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      包括具有藥物溶解度梯度的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的醫(yī)療器械的制作方法

      文檔序號(hào):1144358閱讀:254來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):包括具有藥物溶解度梯度的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的醫(yī)療器械的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及包括具有用于控釋藥物的藥物溶解度梯度的藥物遞送系統(tǒng)的醫(yī)療器
      械以及所述藥物溶解度梯度的制備方法。
      背景技術(shù)
      醫(yī)療器械的植入已成為治療患者體內(nèi)各種醫(yī)學(xué)或疾病狀態(tài)的相對(duì)常用的技術(shù)。根 據(jù)所治療的狀態(tài),今天的醫(yī)學(xué)植入物可置于患者體內(nèi)特定部位,在該部位提供持續(xù)時(shí)間從 幾天到數(shù)年的有益效果。在本發(fā)明中考慮采用多種醫(yī)療器械作為植入物。這些醫(yī)療器械可 包括結(jié)構(gòu)植入物,例如血管應(yīng)用的支架和內(nèi)部支撐架;置換部件,例如人造血管;或者留 置裝置,例如用于監(jiān)測(cè)、測(cè)量和調(diào)節(jié)患者心血管系統(tǒng)內(nèi)的生物學(xué)活性的探針、導(dǎo)管和微粒。 用于治療不同類(lèi)型的醫(yī)學(xué)或疾病狀態(tài)的其他類(lèi)型的醫(yī)療植入物可包括留置通路裝置或端 口、閥門(mén)、板、屏障、支持物、旁路、盤(pán)、關(guān)節(jié)等等。 例如,心血管病,通常稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化,仍然是發(fā)展國(guó)家中導(dǎo)致死亡的首要原
      因。動(dòng)脈粥樣硬化是一種導(dǎo)致血管變窄或狹窄的疾病,如果變窄進(jìn)行至阻斷血流通過(guò)變窄
      的形成冠狀動(dòng)脈的血管的程度則引起心臟病發(fā)作或中風(fēng)。狹窄或變窄的冠狀動(dòng)脈引起的心
      血管疾病通常利用在阻塞周?chē)墓跔顒?dòng)脈旁路移植(CABG),或稱(chēng)為血管成形術(shù)的手術(shù)進(jìn)行
      治療,所述血管成形術(shù)包括將一球囊導(dǎo)管插入阻塞的冠狀動(dòng)脈并通過(guò)推進(jìn)球囊直到將其推
      進(jìn)至到達(dá)血管狹窄處。然后使球囊膨脹,以使狹窄處變形打開(kāi),恢復(fù)血流。 然而,血管成形術(shù)或球囊導(dǎo)管插入術(shù)可能導(dǎo)致內(nèi)部血管損傷,最終導(dǎo)致先前打開(kāi)
      的動(dòng)脈內(nèi)再形成狹窄血管沉積物。先前打開(kāi)的動(dòng)脈變得再次阻塞的生物學(xué)過(guò)程被稱(chēng)為再狹
      窄。設(shè)計(jì)成降低再狹窄可能性的一種血管成形術(shù)的變型包括在通過(guò)膨脹的球囊打開(kāi)的狹
      窄堵塞內(nèi)設(shè)置動(dòng)脈支架的后續(xù)步驟。在通過(guò)膨脹血管成形術(shù)的球囊以使狹窄損傷變形開(kāi)放
      而恢復(fù)動(dòng)脈通暢之后,使球囊縮小并將血管支架插入跨過(guò)狹窄部位的管狀通路或血管內(nèi)腔
      內(nèi)。然后,從冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔取出導(dǎo)管,設(shè)置的支架保留植入在跨過(guò)打開(kāi)的狹窄處以防止新打
      開(kāi)的動(dòng)脈由于血管成形術(shù)本身導(dǎo)致內(nèi)部血管損傷而發(fā)生自發(fā)收縮或變窄。然而,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)
      在血管成形術(shù)以及血管成形術(shù)然后設(shè)置支架的某些病例中,仍然發(fā)生再狹窄。 在某些情況下,治療再狹窄通常要求額外的、更具侵入性的操作,包括CABG。因此,
      非常需要能夠防止再狹窄、或治療再狹窄的初始形式的方法。 一種防止再狹窄的有前景的
      方法是給予藥物阻斷響應(yīng)損傷或感染的單核細(xì)胞、白細(xì)胞的局部侵入或活性,從而防止可
      能觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖和遷移而導(dǎo)致血管壁增厚以及后續(xù)的動(dòng)脈變窄的再狹
      窄部位處的血管內(nèi)相關(guān)生長(zhǎng)因子的分泌。目前正在研究代謝抑制劑如抗腫瘤藥作為用于該
      目的的強(qiáng)效抗_再狹窄化合物。然而,近來(lái)與已知代謝抑制劑的全身給予相關(guān)的毒性已經(jīng)
      激勵(lì)設(shè)計(jì)成將抗_再狹窄化合物直接置于潛在的再狹窄損傷內(nèi)的靶部位而不是全身給予
      患者大得多并且潛在的毒性劑量的原位或部位特異性藥物遞送的開(kāi)發(fā)。 例如,本領(lǐng)域已知的具體位點(diǎn)特異性藥物遞送技術(shù)采用用抗再狹窄藥物涂覆的血管支架。這些支架尤其有用,因?yàn)樗鼈儾粌H能夠提供機(jī)械結(jié)構(gòu)以維持受損血管的開(kāi)放或張 開(kāi),而且還可向周?chē)M織直接釋放抗狹窄藥物。這種位點(diǎn)特異性遞送使得臨床上有效的藥 物濃度能夠局部達(dá)到狹窄部位,而不會(huì)使患者經(jīng)受可能與這種藥物化合物的全身藥物遞送 有關(guān)的副作用。而且,抗_再狹窄藥物的局部或位點(diǎn)特異性遞送消除了旨在實(shí)現(xiàn)類(lèi)似目的 的更復(fù)雜特異性細(xì)胞靶向技術(shù)的需要。 原位藥物遞送發(fā)揮效力中的一個(gè)重要因素是如何使藥物附連于支架并遞送至靶 部位。更具體說(shuō),需要有足量的可遞送藥物可釋放地附連于支架或植入式藥物遞送載體或 與其相關(guān)。通常,如本領(lǐng)域所知,抗_再狹窄藥物通過(guò)與表面形成非共價(jià)鍵或共價(jià)鍵的化學(xué) 鍵合而可釋放地附連于植入式藥物遞送裝置如支架的表面。通常非共價(jià)鍵比共價(jià)鍵要弱, 因而更容易釋放結(jié)合的藥物。相反,共價(jià)鍵通常較強(qiáng)且更牢固地控制結(jié)合的藥物,因而更容 易處理和儲(chǔ)存。 使藥物化合物結(jié)合到植入式醫(yī)療裝置的表面的另一種方法利用涂層而不是使藥 物直接結(jié)合到植入物的表面上。例如,藥物可摻入或施加于植入物表面的聚合物層中。本 領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多旨在實(shí)現(xiàn)藥物附連于醫(yī)療植入物然后遞送的聚合物。這些材料可參見(jiàn) 美國(guó)專(zhuān)利6, 278, 018、6, 214, 901和5, 858, 653,其內(nèi)容以引用的方式插入于此。
      如上所述,這種原位藥物遞送技術(shù)和裝置發(fā)揮效力和用途的一種重要因素在于, 能夠在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間以適當(dāng)?shù)某掷m(xù)時(shí)間釋放有效劑量的藥物。在大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)中,用聚合 物涂覆藥物遞送植入物,這些聚合物使藥物結(jié)合或保持在聚合物涂層內(nèi),當(dāng)聚合物涂層通 過(guò)生理過(guò)程在患者體內(nèi)裂解時(shí)釋放藥物,或者當(dāng)藥物處于水性或濕潤(rùn)環(huán)境時(shí)簡(jiǎn)單地從聚合 物涂層擴(kuò)散出來(lái)。通常,這些藥物釋放機(jī)制導(dǎo)致突釋或絕大多數(shù)結(jié)合的藥物在相對(duì)較短的 時(shí)間內(nèi)相對(duì)突然地釋放。 此外,這種突釋特征導(dǎo)致遞送至靶部位的藥物量隨時(shí)間快速減少。結(jié)果,植入后只 有短時(shí)間內(nèi)遞送了有效的藥物劑量。這可導(dǎo)致低于有效量的藥物給予。因此,雖然這些現(xiàn) 有技術(shù)的藥物釋放涂層技術(shù)有用而有前景,仍然非常需要一種利用醫(yī)療植入物的位點(diǎn)特異 性藥物遞送技術(shù),其中根據(jù)時(shí)間的藥物釋放特征和相關(guān)的藥物劑量受到控制。本發(fā)明的目 的之一是解決這些和其他需要。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明提供了具有梯度聚合物涂層的植入式醫(yī)療器械,其中所述聚合物涂層具有
      由梯度聚合物構(gòu)成的溶解度梯度以實(shí)現(xiàn)藥物的控釋。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中,提供了一種醫(yī)療器械,其包括含有藥物與聚合物混 合物的控釋藥物遞送系統(tǒng),所述聚合物包含藥物溶解度梯度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式 中,混合的藥物是疏水性的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,混合的藥物是親水性的。在 又一實(shí)施方式中,提供了一種醫(yī)療器械,其中聚合物藥物溶解度梯度包括至少兩個(gè)選自 下組的單體e -己內(nèi)酯,聚乙二醇(PEG),碳酸丙二醇酯,丙交酯,乙交酯,聚二氧噁烷酮 (p-dioxanone),甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸丙酯,甲基丙烯酸丁酯,甲 基丙烯酸戊酯,甲基丙烯酸己酯,甲基丙烯酸庚酯,甲基丙烯酸辛酯,甲基丙烯酸十二烷基 酯,2-(乙氧基乙基甲基丙烯酸酯),甲基丙烯酸縮水甘油酯,聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯, 丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,丙烯酸丙酯,丙烯酸丁酯,丙烯酸戊酯,丙烯酸己酯,丙烯酸庚酯,
      5丙烯酸辛酯,丙烯酸十二烷基酯,2-乙氧基乙基丙烯酸酯,丙烯酸縮水甘油酯,聚(乙二醇) 丙烯酸酯,N-乙烯基吡咯烷酮以及它們的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方式中,提供了一種醫(yī)療 器械,其中單體包括甲基丙烯酸己酯和N-乙烯基吡咯烷酮。 在本發(fā)明另一實(shí)施方式中,提供了一種醫(yī)療器械,其中藥物選自FKBP-12結(jié)合 劑、雌激素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質(zhì)_酪氨酸激酶抑制劑、來(lái)普霉素B、過(guò)氧 化物酶體增殖子激活受體y配體(PPARy)、海博毒素(hypothemycin)、氧化一氮(nitric oxide) 、二膦酸鹽、表皮生長(zhǎng)因子抑制劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷 酸和轉(zhuǎn)化核酸。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,提供了一種醫(yī)療器械,其中藥物包括至少一種選 自下組的化合物西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、坦西莫 司(temsirolimus) (CCI-779)和佐他莫司(zotarolimus) (ABT-578)。在本發(fā)明的另一實(shí) 施方式中,藥物包括佐他莫司。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中,醫(yī)療器械包含一種以上的藥 物。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,藥物溶解度梯度包括較大相對(duì)疏水性的區(qū)域和較 大相對(duì)親水性的區(qū)域。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,較大疏水性的區(qū)域和較大相對(duì)親水性 的區(qū)域包括連續(xù)梯度。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,較大疏水性的區(qū)域和較大相對(duì)親水性 的區(qū)域包括不連續(xù)梯度。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,醫(yī)療器械選自血管支架、支架移植物、尿道支架、 膽管支架、導(dǎo)管、引導(dǎo)線、起搏器導(dǎo)聯(lián)、骨螺釘、縫線和人造心臟瓣膜。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí) 施方式中,醫(yī)療器械是血管支架。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,醫(yī)療器械是血管支架,其包括含有藥物與聚合物 混合物的控釋藥物遞送系統(tǒng),所述聚合物包括藥物溶解度梯度,包含甲基丙烯酸酯己酯和 N-乙烯基吡咯烷酮。 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了一種制備藥物溶解度梯度的方法。該方法包括在 促進(jìn)聚合的條件下制備進(jìn)一步包含至少一種單體的第一加載溶液。該方法還包括制備包含 至少一種單體的至少一種額外的加載溶液。將這種額外的加載溶液加入第一加載溶液中進(jìn) 行反應(yīng)。第一加載溶液和額外的加載溶液發(fā)生反應(yīng),直到實(shí)現(xiàn)所需的聚合度。在本發(fā)明中, 額外的加載溶液包括2-10種加載溶液。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,加入步驟包括將額外的加載溶液連續(xù)加入第一加 載溶液中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,加入步驟包括將額外的加載溶液不連續(xù)地加入 第一加載溶液中。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,該方法包括制備包含至少一種單體的第三溶液并將 該第三溶液加入第一溶液和額外的加載溶液的混合物中。第一加載溶液、額外的加載溶液 和第三溶液發(fā)生反應(yīng),直到實(shí)現(xiàn)所需的聚合度。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,單體選自下組e-己內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、碳酸 丙二醇酯、丙交酯、乙交酯、聚二氧噁烷酮、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸 丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛 酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、2-(乙氧基乙基甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚 (乙二醇)甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、
      6丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸十二烷基酯、2-乙氧基乙基丙烯酸酯、丙烯酸 縮水甘油酯、聚(乙二醇)丙烯酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮和它們的衍生物。
      在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中,藥物溶解度梯度進(jìn)一步包含至少一種藥物。在另 一實(shí)施方式中,所述藥物選自FKBP-12結(jié)合劑、雌激素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、 蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑、來(lái)普霉素B、過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體y配體(PPARy)、 海博霉素、氧化一氮、二膦酸鹽、表皮生長(zhǎng)因子抑制劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗 炎藥、反義核苷酸和轉(zhuǎn)化核酸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,藥物包含至少一種選自下 組的化合物西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、坦西莫司 (CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中,該方法包括將包含藥物溶解度梯度的聚合物涂覆 到血管支架上的步驟。 在又一實(shí)施方式中,該方法包括由包含藥物溶解度梯度的聚合物制造血管支架的 步驟。


      圖l描繪了用根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容制備的梯度聚合物涂覆的血管支架中ABT-578的釋 放。 圖2示意性地描繪了根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容的示例性的藥物溶解度梯度。
      圖3示意性地描繪了根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容的藥物溶解度梯度的一個(gè)實(shí)施方式。
      圖4示意性地描繪了根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容的藥物溶解度梯度的一個(gè)實(shí)施方式。
      術(shù)語(yǔ)定義 MMM:本文所用術(shù)語(yǔ)"兩親性"表示對(duì)于親水性和疏水性藥物具有相對(duì)同等親和 力的聚合物或聚合物區(qū)域。 ^M:本文所用術(shù)語(yǔ)"主鏈"表示本發(fā)明聚合物或共聚物的主鏈。本文所用術(shù)語(yǔ) "聚酯主鏈"表示包括酯連接鍵的可生物降解的聚合物的主鏈。本文所用術(shù)語(yǔ)"聚醚主鏈" 表示包括醚連接鍵的可生物降解的聚合物的主鏈。示例性的聚醚是聚乙二醇(PEG)。 生物相容的本文所用術(shù)語(yǔ)"生物相容的"表示當(dāng)置于與動(dòng)物組織緊密接觸時(shí)不會(huì) 導(dǎo)致動(dòng)物損傷或死亡或者誘導(dǎo)動(dòng)物副反應(yīng)的任何材料。副反應(yīng)包括炎癥、感染、形成纖維 化組織、細(xì)胞死亡或血栓形成。 ^MlL^本文所用術(shù)語(yǔ)"共聚物"是由兩種或更多種不相似單元如單體同時(shí)或分步 發(fā)生聚合產(chǎn)生的大分子。共聚物包括二聚物(兩種不相似的單元)、三聚物(三種不相似的 單元)等。 皿本文所用術(shù)語(yǔ)"控釋"表示生物活性化合物以預(yù)定速率從醫(yī)療器械釋放。控 釋預(yù)示著除非另有具體說(shuō)明,否則生物活性化合物不會(huì)在接觸生物環(huán)境后以不可預(yù)測(cè)的方 式從醫(yī)療器械表面自發(fā)釋放并且不會(huì)發(fā)生器械的"突釋"(在這里也稱(chēng)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first order kinetics))。然而,本文所用術(shù)語(yǔ)"控釋"并不排除與膨開(kāi)(d印loyment)相關(guān)的"突 釋現(xiàn)象"。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中,可能希望在初始的藥物突釋后是更加緩和的釋放。 釋放速率可以是穩(wěn)態(tài)(通常稱(chēng)為"定時(shí)釋放"或零級(jí)動(dòng)力學(xué)),即藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)以相 等的量釋放(有或沒(méi)有初始的突釋相),或者可以是梯度釋放。梯度釋放預(yù)示著,從器械表
      7面釋放的藥物濃度隨時(shí)間變化。 皿本文所用術(shù)語(yǔ)"藥物"表示對(duì)于動(dòng)物具有治療效果的任何生物活性試劑或 藥物化合物。示例性但非限制性的例子包括抗-增殖劑,包括但不限于大環(huán)內(nèi)酯抗生素,包 括FKBP 12結(jié)合化合物、雌激素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制 劑、來(lái)普霉素B、過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體Y配體(PPARY)、海博霉素、氧化一氮、二膦 酸鹽、表皮生長(zhǎng)因子抑制劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉(zhuǎn)化核 酸。藥物也表示生物活性試劑,包括抗增殖性化合物、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制性化合物、毒性化合物、 抗炎化合物、化療藥、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、蛋白酶抑制劑、他汀類(lèi)、核酸、多肽、生長(zhǎng)因子和遞送 載體,包括重組微生物、脂質(zhì)體等。 示例性的FKBP 12結(jié)合化合物包括西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依 維莫司(Certican或RAD-001)、坦西莫司(CCI-779或無(wú)定形雷帕霉素與42-3-羥基-2-(羥 甲基)-2-甲基丙酸的酯)和佐他莫司(ABT-578)。此外,可將其他雷帕霉素羥基酯與本發(fā) 明藥物遞送系統(tǒng)聯(lián)用。 藥物溶解度梯度本文所用術(shù)語(yǔ)"藥物溶解度梯度"表示在整個(gè)材料中具有各種比 率的單體的聚合物,導(dǎo)致聚合物中疏水性和/或親水性單體具有定向梯度或交替的非均一 分布。 柔順件(ductility):本文所用術(shù)語(yǔ)"柔順性"或"柔順的"是一種聚合物屬性,其 特征是在操作溫度下發(fā)生折疊、應(yīng)激或應(yīng)變時(shí)聚合物對(duì)折斷或斷裂的抗性。在本發(fā)明聚合 物涂層組合物中,涂層的正常操作溫度在室溫到體溫之間,或者約為15-40°C。限定環(huán)境中 聚合物的耐久性常常根據(jù)彈性/柔順性而定。 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(T二)本文所用術(shù)語(yǔ)"玻璃化轉(zhuǎn)變溫度"(T》表示聚合物結(jié)構(gòu)從彈 性易彎曲狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閯傂源嘈誀顟B(tài)的溫度。 親水性藥物:對(duì)于藥物,本文所用術(shù)語(yǔ)"親水性"表示水溶性超過(guò)200毫克/毫升 的生物活性試劑。 親水性:對(duì)于聚合物,本文所用術(shù)語(yǔ)"親水性"表示包含大于50%的親水性單體并 且對(duì)于親水性藥物具有親和力的聚合物或聚合物區(qū)域。 疏水性藥物:對(duì)于藥物,本文所用術(shù)語(yǔ)"疏水性"表示水溶性不超過(guò)200毫克/毫 升的生物活性試劑。
      疏水性:對(duì)于聚合物,本文所用術(shù)語(yǔ)"疏水性"表示包含大于50%的疏水性單體并
      且對(duì)于疏水性藥物具有親和力的聚合物或聚合物區(qū)域。 M"如本文所用,Mn表示數(shù)均分子量。數(shù)學(xué)上由以下公式表示 Mn = E i & M乂 E i Ni,其中^是重量為Mi的摩爾數(shù)。 M"如本文所用,M,表示重均分子量,即給定聚合物可能具有的平均重量。數(shù)學(xué)上 由以下公式表示 Mw-IZi W M"i:iiVi Mi,其中&是重量為Mi的分子數(shù)。
      具體實(shí)施例方式
      本發(fā)明提供了包括用于控釋藥物的藥物溶解度梯度的藥物遞送系統(tǒng)以及所述梯 度的制備方法。與包含藥物溶解度梯度的聚合物可逆相關(guān)的一種或多種藥物的釋放特征是受控的,以實(shí)現(xiàn)有效量的生物活性試劑的時(shí)間釋放的靶向原位藥物遞送。而且,可調(diào)整、調(diào) 節(jié)或改變本發(fā)明梯度聚合物的藥物溶出速率以及實(shí)現(xiàn)多種藥物的溶出。 通過(guò)改變聚合物合成過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的單體給料(聚合工藝期間加入單體)濃度 和組成來(lái)形成聚合物中的藥物溶解度梯度。形成藥物溶解度梯度包括改變合成過(guò)程中的溫 度、壓力以及單體比率和選擇。 由以下兩種或更多種可聚合單體形成具有藥物溶解度梯度的聚合物,這些單體包 括但不限于e-己內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、碳酸丙二醇酯、丙交酯、乙交酯、聚二氧噁烷酮、 甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲 基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、2-(乙氧基乙基 甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸 乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸 十二烷基酯、聚(乙二醇)丙烯酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮以及它們的衍生物。
      不希望受理論的約束,聚合物內(nèi)的藥物溶解度梯度通過(guò)為生理學(xué)介質(zhì)和需要溶出 的藥物提供局部適宜的環(huán)境來(lái)支持有效的藥物溶出特征。與親水性藥物相容的單體可提高 親水性藥物與聚合物的物理吸引,而與疏水性藥物相容的單體可提高疏水性藥物與聚合物 的物理吸引。可通過(guò)增加或降低合成期間適當(dāng)單體的濃度和組成來(lái)調(diào)整聚合物區(qū)域的疏水 性、親水性和/或兩親性。 圖2描繪了本發(fā)明藥物溶解度梯度的一個(gè)實(shí)施方式。圖2描繪了具有一定藥物溶 解度梯度的聚合物,該梯度包括區(qū)域A-G,各自代表不同的相對(duì)疏水性。例如但不限于,圖2 的梯度聚合物可以是連續(xù)的,其中A表示疏水性較高的區(qū)域,各個(gè)后續(xù)的區(qū)域A-F表示疏水 性較低的區(qū)域,而區(qū)域G表示聚合物中疏水性最低的區(qū)域。圖4描繪了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方式,其中藥物溶解度梯度是連續(xù)的,從相對(duì)較高的疏水性組成到相對(duì)較高的親水性組成 (疏水性較低)。相反,在另一個(gè)非限制性的例子中,區(qū)域A的疏水性最低而區(qū)域G的疏水 性最高。從高疏水性到低疏水性的轉(zhuǎn)變過(guò)程中,可能存在兩親性區(qū)域。
      此外,本發(fā)明的藥物溶解度梯度可以是不連續(xù)的。再次參考圖2,在本發(fā)明的不連 續(xù)藥物溶解度梯度中,區(qū)域A-G各自包括不同的相對(duì)疏水性。例如但不限于,如圖3所示, 區(qū)域A的疏水性較高,區(qū)域B是兩親性的,區(qū)域C的親水性較高,區(qū)域D的疏水性較高,等等。 不連續(xù)的藥物溶解度梯度中各區(qū)域的數(shù)量并不限于圖2或3所示的區(qū)域,可以是任何數(shù)量 的區(qū)域,只是受到合成過(guò)程中步驟數(shù)的限制。 通常,本發(fā)明的聚合物可以通過(guò)以下方法合成。在將含有一種或多種其他單體的 其他溶液以預(yù)定速率注入反應(yīng)混合物中的同時(shí)使選擇單體發(fā)生聚合。將單體注入反應(yīng)混合 物能夠建立梯度。 更具體說(shuō),至少一種單體的溶液,加載溶液1發(fā)生聚合,而至少一種單體的另一種 溶液,加載溶液2以預(yù)定速率注入加載溶液l中。用至少一種加載溶液合成本發(fā)明的聚合 物,各個(gè)加載溶液包含至少一種可聚合的單體。在一個(gè)實(shí)施方式中,用三種加載溶液合成聚 合物。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中,用四種加載溶液合成聚合物。在又一實(shí)施方式中,用最多 達(dá)100種的加載溶液合成聚合物。各個(gè)加載溶液包含至少一種單體,由與用于合成特定聚 合物的其他加載溶液相同或不同的單體構(gòu)成。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中,將第二或后續(xù)的加載溶液相繼加入第一加載溶液中。在另一實(shí)施方式中,在第一加載溶液發(fā)生反應(yīng)后將第二和后續(xù)的加載溶液以任意順序、 在任意時(shí)間和以任意組合加入。 在本發(fā)明另一實(shí)施方式中,將第二和后續(xù)的加載溶液以恒定速率或不連續(xù)速率加 入第一加載溶液中。 在非限制性的實(shí)施例中,通過(guò)在聚合物的合成發(fā)展過(guò)程中連續(xù)改變單體濃度或組 成來(lái)建立聚合物中的藥物溶解度梯度。例如,通過(guò)以下方式建立一種非限制性的梯度從包 含比率為50 : 50的單體A和單體B的加載溶液1開(kāi)始,并將包含比率為75 : 25的單體 A和單體B的加載溶液2以預(yù)定速率注入反應(yīng)混合物中。 在另一實(shí)施方式中,通過(guò)在合成工藝期間加入額外的不同的單體來(lái)建立額外的梯 度。在一個(gè)非限制性的例子中,通過(guò)以下方式形成梯度從包含比率為50 : 50的單體A :
      單體b的加載溶液i開(kāi)始,將包含比率為50 : 25 : 25的單體a :單體b :單體c的加載
      溶液2加入反應(yīng)混合物中,從而在最終聚合物中形成梯度。 在另一個(gè)示例性的實(shí)施方式中,用包含比率為50 : 50的單體A :單體B的加載 溶液1開(kāi)始,并加入包含單體A、單體B或第三單體類(lèi)型的單一單體構(gòu)成的加載溶液2來(lái)建
      立額外的梯度。任選地將包含相同或不同比率的相同或不同單體的其他加載溶液加入該反 應(yīng)混合物中。 當(dāng)與治療藥物混合時(shí),根據(jù)本發(fā)明具有一定藥物溶解度梯度的聚合物形成控釋的
      藥物遞送系統(tǒng),使得該系統(tǒng)可用于將藥物遞送和控釋到局部部位。在一個(gè)實(shí)施方式中,將 至少一種藥物摻入藥物遞送系統(tǒng)中。適合從本發(fā)明含藥物溶解度梯度的聚合物釋放的藥
      物包括但不限于抗增殖性化合物、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制性化合物、毒性化合物、抗炎化合物、化療
      藥、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、蛋白酶抑制劑、他汀類(lèi)、核酸、多肽、生長(zhǎng)因子和遞送載體,包括重組微 生物、脂質(zhì)體等。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中,可從聚合物受控釋放的藥物包括但不限于大環(huán)內(nèi) 酯抗生素,包括FKBP-12結(jié)合劑。此類(lèi)示例性的藥物包括西羅莫司(雷帕霉素)(通式 2)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican或RAD-001)、坦西莫司(CCI-779)和佐他莫司 (ABT-578 ;參見(jiàn)USPN 6, 015, 815和6, 329, 386)(通式1)。此外,USPASN 10/930, 487中描 述的無(wú)定形雷帕霉素與42-3-羥基_2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的酯以及USPN 5, 362, 718 中描述的其他雷帕霉素羥基酯(包括坦西莫司)也可與本發(fā)明的聚合物聯(lián)用。所有前述專(zhuān) 利和專(zhuān)利申請(qǐng)的完整內(nèi)容以引用的方式插入于此,它們都涉及FKBP-12結(jié)合化合物和衍生
      物。
      通式1 通式1 本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)尤其適用于涂覆植入式醫(yī)療器械,包括但不限于血管支 架、支架移植物、尿道支架、膽管支架、導(dǎo)管、引導(dǎo)線、起搏器導(dǎo)聯(lián)、骨螺釘、縫線和人造心臟 瓣膜。而且,本發(fā)明的聚合物適用于制造醫(yī)療器械,包括但不限于血管支架、支架移植物、 尿道支架、膽管支架、導(dǎo)管、引導(dǎo)線、起搏器導(dǎo)聯(lián)、骨螺釘、縫線和人造心臟瓣膜。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方式中,使用本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)來(lái)涂覆血管支架。 本發(fā)明還提供了包括玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)在內(nèi)的可變性質(zhì)的含藥物溶解度梯度 的聚合物??晌⒄{(diào)聚合物的物理性質(zhì),使其對(duì)于指定的應(yīng)用具有最佳性能。能夠微調(diào)的性 質(zhì)包括但不限于Tg、分子量(Mn和Mj、多分散性指數(shù)(PDI、M乂Mn的商)以及彈性度和兩親 性程度。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中,含藥物溶解度梯度的聚合物的Tg約為-l(TC到約 85°C。在另一個(gè)實(shí)施方式中,Tg約為0t:到約4(rC。在另一個(gè)實(shí)施方式中,Tg約為l(TC到約 35°C。在另一個(gè)實(shí)施方式中,Tg約為15t:到約3(TC。在另一個(gè)實(shí)施方式中,Tg約為2(TC到 約25°C。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中,含藥物溶解度梯度的聚合物的PDI約為1. 3-4. 0。 在又一個(gè)實(shí)施方式中,PDI約為1. 5-3. 5。在又一個(gè)實(shí)施方式中,PDI約為2. 0-3. 0。在又一 個(gè)實(shí)施方式中,PDI約為2. 5-2. 7。 從聚合物洗脫藥物取決于許多因素,包括聚合物密度。需要洗脫的藥物,聚合物的 分子性質(zhì)以及Tg等其他性質(zhì)。Tg較高,例如超過(guò)40°C,導(dǎo)致聚合物較脆,而較低的Tg,例如 低于4(TC則導(dǎo)致更易彎曲的彈性聚合物。在本發(fā)明中,可控制Tg,從而可以根據(jù)溫度改變 聚合物的彈性和撓性。機(jī)械性質(zhì)決定聚合物的使用,例如Tg較高聚合物的藥物溶出較慢, 而具有低Tg的聚合物則觀察到更快的藥物溶出速率。 Tg較高的涂層聚合物可導(dǎo)致醫(yī)療器械具有不適宜的藥物溶出性質(zhì)以及不希望的 脆性。對(duì)于聚合物涂覆的血管支架,涂層聚合物中的低Tg可影響血管支架的膨開(kāi)。例如, 低Tg的聚合物涂層是"粘的"并粘附于膨開(kāi)期間用于擴(kuò)張血管支架的球囊,導(dǎo)致支架膨開(kāi)的 問(wèn)題。然而,低Tg聚合物的有益性質(zhì)在于,它們?cè)诮o定溫度下比Tg較高的聚合物更具彈性。 擴(kuò)張和收縮聚合物涂覆的血管支架對(duì)涂層造成機(jī)械應(yīng)力。如果涂層太脆,即Tg較高,則涂 層中可能發(fā)生折斷,可能導(dǎo)致涂層不可操作。如果涂層是彈性的,即Tg較低,則涂層經(jīng)歷的 應(yīng)力機(jī)械改變涂層結(jié)構(gòu)完整性的可能性較低。因此,可根據(jù)涂層應(yīng)用,通過(guò)單體組成和合成
      11調(diào)節(jié)的組合微調(diào)本發(fā)明含藥物溶解度梯度的聚合物的Tg。工程化本發(fā)明含藥物溶解度梯度的聚合物以具有可調(diào)節(jié)的物理性質(zhì),使從業(yè)人員能夠根據(jù)選定功能選擇合適的聚合物。
      為了調(diào)整、調(diào)節(jié)本發(fā)明含藥物溶解度梯度的聚合物,考慮了各種性質(zhì),包括但不限于Tg、連結(jié)性(connectivity)、分子量和熱性質(zhì)。 在本發(fā)明中,控制含藥物溶解度梯度的聚合物中疏水性和親水性之間的平衡并且可根據(jù)各種藥物進(jìn)行定制。例如,提高梯度聚合物的疏水性將提高梯度聚合物與疏水性藥物的相容性。此外,可調(diào)整梯度聚合物使其粘附于特定的醫(yī)療器械。 所述方法也可用于涂覆僅僅一部分的植入式醫(yī)療器械,使得該醫(yī)療器械包含提供有益效果的涂覆部分和未涂覆的部分。重復(fù)涂覆步驟或聯(lián)用各方法以提供多層的相同涂層或不同涂層。在一個(gè)實(shí)施方式中,每一層涂層包含不同的聚合物或相同的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中,每一層包含相同藥物或不同的藥物。而且,含藥物溶解度梯度的聚合物涂覆的醫(yī)療器械可進(jìn)一步包含頂涂層或蓋涂層(c即)。蓋涂層在這里表示施加在其他涂層上的最外層涂層。釋放藥物的含藥物溶解度梯度的聚合物任選地施加在底涂層上。聚合物蓋涂層施加在釋放藥物的梯度聚合物涂層上。蓋涂層可任選地用作擴(kuò)散屏障以進(jìn)一步控制藥物釋放,或提供單獨(dú)的藥物。蓋涂層可以僅僅是施加在支架表面用于保護(hù)支架的生物相容性聚合物,對(duì)溶出速率沒(méi)有影響。 根據(jù)用于形成本發(fā)明含藥物溶解度梯度的聚合物涂層所用材料的類(lèi)型,可通過(guò)本領(lǐng)域已知或開(kāi)發(fā)的涂覆工藝中的任一種將該涂層施加到經(jīng)底涂覆或裸露的醫(yī)療器械的表面。與本發(fā)明相容的施加方法包括但不限于噴涂、浸涂、刷涂、真空沉積等。 一種方法包括使梯度聚合物直接粘結(jié)于植入物表面。使聚合物涂層直接粘附于器械可利用共價(jià)化學(xué)粘結(jié)技術(shù)。通常,器械表面具有化學(xué)官能團(tuán),例如羰基、伯胺、羥基或硅烷基,將與采用的活性化合物上的類(lèi)似基團(tuán)形成牢固化學(xué)鍵。如果沒(méi)有這些化學(xué)形成性官能團(tuán),可利用已知技術(shù)活化材料表面然后再偶聯(lián)生物學(xué)化合物。表面活化是利用化學(xué)或物理技術(shù)產(chǎn)生、或形成反應(yīng)性化學(xué)官能團(tuán)的過(guò)程,這些技術(shù)包括但不限于電離、加熱、光化學(xué)活化、氧化性酸和用強(qiáng)效有機(jī)溶劑蝕刻。 或者,梯度聚合物涂層可通過(guò)中間層間接粘結(jié)于器械表面。中間層可以是共價(jià)粘結(jié)于固定基材表面或者通過(guò)分子間吸引如離子和范德華力粘結(jié)。本發(fā)明范圍內(nèi)常用的中間層的例子包括但不限于有機(jī)聚合物如硅酮、多胺(polyamine)、聚苯乙烯、聚氨酯、丙烯酸酯、甲氧基硅烷等。 根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容,醫(yī)療器械也可具有非溶蝕性基層??商峁┗鶎右蕴岣咂餍档纳锵嗳菪?。示例性的基層可選自下組聚氨酯、硅酮和聚硅烷??刹捎玫钠渌酆衔锇ň巯N、聚異丁烯和乙烯-a烯烴共聚物;丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸丁酯;鹵化乙烯基聚合物和共聚物,如聚氯乙烯;聚乙烯醚,如聚乙烯基甲基醚;聚鹵化偏二乙烯,如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯;聚丙烯腈、聚乙烯基酮;聚乙烯基芳香烴,如聚苯乙烯;聚乙烯酯,如聚乙酸乙烯酯;乙烯基單體相互間以及與烯烴的共聚物,如乙烯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈_苯乙烯共聚物、ABS樹(shù)脂和乙烯_乙酸乙烯酯共聚物;聚酰胺,如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺;聚碳酸酯;聚甲醛(polyoxymethylene);聚酰亞胺;聚醚;環(huán)氧樹(shù)脂;聚氨酯;人造絲(rayon);人造絲_三乙酸酯;纖維素;醋酸纖維素、丁酸纖維素;醋酸丁酸纖維素;玻璃紙;硝酸纖維素;丙酸纖維素;纖維素醚;和羧甲基
      12纖維素。根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容,基層也可包含但不限于抗生素、抗炎藥、促潤(rùn)滑劑、抗凝劑、抗代謝劑、抗血栓形成藥、免疫抑制劑、肌松藥、蛋白質(zhì)、肽和激素。
      實(shí)施例 以下非限制性實(shí)施例提供了根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容合成示例性聚合物的方法。
      實(shí)施例1 實(shí)施例1闡述了具有包含甲基丙烯酸己酯和N-乙烯基吡咯烷酮的梯度的共聚物A的合成。 根據(jù)以下方式制備加載溶液1 :在帶有磁力攪拌棒的反應(yīng)瓶中加入0. 6克N-乙烯基吡咯烷酮、2. 4克甲基丙烯酸己酯、13克2- 丁烯酮和75毫克偶氮二異丁腈。反應(yīng)瓶密封、攪拌并用氮?dú)獯祾?0分鐘。 根據(jù)以下方式制備加載溶液2 :在帶有磁力攪拌棒的反應(yīng)瓶中加入7. 2克N-乙烯基吡咯烷酮、7. 2克甲基丙烯酸己酯、14. 4克2- 丁烯酮和108毫克偶氮二異丁腈。反應(yīng)瓶密封、攪拌并用氮?dú)獯祾?0分鐘。 在水浴中加熱加載溶液1的反應(yīng)瓶(60°C ),同時(shí)通過(guò)注射器泵在6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將加載溶液2泵入(4毫升/小時(shí))加載溶液1 (總的注入量為24mL)。將聚合物溶液倒入己烷冷卻液(-6(TC ) (400毫升)中,聚合物沉淀出來(lái)。將沉淀的聚合物溶解于溫?zé)岬募和?50°C)中,該溶液冷卻(-6(TC)以再次沉淀聚合物。將沉淀的聚合物溶解于氯仿并噴涂到特氟龍托盤(pán)上,聚合物在45。C于真空下干燥。 表征數(shù)據(jù)MW = 70, 000 ;PDI = 1. 62 ;平均78%甲基丙烯酸己酯和22% N_乙烯基
      吡咯烷酮。 實(shí)施例2 實(shí)施例2闡述了具有包含甲基丙烯酸己酯和N-乙烯基吡咯烷酮的梯度的共聚物B的合成。 根據(jù)以下方式制備加載溶液1 :在帶有磁力攪拌棒的反應(yīng)瓶中加入2. 47克N-乙烯基吡咯烷酮、0. 63克甲基丙烯酸己酯、3. 14克1,4- 二噁烷和23毫克偶氮二異丁腈。反應(yīng)瓶密封、攪拌并用氮?dú)獯祾?0分鐘。 根據(jù)以下方式制備加載溶液2 :在帶有磁力攪拌棒的反應(yīng)瓶中加入3. 62克N-乙烯基吡咯烷酮、10. 97克甲基丙烯酸己酯、14. 56克1,4- 二噁烷和108毫克偶氮二異丁腈。反應(yīng)瓶密封、攪拌并用氮?dú)獯祾?0分鐘。 在水浴中加熱加載溶液1的反應(yīng)瓶(60°C ),同時(shí)通過(guò)注射器泵在6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將加載溶液2泵入(4毫升/小時(shí))加載溶液1 (總的注入量為24mL)。將聚合物溶液倒入己烷冷卻液(-6(TC ) (400毫升)中,聚合物沉淀出來(lái)。將沉淀的聚合物溶解于溫?zé)岬募和?50°C)中,該溶液冷卻(-6(TC)以再次沉淀聚合物。將沉淀的聚合物溶解于氯仿并噴涂到特氟龍托盤(pán)上,聚合物在45。C于真空下干燥。 表征數(shù)據(jù)MW = 219, 000 ;PDI = 1. 86 ;平均72%甲基丙烯酸己酯和28% N_乙烯
      基吡咯烷酮。
      實(shí)施例3 實(shí)施例3闡述了用本發(fā)明的控釋梯度組成的聚合物涂覆血管支架。 將1 %梯度聚合物(例如來(lái)自實(shí)施例1和2)和ABT-578 (聚合物與藥物的重量比為70 : 30)的氯仿溶液噴涂到血管支架上,干燥后在血管支架上形成控釋涂層。然后使血
      管支架接觸溶劑最長(zhǎng)達(dá)30天,通過(guò)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定藥物從支架釋放到溶劑中。 ABT-578的釋放很好地受到兩種不同的梯度聚合物(實(shí)施例1和2合成的梯度聚合物A和 B)的控制,如圖l所示。 除非另有說(shuō)明,本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)所用的表示各成分含量、諸如分子量等性 質(zhì)、反應(yīng)條件等等的所有數(shù)值應(yīng)理解為在所有情況下均被術(shù)語(yǔ)"約"修飾。因此,除非另有 說(shuō)明,在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用是數(shù)值參數(shù)是約數(shù),可根據(jù)本發(fā)明希望實(shí)現(xiàn)的理想 性質(zhì)而變化。最低限度,但不是為了將本發(fā)明的范圍限制在相等學(xué)說(shuō)的應(yīng)用,每個(gè)數(shù)值參數(shù) 至少應(yīng)根據(jù)所記錄的有效數(shù)字并采用一般約數(shù)技術(shù)進(jìn)行解釋。雖然限定本發(fā)明廣泛范圍的 數(shù)值范圍和參數(shù)設(shè)置是約數(shù),具體實(shí)施例中的數(shù)值盡可能準(zhǔn)確地記錄。然而,任何數(shù)值必然 含有由其各自的測(cè)定過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)差造成的某些誤差。 描述本發(fā)明的內(nèi)容時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)" 一 "、" 一個(gè)"、"這個(gè)"等類(lèi)似表達(dá)(尤其的權(quán)利 要求書(shū)的內(nèi)容中)應(yīng)解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù),除非另有說(shuō)明或者清楚指出相反。本文中對(duì) 數(shù)值范圍的引用僅僅是一種速記方法,單獨(dú)表示落在該范圍內(nèi)的各個(gè)獨(dú)立的值。除非另有 說(shuō)明,各個(gè)獨(dú)立的值包括在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi),如同它們被單獨(dú)引用。所有本文所述的方法可以 任何合適的順序進(jìn)行,除非另有說(shuō)明或者清楚指出相反。本文涉及的任何和所有實(shí)施例,或 者示例性的語(yǔ)言(例如,"例如")的使用僅僅是為了更好地闡述本發(fā)明,而不是對(duì)本發(fā)明范 圍的限制。說(shuō)明書(shū)中的所有語(yǔ)言都不應(yīng)解釋為指示對(duì)本發(fā)明實(shí)踐所必需的非要求的元素。
      本文所述本發(fā)明可選的元素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應(yīng)解釋為限制性的。各組成員分 別單獨(dú)表示或要求,或者與本文所述的其他組成員或其他元素形成任意組合。預(yù)計(jì)出于便 利和/或?qū)@缘脑颍M中可以包括或者刪除一個(gè)或多個(gè)組的成員。在發(fā)生任何這種包 括或者刪除時(shí),認(rèn)為說(shuō)明書(shū)包括經(jīng)修飾的組,因而滿足所附權(quán)利要求書(shū)中使用的所有馬庫(kù) 什組(Markush group)的書(shū)寫(xiě)描述。 本文描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方式,包括實(shí)施本發(fā)明所需本發(fā)明人已知的最佳模 式。當(dāng)然,閱讀以上說(shuō)明書(shū)內(nèi),所述實(shí)施方式的變型將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所明白的。本 發(fā)明人預(yù)期,有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員將適當(dāng)?shù)乩眠@些變型,本發(fā)明人旨在使本發(fā)明在本文具 體描述之外以其他方式進(jìn)行實(shí)施。因此,根據(jù)申請(qǐng)?jiān)瓌t,本發(fā)明包括所附權(quán)利要求書(shū)所涉及 主題的所有改進(jìn)和等價(jià)形式。而且,所有可能的變型中上述元素的任意組合物包括在本發(fā) 明范圍內(nèi),除非另有說(shuō)明或者清楚指出相反。 而且,整篇說(shuō)明書(shū)可參考專(zhuān)利和印刷出版物等數(shù)字參考文獻(xiàn)。上述參考文獻(xiàn)和印 刷出版物各自的內(nèi)容分別包括在此作為參考。 最后,應(yīng)該理解,本文所述本發(fā)明的實(shí)施方式僅僅是對(duì)本發(fā)明原理的舉例。可采用 的其他改進(jìn)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此,舉例而非限制性地,根據(jù)本文內(nèi)容可采用本發(fā) 明的可選構(gòu)型。因此,本發(fā)明并不限于具體所示和所述的內(nèi)容。
      權(quán)利要求
      一種包含控釋藥物遞送系統(tǒng)的醫(yī)療器械,所述醫(yī)療器械包括與聚合物混合的藥物,所述聚合物包括藥物溶解度梯度。
      2. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物是疏水性的。
      3. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物是親水性的。
      4. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述聚合物藥物溶解度梯度包括至少兩個(gè)選自下組的單體e _己內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、碳酸丙二醇酯、丙交酯、乙交酯、聚二氧噁烷酮、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、2-(乙 氧基乙基甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲 酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛 酯、丙烯酸十二烷基酯、2-乙氧基乙基丙烯酸酯、丙烯酸縮水甘油酯、聚(乙二醇)丙烯酸 酯、N-乙烯基吡咯烷酮以及它們的衍生物。
      5. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械系統(tǒng),其特征在于,所述單體包括甲基丙烯酸己酯和 N-乙烯基吡咯烷酮。
      6. 如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物選自FKBP-12結(jié)合劑、雌激 素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質(zhì)_酪氨酸激酶抑制劑、來(lái)普霉素B、過(guò)氧化物酶 體增殖子激活受體Y配體(PPARY)、海博霉素、氧化一氮、二膦酸鹽、表皮生長(zhǎng)因子抑制 劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉(zhuǎn)化核酸。
      7. 如權(quán)利要求6所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物包括至少一種選自下組 的化合物西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、坦西莫司 (CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
      8. 如權(quán)利要求7所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物包括佐他莫司。
      9. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述醫(yī)療器械還包含超過(guò)一種的藥物。
      10. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述藥物溶解度梯度包括較大相對(duì)疏 水性的區(qū)域和較大相對(duì)親水性的區(qū)域。
      11. 如權(quán)利要求io所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述較大疏水性的區(qū)域和較大相對(duì)親水性的區(qū)域包括連續(xù)梯度。
      12. 如權(quán)利要求10所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述較大疏水性的區(qū)域和較大相對(duì) 親水性的區(qū)域包括不連續(xù)梯度。
      13. 如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述醫(yī)療器械選自血管支架、支架移 植物、尿道支架、膽管支架、導(dǎo)管、引導(dǎo)線、起搏器導(dǎo)聯(lián)、骨螺釘、縫線和人造心臟瓣膜。
      14. 如權(quán)利要求13所述的醫(yī)療器械,其特征在于,所述醫(yī)療器械是血管支架。
      15. —種包含控釋藥物遞送系統(tǒng)的血管支架,所述血管支架包括 與包括藥物溶解度梯度的聚合物混合的藥物,所述聚合物包括甲基丙烯酸己酯和N-乙烯基吡咯烷酮。
      16. —種制備藥物溶解度梯度的方法,該方法包括 在促進(jìn)聚合的條件下制備包含至少一種單體的第一加載溶液; 制備包含至少一種單體的至少一種額外的加載溶液; 將所述額外的加載溶液加入所述第一加載溶液中;禾口使所述第一加載溶液與所述額外的加載溶液反應(yīng),直到達(dá)到所需的聚合度。
      17. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述額外的加載溶液包括2-10種加載溶液。
      18. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述加入步驟包括將所述額外的加載溶 液連續(xù)加入所述第一加載溶液中。
      19. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述加入步驟包括將第二種所述額外的 加載溶液不連續(xù)地加入所述第一加載溶液中。
      20. 如權(quán)利要求16所述的方法,該方法還包括 制備包含至少一種單體的第三溶液;將所述第三溶液加入所述第一溶液和第二種所述額外的加載溶液的混合物中;禾口 使所述第一溶液和第二種所述額外的溶液發(fā)生反應(yīng),直到實(shí)現(xiàn)所需的聚合度。
      21. 如權(quán)利要求16或20所述的方法,其特征在于,所述單體選自e-己內(nèi)酯、聚乙 二醇(PEG)、碳酸丙二醇酯、丙交酯、乙交酯、聚二氧噁烷酮、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚 酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、2-(乙氧基乙基甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸 縮水甘油酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸十二烷基酯、2-乙氧基乙基 丙烯酸酯、丙烯酸縮水甘油酯、聚(乙二醇)丙烯酸酯J-乙烯基吡咯烷酮以及它們的衍生 物。
      22. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述藥物溶解度梯度還包含至少一種藥物。
      23. 如權(quán)利要求22所述的方法,其特征在于,所述藥物選自FKBP-12結(jié)合劑、雌激素、 侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質(zhì)_酪氨酸激酶抑制劑、來(lái)普霉素B、過(guò)氧化物酶體增 殖子激活受體Y配體(PPARY)、海博霉素、氧化一氮、二膦酸鹽、表皮生長(zhǎng)因子抑制劑、抗 體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉(zhuǎn)化核酸。
      24. 如權(quán)利要求23所述的方法,其特征在于,所述藥物包括至少一種選自下組的化合 物西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、坦西莫司(CCI-779) 和佐他莫司(ABT-578)。
      25. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述方法還包括將所述包括藥物溶解度 梯度的聚合物涂覆到血管支架上的步驟。
      26. 如權(quán)利要求16所述的方法,其特征在于,所述方法還包括由所述包括藥物溶解度 梯度的聚合物制造血管支架的步驟。
      全文摘要
      描述了包括與有藥物溶解度梯度的聚合物混合的藥物的藥物遞送系統(tǒng),以及所述聚合物的制備方法。還描述了其上具有包括含藥物溶解度梯度的聚合物以及至少一種藥物的涂層的醫(yī)療器械。
      文檔編號(hào)A61L31/10GK101765436SQ200880025006
      公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
      發(fā)明者K·尤迪皮, M·陳, P·程 申請(qǐng)人:麥德托尼克瓦斯科爾勒公司
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