。根據(jù)本發(fā)明的植入式給藥系統(tǒng)的膜殼通過(guò)注塑由適于使用目的的塑料材料制造?？梢允褂枚喾N熱固性塑料。優(yōu)選的材料是彈性體，例如有機(jī)硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)。圖la和lb示出根據(jù)本發(fā)明的植入式給藥系統(tǒng)的膜殼(3)，所述膜殼(3)包含第一半(1)和第二半(2)。使用根據(jù)圖la和lb的膜殼制造的植入體是圓柱狀的，使得圓柱的水平截面是圓的且圓柱的高度(即植入體的厚度)在整個(gè)截面的各處(overtheentirecross-sectionalsurface)基本上是恒定的。.所述的兩半(l、2)可以通過(guò)膜鉸鏈(12)彼此連接，以此方式，所述不同的兩半將維持較好的連接，這尤其將有助于所述的兩半在閉合膜殼時(shí)的對(duì)齊，另外，這也將通過(guò)使匹配的部分保持彼此連接而有助于對(duì)所述的微小物體進(jìn)行操作。然而，膜鉸鏈(12)不是必需的，且可以在安置植入體之前將膜鉸鏈(12)從閉合的膜殼(3)移除。第一半(1)包含外表面(4)，所述外表面(4)是指當(dāng)膜殼呈閉合形態(tài)時(shí)看得見(jiàn)的第一半的表面。第一半的外表面(4)通過(guò)第一半的外邊緣(13)來(lái)限定，所述外邊緣(13)是指在第一半的邊緣處的點(diǎn)，當(dāng)殼(3)呈閉合形態(tài)時(shí)，第一半(l)和第二半(2)在所述點(diǎn)處彼此接觸。第一半還包含內(nèi)表面(5)，所述內(nèi)表面(5)是指當(dāng)膜殼呈閉合形態(tài)時(shí)在膜殼(3)內(nèi)側(cè)的看不見(jiàn)的第一半(1)的表面。第一半(1)的內(nèi)表面(5)通過(guò)第一半的外邊緣(13)來(lái)限定。在第一半的內(nèi)表面上，基本上在它的中部，存在第一半的腔坑(18)。第一半的坑(18)形成在膜殼內(nèi)側(cè)產(chǎn)生的腔(17)的第一側(cè)。第一半的坑通過(guò)第一半的內(nèi)邊緣(14)來(lái)限定。在第一半(1)的內(nèi)表面(5)上存在第一半的閉合邊緣(8)，所述閉合邊緣(8)包含從第一半的外邊緣(13)延伸至第一半的內(nèi)邊緣(14)的區(qū)域。第一半的閉合邊緣的寬度等于外邊緣(13)至內(nèi)邊緣(14)的距離。在圖1中，在第一半的外邊緣(13)和第一半的內(nèi)邊緣(14)之間，或者在第一半的閉合邊緣(8)的區(qū)域內(nèi)，存在連續(xù)的凹槽(IO)。第一半的閉合邊緣(8)的凹槽(10)具有一定的截面輪廓即凹槽的截面輪廓。相應(yīng)地，第二半(2)包含外表面(6)，所述外表面(6)是指當(dāng)膜殼呈閉合形態(tài)時(shí)看得見(jiàn)的第二半的表面。第二半的外表面(6)通過(guò)第二半的外邊緣(15)來(lái)限定，所述外邊緣(15)是指在第二半的邊緣處的點(diǎn)，當(dāng)殼呈閉合形態(tài)時(shí)，第一半(1)和第二半(2)在所述點(diǎn)處彼此接觸。第二半(2)還包含內(nèi)表面(7)，所述內(nèi)表面(7)是指當(dāng)膜殼呈閉合形態(tài)時(shí)在膜殼(3)內(nèi)側(cè)的看不見(jiàn)的第二半的表面。第二半(2)的內(nèi)表面(7)通過(guò)第二半的外邊緣(15)來(lái)限定。在第二半的內(nèi)表面(7)上，基本上在它的中部，存在第二半的腔坑(19)。第二半的坑(19)形成在膜殼(3)內(nèi)側(cè)產(chǎn)生的腔(17)的第二側(cè)。第二半(2)的坑(19)通過(guò)第二半的內(nèi)邊緣(16)來(lái)限定。在第二半的內(nèi)表面(7)上存在第二半的閉合邊緣(9),所述閉合邊緣(9)包含從第二半的外邊緣(15)延伸至第二半的內(nèi)邊緣(16)的區(qū)域。第二半的閉合邊緣的寬度等于外邊緣(15)至內(nèi)邊緣(16)的距離。在圖1中，在第二半的外邊緣(15)和第二半的內(nèi)邊緣(16)之間，或者在第二半的閉合邊緣(9)的區(qū)域內(nèi)，存在連續(xù)的凸起。第二半的閉合邊緣(9)的連續(xù)凸起(11)具有一定的截面輪廓即凸起的截面輪廓。根據(jù)圖lb,當(dāng)?shù)谝话?1)和第二半(2)通過(guò)閉合用接合部彼此連接使得內(nèi)表面彼此相對(duì)時(shí)，形成膜殼(3)和膜殼(3)中的腔(17)。閉合用接合部(在本申請(qǐng)中也稱為搭扣配合接合部)是指由第一半的連續(xù)閉合邊緣(8)和第二半的連續(xù)閉合邊緣(9)形成的復(fù)合體。根據(jù)圖la和lb中示出的實(shí)施方式，通過(guò)安排第一半的內(nèi)表面和第二半的內(nèi)表面彼此相對(duì)，使得第二半的連續(xù)凸起與第一半的連續(xù)凹槽相抵，從而將膜殼閉合。就根據(jù)本發(fā)明的膜殼(3)的緊密閉合而言重要的是，使第一半的閉合邊緣和第二半的閉合邊緣相抵，使得凸起緊密地置于凹槽中。圖la和lb中示出的根據(jù)本發(fā)明的閉合用接合部包含第一半的連續(xù)閉合邊緣，所述第一半的連續(xù)閉合邊緣包含連續(xù)的凹槽，和第二半的連續(xù)閉合邊緣，所述第二半的連續(xù)閉合邊緣包含連續(xù)的凸起。根據(jù)本發(fā)明，也可以按其它方式設(shè)置閉合邊緣的凹槽和凸起，而不脫離本發(fā)明的基本構(gòu)思即膜殼包含閉合用接合部。閉合邊緣除了凹槽和/或凸起之外也可包含無(wú)任何凹槽或凸起的平坦區(qū)域。在閉合邊緣的平坦區(qū)域內(nèi)，所述兩半的內(nèi)表面在無(wú)搭扣配合接合部的情況下彼此相抵。應(yīng)該對(duì)該平坦區(qū)域在閉合邊緣中的比例和布置進(jìn)行限定，使得在所述兩半之間保持足夠的接合。例如，第一半的凹槽可以是不連續(xù)的，由此第二半的凸起將相應(yīng)地是不連續(xù)的，使得當(dāng)安排所述兩半的內(nèi)表面彼此相對(duì)時(shí)第一半的凹槽和第二半的凸起將變成相4氐。本申請(qǐng)中的不連續(xù)是指沿著半個(gè)膜殼(membraneshellhalf)的外周排布的閉合邊緣連續(xù)地包含離散的具有一定長(zhǎng)度的凹槽或離散的具有一定長(zhǎng)度的凸起和在所述凹槽之間或在所述凸起之間的平坦區(qū)域，使得閉合邊緣成為基本上沿著所述半個(gè)膜殼的整個(gè)外周延伸的連續(xù)區(qū)域。閉合用接合部也可以是嵌齒輪型(cogwheel-type)的，由此第一半的連續(xù)閉合邊緣以一定的周期交替地包含凸起和凹槽。相應(yīng)地，第二半的連續(xù)閉合邊緣將以一定的周期交替地包含凹槽和凸起。將所述的兩半安排成內(nèi)表面彼此相對(duì)，使得第一半的凸起置于第二半的凹槽中，并且在另一方面，使得第二半的凸起置于第一半的凹槽中，此時(shí)形成根據(jù)本發(fā)明的閉合用接合部。連續(xù)的凹槽和凸起在閉合邊緣區(qū)域內(nèi)的數(shù)目可以針對(duì)具體情況確定。在上述的實(shí)施方式中，設(shè)置所述凸起和凹槽，使得閉合邊緣在橫向(lateraldirection)上(就圖1而言在所述半的內(nèi)邊緣和外邊緣之間的區(qū)域內(nèi))以1次/單位長(zhǎng)度的頻率包含單一的凹槽或單一的凸起。根據(jù)本發(fā)明，所述閉合邊緣也可以在閉合邊緣的橫向上包含并列的9(sidebyside)多個(gè)(例如兩個(gè))凹槽和/或凸起。所述凹槽和/或凸起可以并列地沿著閉合邊緣的全部長(zhǎng)度或僅沿著閉合邊緣的部分長(zhǎng)度排布。并列排布的凹槽和/或凸起的數(shù)目受以下事實(shí)所限制在一方面，植入體的尺寸不可能無(wú)限地增加，在另一方面，應(yīng)該為含活性劑的核芯保留足夠的空間。除了上述可選擇的閉合邊緣之外，凸起和/或凹槽和/或平坦區(qū)域在閉合邊緣區(qū)域內(nèi)的其它類(lèi)型的布置也是可以想到的。就本發(fā)明而言重要的是，所述膜殼的第一半的一個(gè)或多個(gè)凹槽和/或一個(gè)或多個(gè)凸起與第二半的一個(gè)或多個(gè)凸起和/或一個(gè)或多個(gè)凹槽相抵，這導(dǎo)致所述的兩半通過(guò)搭扣配合接合部緊密連接。根據(jù)本發(fā)明，閉合用接合部基本上位于所述半的邊緣或外周處。圖1示出本發(fā)明關(guān)于閉合用接合部的最優(yōu)選的實(shí)施方式。在該最優(yōu)選的實(shí)施方式中，閉合用接合部包含第一半的含連續(xù)凹槽的連續(xù)閉合邊緣和第二半的含連續(xù)凸起的連續(xù)閉合邊緣。閉合用接合部的至少一個(gè)凸起和凹槽的截面輪廓可以是適于使用目的的任何截面輪廓。例如，它可以具有所謂的鳩尾輪廓(dovetailprofile),其中凸起(凸形的)有些變寬，且凹槽(凹形的)在朝向凹槽底部的方向上相應(yīng)地變寬。對(duì)凸起和凹槽進(jìn)行的設(shè)計(jì)/定型(design/sizing)遵循本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的原則，所述原則在一方面與注塑技術(shù)有關(guān)，且在另一方面與閉合用接合部的功能有關(guān)。就注塑技術(shù)而言必須考慮的是，例如第二半的凸起必須與模具分離，或者逆錐度(reversetaper)(負(fù)角度(negativeangle))—定不要太大。在閉合用接合部的設(shè)計(jì)中，最基本的是使所述的兩半通過(guò)接合部彼此連接。本申請(qǐng)中用于閉合用接合部的術(shù)語(yǔ)搭扣配合接合部不一定是指根據(jù)所述接合部的名稱，當(dāng)凸起與凹槽相抵使得所述的兩半彼此連接時(shí)，應(yīng)該聽(tīng)到任何的啪嗒聲(snappingvoice)。然而，搭扣配合接合部的原理最好地描述根據(jù)本發(fā)明的閉合用接合部(即搭扣配合接合部)是單向型(unidirectionaltype)的，所述單向型是指不意在打開(kāi)接合部。如果后來(lái)由于某些原因，例如為了檢查可能的鑒定信息(identificationinformation)，而不得不打開(kāi)接合部，則這將不可避免地導(dǎo)致膜殼結(jié)構(gòu)至少在一定程度上的損壞。根據(jù)一種實(shí)施方式，可以在第一半的閉合邊緣和/或第二半的閉合邊緣上施用促進(jìn)所述兩半結(jié)合的物質(zhì)，例如適于所述應(yīng)用的粘合劑，優(yōu)選為有機(jī)硅粘結(jié)劑。從圖lb可以明顯看出的是，當(dāng)通過(guò)閉合用接合部將根據(jù)圖la的膜殼閉合時(shí)，在所述的兩半之間形成腔(17)。第一半的腔坑(18)形成腔(17)的第一側(cè)，且第二半的腔坑(19)形成腔(17)的第二側(cè)。腔(17)的尺寸和形狀可以才艮才居應(yīng)用進(jìn)4亍選才奉-。也可以對(duì)膜殼進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得在膜殼中形成兩個(gè)或更多個(gè)腔。例如，如果希望在同一植入體內(nèi)側(cè)結(jié)合幾種不同的活性劑，則可以使用這種實(shí)施方式。在兩個(gè)或更多個(gè)腔坑的情況下，半個(gè)膜殼的閉合邊緣的寬度通過(guò)在位置與所述半個(gè)膜殼的外邊緣最接近的坑的最外邊的點(diǎn)和外邊緣之間的距離來(lái)限定。位置與所述半個(gè)膜殼的外邊緣最接近的坑的最外邊的點(diǎn)是指所述坑的與所述半個(gè)膜殼的外邊緣距離最短的點(diǎn)。在多個(gè)腔坑的情況下，所述的半不具有實(shí)際的內(nèi)邊緣，但是閉合邊緣的寬度如上所述限定。包含從所述半的內(nèi)邊緣(14、16)延伸至所述半的外邊緣(13、15)的區(qū)域的閉合邊緣必然具有一定的設(shè)計(jì)，使得閉合用接合部通過(guò)將所述的兩半彼此連接而起作用。對(duì)閉合邊緣進(jìn)行的設(shè)計(jì)尤其是指閉合邊緣的寬度(例如在所述半的內(nèi)邊緣和所述半的外邊緣之間的距離)、凹槽和凸起的設(shè)計(jì)(例如截面輪廓)和在橫向和縱向上凹槽和/或凸起在閉合邊緣的區(qū)域內(nèi)的位置(例如一個(gè)接另一個(gè)的和/或并列的和連續(xù)的/不連續(xù)的)。根據(jù)一種實(shí)施方式，所述的一個(gè)或多個(gè)腔坑可以僅位于一半中，由此另一半的閉合邊緣的內(nèi)側(cè)是平坦的。沒(méi)有坑的那一半的閉合邊緣的寬度根據(jù)作為對(duì)應(yīng)物(counterpart)的那一半的閉合邊緣的寬度進(jìn)行限定。位于不同的半中的坑也可以不相向，由此在不同的半中形成腔。腔坑可以具有任何形狀，例如它可以是圓形或橢圓形的。一個(gè)或多個(gè)坑也可以在由一個(gè)和/或兩個(gè)所述半的閉合邊緣所限定的區(qū)域內(nèi)環(huán)狀排布。必須限定腔坑的深度，使得植入體在應(yīng)用中的機(jī)械耐久性(mechanicaldurability)是足夠的。所述半個(gè)膜殼的厚度或在內(nèi)表面和外表面之間的距離在所述半個(gè)膜殼的全部區(qū)域內(nèi)必須使得植入體在應(yīng)用中耐受所需的時(shí)間而不發(fā)生損壞(例如坍塌)。根據(jù)圖1中所示的實(shí)施方式(該實(shí)施方式就腔而言是最優(yōu)選的實(shí)施方ii式)，膜殼包含一個(gè)腔(17),所述腔(17)由第一半和第二半的相向的坑(18、19)形成。圖2示出根據(jù)圖r的膜殼在閉合之前和之后的略圖。該圖也示出了膜鉸鏈。根據(jù)本發(fā)明的膜殼的形狀和設(shè)計(jì)可以自由地選擇，這也適于由此制造的植入體的外觀。根據(jù)本發(fā)明的膜殼必須包含基本上位于邊緣處的閉合用接合部和位于膜殼的兩半之間用于放置一個(gè)或多個(gè)含活性劑的核芯的一個(gè)或多個(gè)腔。植入體的外觀可以根據(jù)治療的對(duì)象進(jìn)行選擇。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式具有圓柱狀的設(shè)計(jì)，使得圓柱的水平截面基本上是圓的(圖1a)或橢圓的。圓柱狀植入體的高度可以基本上是恒定的，或者其可以例如在邊緣處是較薄的。根據(jù)本發(fā)明的具有橢圓截面的圓柱狀植入體可以尤其在橢圓的末端處是較薄的。植入體也可以含有具有不同形狀和設(shè)計(jì)的凸起部(protrudingpart)，所述凸起部例如用于當(dāng)將植入體從治療的對(duì)象中移除時(shí)有助于結(jié)合。凸起部的形狀和其在植入體中的位置可以基于凸起部的使用目的和/或植入體的應(yīng)用所致的需要進(jìn)行選擇。凸起部可以是例如把手狀的(handle-shaped),使得當(dāng)移除植入體時(shí)，將移除鉤置于把手的孔中并在所述鉤的幫助下拉出植入體。在用于長(zhǎng)期用途的植入體中，應(yīng)該避免額外的凸起部，這是因?yàn)樗鐾蛊鸩靠赡茉黾影毯劢M織形成。就植入體形狀而言的要點(diǎn)是，植入體在其應(yīng)用中應(yīng)盡可能地舒適。膜殼的尺寸、形狀和壁厚度應(yīng)使得植入體在應(yīng)用中耐受所需的時(shí)間。制釋放。對(duì)膜殼進(jìn)行的設(shè)計(jì)和相應(yīng)的植入體的總體尺寸可以基于應(yīng)用而變化。在應(yīng)用情況下或在膜殼閉合且一個(gè)或多個(gè)含活性劑的核芯處于殼內(nèi)側(cè)時(shí)植入體的外直徑可以為例如5-40mm,優(yōu)選其為5-20mm,并且最優(yōu)選其為10mm。具體地，橢圓形植入體的長(zhǎng)度可以大于20mm,例如40mm。植入體的高度可以為l-10mm，通常其為1.5-5mm,并且所述高度優(yōu)選為2-3mm。可以被視為所述設(shè)計(jì)的限制因素的是，設(shè)計(jì)閉合用接合部，使得所述閉合用接合部能夠通過(guò)注塑技術(shù)來(lái)完成并且能夠通過(guò)將所述的兩半彼此連接來(lái)應(yīng)用。膜壁的厚度和殼的表面積影響藥物的釋放速率，當(dāng)確定殼的形狀和設(shè)計(jì)時(shí)也必須考慮這一點(diǎn)。通過(guò)例如提高活性劑的釋放面積的表面幾何結(jié)構(gòu)如褶曲、凹口和把手來(lái)影響以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式起作用的物質(zhì)的釋放速率?？梢酝ㄟ^(guò)改性的PDMS彈性體改變/〕莫?dú)さ慕M成。例如，可以通過(guò)所述組成影響活性劑的釋放。例如，可以注意到的是，如果膜殼由氟硅氧烷(例如三氟丙基取代的硅氧烷)制造或由氟硅氧烷和PDMS的混合物制造，則活性劑的釋放將減速，而在另一方面，如果膜殼由帶有聚(氧化烯烴)基團(tuán)的硅氧烷制造或由帶有聚(氧化烯烴)基團(tuán)的硅氧烷和PDMS的混合物制造，則藥物的釋放將加速。除了膜殼的厚度、形狀和組成之外，也可以通過(guò)藥物的結(jié)合基質(zhì)(bindingmatrix)控制藥物的釋》文。所述的半個(gè)膜殼(l、2)可以單獨(dú)地注塑或注塑成通過(guò)膜鉸鏈(12)彼此連接。在將所述的兩半連接之后，可以從植入體移除膜鉸鏈。就根據(jù)本發(fā)明的閉合用接合部而言，所述鉸鏈?zhǔn)躬?dú)立的兩半保持適當(dāng)?shù)倪B接，由此可以容易地實(shí)現(xiàn)閉合?？梢酝ㄟ^(guò)將文本雕刻至模具上，使得文本將被復(fù)制在殼的內(nèi)表面上，從而在注塑期間，在膜殼的內(nèi)表面上制造出希望的標(biāo)志(例如鑒定信息)。也可以在注塑之后，通過(guò)例如激光在膜殼內(nèi)表面上制造出標(biāo)志。通過(guò)這些方法，可以隱藏秘密的鑒定信息。可以在使所述的殼閉合之前或之后，優(yōu)選在使所述的殼閉合之前，將植入體的含活性劑的核芯結(jié)合至腔(17)中?；钚詣?其可以是例如藥物)可以按各種方式結(jié)合至在膜內(nèi)側(cè)形成的一個(gè)或多個(gè)腔中。而且，含活性劑的核芯可以是基質(zhì)型的，或者活性劑可以存在于核芯中而無(wú)任何基質(zhì)。因此，含根據(jù)本發(fā)明的閉合用接合部的植入體可以是混雜型的(基質(zhì)核芯和膜殼控制活性劑的釋放速率)或核芯型的(核芯包含活性劑且膜殼控制活性劑的釋放速率)。在這兩種情況下，所述的一個(gè)或多個(gè)核芯應(yīng)該基本上充滿在膜殼內(nèi)側(cè)形成的一個(gè)或多個(gè)腔。優(yōu)選地，腔之間的空白空間對(duì)于活性劑的擴(kuò)散是不理想的。、、；、13可以將活性劑例如與PDMS彈性體結(jié)合，通過(guò)交聯(lián)形成所述PDMS彈性體的板材(plate)。從所述板材切割出圓盤(pán)(disc)且置于膜殼內(nèi)側(cè)，并通過(guò)搭扣配合接合部使殼閉合?？蛇x擇地，可以首先將聚乙二醇(PEG)噴射(inject)在膜殼的內(nèi)表面上，然后將所述圓盤(pán)置于殼內(nèi)側(cè)并將殼閉合。將聚乙二醇噴射在膜殼的內(nèi)表面上將改善所述的核芯和殼之間的接觸。含活性劑且待置于膜殼的腔中的核芯可以由已結(jié)合有藥物的PDMS彈性體進(jìn)行注塑。在放置核芯之后，通過(guò)搭扣配合接合部將殼閉合?？梢栽谑覝厥顾幬锱c結(jié)晶聚乙二醇結(jié)合。從所述物質(zhì)模制片材(piece)并置于膜殼內(nèi)側(cè)。一旦置于體內(nèi)，PEG就將融化并改變藥物的擴(kuò)散。通過(guò)調(diào)節(jié)PEG的熔點(diǎn)，可以當(dāng)體溫高于正常體溫時(shí)引起融化。也可以在室溫向閉合的膜殼內(nèi)注射與液體聚乙二醇或硅油結(jié)合的活性劑。獨(dú)立的膜殼使在含藥物的彈性體中能夠具有與膜殼不同的交聯(lián)體系。也可以將活性劑與粘合劑一起壓成板材，然后從所述板材切割出圓盤(pán)。將所述圓盤(pán)置于腔坑中，并且通過(guò)搭扣配合接合部將殼閉合。在該實(shí)施方式中，藥物未結(jié)合基質(zhì)。與腔的數(shù)目和形狀無(wú)關(guān)，上述的用于添加和結(jié)合活性劑的所有方法均是可想到的。實(shí)施例實(shí)施例1膜殼的制造將分為部分A和部分B的具有注塑品質(zhì)的PDMS彈性體，液體硅橡膠(LSR),以1:1的體積比率混合。部分A含有鉑催化劑且部分B含有交聯(lián)劑，由此提供可交聯(lián)的彈性體。向模具中注塑LSR彈性體并容許在115'C交聯(lián)例如5分鐘。然后從模具中移除膜殼。藥物核芯的制造將PDMS彈性體和藥物例如以1:1的重量比率混合。所述物質(zhì)用液壓機(jī)在115。C壓制例如5分鐘。用壓孔機(jī)(holepress)從薄的板材切割出圓盤(pán)/扣;]犬體(button)。植入體的組裝將含藥物的核芯圓盤(pán)置于膜殼的兩半之一中，并且通過(guò)使所述兩半的內(nèi)表面彼此相對(duì)使用搭扣配合接合部將殼閉合。在閉合膜殼之后，可以將室溫硬化的(roomtemperaturevulcanising,RTV)硅氧烷粘結(jié)劑施用至閉合邊緣。權(quán)利要求1.植入式給藥系統(tǒng)的膜殼(3)，其包含第一半(1)和第二半(2)，這兩半均包含內(nèi)表面(5、7)和外表面(4、6)，其特征在于所述兩半(1、2)適于通過(guò)閉合用接合部彼此連接，所述閉合用接合部包含在所述第一半的內(nèi)表面(5)上基本上在所述第一半的內(nèi)表面(5)的外周處的呈連續(xù)形式的所述第一半的閉合邊緣(8)和在所述第二半的內(nèi)表面(7)上基本上在所述第二半的內(nèi)表面(7)的外周處的呈連續(xù)形式的所述第二半的閉合邊緣(9)，以及所述兩半的閉合邊緣(8、9)包含呈連續(xù)或不連續(xù)形式的至少一個(gè)凹槽(10)和/或呈連續(xù)或不連續(xù)形式的至少一個(gè)凸起(11)，以及所述膜殼(3)適于閉合，使得所述第二半的至少一個(gè)凸起(11)和/或至少一個(gè)凹槽(10)通過(guò)搭扣配合接合部與所述第一半的至少一個(gè)凹槽(10)和/或至少一個(gè)凸起(11)相抵。2.如權(quán)利要求1所述的膜殼(3)，其特征在于所述第一半的閉合邊緣(8)包含連續(xù)的凹槽(IO)，以及所述第二半的閉合邊緣(9)包含連續(xù)的凸起(11)。3.如權(quán)利要求1或2所述的膜殼(3),其特征在于所述第一半(l)和所述第二半(2)通過(guò)膜鉸鏈(12)彼此連接。4.如前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)所述的膜殼(3),其特征在于所述膜殼由具有注塑品質(zhì)的聚二曱基硅氧烷制造。5.如前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)所述的膜殼(3)，其特征在于所述膜殼包含在所述第一半(l)和/或所述第二半(2)的內(nèi)表面(5、7)上基本上在所述第一半(l)和/或所述第二半(2)的內(nèi)表面(5、7)的中部處的的腔坑(18、19),使得所述第一半(1)和所述第二半(2)的腔坑(18、19)當(dāng)將所述膜殼(3)閉合時(shí)變得相向。6.如前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)所述的膜殼(3)，其特征在于所述膜殼包含在所述第一半(l)和/或所述第二半(2)的內(nèi)表面(5、7)上的兩個(gè)或更多個(gè)腔坑(18、19)。7.如權(quán)利要求6所述的膜殼(3),其特征在于所述第一半(l)和所述第二半(2)的腔坑(18、19)當(dāng)將所述膜殼(3)閉合時(shí)變得相向。8.—種植入體，其特征在于它包含如權(quán)利要求1至7中的任意一項(xiàng)所述的膜殼(3)和至少一個(gè)含活性劑的核芯，所述核芯適于結(jié)合至在所述膜殼內(nèi)側(cè)的至少一個(gè)腔(17)中。9.如權(quán)利要求8所述的植入體，其特征在于至少一個(gè)已成形的核芯適于在通過(guò)搭扣配合接合部將所述殼閉合之前置于至少一個(gè)腔坑中。10.如權(quán)利要求8所述的植入體，其特征在于所述植入體在所述閉合的膜殼內(nèi)側(cè)的至少一個(gè)腔中包含至少一個(gè)注入的核芯。全文摘要根據(jù)本發(fā)明的植入式給藥系統(tǒng)的膜殼尤其適于皮下應(yīng)用，以在較長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)以平穩(wěn)的量釋放活性劑。根據(jù)本發(fā)明的膜殼(3)包含第一半(1)和第二半(2)，這兩半均包含連續(xù)的閉合邊緣(8、9)，并且這兩半適于通過(guò)閉合用接合部來(lái)彼此連接。所述兩半的閉合邊緣(8、9)包含呈連續(xù)形式或不連續(xù)形式的至少一個(gè)凹槽(10)和/或至少一個(gè)凸起(11)，并且膜殼(3)適于閉合，使得所述第二半的至少一個(gè)凸起(11)和/或至少一個(gè)凹槽(10)通過(guò)搭扣配合接合部而與所述第一半的至少一個(gè)凹槽(10)和/或至少一個(gè)凸起(11)相抵。文檔編號(hào)A61L31/16GK101686933SQ200880022411公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年4月23日優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日發(fā)明者安蒂·基納南,彭蒂·賈維拉,朱卡·科斯基南申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥公司