專(zhuān)利名稱(chēng)：作為s1p1受體激動(dòng)劑的新的二羧酸衍生物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明作為S1P1受體激動(dòng)劑的新的二羧酸衍生物 本發(fā)明涉及新的對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體具有激動(dòng)活性的式(I)的化合物，它們的制備方法和它們作為免疫抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物在治療/預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病和病癥或炎性疾病和病癥中的應(yīng)用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一類(lèi)基于3-芳基或5-芳基-1，2，4-噁二唑的二羧酸衍生物是有效的鞘氨醇-1-磷酸(S1P1/Edg1)受體激動(dòng)劑，對(duì)于S1P3(Edg3)受體亞型幾乎沒(méi)有親和力。
溶血磷脂被認(rèn)為是細(xì)胞膜生物合成中的要素。溶血磷脂S1P調(diào)節(jié)不同的生物學(xué)過(guò)程。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一種具有多種功能的生物活性溶血脂類(lèi)，其功能是通過(guò)G蛋白結(jié)合受體家族S1P1，S1P2，S1P3，S1P4和S1P5介導(dǎo)的。它調(diào)節(jié)心率、冠狀動(dòng)脈血流、肺中的內(nèi)皮完整性和淋巴細(xì)胞的再循環(huán)(H.Rosen等人，The J.Bio.Chem.，2004，279，13839-13848)。至于其他效果，間接或直接的S1P受體激動(dòng)劑可以抑制胸腺分泌和淋巴細(xì)胞再循環(huán)(Rosen等人，Immunol.Rev.，2003，195，160)。抑制淋巴細(xì)胞分泌與在移植和自身免疫性疾病中臨床上有用的免疫抑制或免疫阻抑有關(guān)。
S1P受體的激動(dòng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞加速回歸淋巴結(jié)以及Peyer′s斑和非淋巴衰竭的血液中淋巴細(xì)胞減少。這種免疫抑制/阻抑有望用于預(yù)防器官、組織或細(xì)胞移植后的排斥，以及治療自身免疫性和某些炎性疾病。通過(guò)幾種涉及S 1P激動(dòng)劑的動(dòng)物模型鑒定的潛在的臨床適應(yīng)癥包括抑制的移植排斥、多發(fā)性硬化癥、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、竇性心動(dòng)過(guò)速、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄、哮喘、乳腺和肝癌、化療和放射誘導(dǎo)的不孕不育等等(J，Chun等人，Trends Mol.Med.，2006，12(2)，65-75)。
FTY720是天然產(chǎn)物多球殼菌素的合成型類(lèi)似物，用于治療移植排斥和人自身免疫性疾病，當(dāng)前在臨床試驗(yàn)中用于多發(fā)性硬化癥(J.，Chun等人，Trends Mol.Med.，2006，12(2)，65-75)。但是，據(jù)報(bào)道FTY720對(duì)于無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩具有不良事件(J.Am.Soc.Nephrol.，2002，13，1073)，其中所述無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩與對(duì)S1P3受體的非選擇性激動(dòng)作用有關(guān)(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2004，14，3501)。
人們可能有興趣發(fā)展出顯示受體選擇性的直接S1P受體激動(dòng)劑，特別是對(duì)心組織中表達(dá)的S1P3受體亞型具有相對(duì)較低活性，該受體亞型激活導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和心臟阻抑的化合物(S.Mandala等人，JPET，2004，309，758-768；H.Rosen等人，The J.Bio.Chem.，2004，279，13839-13848)。
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其是有效的S1P1受體激動(dòng)劑，對(duì)于S1P3/Edg3受體的親和力低。
EP 1 650 186，WO 2005/082 089，WO 2004/058 149，WO2003/105 771和Hale等人，J.Med.Chem.，47(27)，6662-6665公開(kāi)了S1P1激動(dòng)劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明提供用作S1P1受體激動(dòng)劑的新的一類(lèi)基于3-芳基或5-芳基-1，2，4-噁二唑的二羧酸衍生物，如式(I)的化合物所示
其中Ar1，X1，R1，Y1，Y2，R3，R4，R5，R6，Z，CO2R7和COR8如下文定義， 以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
本發(fā)明也提供藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和治療有效量的至少一種式(I)的化合物，以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
本發(fā)明也提供式(I)的化合物在治療免疫介導(dǎo)的疾病和病癥或炎性疾病和病癥中的應(yīng)用。
在下面詳述中將變得顯而易見(jiàn)的這些和其他目的是通過(guò)本發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)完成的式(I)的化合物是有效的S1P1受體激動(dòng)劑，對(duì)于S1P3受體的親和力低。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供式(I)所示的新化合物
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。


代表1，2，4-噁二唑基， X1是選自任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的單-、二-或三環(huán)結(jié)構(gòu)； R1選自氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基、-N(R2)2和任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)烷基；其中所述芳基可以與包含2到5個(gè)選自碳或雜原子的原子的環(huán)稠合；此外其中各R1任選在一個(gè)至高達(dá)最大數(shù)目的可取代位被取代基任選取代，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、-O-烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和鹵代烷基；和 各R2獨(dú)立地選自氫、-烷基、-環(huán)烷基、-CO-(O)r-烷基、-CO-(O)r-環(huán)烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-環(huán)烷基、其中r是0或1； Y1代表鍵或者Y1選自-O-；-S(O)q，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-R′或N-OR′，其中R′是氫、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-環(huán)烷基或-全鹵代烷基； 各部分R1-Y1相同或不同，代表與環(huán)結(jié)構(gòu)X1相連的基團(tuán)，并且m是選自1到9的整數(shù)，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的數(shù)目； Y2代表鍵或者Y2選自-O-；-CH2-；-C(O)O-；-C(O)NH-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-(R′)2或N-OR′，其中各R′獨(dú)立地選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-環(huán)烷基或-鹵代烷基； R3選自氫、鹵素、-烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-N(R2)2，其中R2如上定義；且p是選自1到4的整數(shù)； R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基和-環(huán)烷基或者R4和R5與和它們相連的C一起形成-環(huán)烷基； R6選自氫、-烷基、-烯基、-炔基和-環(huán)烷基； Z代表-環(huán)烷基、或者R6和Z與和它們相連的N原子一起形成5到8元雜環(huán)； 基團(tuán)-CO2R7和-COR8與相同的原子相連，其中基團(tuán)-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基團(tuán)-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
除非另有說(shuō)明，上文或下文所使用的術(shù)語(yǔ)具有下文關(guān)于它們所述的含義 “鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“鹵代烷基”代表其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子取代的C1-C9-烷基部分，例如，-CF3、-CHF2、-CCl3、-CF2Cl、-CH2Cl、-CH2CF2-CF3。
“鹵代烷氧基”經(jīng)氧原子相連的鹵代烷基、例如-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2CF3。
“烷基”代表除非另有說(shuō)明，在鏈上具有1到20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪-烴基。優(yōu)選的烷基在鏈上具有1到12個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有1到6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈相連。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
“烯基”代表除非另有說(shuō)明，包含碳碳雙鍵并且在鏈上具有2到15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴基。優(yōu)選的烯基在鏈上具有2到12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈上具有約2到6個(gè)碳原子。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
“炔基”代表除非另有說(shuō)明，包含碳碳叁鍵并且在鏈上具有2到15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴基。優(yōu)選的炔基在鏈上具有2到12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈上具有約2到4個(gè)碳原子。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、正戊炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“環(huán)烷基”是指3到10個(gè)碳原子，優(yōu)選4到10個(gè)碳原子的非芳香族單-或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)系統(tǒng)的環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小是包括4到6個(gè)環(huán)原子。示例性的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。示例性的多環(huán)環(huán)烷基包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷-(1-或2-)基。
“芳基”是指6到14個(gè)碳原子，優(yōu)選6到10個(gè)碳原子的芳香族單-或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。示例性的芳基包括苯基、萘基、茚基、菲基和聯(lián)苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指飽和或部分不飽和的非芳香族的穩(wěn)定的3到14，優(yōu)選5到10元單、二或多環(huán)，其中所述環(huán)的至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子。典型地，雜原子包括但不限于，氧、氮、硫、硒和磷原子。優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)也在Handbookof Chemistry和Physics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，第2-25頁(yè)至2-26頁(yè)中公開(kāi)，將其內(nèi)容通過(guò)參考引入本文。
優(yōu)選的非芳香族雜環(huán)包括但不限于環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、二氧戊烷基、四氫吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、咪唑烷基、吡喃基。優(yōu)選的芳香族雜環(huán)，本文稱(chēng)作雜芳基，包括但不限于，吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡咯基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指5到14，優(yōu)選5到10元芳香雜單-、二-或多環(huán)。例子包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、異噁唑基。
“烷基”、“環(huán)烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)”也指通過(guò)除去2個(gè)氫原子形成的相應(yīng)的“亞烷基”、“亞烯基”、“亞炔基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”、“亞雜環(huán)”。
特別地，R7可以選自H、-烷基、-鹵代烷基、-雜環(huán)、-烷基雜環(huán)、-烷芳基、-烷基-O-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O烷基、-烷基-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)任選被＝O、烷基取代。
特別地，R8可以選自O(shè)H、-O烷基；-O烷芳基、-O雜環(huán)；-O烷基雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被＝O或烷基取代；-O烷基-O-C(＝O)-烷基；-O烷基-O-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-烷基；-O烷基-C(＝O)-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素或烷氧基取代；-O烷基-C(＝O)-雜芳基；-O烷基-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-環(huán)烷基；-O烷基-C(＝O)-NTT′，其中T和T′相同或不同，獨(dú)立地代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或者T和T′與和它們相連的N原子一起形成任選被＝O或烷基取代的含N雜環(huán)；-O烷基-O-C(＝O)-O環(huán)烷基；-NRaRb、-NRaORb、天然或合成氨基酸，其中各Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基烷基、-O-烷基、烯基、鹵代烷基、-C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基和芳基，其中所述雜環(huán)部分可以是未取代的或被烷基取代，或者Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成包含1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被羥基、羥基烷基、羥基烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基取代。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中 基團(tuán)-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，其中R7代表氫或C1-C3烷基鏈，該烷基鏈任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的并任選被下列基團(tuán)取代 a)-O-CO(O)t-烷基， b)-O-CO(O)t-環(huán)烷基或 c)雜環(huán)基， 其中t是0或1，上述項(xiàng)a，b或c任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-C5烷基或-CO基取代；和 R8代表-OH、-O-烷基、O烷基-C(＝O)-烷基。
其中R7是烷基鏈和R8是-O-烷基鏈的基團(tuán)-CO2R7和-COR8所代表的式(I)的化合物的適當(dāng)?shù)孽パ苌锇ㄆ渲型榛溈梢允荂1-C12烷基的化合物。它們用作前藥，以在施用后提供其中體內(nèi)形成-CO2H基的式(I)的化合物。這些酯也可以用作中間體來(lái)制備式(I)的二羧酸化合物。
-CO2H基的酯衍生物的例子是烷基、烷酰氧烷基(包括其烷基、環(huán)烷基或芳基取代的衍生物)、芳基羰基-氧基烷基(包括其芳基取代的衍生物)、芳基、芳烷基、茚滿(mǎn)基和鹵代烷基；其中烷?；哂?到12個(gè)碳原子，烷基具有1到12個(gè)碳原子，芳基是指苯基或萘基，它們二者可以任選被-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或鹵素取代。如果適當(dāng)，烷基、烷?；屯檠趸梢允侵辨溁蛑ф?。
-CO2H基的酯衍生物的具體例子是C1-C9烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基)、芐基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、(2-乙基-丙酰氧基)甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲?；趸?-乙基、(α-苯甲?；趸?芐基、1-(苯甲?；趸?乙基、1-(2-甲基-1-丙酰氧基)-丙基、(2，4，6-三甲基苯甲酰基氧基)甲基、1-(2，4，6-三甲基-苯甲?；趸?乙基、(特戊酰氧基)甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、5-茚滿(mǎn)基、醋氧乙基、環(huán)庚塞基(cilxetil)、嗎乙基、匹伏替基、普塞基、(四氫吡喃-4-基氧基羰氧基)甲基、(二氧戊烷-5-基氧基羰基-氧基)甲基、1-(四氫吡喃-4-基氧基羰氧基)乙基、1-(二氧戊烷-5-基氧基-羰氧基)乙基、medoxomil和索羅基。
-CO 2H基的酰胺衍生物的例子是NH烷基、NH環(huán)烷基、NH烯基、NH炔基、NH烷芳基、NH雜芳基、NH芳基、NH(天然或非天然/合成氨基酸例如單或寡肽)。
-CO2H基的酰胺衍生物的具體例子是NHMe、NHEt、NH-叔丁基、NH烯丙基、NH炔丙基、NHCH2呋喃基、NH(2-CF3-苯基)、NH呋喃基。
天然或合成氨基酸的例子包括賴(lài)氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、原纈氨酸、環(huán)亮氨酸等等。
術(shù)語(yǔ)“前藥”是指藥理學(xué)可接受的衍生物，例如酰胺或酯(例如-CO2H基的生物相容的酯衍生物)，其經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，變成本發(fā)明的化合物。前藥的一般參考文獻(xiàn)是Goodman和Gilmans，ThePharmacological Basis of The rapeutics，8th Edition，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotrans-formation of Drugs″，p.13-15。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指包含本發(fā)明的化合物和一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的復(fù)合物。所述溶劑可以是水，在這種情況下，所述溶劑化物可以是水合物?？商娲兀鋈軇┛梢允怯袡C(jī)溶劑。因此，本發(fā)明的化合物可以作為水合物，包括單水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應(yīng)的溶劑化形式存在。
本文所述的化合物具有不對(duì)稱(chēng)中心。包含不對(duì)稱(chēng)取代原子的本發(fā)明的化合物可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過(guò)拆分外消旋形式或通過(guò)由光學(xué)活性原料合成。在此處所述的化合物中也可以存在雙鍵例如烯烴和C＝N的幾何異構(gòu)體，所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都是此處所預(yù)料的。除非特別指明立體化學(xué)或異構(gòu)形式，意欲保護(hù)化合物的所有手性、非對(duì)映體、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式。所有用于合成本發(fā)明的化合物的方法都認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”是指指定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫被自指定的基團(tuán)中的選擇所取代，條件是不會(huì)超過(guò)該指定原子的正常原子價(jià)并且這種取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血?jiǎng)游?，例如哺乳?dòng)物，優(yōu)選人或人類(lèi)兒童，其被一種或多種本文所述的疾病和病癥所折磨，或者具有患病的可能性。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指有效減輕、消除、治療或控制本文所述的疾病和癥狀時(shí)本發(fā)明的化合物的量。術(shù)語(yǔ)“控制”意欲是指所有過(guò)程，其中可以減緩、干擾、阻止或停止本文所述的疾病和病癥的發(fā)展，但是并不必然表明所有疾病和病癥的癥狀總體消除，并意欲包括預(yù)防性治療和長(zhǎng)期使用。
本文使用的短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”是指那些化合物、物質(zhì)、組合物或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)它們適合與人和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答或其他同等程度合理的有利/風(fēng)險(xiǎn)比的問(wèn)題并發(fā)癥。
本文使用的“藥學(xué)可接受的鹽”是指所公開(kāi)的化合物的衍生物，其中通過(guò)制備其酸或堿鹽來(lái)改變母體化合物。藥學(xué)可接受的鹽包括母體化合物例如，與無(wú)毒性的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所形成的常規(guī)的無(wú)毒性鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無(wú)毒性鹽包括由無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的那些；以及由有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、草酸、延胡索酸、馬來(lái)酸等制備的鹽。其他的加成鹽包括銨鹽例如氨丁三醇、葡甲胺、吡咯乙醇等，金屬鹽例如鈉、鉀、鈣、鋅或鎂。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受的鹽可以通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法，由包含堿性或酸性部分的母體化合物來(lái)制備。一般地，這些鹽可以由這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或在有機(jī)溶劑或在這兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備。一般地，非水性介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)柠}的列表可以參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p.1418和P.H.Stahl，C.G.Wermuth，Handbook of Pharmaceuticalsalts-Properties，Selection和Use，Wiley-VCH，2002，將其內(nèi)容通過(guò)參考引入本文。
具有幾何和立體異構(gòu)體的通式(I)的化合物也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明也包括下列任意的優(yōu)選實(shí)施方案或其任意組合 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-A)的化合物
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，m，p，R7，R8如式(I)中定義。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供式(I-A)的化合物，其中 Ar1是
X1是苯基； 各R1相同或不同，選自氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基，烯基、炔基和任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)烷基，其中所述芳基可以與包含2到5個(gè)選自碳或雜原子的原子的環(huán)稠合；此外其中各R1任選在一個(gè)至高達(dá)最大數(shù)目的可取代位被取代基任選取代，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-烷基、-O-烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和鹵代烷基； Y1代表鍵或Y 1選自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O或S； R1-Y1部分代表與環(huán)結(jié)構(gòu)X1相連的基團(tuán)，并且m是選自1到5的整數(shù)，其中m代表X1上R1-Y1部分可連接的位置的數(shù)目；并且其中各R1-Y1可以是相同或不同的基團(tuán)； Y2代表鍵，或者Y2是-CH2-或-C＝Q-，其中Q是N-OR′，其中各R′獨(dú)立地選自氫、-烷基、-烯基和-炔基； R3是氫且p是4； R4和R5獨(dú)立地選自氫和甲基； 基團(tuán)-CO2R7和-COR8與相同的原子相連，其中基團(tuán)-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基團(tuán)-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-B)的化合物
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-C)的化合物

以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-D)的化合物
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-E)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物， 其中 R1，m，X1，Ar1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，p如上述定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I-F)的化合物
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定義。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，Ar1代表
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-F)中，Y2代表鍵或-CH2-；更優(yōu)選地，Y2代表鍵。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，如上述定義，Y1代表鍵或-O-、-S(O)p-、-C＝Q-；更優(yōu)選地，Y1代表鍵。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-F)中，X1代表苯基。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R3代表氫。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R4和R5代表氫。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R6代表氫或烷基，Z代表環(huán)烷基，R6和Z與和它們相連的N原子一起形成6-元雜環(huán)。
優(yōu)選地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，各R1相同或不同，選自鹵素、芳基、芳烷基、-烷芳基、烷基、烯基、環(huán)烷基，如上述定義各自是任選取代的；更優(yōu)選地，R1是如上述定義的任選取代的芳基和鹵素。
更優(yōu)選的化合物是式(I-A)的那些，其中 Ar1是
Y1是鍵； m＝2； R1中的一個(gè)是鹵素原子，另一個(gè)R1是苯基； 各R3是H； R4＝R5＝H； R7＝H；和 COR8是CO2H或其酯或酰胺；包括R8＝O烷基或O烷基C(＝O)-烷基， 以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物. 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物選自 -1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-(4-{5-[4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯 -1-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯 -1-(4-{5-[4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯 -1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯 -1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯 -1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(2′，4′-二氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4′-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-甲磺?；交?-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-(4-{5-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(呋喃-2-基甲氧基亞胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-芐基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-異丙基環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-異丙烯基環(huán)己-1-烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[3-(1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[3-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-苯甲?；交?-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-芐基-2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-異丁酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-(4-{5-[4-(2，3-二氟芐基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(4-環(huán)己基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-1-(乙酰氧基)乙基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-5-甲基-2-氧代[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(異丙氧基羰氧基)甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯 -1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸(異丙氧基羰氧基)甲基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸甲基5-甲基-2-氧代-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二(異丙氧基羰氧基)甲基酯 -3-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 -3-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 -3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 -3-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 -3-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯 -3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯 -3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯 -3-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 -3-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 -4-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)己烷-1，1-二羧酸 -4-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)己烷-1，1-二羧酸 -4-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸； -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸，2-氧代-3，3-二甲基丁基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-丙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸乙氧基羰基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-2-氧代-丁基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-環(huán)丙基-2-氧代-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基]酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸二甲基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3-甲基-2-氧代-丁基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸甲基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(叔丁基氨基甲酰-甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸乙基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-(2-哌啶-1-基)-乙基]酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(異丙基氨基甲酰-甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)丙基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(異丁基氨基甲酰-甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸丁基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)戊基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(哌啶-1-基氨基甲酰甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)己基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)丁基氨基甲酰甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸丁酰氧基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[(4-羥基-環(huán)己基-氨基甲酰)-甲基]酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(吡啶-2-基氨基甲酰甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡咯烷-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸戊基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸苯乙基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2，2-三氟-乙基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-環(huán)氧丙烷-3-基甲基)酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸 -1-{4-[5-(4-異丁基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸 -1-{4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸 -1-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-芐基]-哌啶-3，3-二羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丁基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(2-羥基-乙基-氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸 -4-環(huán)丙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -4-叔丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -4-(2，3-二羥基-丙基氨基甲酰)-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸 -4-乙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-羧酸 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸 -4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(嗎啉-4-基-羰基)-哌啶-4-羧酸 -4-環(huán)丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -4-環(huán)戊基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基)-4-(4-羥基-環(huán)己基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸芐基酯 -4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯 -4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-羰基}-哌啶-4-羧酸 -4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(異丙氧基羰氧基)甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-3，3-二羧酸單芐基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-3，3-二羧酸單乙基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基(異丙氧基羰氧基)甲基酯 -5-甲基-2-氧代-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯 -1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸(異丙氧基羰氧基)甲基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4二羧酸單-正-丙基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-正-丁基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基)哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯 -1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸芐基酯 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸乙基酯 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酰氧基甲基酯 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸異丙氧基羰氧基甲基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸異丙氧基羰氧基甲基酯 -4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-4-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸 -1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯 -4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯 -4-(3-芐基氧基羰基氨基-哌啶-1-羰基)-]-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯 以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、游離形式、水合物和溶劑化物。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案提供式(I)的化合物，在35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)中評(píng)價(jià)，通過(guò)S1P1受體的EC50與S1P3受體的EC50的比率來(lái)測(cè)定，其對(duì)于S1P1受體的選擇性超過(guò)對(duì)S1P3受體至少10倍，優(yōu)選100倍，更優(yōu)選1000倍。通過(guò)在高水平表達(dá)這些受體的轉(zhuǎn)染細(xì)胞中進(jìn)行的35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)，優(yōu)選所述化合物與S1P1受體結(jié)合的EC50是100nM或更小，更優(yōu)選10nM或更小，更優(yōu)選5nM或更小。
通過(guò)35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)，本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案與S1P1受體結(jié)合的EC50是1nM或更小。
根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明也提供制備式(I)的化合物的方法。
可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的很多途徑來(lái)制備本發(fā)明的化合物和方法。這些化合物可以，例如通過(guò)使用或改進(jìn)下述方法，或者如技術(shù)人員所能認(rèn)識(shí)到的那樣進(jìn)行改變來(lái)合成。適當(dāng)?shù)母淖兒吞鎿Q是顯而易見(jiàn)的和公知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易即可從科學(xué)文獻(xiàn)中獲得。
特別地，這些方法可以參見(jiàn)R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH publishers，1989。
可以理解，本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子，并且可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。因此，除非特別指明立體化學(xué)或異構(gòu)形式，意欲保護(hù)結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)映體、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式。本領(lǐng)域公知如何制備和分離此類(lèi)光學(xué)活性形式。例如，立體異構(gòu)體的混合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，包括但不限于通過(guò)拆分外消旋形式，正向、反相和手性色譜、選擇性形成鹽、重結(jié)晶等等，或者通過(guò)由手性原料的手性合成，或者通過(guò)靶手性中心的定向合成來(lái)分離。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)各種合成途徑來(lái)制備。試劑和原料是商業(yè)上可購(gòu)得的，或者可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)公知技術(shù)很容易即可合成。除非另有說(shuō)明，所有取代基都是如前文定義。
在下文所述的反應(yīng)中，保護(hù)在最終產(chǎn)物中期望有的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞胺基、硫或羧基是必要的，以避免它們以不希望的方式參與反應(yīng)?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)踐，例如參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wutsin Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991；J.F.W.McOmiein Protective Groupsin Organic Chemistry，Plenum Press，1973來(lái)使用常規(guī)的保護(hù)基。
一些反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。對(duì)于該反應(yīng)中使用的堿的性質(zhì)并沒(méi)有特別的限制，任何常規(guī)用于該類(lèi)型反應(yīng)的堿都可以同樣地使用，條件是它們對(duì)于分子的其他部分沒(méi)有不利效應(yīng)。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、堿金屬的氫化物例如氫化鈉和氫化鉀；烷基鋰類(lèi)化合物，例如甲基鋰和丁基鋰；以及堿金屬的醇鹽，例如甲醇鈉和乙醇鈉。
通常，反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行的?？梢允褂酶鞣N溶劑，條件是它對(duì)于反應(yīng)或相關(guān)的試劑沒(méi)有不利效應(yīng)。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影N類(lèi)，可以是芳香族、脂肪族或環(huán)狀脂肪烴，例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如二甲基甲酰胺；醇例如乙醇和甲醇，以及醚例如二乙醚和四氫呋喃。
該反應(yīng)可以在范圍較寬的溫度下發(fā)生。一般地，我們發(fā)現(xiàn)在0℃到150℃(更優(yōu)選約室溫至100℃)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)是適當(dāng)?shù)?。反?yīng)所需的時(shí)間也大不相同，取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行時(shí)，3小時(shí)到20小時(shí)的時(shí)間一般就足夠了。
可以通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收這樣制備的化合物。例如，回收化合物可以是通過(guò)從反應(yīng)混合物中餾出溶劑，或者如果必要，在從反應(yīng)混合物中餾出溶劑后將殘留物倒入水中，然后用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，并從萃取液中餾出溶劑。此外，如果需要，產(chǎn)物可以進(jìn)一步通過(guò)各種公知的技術(shù)來(lái)純化，例如重結(jié)晶、再沉淀或各種的色譜技術(shù)，特別是柱色譜或制備型薄層色譜。
根據(jù)一種合成方法，其中R7是H和/或R8是OH的式(I)的化合物可以由相應(yīng)的其中R7和/或R8代表酯官能團(tuán)的式(I)的化合物來(lái)獲得。
優(yōu)選地，進(jìn)行皂化作用，例如，在堿，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，例如OH-，如KOH或NaOH存在下。
根據(jù)另一種合成方法，其中CO2R7和/或COR8代表酯官能團(tuán)的所述式(I)的化合物是由相應(yīng)的式(II)的化合物獲得的
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5和p如式(I)中定義。通常，該反應(yīng)是通過(guò)與適當(dāng)?shù)幕腔噭├缂谆酋Ｂ确磻?yīng)形成作為中間體的(II)的甲磺酸酯衍生物來(lái)進(jìn)行。然后該甲磺酸酯衍生物與式(III)的化合物結(jié)合
其中R6，Z，R7和R8如式(I)中定義。
通常，該反應(yīng)是在堿，例如有機(jī)堿優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸或碳酸氫鉀、銫或鈉存在下進(jìn)行的。
由(II)的反應(yīng)可以是作為一步反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，或者可以包含分離所形成的甲磺酸酯中間體的步驟。
上述合成方法可以通過(guò)下面的合成路線(xiàn)1來(lái)說(shuō)明
根據(jù)另一種合成方法，其中CO2R7和/或COR8代表酯官能團(tuán)的式(I)的化合物是通過(guò)相應(yīng)的式(IV)的化合物
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3和p如式(I)中定義，與如上定義的式(III)的化合物反應(yīng)獲得的。通常，該反應(yīng)是在氫化物或氫存在下進(jìn)行的。優(yōu)選的氫化物是三乙酰氧基氫硼和氰基氫硼。當(dāng)使用氫時(shí)，催化劑一般是必要的，優(yōu)選的催化劑是鈀、鎳和鉑。氫可以用氫供體優(yōu)選甲酸、甲酸三乙胺低共熔混合物、環(huán)己烯或環(huán)己二烯來(lái)替代。
然后如上所述，可以(部分)水解所得到的產(chǎn)物。
根據(jù)另一種合成方法，式(I)的化合物可以通過(guò)還原相應(yīng)的式(V)的化合物來(lái)獲得
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z，R7如式(I)中定義，并且Pg代表-COR8基的保護(hù)基，R代表OH。
通常，當(dāng)Pg是芐基或取代的芐基時(shí)，該反應(yīng)可以在Pd/C或鎳或鈀存在下，通過(guò)氫化或轉(zhuǎn)移氫化來(lái)進(jìn)行，該反應(yīng)也可以用路易斯酸例如三氯化鋁和富電芳香族化合物例如茴香醚來(lái)進(jìn)行，當(dāng)Pg是三甲基甲硅烷乙基時(shí)，該反應(yīng)可以用氟化物離子來(lái)進(jìn)行，當(dāng)Pg是單或聚甲氧基芐基時(shí)，該反應(yīng)可以用氧化劑例如硝酸鈰銨來(lái)進(jìn)行。式(V)的化合物可以通過(guò)相應(yīng)的式(VI)的化合物
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z如式(I)中定義且Pg代表-COR8官能團(tuán)的保護(hù)基， 與式(VII)的化合物的反應(yīng)來(lái)獲得 Hal-R7 (VII) 其中Hal代表鹵素原子并且R7如式(I)中定義。
通常，該反應(yīng)是在無(wú)機(jī)堿例如碳酸或碳酸氫鈉、鉀或銫或者有機(jī)堿例如三乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯或1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯存在下，在極性溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行的。
式(VI)的化合物可以通過(guò)與堿，例如氫氧化鈉或鋰反應(yīng)，將相應(yīng)的被保護(hù)的式(VIII)的化合物皂化來(lái)獲得
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z如式(I)中定義，Pg代表-COR8官能團(tuán)的保護(hù)基，Pg′代表COOR7官能團(tuán)的保護(hù)基。
式(VIII)的化合物可以通過(guò)將相應(yīng)的式(IX)
與式(X)的化合物偶合來(lái)獲得 CH2(COPg)(COOPg′) (X) 其中Ha l代表鹵素原子，R9和R10與和它們相連的N原子以及(X)的碳原子一起形成由N，Z和R6形成的所期望的環(huán)。
通常，該反應(yīng)是在堿性條件下，用無(wú)機(jī)堿例如碳酸鈉、鉀或銫，在相轉(zhuǎn)移催化劑例如溴化四丁基銨、氯化三乙基芐基銨或季銨氯化物(aliquat)存在下進(jìn)行的。
本發(fā)明的方法也可以包括分離所獲得的式(I)產(chǎn)物的附加步驟。
起始產(chǎn)品和/或試劑可以是商業(yè)上購(gòu)買(mǎi)的，或者可以由技術(shù)人員通過(guò)使用或改進(jìn)下面實(shí)驗(yàn)部分所公開(kāi)的方法很容易即可制得。
根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步的目的，本發(fā)明也關(guān)注如上述定義的式(I)的化合物在制備在需要的人類(lèi)患者的血液中減少循環(huán)的淋巴細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方法，這種藥物適合作為免疫抑制/阻抑劑。更優(yōu)選地，這種藥物特別適合用于治療和/或預(yù)防移植排斥、組織移植排斥、自身免疫性疾病、炎性和慢性炎性疾病包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、花粉癥、牛皮癬、心肌炎、過(guò)敏性皮炎、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、炎癥腸病、糖尿病、腎小球性腎炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多器官衰竭、敗血癥、肺炎、視神經(jīng)炎、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸窘迫綜合征、缺血再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病、與炎癥有關(guān)的感染、病毒性炎癥、流感、肝炎、急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性支氣管炎、再狹窄、肉芽腫病、肉樣瘤病、麻風(fēng)病、硬皮病、阿爾茨海默病以及與受損血管完整性有關(guān)的疾病、癌癥、血管產(chǎn)生失調(diào)、血管新生過(guò)多，特別是癌轉(zhuǎn)移和其他疾病。
所述血管產(chǎn)生失調(diào)或血管新生過(guò)多選自視血管生成性疾病，選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜新生血管、黃斑變性。
所述癌癥選自實(shí)體瘤、造血性癌癥和瘤轉(zhuǎn)移。
更優(yōu)選地，所述藥物用于治療和/或預(yù)防組織移植排斥。
根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明也關(guān)注式(I)的化合物在制備施用于需要的患者與鞘氨醇磷酸鹽受體相互作用，優(yōu)選用作人S1P1受體的選擇性激動(dòng)劑的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，這種藥物對(duì)于S1P3受體基本沒(méi)有活性。
根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明也關(guān)注治療方法，包括施用有效量的本發(fā)明的化合物來(lái)治療和/或預(yù)防上述疾病或病癥。
本發(fā)明也提供與S1P受體相互作用，優(yōu)選作為激動(dòng)劑，優(yōu)選與S1P1受體選擇性相互作用的方法，包括給需要的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，這些方法與S1P3受體基本上沒(méi)有任何相互作用。
鑒定需要治療上述疾病和病癥的那些受試者在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識(shí)范圍內(nèi)。本領(lǐng)域的臨床醫(yī)生通過(guò)使用臨床檢驗(yàn)、身體檢查和藥物/家族病史，很容易即可鑒定需要治療的那些受試者。
治療有效量是作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的主治醫(yī)師，通過(guò)使用常規(guī)的技術(shù)并通過(guò)觀察類(lèi)似情況下獲得的結(jié)果很容易即可確定的。在確定治療有效量時(shí)，主治醫(yī)師要考慮很多因素，包括但不限于個(gè)體的物種；其大小、年齡和一般健康；所涉及的具體疾?。粻可娴某潭然蚣膊〉膰?yán)重度；個(gè)體的反應(yīng)；所施用的具體化合物；施用方式；所施用的制劑的生物利用性質(zhì)；所選擇的給藥方案；聯(lián)合用藥；和其他相關(guān)情況。
達(dá)到期望的生物效應(yīng)所需的式(I)的化合物的量是不同的，取決于很多因素，包括，所施用的藥物的劑量、所使用的化合物的化學(xué)性質(zhì)(例如，疏水性)、化合物的效力、疾病的類(lèi)型、患者的患病情況以及給藥途徑。
一般情況下，本發(fā)明的化合物可以在包含0.1至10％w/v的化合物的生理緩沖水溶液中提供，用于胃腸外施用，典型的劑量是每日1μg/kg至0.1g/kg體重；優(yōu)選的劑量范圍是每日0.01mg/kg至10mg/kg體重。成人的優(yōu)選每日劑量包括1、5、50、100和200mg，兒童為等效劑量。所施用的藥物的優(yōu)選劑量取決于很多變量，例如疾病或病癥的類(lèi)型和發(fā)展程度、特定患者的總體健康情況、所選擇的化合物的相對(duì)生物有效性和該化合物賦形劑的制劑，以及其給藥途徑。
本發(fā)明的化合物能夠以單位劑型施用，其中術(shù)語(yǔ)“單位劑量”是指能施用于患者的單一劑量，其可以容易地加工和包裝，保持包含活性化合物本身的物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量，或者如下文所述，作為藥學(xué)可接受的組合物。這樣，典型的每日劑量是0.01至10mg/kg體重。作為一般指導(dǎo)，人的單位劑量是每日0.1mg至1000mg。優(yōu)選地，單位劑量是1至500mg，每日施用1到4次，更優(yōu)選1mg至300mg，每日一次。本文提供的化合物可以通過(guò)與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑混合，配制成藥物組合物。這些組合物可以制備成用于口服，特別是片劑或膠囊的形式；或用于胃腸外施用，特別是液體溶液、混懸液或乳劑的形式；或鼻內(nèi)，特別是粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或皮膚，例如局部或通過(guò)透皮貼劑，或者眼部施用，或者陰道內(nèi)或子宮內(nèi)施用，特別是陰道栓劑的形式，或通過(guò)直腸施用。
該組合物可以方便地以單位劑型來(lái)施用，并可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任意方法來(lái)制備，例如，如RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams&WilkinsPhiladelphia，PA，2000所述?？梢园ㄋ帉W(xué)上相容的粘合劑和/或輔助物質(zhì)作為組合物的一部分。口服組合物一般包含惰性稀釋劑載體或可食用載體。
片劑、丸劑、粉末劑、膠囊、含片等等可以包含一種或多種下列任意成分，或類(lèi)似性質(zhì)的化合物粘合劑例如微晶纖維素或西黃蓍膠；稀釋劑例如淀粉或乳糖；崩解劑例如淀粉和纖維素衍生物；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂；助流劑例如膠狀二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可以是一般是由明膠混合物任選與增塑劑制成的硬膠囊或軟膠囊的形式，以及淀粉膠囊。此外，劑量單元可以包含各種改變劑量單元物理形式的其他物質(zhì)，例如糖、蟲(chóng)膠或腸內(nèi)吸收劑的包衣。其他口服劑型糖漿或酏劑可以包含甜味劑、防腐劑、染料、著色劑和調(diào)味劑。此外，所述活性化合物可以摻入到速溶、釋放改變或持續(xù)釋放制劑和制品中，其中持續(xù)釋放制劑優(yōu)選是雙峰的。
優(yōu)選的制劑包括藥物組合物，其中本發(fā)明的化合物配制成用于口服或胃腸外施用，或者更優(yōu)選地，是將本發(fā)明的化合物配制成片劑的那些。優(yōu)選的片劑包含任意組合的乳糖、玉米淀粉、硅酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。本發(fā)明的一個(gè)方面也公開(kāi)了本發(fā)明的化合物可以配制到食品或液體中。
施用的液體制劑包括無(wú)菌水或非水溶液、混懸液和乳劑。液體組合物也可以包含粘合劑、緩沖劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等等。非水溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸酯共聚物、植物油例如橄欖油，以及有機(jī)酯類(lèi)例如油酸乙酯。水性載體包括醇和水的混合物、水凝膠、緩沖介質(zhì)和鹽水。特別地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是有用的賦形劑，可以控制活性化合物的釋放。靜脈用載體可以包括液體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑例如基于Ringer′s右旋糖的那些等等。這些活性化合物的其他可能有用的胃腸外遞送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)和脂質(zhì)體。
施用的可替代方式包括吸入用制劑，其包括這樣的方法例如干粉末、氣霧劑或滴劑。它們可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或者用于以滴鼻劑形式施用的油性溶液，或者鼻內(nèi)使用的凝膠。用于口腔含化的制劑包括，例如錠劑或軟錠劑，也可以包括芳香基質(zhì)，例如蔗糖或阿拉伯膠，以及其他賦形劑例如甘膽酸鹽。適合直腸施用的制劑優(yōu)選是與固體基質(zhì)載體例如可可脂以單位劑量的栓劑存在的，可以包括水楊酸鹽。皮膚局部使用的制劑優(yōu)選采用軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可以使用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類(lèi)或它們的組合。適合經(jīng)皮施用的制劑可以以分離的貼劑存在，可以是溶于和/或懸浮于聚合物或粘性物質(zhì)的親脂性乳劑或緩沖液、水溶液。
可替代的施用方法也包括眼部施用可接受的溶液、軟膏或其他制劑。
根據(jù)一個(gè)特別的方面，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)如上述討論的皮膚、眼部或吸入途徑施用。當(dāng)這些制劑確保是局部治療時(shí)，它們是特別有利的，不會(huì)發(fā)生全身施用途徑所伴發(fā)的淋巴細(xì)胞減少。
根據(jù)下列對(duì)示例性的實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其他特征將會(huì)變得顯而易見(jiàn)，這些實(shí)施方案是用于解釋本發(fā)明，而非意欲對(duì)其進(jìn)行限制。
中間體的制備 2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸的制備 合成路線(xiàn)
將碘的少許晶體加入到包含鎂屑(25.17g，1.035mol)的四氫呋喃(1400mL)中。在60-70℃下加熱該混合物。向該反應(yīng)混合物中滴加4-溴-2-氟聯(lián)苯基(200g，0.797mol)的四氫呋喃(600mL)溶液并回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后冷卻至-20℃。讓二氧化碳?xì)怏w通過(guò)該反應(yīng)混合物45分鐘。用3N HCl(500mL)處理該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑得到固體，用二乙醚(2x200mL)洗滌，然后干燥，得到2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸。
4-(環(huán)丙基甲基)苯甲酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)的Grignard反應(yīng)方法，在四氫呋喃(60mL)中由環(huán)丙基溴(12g，0.099mol)和鎂屑(3.0g，0.123mol)制備溴化環(huán)丙基鎂的溶液。將該反應(yīng)溶液冷卻至5℃，在10-15℃下在15分鐘的時(shí)間里向其中加入4-溴苯甲醛(15.0g，0.081mol)的四氫呋喃(30mL)溶液。用氯化銨水溶液處理該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。減壓濃縮有機(jī)層，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目)純化殘留物，得到(4-溴苯基)-環(huán)丙基甲醇。
用三乙基甲硅烷(30mL)和三氟乙酸(30mL)處理(4-溴苯基)環(huán)丙基甲醇(15.0g)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，乙酸乙酯∶正己烷3∶97)純化殘留物，得到1-溴-4-環(huán)丙基甲基苯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將1-溴-4-環(huán)丙基甲基苯(10g，0.047mol)的四氫呋喃(20mL)溶液加入到鎂屑(2.5g，0.1mol)的四氫呋喃(20mL)液中，產(chǎn)生Grignard反應(yīng)試劑，將其冷卻至5℃并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(8.0g，0.109mol)。將該反應(yīng)混合物在10℃下攪拌1小時(shí)。然后用氯化銨水溶液處理，用乙酸乙酯(50mL)萃取。減壓濃縮有機(jī)層。
殘留物溶于四氫呋喃(240mL)，用鉻酸溶液(25mL)處理，室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取。減壓濃縮有機(jī)層。通過(guò)常用的酸-堿處理純化殘留物，得到4-(環(huán)丙基甲基)苯甲酸。
4-異丁?；郊姿岬闹苽? 合成路線(xiàn)
通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)的Grignard反應(yīng)方法，在四氫呋喃(150mL)中由異丙基溴(41.0g，0.33mol)和鎂屑(10.0g，0.41mol)制備溴化異丙基鎂的溶液。在-20℃下，在30分鐘的時(shí)間里將該反應(yīng)溶液加入到4-甲酰苯甲酸(5.0g，0.033mol)的四氫呋喃(50mL)溶液中。然后將其在-20℃下攪拌1小時(shí)，然后用氯化銨水溶液(150mL)處理。分離有機(jī)層并減壓濃縮。將殘留物溶于四氫呋喃(60mL)，用重鉻酸鈉(1.5g，0.006mol)的水溶液(8mL)和濃硫酸(2mL)處理該溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥有機(jī)層并減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯∶正己烷混合物中重結(jié)晶，得到4-異丁?；郊姿?。
4′-氟聯(lián)苯基-4-甲酸的制備 步驟I 合成路線(xiàn)
將碳酸鈉(3.3g，0.031mol)的去礦物質(zhì)水(25mL)溶液加入到包含4-氟溴苯(4.55g，0.026mol)，苯基硼酸(3.3g，0.027mol)，乙酸Pd(II)(18mg)和三苯基膦(65mg)的正丙醇(50mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在80-90℃下攪拌1小時(shí)。使其冷卻至室溫。加入去礦物質(zhì)水(100mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取水層。濃縮有機(jī)層，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，乙酸乙酯∶正己烷10∶90)純化殘留物，得到4-氟聯(lián)苯。
步驟II 合成路線(xiàn)
在5℃下將無(wú)水氯化鋁(6.0g，0.045mol)逐份加入到4-氟聯(lián)苯(4.0g，0.023mol)和乙酰氯(4.0g，0.051mol)的混合物的二氯甲烷(40mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用去礦物質(zhì)水(20mL)和二氯甲烷使反應(yīng)停止。分離有機(jī)層并減壓濃縮。將四氫呋喃(40mL)加入到殘留物中。加入氫氧化鈉(4.0g，0.1mol)的水溶液(12mL)，然后加入高錳酸鉀(4.0g，0.025mol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，通過(guò)硅藻土床過(guò)濾。濃縮濾液，向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(20mL)，用1N HCl將pH調(diào)至～2。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水層。用鹽水(1x15mL)洗滌合并的乙酸乙酯層，并用硫酸鈉干燥。除去乙酸乙酯，得到粗物質(zhì)，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，乙酸乙酯∶正己烷)純化，得到4′-氟聯(lián)苯基-4-甲酸。
2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
將3-氯-2-甲基丙烯(2.1mL，0.021mol)加入到攪拌的4-羥基苯甲酸乙酯(3g，0.018mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中。加入碳酸鉀(3.2g，0.023mol)，將該混合物在90℃下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水層。用去礦物質(zhì)水(2x15mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去乙酸乙酯，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，90∶10)純化，得到4-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯甲酸乙基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將4-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯甲酸乙基酯(15g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(150mL)的混合物在回流下加熱9小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)使用氫氧化鈉水溶液變成堿性(pH～10)。用甲苯(2x20mL)洗滌水層，然后用2N HCl變成酸性(pH～2)。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水層。用鹽水(1x15mL)洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到暗棕色液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，80∶20)純化，得到4-羥基-3-(2-甲基丙-2-烯基)苯甲酸乙基酯。
步驟-III 合成路線(xiàn)
將甲酸(12mL)和4-羥基-3-(2-甲基丙-2-烯基)苯甲酸乙基酯(4.8g，0.022mol)的混合物在110℃下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去甲酸。向殘留物中加入去礦物質(zhì)水，并用二氯甲烷(3x15mL)萃取水層。用去礦物質(zhì)水(1x15mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水(1x15mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，90∶10)純化，得到2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸乙基酯。
步驟-IV 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(0.78g，0.0195mol)的水溶液(10mL)加入到2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙基酯(3.9g，0.018mol)的乙醇溶液(30mL)中。該反應(yīng)混合物在75℃下加熱4.5小時(shí)。減壓除去乙醇。向殘留物中加入去礦物質(zhì)水并用1N HCl將pH調(diào)至～3。過(guò)濾由此得到的固體，用去礦物質(zhì)水洗滌，并減壓干燥，得到2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酸。
1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酸的制備 步驟-I&步驟-II 合成路線(xiàn)
在-30℃下，將5-氰基-1-氧代-2-苯并呋喃(75.0g，0.47mol)原位加入到制備好的碘化甲基鎂(470.5g，2.83mol)的四氫呋喃Grignard溶液中，并在-30℃下攪拌1小時(shí)。用氯化銨溶液使該反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取水層。用去礦物質(zhì)水(1x40mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水(1x30mL)洗滌，最后用硫酸鈉干燥。減壓除去乙酸乙酯，得到粘性液體通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，80∶20)純化，得到3-羥基甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)芐腈。
在0-5℃下將正磷酸(147.5mL)和去礦物質(zhì)水(29.5mL)的混合物加入到攪拌的3-羥基甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)芐腈(29.5g，0.154mol)的甲苯溶液(300mL)中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.0小時(shí)。分離甲苯層，用甲苯(3x 50mL)萃取水層。用飽和的碳酸氫鈉溶液(1x40mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用去礦物質(zhì)水(1x40mL)洗滌。減壓蒸發(fā)甲苯層，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目)純化，得到1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-腈。
步驟-III 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(0.09mol)的水溶液(15mL)加入到攪拌的1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-腈(1.5g，0.0087mol)的乙醇溶液(10mL)中。該反應(yīng)混合物在85℃下加熱1.5小時(shí)。減壓除去乙醇。向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(15mL)并用乙酸乙酯洗滌水層。使用1NHCl將水層變成酸性(pH～3)，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用去礦物質(zhì)水(1x 10mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水(1x10mL)洗滌，最后用硫酸鈉干燥。除去乙酸乙酯，得到1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酸。
制備4-(3-取代的-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基甲醇衍生物的一般方法 4-[3-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基甲醇的制備 步驟I 合成路線(xiàn)
將氰化銅(I)(10.69g，0.12mol)和碘化鉀(6.21g，0.037mol)加入到攪拌的4-溴-2-氟聯(lián)苯(10g，0.040mol)的吡啶溶液(10mL)中。該反應(yīng)混合物在150-152℃下加熱，餾出5mL吡啶，繼續(xù)在150-152℃下加熱24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至95-100℃，向其中加入甲苯(100mL)。將其冷卻至35-40℃，加入氨水溶液(25％，100 mL)。在攪拌0.5小時(shí)后，分離甲苯層，用氨水溶液(2x 50mL)洗滌，然后用去礦物質(zhì)水(3x100mL)洗滌。甲苯層用活性炭吸附，并濃縮，得到2-氟聯(lián)苯基-4-腈。
步驟II 合成路線(xiàn)
將2-氟聯(lián)苯基-4-腈(1.97g，0.01mol)，鹽酸羥胺(2.09g，0.03mol)和碳酸氫鈉(4.2g，0.05mol)的甲醇(50mL)溶液加熱至回流7小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。用甲醇(20mL)洗滌該固體。濃縮合并的甲醇溶液至干燥，得到2-氟-N-羥基聯(lián)苯基-4-甲脒，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
步驟III 合成路線(xiàn)
將1-羥基苯并三唑水合物(1.35g，0.01mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(1.95g，0.01mol)加入到攪拌的4-羥基甲基苯甲酸(1.52g，0.01mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中。將2-氟-N-羥基聯(lián)苯基-4-甲脒(2.3g，0.01mol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后在130-140℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入去礦物質(zhì)水(60mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水層。用去礦物質(zhì)水(2x10mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水(1x20mL)洗滌，最后用硫酸鈉干燥。減壓除去乙酸乙酯，得到粗液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，乙酸乙酯∶正己烷30∶70)純化，得到{4-[3-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}甲醇。
制備4-(5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲醇衍生物的一般方法 4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇的制備 合成路線(xiàn)
將4-三氟甲基苯甲酸(6g，0.032mol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(6.05g，0.0315mol)和1-羥基-苯并三唑水合物(4.82g，0.032mol)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入N-羥基-4-羥基甲基-芐脒(6.97g，90％，0.038mol)，將該反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后恢復(fù)至室溫，減壓除去溶劑。向殘留物中加入碳酸氫鈉的水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，65∶35)純化殘留物，得到4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇。
(Z)-4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛的制備 步驟-I 使用(呋喃-2-基)甲氧基亞胺基乙酸和N-羥基-4-羥基-甲基芐脒，通過(guò)稍早所述的相同一般方法制備(Z)-呋喃-2-基-[3-(4-羥基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲酮-O-甲基肟。
步驟-II 合成路線(xiàn)
在-78℃下，在15分鐘的時(shí)間里將二甲亞砜(1.1g，0.014mol)加入到草酰氯(1.0g，0.0079mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在-78℃下，在15分鐘的時(shí)間里將(Z)-呋喃-2-基-[3-(4-羥基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲酮-O-甲基肟(1.0g，0.003mol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，然后加入N，N-二異丙基乙胺(3mL)。在1到2小時(shí)的時(shí)間里將該反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫。然后用飽和的氯化銨水溶液(5mL)處理該反應(yīng)混合物。分離二氯甲烷層并減壓濃縮，得到產(chǎn)物，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，70∶30)純化，得到(Z)-4-[5-(呋喃-3-基)甲氧基-亞胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛。
哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的制備 步驟I 合成路線(xiàn)
將碳酸鉀(79.22g，0.572mol)和溴化四丁基銨(6.16g，0.019mol)加入到芐基-二-(2-氯乙基)胺(47.5g，0.205mol)和丙二酸二乙酯(30.62g，0.191mol)的N，N-二甲基甲酰胺(450mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1.5小時(shí)，然后減壓濃縮。用去礦物質(zhì)水(200mL)處理殘留物，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水層。用鹽水(1x40mL)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯80∶20)純化，得到1-芐基哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
步驟II 合成路線(xiàn)
向芐基哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(21.5g，0.067mol)的乙醇(300mL)溶液中加入5％Pd/C(25g，50％濕度)。將該反應(yīng)混合物在40psi壓強(qiáng)的氫氣下攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，濃縮濾液，得到粗粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，甲醇∶二氯甲烷10∶90)純化，得到呈淡黃色油狀的哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
制備哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的替代方法 步驟I 合成路線(xiàn)
在-70℃下，將二異丙基酰胺鋰(6.5mL 25％的四氫呋喃溶液，0.013mol)加入到N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.5mL，0.030mol)和哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(3g，0.0117mol)的干燥四氫呋喃(40mL)溶液中。在攪拌30分鐘后，將該溫度升高至-40℃。再將該反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，讓二氧化碳通過(guò)其起泡。將該反應(yīng)混合物緩慢恢復(fù)至0℃，用飽和的氯化銨水溶液(10mL)處理。分離有機(jī)層并濃縮。用碳酸氫鈉水溶液(20mL)處理殘留物。用正己烷(2x10mL)洗滌水層，然后用2N HC l酸化至pH～5，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基4-乙基酯。
步驟II 合成路線(xiàn)
將HC l(40mL)的乙醇溶液加入到哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基4-乙基酯(2.35g，0.0078mol)中，將該反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的鹽酸鹽。
二羧酸的制備 方法-A 1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在0-5℃下，將甲磺酰氯(1.07g，0.009mol)加入到攪拌的4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(2g，0.0062mol)和三乙胺(1.25g，0.0124mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在10℃下攪拌20分鐘，然后用去礦物質(zhì)水(10mL)處理。分離二氯甲烷層，用二氯甲烷(2x15mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到粗甲磺酸產(chǎn)物。
向攪拌的該甲磺酸鹽的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.2g，0.009mol)和哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(1.7g，0.007mol)。該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)，然后減壓濃縮。向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(15mL)，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水層。減壓濃縮合并的有機(jī)層，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯75∶25)純化殘留物，得到1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(0.86g，0.0215mol)的水溶液(10mL)加入到攪拌的1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(2.3g，0.004mol)的乙醇(50mL)和四氫呋喃(10mL)的混合溶液中。反應(yīng)混合物回流20小時(shí)，然后減壓濃縮。用3N HCl將殘留物酸化至pH～2。過(guò)濾由此生成的固體，用甲醇∶乙醚(30mL，10∶90)的混合物洗滌，然后用四氫呋喃(20mL)洗滌，干燥，得到1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(例如，14)。
方法-B 1-{4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
將(Z)-4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛(0.7g，0.0023mol)加入到二乙基哌啶-4，4-二羧酸酯(0.5g，0.002mol)的乙酸(1mL)和甲醇(30mL)的混合溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下，在30分鐘的時(shí)間里逐份將氰基氫硼化鈉(0.1g，0.0016mol)的甲醇(10mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用氫氧化銨(3mL)處理殘留物，并用二氯甲烷(50mL)萃取。濃縮有機(jī)層，將殘留物溶于四氫呋喃(5mL)和乙醇(10mL)的混合物中。向該混合物中加入氫氧化鈉(1.0g，0.025mol)的水溶液(10mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮。用3N HCl將該殘留物酸化至pH～2，得到灰白色固體，過(guò)濾，用乙酸乙酯(3x5mL)洗滌并干燥，得到(Z)-1-{4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
如前述方法所述，二乙基酯衍生物水解成相應(yīng)的二酸(例如，22)。
可以進(jìn)行二酯的部分水解，以導(dǎo)致生成單酸酯(例如，52)。
通過(guò)方法A或通過(guò)方法B制備實(shí)施例1-37。




M-，ES I陰離子模式。
二羧酸酯衍生物的制備 1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(2，2-二甲基丙酰-氧基甲基)酯的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在0℃下，將亞硫酰氯(20mL，0.274mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到攪拌的4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(32g，0.092mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)，然后減壓濃縮。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(150mL)中和殘留物，得到固體，過(guò)濾，用正己烷(150mL)洗滌，得到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將二異丙基乙胺(23.5mL，0.136mol)和二乙醇胺(14.2g，0.135mol)加入到攪拌的3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑(33g，0.090mol)的N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2.5小時(shí)，減壓除去溶劑，用去礦物質(zhì)水(200mL)處理殘留物，得到固體，過(guò)濾，用正己烷(150mL)和二乙醚(100mL)洗滌，得到2-[{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}(2-羥基乙基)氨基]乙醇。
步驟-III 合成路線(xiàn)
在0℃下，將亞硫酰氯(52mL，0.716mol)滴加到攪拌的2-[{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}(2-羥基乙基)-氨基]乙醇(31g，0.0715mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)。減壓除去過(guò)量的亞硫酰氯，在室溫下加入氫氧化鈉水溶液(4N，150mL)使殘留物變堿性(pH～9)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯7∶3)純化，得到二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}胺。
步驟-IV 合成路線(xiàn)
將碳酸鉀(22.4g，0.162mol)和溴化四丁基銨(30.5g，0.095mol)加入到攪拌的二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐胺(28g，0.059mol)和丙二酸二芐酯(15.3g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在100℃下加熱4小時(shí)并減壓濃縮。用去礦物質(zhì)水(200mL)，然后用鹽水(25mL)處理殘留物，用四氫呋喃(2x150mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)純化，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯。
步驟-V 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(1.7g，0.043mol)的水溶液(50mL)加入到攪拌的1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯(18.3g，0.027mol)的四氫呋喃(150mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮。用稀鹽酸將殘留物酸化至pH～6，得到固體，過(guò)濾，用二乙醚(100mL)洗滌，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單芐基酯。
步驟-VI 合成路線(xiàn)
將碳酸鈉(0.125g，0.0012mol)加入到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單芐基酯(0.35g，0.00059mol)的N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將特戊酸氯甲酯(0.187g，0.0012mol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后在65℃下加熱4小時(shí)。用去礦物質(zhì)水(5mL)處理該反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯(2x5mL)中萃取。將氯化鈉(0.25g)加入到乙酸乙酯層中并攪拌15分鐘。將去礦物質(zhì)水(5mL)加入到乙酸乙酯層中，分離該層。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯層。減壓除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)純化，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)酯。
步驟-VII 合成路線(xiàn)
向1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(2，2-二甲基-丙?；?氧甲基)酯(0.37g，0.00052mol)的乙醇和乙酸乙酯(20mL，1∶1)的混合溶液中加入5％Pd/C(0.133g)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，氫氣通過(guò)其起泡。該過(guò)程持續(xù)2.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土床過(guò)濾反應(yīng)混合物，用四氫呋喃(2x 30mL)洗滌，減壓濃縮濾液，得到固體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，甲醇∶二氯甲烷15∶85)純化，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)--1，2，4--噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)酯(例如，39)。
1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(2，2-二甲基丙?；?氧甲基)酯的替代制備 N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向碳酸氫二-叔丁酯(6.2g 0.28mol)和鹽酸二(2-氯乙基)胺(5.5g 0.31mol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三乙胺(4.2mL0.3mol)。然后通過(guò)加入三乙胺(0.5mL)將pH調(diào)節(jié)至9-9.5，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈欤昧蛩徭V干燥并減壓濃縮，得到粗N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二芐基酯
將N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.22g 5mmol)，丙二酸二芐酯(1.42g 5mmol)，碳酸鉀(1.38g 10mmol)和溴化四丁基銨(0.5g 1.55mmol)混合物的甲苯(20mL)溶液回流下加熱。在回流2小時(shí)后再加入另一份的溴化四丁基銨(0.5g 1.55mmol)(2次)。再加熱2小時(shí)后(共加熱6小時(shí))，將該混合物冷卻恢復(fù)至室溫，加入乙醚(50mL)。用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜純化，得到油狀的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二芐基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基酯
向用水/冰浴冷卻的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二芐基酯(3.59g 7.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加氫氧化鉀(0.68g 85％10mmol)的水溶液(29mL)。將該混合物在冷卻下再攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫，并用乙酸(1.05eq)酸化。在減壓濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于異丙醚，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到呈油狀的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
在室溫下將哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基酯(2.85g7.85mmol)，碳酸鉀(1.4g 10mmol)和溴頻哪酮(1.73mL 17mmol)的混合物的丁-2-酮溶液攪拌6小時(shí)。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在通過(guò)柱色譜純化后，將產(chǎn)物在庚烷中結(jié)晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔點(diǎn)60℃。
哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
向哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(250mg 0.54mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入氯化氫的異丙醇溶液(3mL 5-6N)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。在異丙醚中研磨該固體，得到鹽酸哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔點(diǎn)150℃。
二(2-氯乙基)芐胺
向用水/冰浴冷卻的二(2-羥基乙基)芐胺(19.5g 0.1mol)的硝基甲烷(150mL)溶液中加入亞硫酰氯(60mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在80℃下攪拌1.5小時(shí)。再用水/冰浴冷卻后，加入異丙醚(350mL)，使該鹽酸化物沉淀。過(guò)濾，用二異丙醚沖洗，干燥，得到鹽酸二(2-氯乙基)芐胺。
1-芐基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二芐基酯
用5N的氫氧化鈉水溶液使鹽酸二(2-氯乙基)芐胺(3.4g12.6mmol)的冰水溶液(10mL)變成堿性。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，得到二(2-氯乙基)芐胺。
將后者的一部分(2.5g)溶于乙酸乙酯/DMSO(1/125mL)。加入丙二酸二芐基酯(5.3g 18.6mmol)和碳酸鉀(5g，36mmol)，然后加入溴化四丁基銨的乙酸乙酯/DMSO(1/125mL)溶液，將該混合物在回流下加熱3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二乙醚，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜純化殘留物，得到1-芐基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二芐基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二芐基酯
向用水/冰浴冷卻的1-芐基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二芐基酯(19.6g 41.8mmol)和碳酸鈉(5.1g，48.1mmol)混合物的氯仿溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(11g，51.8mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并減壓濃縮。殘留物溶于二乙醚，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二芐基酯，靜止結(jié)晶。
熔點(diǎn)76℃ 哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-芐基酯
向用水/冰浴冷卻的哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二芐基酯(5.5g 15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入溶于水(40mL)的氫氧化鉀(0.9g 85％14mmol)。將該混合物在冷卻下攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫，用乙酸(1.05ew)酸化并減壓濃縮。加入水使該粗品結(jié)晶，過(guò)濾，溶于乙酸乙酯，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用庚烷結(jié)晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-芐基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
在60℃下，將哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-芐基酯(3.9g 8.8mmol)，碳酸鉀(1.83g 13mmol)和溴頻哪酮(2.31g13mmol)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻回室溫，用乙酸(13mmol)中和并減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并濃縮。在二乙醚中結(jié)晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔點(diǎn)114℃。
哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
將哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(1.6g 3mmol)和鋅(10.5g 0.16mol)混合物的四氫呋喃(25mL)溶液和1M乙酸銨的水溶液(13mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用四氫呋喃(20mL)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)clarcel過(guò)濾。用二氯甲烷稀釋濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到呈油狀的哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯。
1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯
如制備2-[{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}(2-羥基乙基)氨基]-乙醇的步驟I I所述，將哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯凝縮到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑上，用二乙醇胺替代哌啶-3，3-二羧酸3-芐基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯。該方法得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。
以類(lèi)似方式制備實(shí)施例38-47。

通過(guò)使用方法A或方法B也可以制備環(huán)烷烴衍生物的下列化合物。


1H-NMR數(shù)據(jù) 實(shí)施例1HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.64Hz，6H)；1.96(septet，J＝6.68Hz，1H)；2.60-2.72(br m，6H)；3.00-3.10(br s，2H)；3.77-3.82(br s，2H)；4.39(s，2H)；7.39(d，J＝8.16Hz，2H)；7.61-7.70(br s，2H)；8.10(d，J＝8.20Hz，2H)；8.16-8.23(br d，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例2HC l鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.77(s，3H)；1.81(s，3H)；2.38-2.50(br m，2H)；2.65-2.78(brd，2H)；3.10-3.25(br s，2H)；3.73-3.85(br s，2H)；4.43(s，2H)；4.89(d，J＝7.47Hz，2H)；5.41(t，J＝7.38Hz，1H)；7.10(d，J＝8.42Hz，2H)；7.58-7.69(s，2H)；8.15(d，J＝8.24Hz，4H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例3HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.40-2.80(br m，4H)；3.10-3.31(br s，2H)；3.62-3.83(br s，2H)；4.32-4.54(br s，2H)；7.45-7.55(m，3H)；7.62-7.77(m，5H)；8.03(d，J＝10.56Hz，1H)；8.10(d，J＝7.98Hz，1H)；8.21-8.29(brs，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例4游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.32-2.48(br m，2H)；2.59-2.71(br d，2H)；3.08-3.24(br s，2H)；3.63-3.76(br t，2H)；3.81&3.86(s，3H)；4.34-4.45(br s，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.60-7.68(br d，4H)；7.72(t，J＝7.77Hz，1H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.10(d，J＝8.02Hz，1H)；8.22-8.29(brs，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例5HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm) 0.22-0.29(m，2H)；0.56-0.62(m，2H)；0.99-1.14(m，1H)；2.20-2.30(m，2H)；2.55(d，J＝14.70Hz，2H)；2.65(d，J＝6.90Hz，2H)；3.07(t，J＝12.26Hz，2H)；3.54(d，J＝12.47Hz，2H)；4.28(s，2H)；7.47(d，J＝8.14Hz，2H)；7.56(d，J＝8.17Hz，2H)；8.12(d，J＝8.14Hz，2H)；8.22(d，J＝8.14Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例6HC l鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm) 0.23-0.29(m，2H)；0.56-0.62(m，2H)；1.00-1.09(m，1H)；2.21-2.39(m，2H)；2.54(d，J＝15.10Hz，2H)，2.65(d，J＝6.90Hz，2H)；2.90-2.99(br t，1H)；3.02-3.10(br t，1H)；3.54-3.64(brt，2H)；3.73-3.82(s，3H)；4.28(s，2H)；7.47(d，J＝8.16Hz，2H)；7.56(d，J＝8.20Hz，2H)；8.14(d，J＝8.21Hz，2H)；8.24(dd，J1＝8.17Hz，J2＝2.51Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例7HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.79(s，3H)；1.83(s，3H)；2.30-2.44(br m，2H)；2.57-2.67(brd，2H)；3.04-3.20(br m，2H)；3.63-3.73(brd，2H)；3.80&3.85(s，3H)；4.36(s，2H)；4.67(d，J＝6.76Hz，2H)；5.52(t，J＝6.72Hz，1H)；7.11(d，J＝8.85Hz，2H)；7.62(d，J＝6.68Hz，2H)；8.13-8.22(m，4H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例8游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 0.95(d，J＝6.65Hz，6H)；1.97(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.26-2.42(brm，2H)；2.62(d，J＝7.12Hz，2H)；2.60-2.69(br d，2H)；3.05-3.23(brm，2H)；3.62-3.73(br d，2H)；3.81&3.86(s，3H)；4.38(s，2H)；7.40(d，J＝8.20Hz，2H)；7.57-7.64(br，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.18-8.24(br，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例9游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.55(s，6H)；2.31-2.43(br t，2H)；2.54-2.64(br d，2H)；3.00-3.10(m，2H)；3.12(s，2H)；3.67-3.78(b r m，2H)；3.79&3.87(s，3H)；4.35(s，2H)；6.91(d，J＝8.37Hz，1H)；7.54(d，J＝7.62Hz，2H)；7.97-8.04(m，2H)；8.17(t，J＝7.52Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例10HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.56(s，6H)；2.30-2.45(br t，2H)；2.59-2.69(br d，2H)；3.01-3.12(br m，2H)；3.12(s，2H)；3.76(d，J＝10.26Hz，2H)；4.36(s，2H)；6.91(d，J＝8.37Hz，1H)；7.55(d，J＝7.40Hz，2H)；7.95-8.05(m，2H)；8.16(d，J＝7.54Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例11HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.24-2.40(br t，2H)；2.57(d，J＝14.34Hz，2H)；3.01-3.15(brt，2H)；3.56(d，J＝11.17Hz，2H)；4.31(s，2H)；6.94-7.07(m，2H)；7.45-7.55(m，1H)；7.64(d，J＝7.77Hz，2H)；7.73(d，J＝7.42Hz，2H)；8.25(d，J＝7.75Hz，2H)；8.28(d，J＝8.33Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例12HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6；400.13MHz；δppm) 2.33-2.47(br m，2H)；2.60-2.70(br t，2H)；3.15-3.28(br s，2H)；3.60-3.72(br d，2H)；4.39(s，2H)；7.20(t，J＝8.65Hz，2H)；7.62-7.71(m，4H)；7.80(d，J＝8.34Hz，2H)；8.24(d，J＝7.22Hz，2H)；8.29(d，J＝8.34Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例13HCl鹽 1H N MR(CDCl3+TFA+CD 3OD；400.13MHz；δppm) 2.32-2.49(br t，2H)；2.70(d，J＝13.62Hz，2H)；3.12-3.24(brs，2H)；3.75-3.82(br d，2H)；4.42(s，2H)；6.89(t，J＝8.67Hz，1H)；7.20(d，J＝6.20Hz，2H)；7.61(d，J＝6.29Hz，2H)；7.81(d，J＝8.15Hz，2H)；8.22(d，J＝6.44Hz，2H)；8.30(d，J＝8.16Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例14HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.27-2.42(br m，2H)；2.53-2.66(br d，2H)；3.00-3.18(br s，2H)；3.60-3.72(br d，2H)；4.34(s，2H)；7.59(d，J＝6.37Hz，2H)；7.86(d，J＝8.26Hz，2H)；8.24(d，J＝6.67Hz，2H)；8.35(d，J＝8.15Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例15HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm) 2.26(t，J＝13.10Hz，2H)；2.55(d，J＝14.74Hz，2H)；3.06(t，J＝12.70Hz，2H)；3.57(d，J＝12.26Hz，2H)；4.30(s，2H)；7.39-7.46(m，1H)；7.49(t，J＝7.60Hz，2H)；7.57(d，J＝8.06Hz，2H)；7.66(d，J＝7.36Hz，2H)；7.79(d，J＝8.25Hz，2H)；8.20-8.30(m，4H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例16HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.27-2.43(br t，2H)；2.62(br，J＝13.34Hz，2H)；3.05-3.20(br，2H)；3.59-3.72(br，2H)；4.36(s，2H)；7.43(d，J＝8.36Hz，2H)；7.61(d，J＝5.79Hz，2H)；8.23(d，J＝5.66Hz，2H)；8.28(d，J＝8.71Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例17HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.25(t，J＝12.69Hz，2H)；2.57(d，J＝14.67Hz，2H)；3.08(t，J＝12.35Hz，2H)；3.54(d，J＝12.14Hz，2H)；4.31(s，2H)；7.61(d，J＝8.00Hz，2H)；7.73(dd，J1＝11.87Hz，J2＝8.78Hz，1H)；7.82-7.89(m，1H)；8.18(d，J＝7.89Hz，3H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例18HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.30-2.45(br m，2H)；2.61-2.71(br d，2H)；3.10-3.21(br m，2H)；3.24(s，3H)；3.65-3.77(br d，2H)；4.39(s，2H)；7.54-7.65(brd，2H)；8.18(d，J＝8.16Hz，2H)；8.22-8.29(br，2H)；8.48(d，J＝8.24Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例19HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.55-1.70(m，2H)；1.80-1.93(m，2H)；2.09(d，J＝11.24Hz，2H)；2.25-2.40(br m，4H)；2.55(d，J＝14.62Hz，2H)；2.59-2.69(m，1H)；2.96-3.07(br t，2H)；3.07-3.16(m，1H)；3.56(d，J＝11.95Hz，2H)；4.28(s，2H)；7.27-7.33(m，4H)；7.56(d，J＝8.12Hz，2H)；8.13(d，J＝8.09Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例20HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.69(s，6H)；2.38-2.52(br s，2H)；2.65-2.78(br s，2H)；3.11-3.27(br s，2H)；3.74-3.89(br s，2H)；4.44(s，2H)；5.35(s，2H)；7.41(d，J＝7.91Hz，1H)；7.58-7.70(br s，2H)；8.12(s，1H)；8.22(d，J＝6.60Hz，3H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例21HC l鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D 2O；400.13MHz；δppm) 2.23-2.35(br t，2H)；2.53(d，J＝14.27Hz，2H)；3.10(t，J＝12.14Hz，2H)；3.54(d，J＝11.61Hz，2H)；4.28(s，2H)；4.50(q，J＝8.01Hz，2H)；7.13(d，J＝8.88Hz，2H)；7.59(d，J＝8.20Hz，2H)；8.21(dd，J1＝8.06Hz，J2＝4.02Hz，4H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例22HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm) 2.22-2.35(m，2H)；2.53(d，J＝14.44Hz，2H)；3.01(t，J＝11.94Hz，2H)；3.56(d，J＝12.43Hz，2H)；4.27(s，2H)；4.28(s，3H)；6.62-6.65(m，1H)；7.51(d，J＝3.80Hz，1H)；7.55-7.62(m，3H)；8.22(d，J＝8.20Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例23HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.35-2.47(br t，2H)；2.55(d，J＝14.59Hz，2H)；3.03(t，J＝12.12Hz，2H)；3.48-3.56(br m，2H)；4.10(s，2H)；4.29(s，2H)；7.2-7.28(m，3H)；7.32(d，J＝7.56Hz，2H)；7.41(d，J＝8.21Hz，2H)；7.71(d，J＝8.09Hz，2H)；8.14(d，J＝8.23Hz，2H)；8.24(d，J＝8.02Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例24HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；200.13MHz；δppm) 0.87(d，J＝6.74Hz，6H)；1.01-1.25(br s，3H)；1.35-1.75(brm，3H)；1.75-1.99(br s，2H)；2.05-2.35(br d，4H)；2.35-2.60(brd，2H)；2.79-3.18(br m，3H)；3.35-3.60(br d，2H)；4.23(s，2H)；7.51(d，J＝8.13Hz，2H)；8.04(d，J＝8.22Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例25HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.60-1.71(m，1H)；1.79(s，3H)；2.01-2.09(m，1H)；2.23-2.47(m，2H)；2.45-2.55(br m，6H)；2.70-2.79(br d，1H)；3.00-3.13(br s，2H)；3.60-3.73(b r s，2H)；4.33(s，2H)；4.77(s，1H)；4.83(s，1H)；7.30(s，1H)；7.64(s，2H)；8.10(s，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例26HCl鹽 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.55(s，6H)；2.48-2.55(br d，4H)；2.94-3.06(br m，2H)；3.42-3.50(m，2H)；4.27(s，2H)；5.14(s，2H)；7.28(d，J＝7.86Hz，1H)；7.87(d，J＝8.17Hz，2H)；8.00(s，1H)；8.09(d，J＝7.87Hz，1H)；8.27(d，J＝8.10Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例27HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 2.08-2.20(br t，2H)；2.42(d，J＝14.19Hz，2H)；3.00-3.13(brm，2H)；3.47(d，J＝11.91Hz，2H)；4.54(s，2H)；7.50-7.55(m，1H)；7.59(t，J＝7.43Hz，2H)；7.70(d，J＝8.00Hz，2H)；7.85(t，J＝8.06Hz，1H)；7.89(d，J＝8.24Hz，2H)；8.02(dd，J1＝11.18Hz，J2＝1.27Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.94Hz，J2＝1.40Hz，1H)；8.36(d，J＝8.24Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例28HC l鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.26(s，3H)；1.34(s，3H)；1.42-1.46(m，1H)；1.49(d，J＝10.13Hz，1H)；1.97-2.17(m，2H)；2.33-2.60(b r m，4H)；2.67-2.74(m，1H)；2.80-3.06(br m，3H)；3.32-3.40(m，2H)；3.46-3.56(br d，2H)；4.27(s，2H)；6.18(s，1H)；7.65(d，J＝8.15Hz，2H)；8.17(d，J＝8.15Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例29HC l鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm) 2.02-2.05(br t，2H)；2.42(d，J＝14.14Hz，2H)；3.04(t，J＝11.57Hz，2H)；3.42-3.54(br d，2H)；4.45(s，2H)；7.64(t，J＝7.71Hz，2H)；7.74-7.81(m，3H)；7.83(d，J＝7.24Hz，2H)；8.01(d，J＝8.26Hz，2H)；8.23(d，J＝8.20Hz，2H)；8.41(d，J＝8.28Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例30HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.22-2.36(br t，2H)；2.59(d，J＝14.49Hz，2H)；3.09(t，J＝12.28Hz，2H)；3.58(d，J＝12.21Hz，2H)；3.99(s，3H)；4.32(s，2H)；7.63(d，J＝8.05Hz，2H)；7.89-7.99(m，2H)；8.19(dd，J1＝8.55Hz，J2＝1.16Hz 1H)；8.28(d，J＝8.02Hz，2H)8.70(s，1H)；2個(gè)芳香質(zhì)子合并為6.5-7.53個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例31HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.22-2.40(br t，2H)；2.56(d，J＝14.20Hz，2H)；3.02(t，J＝11.30Hz，2H)；3.50-3.63(br d，2H)；4.12(s，2H)；4.29(s，2H)；7.09-7.17(br t，1H)；7.21-7.40(br m，5H)；7.61(d，J＝7.26Hz，2H)；7.85-7.95(br t，1H)；8.24(d，J＝7.12Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例32HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04-2.18(br t，2H)；2.43(d，J＝14.12Hz，2H)；3.00-3.15(br s，2H)；3.49(d，J＝11.86Hz，2H)；3.75(quintet，J＝6.82Hz，1H)；4.51(s，2H)；7.80(d，J＝8.14Hz，2H)；8.25(2d，J＝7.59Hz，4H)；8.38(d，J＝8.38Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例33HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 2.05-2.20(br t，2H)；2.41(d，J＝14.13Hz，2H)；2.96-3.13(brm，2H)；3.40-3.52(br d，2H)；4.20(s，2H)；4.49(s，2H)；7.15-7.25(br，1H)；7.25-7.38(m，2H)；7.54(d，J＝7.90Hz，2H)；7.78(d，J＝7.79Hz，2H)；8.17(d，J＝8.02Hz，2H)；8.21(d，J＝7.80Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例34HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.38-1.50(br t，3H)；2.07-2.20(br m，2H)；2.36-2.48(br d，2H)；2.97-3.12(br s，2H)；3.40-3.55(br d，2H)；4.16-4.28(brm，2H)；4.50(s，2H)；7.19-7.29(br d，2H)；7.76-7.86(br d，2H)；8.13-8.28(br m，4H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例35HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.39(s，9H)；2.25-2.38(br t，2H)；2.49-2.59(br d，2H)；2.94-3.05(br t，2H)；3.50-3.59(br d，2H)；4.29(s，2H)；7.60(d，J＝3.72Hz，2H)；7.62(d，J＝3.36Hz，2H)；8.14(d，J＝8.40Hz，2H)；8.23(d，J＝8.12Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例36HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.37(d，J＝6.04Hz，6H)；2.14-2.25(br t，2H)；2.40(d，J＝13.98Hz，2H)；2.95-3.08(m，2H)；3.45(d，J＝11.99Hz，2H)；4.48(s，2H)；4.84(quintet，J＝6.03Hz，1H)；7.22(d，J＝8.88Hz，2H)；7.84(d，J＝8.19Hz，2H)；8.16(d，J＝8.88Hz，2H)；8.20(d，J＝8.16Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例37HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.23-1.35(br m，1H)；1.37-1.55(m，4H)；1.79(d，J＝12.51Hz，1H)；1.84-1.97(br t，4H)；2.28(t，J＝13.06Hz，2H)；2.55(d，J＝14.66Hz，2H)；2.58-2.67(br m，1H)；3.00(t，J＝12.40Hz，2H)；3.55(d，J＝12.14Hz，2H)；4.29(s，2H)；7.41(d，J＝8.20Hz，2H)；7.59(d，J＝8.08Hz，2H)；8.13(d，J＝8.18Hz，2H)；8.23(d，J＝8.04Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例38游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.53(d，J＝5.34Hz，3H)；2.11(s，3H)；2.09-2.25(br t，1H)；2.25-2.32(br s，2H)；2.35-2.44(br d，1H)；2.46-2.59(br s，1H)；2.60-2.73(br s，1H)；3.13-3.21(br s，2H)；3.85-4.04(brs，2H)；6.89(q，J＝5.28Hz，1H)；7.41-7.53(m，4H)；7.55-7.68(m，4H)；7.99(dd，J1＝10.62Hz J2＝1.22Hz，1H)；8.06(d，J1＝8.09HzJ2＝1.30Hz，1H)；8.17(d，J＝8.09Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例39游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.22(s，9H)；2.20-2.31(br m，2H)；2.32-2.42(br d，2H)；2.55-2.66(br t，2H)；3.06-3.18(br s，2H)；3.94(s，2H)；5.87(s，2H)；7.42-7.57(m，5H)；7.6-7.69(m，3H)；8.01(d，J＝10.57Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.99Hz，J2＝1.13Hz，1H)；8.18(d，J＝8.09Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例40游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.19(s，3H)；2.22-2.38(br m，4H)；2.55-2.66(b r s，2H)；3.04-3.15(br s，2H)；3.94(s，2H)；4.98(s，2H)；7.42-7.70(m，8H)；8.01(d，J＝10.61Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.08Hz，J2＝1.23Hz，1H)；8.17(d，J＝8.14Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例41游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.31(d，J＝6.24Hz，6H)；2.22-2.42(brm，4H)；2.54-2.67(brt，2H)；3.03-3.18(br s，2H)；3.92(s，2H)；4.91(septet，J＝6.24Hz，1H)；5.85(s，2H)；7.42-7.69(m，8H)；8.01(dd，J1＝10.56Hz，J2＝1.30Hz，1H)；8.07(dd，J1＝8.04Hz，J 2＝1.42Hz，1H)；8.17(d，J＝8.12Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例42游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.32-1.55(m，6H)；1.57(d，J＝5.34Hz，3H)；1.71-1.82(br m，2H)；1.86-1.99(br m，2H)；2.10-2.20(br m，1H)；2.27-2.35(brs，2H)；2.37-2.45(br m，1H)；2.50-2.61(br s，1H)；2.65-2.75(brm，1H)；3.03-3.15(br s，2H)；3.85-3.98(br s，2H)；4.58-4.68(m，1H)；6.81(q，J＝5.20Hz，1H)；7.41-7.7(m，8H)；8.01(d，J＝10.64Hz，1H)；8.07(d，J＝7.97Hz，1H)；8.16(d，J＝8.10Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例43游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.47(d，J＝5.43Hz，3H)；2.07(s，3H)；2.10-2.30(br m，4H)；2.38-2.56(br m，4H)；3.54(s，2H)；3.74(s，3H)；6.87(q，J＝5.40Hz，1H)；7.42-7.54(m，5H)；7.59-7.67(m，3H)；8.02(d，J＝10.7Hz，1H)；8.07(d，J＝6.99Hz，1H)；8.12(d，J＝8.05Hz，2H) 實(shí)施例44游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.93(d，J＝6.17Hz，6H)；1.47(d，J＝4.83Hz，3H)；1.87-2.0(brm，1H)；2.07(s，3H)；2.12-2.23(br s，4H)；2.36-2.55(br m，4H)；2.57(d，J＝6.76Hz，2H)；3.53(s，2H)；3.73(s，3H)；6.83-6.92(brq，1H)；7.32(d，J＝7.51Hz，2H)；7.45(d，J＝7.35Hz，2H)；8.11(t，J＝6.49Hz，4H) 實(shí)施例45游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.32(d，J＝6.20Hz，6H)；2.13-2.25(br m，4H)；2.36-2.47(brd，2H)；2.48-2.57(br m，2H)；3.53(s，2H)；3.74(s，3H)；4.92(sept，J＝6.20Hz，1H)；5.79(s，2H)；7.41-7.53(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.67Hz，J2＝1.09Hz，1H)；8.07(dd，J1＝8.10Hz，J2＝1.29Hz，1H)；8.11(d，J＝8.12Hz，2H) 實(shí)施例46游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 2.12-2.23(br s，7H)；2.33-2.45(br s，2H)；2.47-2.57(br m，2H)；3.53(s，2H)；3.73(s，3H)；4.90(s，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.50Hz，1H)；8.08(d，J＝8.03Hz，1H)；8.12(d，J＝7.72Hz，2H) 實(shí)施例47為延胡索酸鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.32(d，J＝6.08Hz，12H)；2.17-2.26(br t，4H)；2.50-2.59(brs，4H)；3.59(s，2H)；4.92(quintet，J＝6.29Hz，2H)；5.78(s，4H)；6.82(s，2H)；7.42-7.54(m 5H)；7.60-7.69(m，3H)；8.01(d，J＝10.71Hz，1H)；8.09(d，J＝8.17Hz，1H)；8.12(d，J＝7.95Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例48HCl鹽 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.95(d，J＝6.66Hz，6H)；1.95(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.61(d，J＝7.21Hz，2H)；3.02(s，4H)；4.09-4.18(br s，1H)；4.33(s，2H)；7.39(d，J＝8.16Hz，2H)；7.59(d，J＝6.70Hz，2H)；8.10(d，J＝8.21Hz，2H)；8.18(d，J＝6.63Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例49游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.88-2.99(br m，2H)；2.99-3.09(br m，2H)；4.05-4.17(br s，1H)；4.32(s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.58-7.67(m，4H)；7.71(t，J＝7.81Hz，1H)；4個(gè)芳香質(zhì)子合并為7.93-8.30；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例50游離形式 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6；400.13MHz；δppm) 0.95(d，J＝5.99Hz，6H)；1.82-2.03(br m，1H)；2.57-2.72(m，7H)；2.79-2.9(br t，2H)；3.83-3.95(br t，1H)；4.27-4.41(br s，2H)；7.44-7.55(br d，2H)；7.77-7.87(br d，2H)；8.12-8.19(brd，2H)；8.19-8.26(br，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例51HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.80(br s，3H)；3.00-3.21(br d，4H)；3.94-4.10(br s，1H)；4.14-4.25(br d，1H)；4.50-4.60(br d，1H)；7.45-7.56(m，3H)；7.61-7.68(d，J＝6.87Hz，4H)；7.72(t，J＝7.75Hz，1H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.10(d，J＝7.99Hz，1H)；8.28(d，J＝6.32Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例52游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.78(s，3H)；2.92-3.18(br d，4H)；3.84&3.86(s，3H)；3.90-4.03(br t，1H)；4.10-4.23(br d，1H)；4.45-4.56(br d，1H)；7.44-7.57(m，3H)；7.60-7.69(br d，4H)；7.72(t，J＝7.69Hz，1H)；8.02(d，J＝10.42Hz，1H)；8.10(d，J＝8.03Hz，1H)；2個(gè)芳香質(zhì)子合并為8.20-8.70。1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例53游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.93(d，J＝6.63Hz，6H)；1.94(septet，J＝6.74Hz，1H)；2.40(s，3H)；2.57(d，J＝7.17Hz，2H)；2.82-2.91(br t，2H)；3.16-3.28(brs，2H)；3.28-3.38(br s，1H)；3.82(s，3H)；4.02-4.15(br s，2H)；7.33(d，J＝8.08Hz，2H)；7.59(d，J＝7.74Hz，2H)；8.11(d，J＝8.08Hz，2H)；8.19(d，J＝7.90Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例54游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.91(d，J＝6.55Hz，6H)；1.90(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.35(s，3H)；2.53(d，J＝7.14Hz，2H)；2.71-2.88(br m，4H)；3.55-3.65(brm，1H)；3.77(s，3H)；3.89(s，2H)；7.28(d，J＝8.20Hz，2H)；7.56(d，J＝8.07Hz，2H)；8.06(d，J＝8.14Hz，2H)；8.13(d，J＝8.11Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例55HC l鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.60Hz，6H)；1.89-1.99(m，2H)；2.27-2.52(m，4H)；2.59(d，J＝7.18Hz，2H)；2.59-2.65(m，1H)；3.72-3.83(m，1H)；4.26(s，2H)；7.36(d，J＝8.14Hz，2H)；7.60(d，J＝8.18Hz，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.22(d，J＝8.14Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例56HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm) 0.23-0.29(m，2H)；0.56-0.63(m，2H)；1.00-1.08(m，1H)；1.59-2.00(m，1H)；2.21-2.35(m，3H)，2.39-2.50(m，2H)；2.66(d，J＝6.96Hz，2H)；3.68-3.78(m，1H)；4.23(s，2H)；7.47(d，J＝8.20Hz，2H)；7.60(d，J＝8.15Hz，2H)；8.13(d，J＝8.20Hz，2H)；8.22(d，J＝8.15Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例57游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 0.95(d，J＝6.58Hz，6H)；1.64-1.80(br m，4H)；1.94(septet，J＝6.72Hz，1H)；2.12-2.18(br d，2H)；2.50-2.57(br d，2H)；2.58(d，J＝7.19Hz，2H)；3.06-3.16(br m，1H)；4.22(s，2H)；7.35(d，J＝8.12Hz，2H)；7.58(d，J＝8.15Hz，2H)；8.11(d，J＝8.12Hz，2H)；8.19(d，J＝8.16Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例58游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.63-1.80(br m，4H)；2.15(d，J＝9.60Hz，2H)；2.53(d，J＝10.84Hz，2H)；3.04-3.14(br m，1H)；4.23(s，2H)；7.42-7.54(m，3H)；7.57-7.64(br m，4H)；7.67(t，J＝7.85Hz，1H)；8.01(d，J＝10.63Hz，1H)；8.08(d，J＝8.15Hz，1H)；8.23(d，J＝8.10Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例59游離形式 1H NMR(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.68-1.90(br t，4H)；2.07-2.24(br d，2H)；2.53-2.64(br s，2H)；2.71(s，3H)；3.28-3.38(br s，1H)；4.18(d，J＝12.51Hz，1H)；4.45(d，J＝12.85Hz，1H)；7.42-7.54(m，3H)；7.57-7.63(brm，4H)；7.66(t，J＝7.81Hz，1H)；8.01(d，J＝11.40Hz，1H)；8.07(d，J＝8.17Hz，1H)；8.25(d，J＝7.90Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
中間體的制備 2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸的制備 合成路線(xiàn)
將碘的少許晶體加入到包含鎂屑(25.17g，1.035mol)的四氫呋喃(1400mL)中。將該混合物在60-70℃下加熱。向該反應(yīng)混合物中滴加4-溴-2-氟聯(lián)苯基(200g，0.797mol)的四氫呋喃(600mL)溶液并回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后冷卻至-20℃。讓二氧化碳?xì)怏w通過(guò)該反應(yīng)混合物45分鐘。用3N HCl(500mL)處理該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，得到固體，用二乙醚(2x200mL)洗滌，然后干燥，得到2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸。
4-(5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲醇衍生物的制備 4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇的制備 合成路線(xiàn)
將100g的2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸，93g的N-羥基-4-羥基甲基芐脒，85g的N-羥基苯并三唑，115g的N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺置入包含800mL N，N-二甲基甲酰胺的圓底燒瓶中。將該反應(yīng)混合物攪拌下加熱至130-140℃2-3小時(shí)，然后冷卻回20-25℃，過(guò)濾，用500mL二氯甲烷洗滌。真空蒸發(fā)濾液。在室溫和攪拌下，向所得到的粘稠漿體中加入200mL異丙醇和800mL去礦物質(zhì)水。過(guò)濾該漿體，用1000mL去礦物質(zhì)洗滌水。
將該固體加入到包含500mL環(huán)己烷的圓底燒瓶中。將所得到的漿體在室溫下攪拌10-15分鐘并過(guò)濾，用500+300mL的環(huán)己烷洗滌，抽吸干燥。然后在40-50℃下干燥產(chǎn)物，得到4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基}-甲醇。
在乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中精制上述粗產(chǎn)物。
制備4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基}甲醇的替代方法 合成路線(xiàn)
將三乙胺(52mL，0.373mol)加入到攪拌的2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸(40g，0.185mol)的四氫呋喃(800mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-15℃，在20分鐘的時(shí)間里加入異丁基氯甲酸酯(36.5mL，0.28mol)，并在15-20℃下攪拌2小時(shí)。將N-羥基-4-羥基甲基芐脒(36.9g，0.22mol)的四氫呋喃(400mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中并在20-25℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(400mL)并在5-10℃下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾該漿體，用去礦物質(zhì)水(400mL)洗滌并減壓干燥。在5％的碳酸氫鈉水溶液(600mL)中攪拌該固體，過(guò)濾，用去礦物質(zhì)水洗滌，并減壓干燥。最后用環(huán)己烷(600mL)洗滌該固體并在40-50℃下減壓干燥，得到2-氟聯(lián)苯基-4-甲酸[羥基亞胺基(4-羥基-甲基苯基)甲基]酰胺。
將對(duì)甲苯磺酸(0.6g)加入到攪拌的2-氟-聯(lián)苯基-4-甲酸[羥基亞胺基(4-羥基甲基苯基)甲基]酰胺(60g，0.164mol)的甲苯和N，N-二甲基乙酰胺(10∶1，660mL)混合溶液中，并在105-115℃下加熱2-3小時(shí)。將異丙醇(240mL)加入到該反應(yīng)混合物中，然后減壓濃縮。殘留物懸浮于異丙醇和去礦物質(zhì)水(1∶3，1200mL)的混合物中，冷卻至10-15℃，過(guò)濾并用去礦物質(zhì)水(600mL)洗滌。在50-60℃下減壓干燥該固體，得到4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基}甲醇。
二羧酸酯衍生物的制備 1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(2，2-二甲基丙酰-氧基甲基)酯的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在0℃下，將亞硫酰氯(20mL，0.274mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到攪拌的4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(32g，0.092mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)，然后減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)中和殘留物，得到固體，過(guò)濾并用洗滌正己烷(150mL)，得到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將二異丙基乙胺(23.5mL，0.136mol)和二乙醇胺(14.2g，0.135mol)加入到攪拌的3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑(33g，0.090mol)的N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2.5小時(shí)，減壓除去溶劑，用去礦物質(zhì)水(200mL)處理殘留物，得到固體，過(guò)濾并用正己烷(150mL)和二乙醚(100mL)洗滌，得到2-[{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}(2-羥基乙基)氨基]乙醇。
步驟-III 合成路線(xiàn)
在0℃下，將亞硫酰氯(52mL，0.716mol)滴加到攪拌的2-[{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}(2-羥基乙基)-氨基]乙醇(31g，0.0715mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時(shí)。減壓除去過(guò)量的亞硫酰氯，在室溫下加入氫氧化鈉溶液(4N，150mL)使殘留物變堿性(pH～9)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯7∶3)精制，得到二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}胺。
步驟-IV 合成路線(xiàn)
將碳酸鉀(22.4g，0.162mol)和溴化四丁基銨(30.5g，0.095mol)加入到攪拌的二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐胺(28g，0.059mol)和丙二酸二芐酯(15.3g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱4小時(shí)并減壓濃縮。用去礦物質(zhì)水(200mL)，然后用鹽水(25mL)處理殘留物，用四氫呋喃(2x 150mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)精制，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯。
步驟-V 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(1.7g，0.043mol)的水溶液(50mL)加入到攪拌的1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯(18.3g，0.027mol)的四氫呋喃(150mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮。用稀鹽酸將殘留物酸化至pH～6，得到固體，過(guò)濾，用二乙醚(100mL)洗滌，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單芐基酯。
1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-3，3-二 甲基丁基)酯 步驟-I 合成路線(xiàn)
將50mL N，N-二甲基甲酰胺，5g的1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯，1.8g的無(wú)水碳酸鉀和2.3mL的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮加入到3頸圓底燒瓶中。將該反應(yīng)混合物加熱至55-60℃并攪拌20-60分鐘。在反應(yīng)完全后，將該混合物冷卻至25-30℃，加入100mL的冰水。將該漿體在25-30℃下攪拌約30分鐘，過(guò)濾。用50mL去礦物質(zhì)水，然后用20mL異丙醇洗滌產(chǎn)物，并抽吸干燥約30分鐘。最后將產(chǎn)物在35-40℃下真空干燥，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將2g的1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯加入到包含乙酸乙酯/四氫呋喃[1/0.5]溶劑混合物的圓底燒瓶中，在室溫下攪拌，得到澄清溶液。然后加入40mL的乙醇，然后加入0.6gPd/CaCO3。在氫氣下攪拌該混合物。30分鐘后將0.2g的Pd/CaCO3加入到上述反應(yīng)混合物中，并在氫氣下繼續(xù)攪拌。當(dāng)反應(yīng)完全后，加入4g的硅膠，將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0-5℃并攪拌20-30分鐘。過(guò)濾該漿體，并用40mL乙酸乙酯洗滌。在室溫下，用200mL，然后250mL的二氯甲烷/甲醇[2∶1]的混合物在漏斗上浸潤(rùn)產(chǎn)物和Pd/CaCO3并過(guò)濾。濃縮包含產(chǎn)物的濾液并在35-40℃下真空干燥，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(62)。
自實(shí)施例62的游離形式開(kāi)始，根據(jù)常規(guī)方法制備下列鹽

以類(lèi)似方式制備實(shí)施例60、61和63-90。



1H-NMR數(shù)據(jù) 實(shí)施例60游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.70-2.82(br m，4H)；2.82-2.93(br m，4H)；3.62(s，2H)；5.79(s，2H)；7.38-7.48(m，3H)；7.50-7.55(br t，3H)；7.64-7.72(m，5H)；8.05-8.09(br d，2H)；8.10-8.13(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.40-8.45(br m，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例61游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.12(s，3H)；2.66-2.73(br m，4H)；2.73-2.87(br m，4H)；3.58(s，2H)；5.02(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.19Hz，2H)；7.64-7.73(br m，5H)；8.09-8.12(b r d，1H)；8.13(s，1H)；8.41(d，J＝8.12Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例62游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.14(s，9H)；2.67-2.81(br s，4H)；2.81-2.93(br m，4H)；3.59(s，2H)；5.2(s，2H)；7.43-7.56(m，3H)；7.62-7.73(m，5H)；8.10-8.15(m，2H)；8.41(d，J＝8.05Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例63游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.66-2.81(br m，4H)；2.81-2.87(br t，4H)；3.60(s，2H)；5.57(s，2H)；6.49-6.53(m，1H)；7.42(d，J＝3.53Hz，1H)；7.45-7.50(br d，1H)；7.53(t，J＝7.08Hz，2H)；7.65-7.74(m，5H)；7.78(d，J＝1.33Hz，1H)；8.11(d，J＝2.98Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.42(d，J＝8.14Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例64游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.68-2.80(br m，4H)；2.80-2.92(br s，4H)；3.62(s，2H)；5.78(s，2H)；7.43-7.48(br m，3H)；7.53(t，J＝7.20Hz，2H)；7.64-7.75(br m，5H)；8.01(d，J＝8.56Hz，2H)；8.11(d，J＝4.19Hz，1H)；8.13-8.16(br s，1H)；8.42(d，J＝8.08Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例65游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.46-2.50(br t，4H)；2.60-2.72(m，8H)；2.75-2.85(m，2H)；3.58(s，2H)；3.68(t，J＝4.52Hz，4H)；4.48(t，J＝5.66Hz，2H)；7.43-7.48(m，1H)；7.52(t，J＝7.71Hz，2H)；7.64-7.73(br m，5H)；8.09-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.15Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例66游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.10(t，J＝7.12Hz，3H)；2.63-2.73(br s，4H)；2.73-2.87(b r m，4H)；3.58(s，2H)；4.10-4.19(br q，2H)；5.00(s，2H)；7.42-7.48(br m，1H)；7.49-7.55(br t，2H)；7.62-7.72(br m，5H)；8.08-8.15(br d，2H)；8.41(d，J＝7.73Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例67游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.06(d，J＝6.88Hz，6H)；2.65-2.75(br m，5H)；2.78-2.85(br t，4H)；3.58(s，2H)；5.12(s，2H)；7.44-7.48(m，1H)；7.50-7.57(m，2H)；7.63-7.74(m，5H)；8.08-8.12(m，1H)；8.12-8.15(br t，1H)；8.41(d，J＝8.18Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例68游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.70-2.95(br m，8H)；3.62(s，2H)；3.69(s，3H)；5.76(s，2H)；6.99(d，J＝8.67Hz，2H)；7.42-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.53Hz，2H)；7.64-7.75(m，5H)；8.06-8.17(m，4H)；8.42(d，J＝7.94Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例69游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 0.76-0.83(m，2H)；1.05-1.12(m，2H)；1.98-2.06(m，1H)；2.66-2.75(br m，4H)；2.77-2.85(br t，4H)；3.58(s，2H)；5.20(s，2H)；7.43-7.48(br m，1H)；7.52(t，J＝7.72Hz，2H)；7.63-7.73(m，5H)；8.09-8.13(br d，1H)；8.13-8.15(br s，1H)；8.41(d，J＝8.14Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例70游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.63-1.74(m，2H)；2.37(t，J＝8.14Hz，2H)；2.68-2.83(b rm，8H)；3.60(s，2H)；3.63(t，J＝7.17Hz，2H)；5.60(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.53(t，J＝7.52Hz，2H)；7.63-7.73(m，5H)；8.11(d，J＝3.53Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.41(d，J＝7.80Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例71游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.57-3.03(br m，14H)；3.58(s，2H)；5.03(s，2H)；7.42-7.55(br d，2H)；7.56-7.75(br m，6H)；8.11(d，J＝9.71Hz，2H)；8.40(d，J＝8.00Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例72游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.20(s，9H)；2.20-2.30(br m，4H)；2.43-2.52(br s，2H)；2.52-2.62(br s，2H)；3.55(s，2H)；4.86(s，2H)；5.21(s，2H)；7.30-7.38(br m，5H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.69Hz，J2＝1.22Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.23Hz，J2＝1.52Hz，1H)；8.11(d，J＝8.14Hz，2H) 實(shí)施例73游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.12(d，J＝6.92Hz，6H)；2.20-2.32(br m，4H)；2.45-2.60(br m，4H)；2.64(pentate，J＝6.93Hz，1H)；3.55(s，2H)；4.73(s，2H)；5.21(s，2H)；7.30-7.39(br m，5H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.67Hz，J2＝1.25Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.07Hz，J2＝1.43Hz，1H)；8.11(d，J＝8.13Hz，2H) 實(shí)施例74游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.51-2.76(m，6H)；2.80-2.92(br d，5H)；3.56(s，2H)；5.08(s，2H)；7.42-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.23Hz，2H)；7.62-7.75(m，5H)；8.08-8.16(m，2H)；8.41(d，J＝7.90Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例75游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.36(s，9H)；2.17-2.30(br m，2H)；2.30-2.44(br m，4H)；2.98-3.08(br m，2H)；4.60(s，2H)；7.42-7.58(m，5H)；7.59-7.64(br d，3H)；7.67(t，J＝7.79Hz，1H)；8.01(d，J＝10.64Hz，1H)；8.07(dd，J1＝7.87Hz，J2＝0.83Hz，1H)；8.16(d，J＝8.02Hz，2H)；2個(gè)質(zhì)子合并到3.70-3.83；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例76游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.09(t，J＝7.22Hz，3H)；2.54-2.75(br m，6H)；2.83-2.91(br m，2H)；3.27-3.46(m，2H)；3.57(s，2H)；5.09(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.24Hz，2H)；7.63-7.72(m，5H)；8.09-8.15(m，2H)；8.41(d，J＝8.02Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例77游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm) 1.83-1.93(m，2H)；1.95-2.06(m，2H)；2.17-2.29(br t，2H)；2.35-2.46(br d，2H)；2.72-2.85(br t，2H)；2.98-3.11(brd，2H)；3.41-3.53(m，4H)；3.92(s，2H)；4.74(s，2H)；7.42-7.54(m，3H)；7.56-7.68(m，5H)；8.00(d，J＝10.63Hz，1H)；8.06(d，J＝8.97Hz，1H)；8.14(d，J＝8.11Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例78游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.23-1.42(br s，6H)；2.68-3.01(br t，8H)；3.10-3.25(brd，2H)；3.45-3.55(br s，2H)；3.58(s，2H)；5.70(s，2H)；7.41-7.49(br m，1H)；7.49-7.55(m，2H)；7.61-7.72(m，5H)；8.08-8.14(m，2H)；8.39(d，J＝7.88Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例79游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)1.12(d，J＝6.58Hz，6H)；2.24-2.36(br t，2H)；2.36-2.57(br，4H)；3.13-3.22(br d，2H)；3.93(s，2H)；4.01-4.11(m，1H)；4.70(s，2H)；7.41-7.52(m，3H)；7.55(d，J＝8.07Hz，2H)；7.58-7.67(m，3H)；7.99(d，J＝10.65Hz，1H)；8.05(d，J＝9.09Hz，1H)；8.16(d，J＝8.09Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例80游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 0.62-0.67(br m，4H)；2.50-2.74(br m，6H)；2.80-2.92(brm，2H)；2.97-3.05(br m，1H)；3.56(s，2H)；5.08(s，2H)；7.40-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.20Hz，2H)；7.62-7.75(m，5H)；8.08-8.16(m，2H)；8.41(d，J＝8.03Hz，2H)；8.62-8.68(brm，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例81為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 0.88(d，J＝6.68Hz，6H)；1.32(s，9H)；1.75-1.87(m，1H)；2.05-2.18(br m，4H)；2.26-2.37(br m，2H)；2.85-2.94(br d，2H)；3.04(d，J＝7.02Hz，2H)；3.59(s，2H)；4.70(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.67(t，J＝7.80Hz，1H)；8.02(dd，J1＝10.64Hz，J2＝1.08Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.96Hz，J2＝1.26Hz，1H)；8.14(d，J＝8.12Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例82為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD；400.13MHz；δppm) 1.30(s，9H)；2.07-2.22(br m，4H)；2.27-2.37(br d，2H)；2.84-2.97(br m，2H)；3.62(s，2H)；4.69(s，2H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.67(t，J＝7.81Hz，1H)；8.02(dd，J1＝10.63Hz，J2＝1.05Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.12Hz，J2＝1.31Hz，1H)；8.13(d，J＝8.12Hz，2H)；5個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例83游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 0.75(t，J＝7.29Hz，3H)；1.19-1.33(m，2H)；1.44-1.56(m，2H)；2.50-2.76(m，6H)；2.81-2.93(br d，2H)；3.37-3.47(m，2H)；3.56(s，2H)；5.12(s，2H)；7.43-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.27Hz，2H)；7.62-7.74(m，5H)；8.07-8.12(br d，1H)；8.12-8.15(br s，1H)；8.41(d，J＝7.78Hz，2H；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例84游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.34-1.45(br m，2H)；1.50-1.65(br m，4H)；1.85-1.97(brm，2H)；2.51-2.73(m，6H)；2.83-2.92(br d，2H)；3.56(s，2H)；4.44-4.54(m，1H)；5.09(s，2H)；7.43-7.50(m，1H)；7.53(t，J＝7.20Hz，2H)；7.64-7.73(m，5H)；8.10-8.13(br d，1H)；8.13-8.15(br s，1H)；8.29-8.34(br d，1H)；8.42(d，J＝8.11Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例85游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.60-1.77(br m，6H)；2.16-2.72(br m，6H)；2.68-2.82(brs，3H)；2.91-3.06(br m，3H)；3.68-3.77(br s，2H)；4.71(s，2H)；7.42-7.56(m，4H)；7.56-7.69(m，4H)；8.01(dd，J1＝10.72Hz，J2＝1.06Hz，1H)；8.07(d，J＝7.98Hz，1H)；8.16(d，J＝7.99Hz，2H；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例86為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD 3OD；400.13MHz；δppm) 1.07-1.20(m，2H)；1.26(s，9H)；1.28-1.39(m，3H)；1.57-1.66(br d，1H)；1.68-1.76(br d，2H)；1.82-1.90(br d，2H)；2.01-2.18(m，4H)；2.25-2.34(br d，2H)；2.80-2.86(brd，2H)；3.56(s，2H)；3.67-3.77(br m，1H)；4.66(s，2H)；7.44-7.55(m，5H)；7.60-7.65(br d，2H)；7.66(t，J＝7.80Hz，1H)；8.00-8.05(br d，1H)；8.07-8.11(br d，1H)；8.12(d，J＝8.07Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例87為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.32(s，9H)；1.62-1.74(br m，2H)；1.96-2.20(m，6H)；2.20-2.35(m，4H)；2.82-2.91(br d，2H)；3.59(s，2H)；4.28-4.38(m，1H)；4.65(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.65(t，J＝7.79Hz，1H)；8.01(d，J＝10.36Hz，1H)；8.08(d，J＝8.10Hz，1H)；8.13(d，J＝8.04Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例88游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 0.82(t，J＝7.37Hz，3H)；1.52-1.63(m，2H)；2.79(t，J＝5.11Hz，2H)；2.52-2.63(br m，6H)；2.75-2.83(br t，2H)；3.54(s，2H)；6.14(s，2H)；7.43-7.48(br m，1H)；7.53(t，J＝7.66Hz，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.09-8.14(br d，1H)；8.14-8.16(br s，1H)；8.41(d，J＝8.16Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例89為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.24-1.45(br s，13H)；1.85-2.00(m，5H)；2.05-2.22(m，4H)；2.31(d，J＝11.13Hz，2H)；2.82-2.95(br m，2H)；3.45-3.55(brm，1H)；3.61(s，2H)；3.67-3.78(br m，1H)；4.67(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.59-7.69(m，3H)；8.05(d，J＝10.69Hz，1H)；8.08(d，J＝8.03Hz，1H)；8.14(d，J＝7.88Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例90為叔丁胺鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.23(s，9H)；2.08-2.24(m，4H)；2.29-2.38(br d，2H)；2.82-2.90(br d，2H)；3.57(s，2H)；4.88(s，2H)；7.08(t，J＝5.86Hz，1H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.70(m，3H)；7.74(t，J＝8.39Hz，1H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.09(d，J＝8.11Hz，1H)；8.12(d，J＝8.00Hz，2H)；8.18-8.26(m，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例911-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸酯的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在5℃下將氯甲酸異丁基酯(0.158mL，0.0012mol)加入到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(0.6g，0.0010mol)和N-甲基嗎啉(0.156mL，0.0015mol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在5℃下攪拌45分鐘。將1-氨基哌啶(0.162mL，0.0015mol)加入到該反應(yīng)混合物中，并在5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌45分鐘。將去礦物質(zhì)水(10mL)加入到該反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，己烷∶乙酸乙酯70∶30)純化，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸芐基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將單水合氫氧化鋰(0.031g，0.000735mol)的去礦物質(zhì)水(2mL)溶液加入到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸芐基酯(0.165g，0.000245mol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱2小時(shí)。減壓除去四氫呋喃，用2N HCl酸化殘留物(pH～5)。過(guò)濾由此生成的固體物質(zhì)并用丙酮(5mL)洗滌，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸[91，MS(ES+)＝584.23]。
使用相同方法制備下列化合物(92)。

實(shí)施例91游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.46-1.70(br m，2H)；1.89-2.16(br m，4H)；2.35-2.65(brs，4H)；3.16-3.39(br s，2H)；3.39-3.55(br s，2H)；3.55-3.71(br s，2H)；3.75-3.92(br s，2H)；4.39(s，2H)；7.43-7.54(m，4H)；7.54-7.60(br d，1H)；7.60-7.66(br d，2H)；7.69(t，J＝7.70Hz，1H)；8.01(d，J＝10.33Hz，1H)；8.08(d，J＝7.91Hz，1H)；8.25(d，J＝7.38Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例92游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+叔丁胺；400.13MHz；δppm) 1.77-1.92(br s，4H)；1.96-2.23(br m，4H)；2.34-2.49(br s，2H)；2.54-2.69(br s，2H)；2.75-2.93(br s，4H)；3.59(s，2H)；7.40-7.58(br m，5H)；7.58-7.72(br s，3H)；7.98-8.18(br m，4H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。

實(shí)施例93游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 0.76(t，J＝7.23Hz，3H)；1.15-1.35(m，4H)；1.58-1.67(m，2H)；2.58-2.69(br m，6H)；2.75-2.85(br t，2H)；3.57(s，2H)；4.31(t，J＝6.54Hz，2H)；7.43-7.48(br t，1H)；7.50-7.55(br t，2H)；7.64-7.72(m，5H)；8.10-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.16Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例94游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.45-2.53(br m，2H)；2.55-2.62(br t，4H)；2.71-2.78(br m，2H)；3.01(t，J＝6.81Hz，2H)；3.51(s，2H)；4.57(t，J＝6.81Hz，2H)；7.31(d，J＝3.21Hz，2H)；7.32(s，2H)；7.42-7.48(br m，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.64-7.72(m，6H)；8.10-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.16Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例95游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 2.45-2.56(br s，2H)；2.58-2.65(br s，4H)；2.79-2.86(br m，2H)；3.53(s，2H)；5.04(q，J＝8.77Hz，2H)；7.43-7.48(m，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.09-8.12(m，1H)；8.13(t，J＝1.62Hz，1H)；8.41(d，J＝8.19Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例96游離形式 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.27(s，3H)；2.55-2.69(br s，6H)；2.75-2.85(br d，2H)；3.57(s，2H)；4.33(d，J＝5.80Hz，2H)；4.42(s，2H)；4.65(d，J＝5.80Hz，2H)；7.45-7.49(m，1H)；7.50-7.56(br t，H)；7.64-7.72(m，5H)；8.11(d，J＝3.43Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.42(d，J＝8.04Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
1-{4-[5-(4-環(huán)己基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-3，3-二羧酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在-70℃下，將正丁基鋰(2.38g，0.0372mol)加入到二異丙胺(5.65mL，0.0404mol)的四氫呋喃(60mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘。在-70℃下將哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(8g，0.031mol)的四氫呋喃(40mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，然后加入四亞甲基乙二胺(12mL，1.5vol)。在-40℃下將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后在-70℃下用二氧化碳?xì)怏w沖洗該反應(yīng)混合物30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(40mL)使該反應(yīng)混合物停止反應(yīng)。分離有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉溶液(2x50mL)洗滌。用3N HCl將水層酸化至pH～2，并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(5.2g，0.017mol)加入到氯化氫(70mL)的乙醇溶液中，加熱回流2.5小時(shí)。減壓除去乙醇，向殘留物中加入去礦物質(zhì)水(70mL)，用二乙醚(40mL)洗滌水層。用5N氫氧化鈉溶液使水層變堿性(pH～10)，用二氯甲烷(4x100mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯。
步驟-III 合成路線(xiàn)
在5℃下，將甲磺酰氯(0.157mL，0.0020mol)加入到攪拌的{4-[5-(4-環(huán)己基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.45g，0.0013mol)和三乙胺(0.376mL，0.0027mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后用去礦物質(zhì)水(10mL)處理。分離二氯甲烷層，用二氯甲烷(2x15mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到甲磺酸4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基酯。
將哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯(0.37g，0.0016mol)加入到攪拌的包含上述甲磺酸衍生物(10mL)和N.N-二異丙基乙胺(0.35mL，0.002mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱30分鐘。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯(80∶20)純化粗殘留物，得到1-{4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯。
步驟-IV 合成路線(xiàn)
將氫氧化鈉(0.074g，0.0019mol)的水溶液(4mL)加入到攪拌的1-{4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯(0.2g，0.0004mol)的乙醇溶液。反應(yīng)混合物在回流下加熱6小時(shí)。減壓除去乙醇，向殘留物中加入去礦物質(zhì)水，并用2N HCl溶液酸化(pH～2)。過(guò)濾由此生成的白色固體物質(zhì)，用二氯甲烷(2x 3mL)洗滌并減壓干燥，得到1-{4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸鹽酸鹽(99)。
以類(lèi)似方式制備實(shí)施例97，98和100。

實(shí)施例97HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.76-1.92(br s，1H)；1.95-2.09(br s，2H)；2.50-2.65(br s，1H)；2.84-3.10(br m，2H)；3.64-3.91(br m，2H)；4.11-4.29(brs，1H)；4.59-4.73(br s，1H)；7.43-7.55(m，3H)；7.60-7.73(m，5H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.08(d，J＝8.08Hz，1H)；8.27(d，J＝7.73Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例98HC l鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.51Hz，6H)；1.90-2.08(m，5H)；2.59(d，J＝7.09Hz，2H)；2.80-3.09(br d，2H)；3.64-3.93(br m，2H)；4.10-4.40(brs，1H)；4.53-4.73(br s，1H)；7.36(d，J＝7.98Hz，2H)；7.66(d，J＝7.59Hz，2H)；8.12(d，J＝7.96Hz，2H)；8.26(d，J＝7.62Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例99HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6；400.13MHz；δppm) 1.44-1.52(m，4H)；1.54-2.00(br m，10H)；2.52-2.56(br m，3H)；2.94(s，2H)；3.92(s，2H)；7.58(d，J＝7.75Hz，2H)；7.65(d，J＝7.35Hz，2H)；8.06-8.23(m，4H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例100HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6；400.13MHz；δppm) 1.75-1.95(br d，4H)；2.70-2.83(br s，2H)；2.95(s，2H)；3.93(s，2H)；7.49-7.56(br q，1H)；7.57-7.64(br t，2H)；7.67(d，J＝7.33Hz，2H)；7.86(d，J＝7.27Hz，2H)；8.04(d，J＝7.91Hz，2H)；8.16(d，J＝7.66Hz，2H)；8.33(d，J＝7.92Hz，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}-4-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
將1-羥基苯并三唑(0.183g，0.0012mol)加入到攪拌的1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(0.6g，0.0010mol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將嗎啉(0.13mL，0.0015mol)和鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.288g，0.0015mol)加入到該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)混合物中加入去礦物質(zhì)水(10mL)，分離四氫呋喃層并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到粗粘性液體，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，乙酸乙酯)純化，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸芐基酯。
方法-A 步驟-II 合成路線(xiàn)
將Pd/C(0.13g)加入到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸芐基酯(0.43g，0.0006mol)的乙酸乙酯∶四氫呋喃∶乙醇(3∶2∶3，45mL)混合溶液中。在室溫和攪拌下，氫氣沖洗該反應(yīng)混合物2小時(shí)。通過(guò)硅藻土床過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用MDC∶MeOH(80∶20，100mL)洗滌，減壓濃縮濾液，得到固體物質(zhì)，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，MDC∶MeOH 8∶2)純化，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸。
方法-B 1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4yl)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基-4-異丙基氨基甲酰吡啶-4-羧酸的制備
將單水合氫氧化鋰(0.0497g，0.00118mol)的水溶液(2mL)加入到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯(0.3g，0.000474mol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱2小時(shí)，減壓濃縮，然后用去礦物質(zhì)水(8mL)處理。用2N HCl將水層酸化至pH～5。過(guò)濾由此生成的固體，用乙酸乙酯(2x4mL)洗滌并減壓干燥，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸(103)。
通過(guò)方法-A或方法-B制備下列化合物(101，102&104-127)。



實(shí)施例101游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 0.87(d，J＝6.60Hz，3H)；0.92(d，J＝6.61Hz，3H)；1.74-1.88(m，1H)；2.33-2.50(br m，2H)；2.54-2.71(br m，2H)；3.06-3.25(brm，3H)；3.30-3.43(br m，1H)；3.64-3.80(br m，2H)；4.35-4.45(brs，2H)；7.43-7.54(m，3H)；7.57(d，J＝7.78Hz，2H)；7.63(d，J＝8.08Hz，2H)；7.69(t，J＝7.67Hz，1H)；8.01(dd，J1＝10.44Hz，J2＝1.43Hz，1H)；8.08(J1＝8.08Hz，J2＝1.49Hz，1H)；8.25(d，J＝6.85Hz，2H)；8.68-8.98(br d，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例102游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 2.32-2.51(br t，2H)；2.59-2.75(br d，2H)；3.07-3.36(br m，2H)；3.47-3.64(br m，2H)；3.64-3.82(br m，2H)；3.82-3.99(brm，2H)；4.34-4.46(br s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.57(d，J＝8.08Hz，2H)；7.63(d，J＝7.57Hz，2H)；7.70(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.50Hz，1H)；8.08(d，J＝8.00Hz，1H)；8.25(d，J＝8.09Hz，2H)；8.68-8.80(br s，1H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例103游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.17(d，J＝5.90Hz，6H)；2.30-2.48(br m，2H)；2.53-2.70(brm，2H)；3.08-3.31(br m，2H)；3.62-3.82(br m，2H)；3.98-4.13(brs，1H)；4.40(s，2H)；7.42-7.66(m，7H)；7.70(t，J＝7.76Hz，1H)；8.01(d，J＝10.52Hz，1H)；8.07(d，J＝8.07Hz，1H)；8.25(d，J＝6.51Hz，2H)；8.72-8.87(br s，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例104游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 0.51-0.68(br s，2H)；0.84(d，J＝6.48Hz，2H)；2.29-2.48(brt，2H)；2.51-2.78(m，3H)；3.07-3.47(br m，2H)；3.50-3.81(brm，2H)；4.40(s，2H)；7.42-7.55(m，3H)；7.57(d，J＝7.33Hz，2H)；7.63(d，J＝7.73Hz，2H)；7.70(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.37Hz，1H)；8.07(d，J＝7.98Hz，1H)；8.24(d，J＝7.34Hz，2H)；8.60-8.77(br s，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例105游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.34(s，9H)；2.25-2.50(br m，2H)；2.50-2.71(br m，2H)；3.05-3.35(br m，2H)；3.61-3.91(br m，2H)；4.40(s，2H)；7.41-7.79(m，8H)；8.01(d，J＝10.58Hz，1H)；8.08(d，J＝7.81Hz，1H)；8.188.35(br m，2H)；8.51-8.80(br s，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例106游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.34-1.50(br m，3H)；1.83-1.99(br m，1H)；2.06-2.20(br m，2H)；2.20-2.36(br m，1H)；2.48-2.75(br m，4H)；3.01-3.27(brm，4H)；3.28-3.43(br m，1H)；3.54-3.88(br m，6H)；4.30-4.48(brs，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.63(d，J＝7.62Hz，2H)；7.70(t，J＝7.70Hz，3H)；8.01(d，J＝10.33Hz，1H)；8.07(d，J＝7.92Hz，1H)；8.18-8.28(br s，2H)；8.79-8.93(br s，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例107游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 2.35-2.54(br m，2H)；2.61-2.77(br d，2H)；3.11-3.31(br m，2H)；3.66-3.80(br d，2H)3.84-4.07(br s，4H)；4.13-4.32(brs，1H)；4.36-4.47(br s，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.58(d，J＝7.89Hz，2H)；7.63(d，J＝7.49Hz，2H)；7.71(t，J＝7.73Hz，1H)；8.01(d，J＝10.35Hz，1H)；8.08(d，J＝8.11Hz，1H)；8.24(d，J＝7.97Hz，2H)；8.53-8.65(br s，1H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例108游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 2.25-2.48(br m，2H)；2.55-2.73(br m，2H)；3.04-3.33(br m，2H)；3.39-3.95(br m，6H)；3.95-4.18(br m，1H)；4.37(s，2H)；7.40-7.75(m，8H)；7.97-8.10(m，2H)；8.20-8.30(br d，2H)；8.40-8.79(br d，1H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例109游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；200.13MHz；δppm) 2.30-2.80(br m，4H)；2.82-3.00(br d，3H)；3.10-3.50(br m，2H)；3.60-3.90(br s，2H)；4.30-4.52(br s，2H)；7.12-7.35(brs，1H)；7.40-7.80(m，8H)；7.99-8.18(m，2H)；8.20-8.35(br s，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例110游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；200.13MHz；δppm) 1.16(t，J＝6.96Hz，3H)；2.30-2.51(br m，2H)；2.58-2.78(brm，2H)；3.10-3.48(br m，4H)；3.61-3.86(br m，2H)；4.33-4.50(brs，2H)；7.05-7.18(br s，1H)；7.46-7.79(m，8H)；7.96-8.13(m，2H)；8.18-8.30(br d，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例111游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.56-1.76(m，6H)；2.38-2.57(br s，4H)；3.28-3.47(br m，4H)；3.55-3.80(br m，4H)；4.39(s，2H)；7.43-7.56(m，3H)；7.56-7.60(br d，2H)；7.62(d，J＝7.74Hz，2H)；7.68(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.51Hz，1H)；8.08(d，J＝8.05Hz，1H)；8.25(d，J＝6.72Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例112游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 2.28-2.70(br m，4H)；3.00-3.30(br s，2H)；3.37-3.55(br s，3H)；3.60-3.75(br s，3H)；3.75-3.92(br s，3H)；4.10-4.21(brs，2H)；4.35-4.50(br d，3H)；4.70-4.83(br s，2H)；7.44-7.57(m，3H)；7.57-7.62(br m，2H)；7.63(d，J＝7.54Hz，2H)；7.72(t，J＝7.68Hz，1H)；8.00(d，J＝1030Hz，1H)；8.07(d，J＝7.88Hz，1H)；8.23(d，J＝7.08Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例113游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 2.22-2.40(br m，4H)；2.97(s，3H)；3.01-3.13(br s，5H)；3.30-3.36(br m，2H)；4.18(s，2H)；7.45-7.55(m，3H)；7.59-7.71(m，5H)；8.02(dd，J1＝10.66Hz，J2＝1.14Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.15Hz，J2＝1.28Hz，1H)；8.20(d，J＝8.11Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例114游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.82-1.99(br m，4H)；2.20-2.38(br s，4H)；3.02-3.17(br s，2H)；3.24-3.36(br s，2H)；3.45-3.58(br m，4H)；4.18(s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.59-7.71(m，5H)；8.01(d，J＝10.54Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.37Hz，J2＝1.19Hz，1H)；8.20(d，J＝8.08Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例115游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.08-1.45(br m，6H)；1.59-1.90(br m，4H)；2.29-2.48(br m，2H)；2.53-2.71(br m，2H)；3.08-3.25(br s，1H)；3.28-3.32(brs，1H)；3.60-3.80(br m，3H)；4.41(s，2H)；7.44-7.55(m，4H)；7.55-7.66(m，3H)；7.70(t，J＝7.62Hz，1H)；8.01(d，J＝10.38Hz，1H)；8.07(d，J＝8.11Hz，1H)；8.20-8.28(br m，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例116游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 2.35-2.60(br s，4H)；3.25-3.41(br s，2H)；3.41-3.53(br s，2H)；3.64-3.95(br m，8H)；4.39(s，2H)；7.43-7.54(m，4H)；7.54-7.60(br d，1H)；7.60-7.65(br d，2H)；7.69(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.53Hz，1H)；8.07(d，J＝8.03Hz，1H)；8.23(d，J＝7.49Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例117HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.62-1.89(br m，2H)；1.89-2.04(br m，2H)；2.23-2.49(br m，4H)；2.52-2.72(br t，2H)；3.09-3.28(br s，1H)；3.30-3.42(brm，1H)；3.60-3.69(br d，1H)；3.69-3.80(br d，1H)；4.20-4.35(brs，1H)；4.40(s，2H)；7.11-7.23(br m，1H)；7.42-7.55(m，3H)；7.55-7.67(m，4H)；7.71(t，J＝7.71Hz，1H)；8.01(d，J＝10.30Hz，1H)；8.07(d，J＝7.93Hz，1H)；8.20-8.27(br t，2H)；8.42-8.60(brm，1H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例118游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm) 1.33-1.51(br m，2H)；1.51-1.78(br m，4H)；1.90-2.09(br m，2H)；2.30-2.49(br m，2H)；2.49-2.67(br m，2H)；3.08-3.24(brs，1H)；3.30-3.43(br s，1H)；3.59-3.80(br m，2H)；4.08-4.20(brm，1H)；4.31-4.46(br s，2H)；6.88-6.96(br s，1H)；7.43-7.54(m，3H)；7.55-7.65(m，4H)；7.69(t，J＝7.69Hz，1H)；8.01(d，J＝10.32Hz，1H)；8.07(d，J＝8.06Hz，1H)；8.22-8.29(br t，2H)；8.79-9.16(brm，1H) 實(shí)施例119游離形式 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm) 1.12-1.47(br m，4H)；1.79-2.03(br d，4H)；2.21-2.56(br m，4H)；2.86-3.00(br t，1H)；3.02-3.17(br t，1H)；3.42-3.73(brm，4H)；4.24(s，2H)；7.39-7.53(m，3H)；7.54-7.69(m，5H)；7.99(t，J＝10.38Hz，1H)；8.05(d，J＝7.41Hz，1H)；8.19-8.27(br d，2H)；3個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例120游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 2.18-2.25(br t，4H)；2.40(s，3H)；2.41-2.54(br m，4H)；2.78(t，J＝5.33Hz，2H)；3.53(s，3H)；4.24(t，J＝5.19Hz，2H)；5.18(s，2H)；7.31-7.39(m，4H)；7.44-7.54(m，6H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.70Hz，J2＝1.48Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.07Hz，J2＝1.62Hz，1H)；8.11(d，J＝8.19Hz，2H) 實(shí)施例121游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.85-1.02(br q，2H)；1.02-1.19(br m，1H)；1.22-1.39(br m，2H)；1.52-1.69(br m，3H)；1.69-1.80(br d，2H)；2.03-2.16(brm，2H)；2.16-2.28(br m，4H)；2.62-2.73(br m，2H)；3.50(s，2H)；3.62-3.74(m，1H)；5.21(s，2H)；5.65(d，J＝7.73Hz，1H)；7.33-7.38(br s，5H)；7.42-7.48(br d，3H)；7.48-7.54(br t，2H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.69Hz，1H)；8.08(d，J＝9.40Hz，1H)；8.11(d，J＝8.07Hz，2H) 實(shí)施例122游離形式 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 2.02-2.27(br m，5H)；2.46-2.56(br m，2H)；2.56-2.72(br m，5H)；2.78-2.97(br s，2H)；3.54(s，2H)；5.18(s，2H)；7.31-7.37(brs，5H)；7.42-7.53(m，5H)；7.59-7.67(m，3H)；8.02(d，J＝10.72Hz，1H)；8.08(d，J＝9.30Hz，1H)；8.11(d，J＝8.05Hz，2H) 實(shí)施例123游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD；δppm) 2.16-2.34(br m，4H)；2.48-2.64(br s，4H)；2.90-2.97(brt，2H)；3.04-3.13(br t，2H)；3.71-3.79(br t，2H)；4.34--4.40(brt，2H)；5.20(s，2H)；6.77(s，2H)；7.34-7.42(m，4H)；7.55(m，6H)；7.62(d，J＝7.72Hz，2H)；7.67(t，J＝7.75Hz，1H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.08(d，J＝8.04Hz，1H)；8.13(d，J＝8.03Hz，2H)；2個(gè)質(zhì)子合并到3.50-3.70；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例124游離形式 1H NMR(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm) 1.21(s，9H)；2.05-2.15(br m，4H)；2.15-2.25(br m，2H)；2.65(s，3H)；2.74-2.83(br s，2H)；3.17-3.24(br s，2H)；3.53(s，2H)；4.43-4.51(br t，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.01(d，J＝10.66Hz，1H)；8.07(d，J＝9.20Hz，1H)；8.10(d，J＝8.05Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例125為叔丁胺鹽 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.35(s，9H)；1.82-2.11(br m，2H)；2.58-2.75(br s，4H)；2.79-2.96(br s，4H)；3.58(s，2H)；3.81-4.18(br m，4H)；4.53-4.61(br s，1H)；7.42-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.16Hz，2H)；7.62-7.74(m，5H)；8.09(d，J＝3.94Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.39(d，J＝7.64Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例126為叔丁胺鹽 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm) 1.37(s，9H)；2.47-2.57(br m，6H)；2.57-2.66(br s，4H)；2.72-2.84(br m，2H)；2.88-3.00(br m，2H)；3.56-3.66(br m，4H)；3.69(t，J＝4.92Hz，2H)；3.81-3.91(br s，4H)；3.96(t，J＝4.82Hz，2H)；7.44-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.18Hz，2H)；7.61-7.75(m，5H)；8.10(d，J＝3.82Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.40(d，J＝7.95Hz，2H)；4個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例127為叔丁胺鹽 1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)1.30(s，9H)；2.37-2.48(brm，2H)；2.60-2.74(br s，4H)；2.87-2.97(br m，2H)；3.08-3.15(brt，2H)；3.24-3.31(br t，2H)；3.53(s，2H)；3.97-4.04(br t，2H)；4.62-4.68(br t，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.14Hz，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.10(d，J＝3.83Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.38(d，J＝8.00Hz，2H)；5個(gè)可交換質(zhì)子。
也制備下列化合物



1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)哌啶-4-羧酸芐基酯的制備 合成路線(xiàn) 在0-50℃下，向攪拌的1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯(0.8g，0.0014mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中緩慢加入草酰氯(0.343g，0.0027mol)。將幾滴N，N-二甲基甲酰胺加入其中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后減壓濃縮，得到4-氯羰基-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4-羧酸芐基酯。

向攪拌的三乙胺(0.34g，0.0034mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-氨基吡啶(0.152g，0.0016mol)。在0-50℃下，將4-氯羰基-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯的二氯甲烷(10mL)溶液緩慢加入到該反應(yīng)混合物中。然后在室溫下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入去礦物質(zhì)水(15mL)，分離有機(jī)層，用二氯甲烷(1x20mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮，得到該粗物質(zhì)，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯60∶40)純化，得到1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)哌啶-4-羧酸芐基酯(138)(BS6.555)。
照這樣制備下列實(shí)施例。


制備4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯的替代方法 步驟-I 合成路線(xiàn)
將THF(5ml)裝入到R B燒瓶中，然后加入哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(0.5g)和1-羥基苯并三唑(0.38g)。將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。在25-30℃下向上述反應(yīng)混合物中加入甲胺(0.75mL)，然后加入EDC HCl(0.38g)。將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)后進(jìn)行TLC。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮反應(yīng)混合物，將得到的產(chǎn)物漿體懸浮在DM水(5mL)中。產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(2x5mL)中。用硫酸鈉干燥合并的產(chǎn)物層并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，接著通過(guò)柱色譜純化，得到純4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯。
步驟-II 合成路線(xiàn)
將4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(0.45g)加入到包含HCl的乙醇溶液(5mL)的R B燒瓶中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)后進(jìn)行TLC。真空除去溶劑，將D M水(7mL)加入到產(chǎn)物殘留物中。用5N NaOH溶液(約2mL)將產(chǎn)物溶液的pH調(diào)節(jié)至8-9。用二氯甲烷(3x10mL)萃取包含產(chǎn)物的水層。
用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并在35-40℃下真空濃縮，真空干燥1-2小時(shí)，得到4-二甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯。
步驟-III 合成路線(xiàn)
將4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.39g)加入到包含THF(5mL)的R B燒瓶中，然后加入三乙胺(0.3mL)。該反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，加入甲磺酰氯(0.13mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至15-20℃，并攪拌15-30分鐘。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。在15-20℃下加入鹽水溶液(10mL)使反應(yīng)停止，并用[1∶1]乙酸乙酯&THF混合物(2x10mL)萃取產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并真空濃縮。將得到的產(chǎn)物溶于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入二異丙基乙胺(0.56mL)和4-二甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯。將反應(yīng)混合物加熱至75-85℃，攪拌0.5到1小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。在55-60℃下真空濃縮反應(yīng)混合物，將產(chǎn)物殘留物懸浮于D M水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸鈉干燥包含產(chǎn)物的合并的有機(jī)層并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。
通過(guò)柱色譜(乙酸乙酯&己烷系統(tǒng))純化該粗產(chǎn)物，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4，4-二甲基-哌啶的純凈產(chǎn)物。
4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯的制備 合成路線(xiàn)
將碳酸鉀(0.092g，0.0007mol)加入到4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸的叔丁胺鹽(0.200g，0.0003mol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后減壓濃縮。將殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室溫下攪拌5分鐘。將丁酸氯甲酯(0.068g，0.0005mol)加入到該溶液中，然后在80℃下加熱30分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將去礦物質(zhì)水(6mL)加入到殘留物中，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水層。減壓濃縮合并的有機(jī)層，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯1.5∶8.5)純化殘留物，得到4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯。
以類(lèi)似方式制備下列化合物。

實(shí)施例138 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 2.18-2.41(br m，6H)，2.65-2.75(br s，2H)；3.51(s，2H)；5.24(s，2H)；7.05(t，J＝6.74Hz，1H)；7.27-7.38(br m，5H)；7.44(d，J＝7.61Hz，3H)；7.50(t，J＝7.12Hz，2H)；7.59-7.67(m，3H)；7.70(t，J＝7.21Hz，1H)；8.02(d，J＝10.65Hz，1H)；8.05-8.19(m，4H)；8.27(d，J＝3.91Hz，1H)；8.32(s，1H) 實(shí)施例139 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.26(t，J＝6.95Hz，3H)；2.08-2.24(m，4H)；2.49-2.69(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；4.21(q，J＝7.05Hz，2H)；7.42-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.69Hz，1H)；8.06-8.14(m，3H)。
實(shí)施例140 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 0.96(t，J＝7.35Hz，3H)；1.63-1.70(m，2H)；2.07-2.16(m，2H)；2.17-2.25(m，2H)；2.32(t，J＝7.36Hz，2H)；2.51-2.65(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；5.79(s，2H)；7.42-7.53(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.08(d，J＝8.36Hz，1H)；8.12(d，J＝7.98Hz，2H)。
實(shí)施例141 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.86-2.03(br d，2H)；2.10(s，3H)；2.13-2.38(br m，4H)；2.44-2.70(br m，4H)；3.36-3.75(m合并到s中，6H)；4.45(s，1H)；5.62-5.92(br dd，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.79Hz，1H)；8.07(d，J＝8.14Hz，1H)；8.11(d，J＝8.02Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例142 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.31(d，J＝6.22Hz，6H)；2.08-2.19(m，2H)；2.19-2.28(m，2H)；2.50-2.65(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；4.91(quintet，J＝6.23Hz，1H)；5.79(s，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.66Hz，1H)；8.08(d，J＝9.02Hz，1H)；8.12(d，J＝8.02Hz，2H)。
實(shí)施例143 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.30(d，J＝6.16Hz，6H)；1.59-2.02(br d，2H)；2.09-2.38(brm，4H)；2.44-2.75(br m，4H)；3.32-3.79(m與s合并，6H)；4.45(s，1H)；4.84-4.97(m，1H)；5.69-5.91(br t，2H)；7.40-7.55(m，5H)；7.59-7.69(m，3H)；8.02(d，J＝11.02Hz，1H)；8.07(d，J＝8.86Hz，1H)；8.11(d，J＝7.97Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例144 1H NMR(CDCl3；400.13MHz；δppm) 1.20(s，9H)；2.15-2.30(m，4H)；2.49-2.58(br t，2H)；2.63-2.71(m，2H)；2.99(s，6H)；3.56(s，2H)；4.92(s，2H)；7.40-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.66Hz，2H)；8.05-8.14(m，2H)。
根據(jù)所述方法制備其他實(shí)施例。

下列化合物也是感興趣的 單羧酸的制備1-{4-[5-(4-氟聯(lián)苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4-羧酸的制備 步驟-I 合成路線(xiàn)
在5℃下將甲磺酰氯(0.20mL，0.0026mol)加入攪拌的{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.60g，0.0017mol)和三乙胺(0.482mL，0.0035mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在5℃下用去礦物質(zhì)水(10mL)處理。分離二氯甲烷層，用二氯甲烷(2x 10mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到粗甲磺酸產(chǎn)物。
向該甲磺酸衍生物的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)攪拌溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.45mL，0.0026mol)和哌啶-4-羧酸乙基酯(0.326g，0.0021mol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱30分鐘。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，將去礦物質(zhì)水(15ml)加入到殘留物中，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水層。減壓濃縮合并的有機(jī)層，通過(guò)柱色譜(硅膠230-400目，正己烷∶乙酸乙酯65∶35)純化殘留物，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸乙基酯。
步驟-II
合成路線(xiàn) 將氫氧化鈉(0.099g，0.0024mol)水溶液(2mL)的加入到攪拌的1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸乙基酯(0.4g，0.0008mol)的乙醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)的混合物溶液中。在85℃下將反應(yīng)混合物回流6小時(shí)，減壓濃縮，然后用去礦物質(zhì)水(15mL)處理。用2N HCl將水層酸化至pH～2。過(guò)濾由此形成的固體，并用甲醇∶乙醚(10mL，10∶90)的混合物洗滌，減壓干燥，得到1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸的鹽酸化物。


實(shí)施例XXVIII HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm) 2.15-2.32(br m，4H)；2.49-2.59(br m，1H)；2.83(t，J＝12.40Hz，2H)；3.71(d，J＝12.08Hz，2H)；4.32(s，2H)；7.41-7.53(m，3H)；7.55-7.69(m，5H)；7.98(d，J＝10.63Hz，1H)；8.05(d，J＝8.04Hz，1H)；8.24(t，J＝7.81Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXIX HCl鹽 1H NMR(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm) 2.15-2.32(br m，4H)；2.44-2.56(br m，1H)；2.79(t，J＝12.04Hz，2H)；3.70(d，J＝12.00Hz，2H)；4.32(s，2H)；7.58(d，J＝8.12Hz，2H)；7.85(d，J＝8.24Hz，2H)；8.25(d，J＝7.65Hz，2H)；8.35(d，J＝8.13Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXX HCl鹽 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm) 1.94-2.34(m，4H)；2.49-2.59(m，1H)；2.87-2.97(br t，1H)；3.10(t，J＝11.96Hz，1H)；3.40-3.48(br d，1H)；3.59(d，J＝12.21Hz，1H)；4.29(s，1H)；4.31(s，1H)；7.41-7.47(m，1H)；7.51(t，J＝7.77Hz，2H)；7.62(d，J＝8.19Hz，2H)；7.69(d，J＝7.34Hz，2H)；7.82(d，J＝8.36Hz，2H)；8.24-8.32(m，4H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXI HCl鹽 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.62Hz，6H)；1.90-2.11(m，2H)；2.15-2.32(m，3H)；2.59(d，J＝7.19HZ，2H)；2.80-2.92(m，2H)；3.05(t，J＝11.76Hz，1H)；3.42-3.50(br d，1H)；3.58-3.67(br d，1H)；4.30(d，J＝15.19Hz，2H)；7.34-7.36(br s，2H)；7.61(d，J＝8.19Hz，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.21-8.26(br d，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXII HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.43(t，J＝6.95Hz，3H)；1.71-1.84(m，2H)；2.09-2.25(m，2H)；3.00-3.13(m，3H)；3.50(d，J＝11.74Hz，2H)；4.22(q，J＝7.01HZ，2H)；4.46(s，2H)；7.24(d，J＝8.84Hz，2H)；7.77(d，J＝8.14Hz，2H)；8.18(d，J＝8.84Hz，2H)；8.22-8.27(m，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXIII HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 2.22-2.41(br m，4H)；2.46-2.57(br，1H)；2.83-3.12(br m，2H)；3.37-3.53(br m，2H)；4.29，4.34(s，2H)；7.43(d，J＝8.41Hz，2H)；7.77(t，J＝7.67Hz，2H)；8.22-8.27(br m，2H)；8.29(d，J＝8.77Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXIV HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.39(s，9H)；2.13-2.42(br m，4H)；2.45-2.56(br，1H)；2.80-3.10(br m，2H)；3.40-3.65(br m，2H)；4.27，4.32(s，2H)；7.60(d，J＝8.37Hz，2H)；7.75(t，J＝7.88Hz，2H)；8.14(d，J＝8.36Hz，2H)；8.21-8.29(br，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXV游離形式 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm) 1.38(d，J＝5.98Hz，6H)；1.70-1.86(m，2H)；1.91-2.08(m，1H)；2.08-2.27(m，2H)；2.82-3.17(br m，2H)；3.26-3.42(m，1H)；3.49(d，J＝11.71Hz，1H)；4.42-4.56(m，2H)；4.84(sep，J＝6.05Hz，1H)；7.22(d，J＝8.89Hz，2H)；7.77(d，J＝8.10Hz，2H)；8.17(d，J＝8.80Hz，2H)；8.24(d，J＝8.14Hz，2H)；1個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXVI HCl鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 1.23-1.36(br，1H)；1.37-1.55(m，4H)；1.75-1.84(br d，1H)；1.84-1.97(br t，4H)；2.15-2.29(br d，2H)；2.29-2.55(br，3H)；2.57-2.67(br t，1H)；2.80-2.94(br，1H)；2.98-3.09(br t，1H)；3.38-3.45(br d，1H)；3.54-3.63(br d，1H)；4.27，4.33(s，2H)；7.42(d，J＝8.23Hz，2H)；7.71-7.79(br t，2H)；8.13(d，J＝8.23Hz，2H)；8.21-8.28(br，2H；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXVII HC l鹽 1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm) 0.91(d，J＝6.79Hz，6H)；1.1-1.22(br，4H)；1.45-1.55(br，1H)；1.6-1.74(br m，2H)；1.87-1.97(br d，2H)；2.15-2.29(br d，5H)，2.3-2.54(br，1H)；2.78-3.07(br，m，3H)；3.34-3.61(m，2H)；4.25，4.30(s，2H)；7.71(t，J＝7.96Hz，2H)；8.11-8.18(m，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XXXVIII HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.61Hz，6H)；1.44-1.57(m，1H)；1.74-1.90(br m，1H)；1.90-2.03(m，2H)；2.05-2.14(b r d，1H)；2.63(d，J＝7.15Hz，2H)；2.81-3.15(br m，3H)；3.38-3.48(br d，1H)；3.57(d，J＝10.60Hz，1H)；4.49(s，2H)；7.51(d，J＝8.18Hz，2H)；7.82(d，J＝8.15Hz，2H)；8.16(d，J＝8.17Hz，2H)；8.24(d，J＝8.16Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XIL HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 0.94(d，J＝6.57Hz，6H)；1.44-1.57(m，1H)；1.73-1.87(m，1H)；1.91-2.03(m，2H)；2.06-2.14(br d，1H)；2.64(d，J＝7.12HZ，2H)；2.80-3.14(m，3H)；3.39-3.48(b r d，1H)；3.58(d，J＝11.09Hz，1H)；4.50(s，2H)；7.52(d，J＝8.15Hz，2H)；7.82(d，J＝8.17Hz，2H)；8.17(d，J＝8.12HZ，2H)；8.25(d，J＝8.14Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XL HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm) 1.44-1.59(m，1H)；1.80-2.00(m，2H)；2.07-2.14(br d，1H)；2.85-3.23(m，3H)；3.43(d，J＝11.20Hz，1H)；3.57(d，J＝11.07Hz，1H)；4.50(s，2H)；7.49-7.55(m，1H)；7.60(t，J＝7.28Hz，2H)；7.83-7.89(m，4H)；8.05(d，J＝8.14Hz，2H)；8.27(d，J＝8.12Hz，2H)；8.34(d，J＝8.39Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XLI HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA+D2O；400.130MHz；δppm) 1.45-1.60(br m，1H)，1.67-1.83(br m，1H)；1.91-2.02(br d，1H)；2.05-2.16(br d，1H)；2.72-2.86(br m，1H)；2.92-3.20(brm，2H)；3.36-3.49(br d，1H)；3.56(d，J＝11.38Hz，1H)；4.47(s，2H)；7.49-7.61(m，3H)；7.68(d，J＝7.57Hz，2H)；7.76-7.82(brd，2H)；7.87(t，J＝7.91Hz，1H)；8.10(d，J＝11.16Hz，1H)；8.15(d，J＝8.08Hz，1H)；8.24(d，J＝8.03Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XLII HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA+D2O；400.130MHz；δppm) 1.45-1.60(br m，1H)，1.69-1.85(br m，1H)；1.91-2.02(br d，1H)；2.02-2.15(br d，1H)；2.71-2.87(br m，1H)；2.92-3.20(brm，2H)；3.37-3.50(br d，1H)；3.50-3.61(br m，1H)；4.47(s，2H)；7.49-7.61(m，3H)；7.68(d，J＝7.59Hz，2H)；7.76-7.83(b rd，2H)；7.87(t，J＝7.91Hz，1H)；8.11(d，J＝10.80Hz，1H)；8.15(d，J＝8.13Hz，1H)；8.23(d，J＝8.10Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
實(shí)施例XLIII HCl鹽 1H NMR(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm) 1.25-1.38(br m，2H)；1.38-1.60(br m，4H)；1.72-2.00(br m，7H)；2.06-2.15(br d，1H)；2.64-2.77(br t，1H)；2.83-3.16(brm，3H)；3.36-3.48(br d，1H)；3.56(d，J＝10.95Hz，1H)；4.49(s，2H)；7.58(d，J＝8.07Hz，2H)；7.84(d，J＝7.85Hz，2H)；8.16(d，J＝8.03Hz，2H)；8.24(d，J＝7.87Hz，2H)；2個(gè)可交換質(zhì)子。
生物學(xué)試驗(yàn) 人S1P1-5受體亞型在用相應(yīng)的質(zhì)粒構(gòu)造物轉(zhuǎn)染后的HEK 293或CHOK1細(xì)胞中高水平地穩(wěn)定表達(dá)。盡管在某種程度上天然細(xì)胞會(huì)響應(yīng)S1P，但是所選擇的耐抗生素的轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的表達(dá)和響應(yīng)水平要高得多。
當(dāng)培植的細(xì)胞達(dá)到80％的匯合時(shí)，收集它們，在溶解后，離心收集細(xì)胞膜并在包含抗蛋白酶的緩沖液中洗滌。
使用懸浮在包含15mM NaF和2.5mM脫氧吡哆醇的最終體積為250μl的20mM tris-HCl pH 7.4中的5-20μg的細(xì)胞膜進(jìn)行配體結(jié)合試驗(yàn)。放射性配體是在1小時(shí)或2小時(shí)預(yù)培養(yǎng)后的牛血清蛋白存在下培養(yǎng)的0.5nM3H-D-赤-二氫-S1P。由5μM S1P存在下的培養(yǎng)確定非特異性的結(jié)合。
使用懸浮在包含10mM MgCl2、100mM NaCl和10μM GDP的50mM tris-HCl pH 7.5的細(xì)胞膜的～5μg蛋白質(zhì)來(lái)進(jìn)行GTP-γ-35S結(jié)合。放射性配體是0.025nM[35S]GTP-γ-S。在10μM非放射性GTP-γ-S存在下確定非特異性結(jié)合。S1P和受體激動(dòng)劑增強(qiáng)了特異性結(jié)合，而反相激動(dòng)劑則減弱了這種結(jié)合。S1P所導(dǎo)致的最大刺激取作參照來(lái)定義完全或部分激動(dòng)作用，并評(píng)價(jià)化合物的內(nèi)在活性(i.a.)。
典型的結(jié)果如表1所示，表明本發(fā)明的化合物能夠以與S1P本身類(lèi)似的效力激活S 1P1受體(即，在毫微摩爾濃度下，具有完全的內(nèi)在活性)，而不會(huì)顯著影響S1P3受體。
表1所選擇化合物的激動(dòng)活性
體內(nèi)評(píng)價(jià)淋巴細(xì)胞減少。在瑞士小鼠株(每種條件下n＝5)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從1小時(shí)30分開(kāi)始口服懸浮在甲基纖維素1％中的化合物，直至實(shí)驗(yàn)前48小時(shí)。在麻醉(4％異氟烷)的動(dòng)物身上取血并在包含EDTA的真空管中收集樣品。攪拌5分鐘后，用ABCvet血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Scilvet animal Care)對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)。
典型的結(jié)果如表2所示，表明本發(fā)明的化合物能在體內(nèi)激活S1P1受體。
表2所選擇化合物的體內(nèi)活性

權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
代表1，2，4-噁二唑基；
X1是選自任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的單-、二-或三環(huán)結(jié)構(gòu)；
R1選自氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基、-N(R2)2和任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)烷基；其中所述芳基可以與包含2到5個(gè)選自碳或雜原子的原子的環(huán)稠合；此外其中各R1任選在一個(gè)至高達(dá)最大數(shù)目的可取代位被取代基任選取代，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素、-烷基、-O-烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和鹵代烷基；和
各R2獨(dú)立地選自氫、-烷基、-環(huán)烷基、-CO-(O)r-烷基、-CO-(O)r-環(huán)烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-環(huán)烷基，其中r是0或1；
Y1代表鍵或者Y1選自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-R′或N-OR′，其中R′是氫、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-環(huán)烷基或-鹵代烷基；
各部分R1-Y1相同或不同，代表與所述環(huán)結(jié)構(gòu)X1相連的基團(tuán)，并且m是選自1到9的整數(shù)，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的數(shù)目；
Y2代表鍵或者Y2選自-O-；-CH2-；-C(O)O-；-C(O)NH-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-(R′)2或N-OR′，其中各R′獨(dú)立地選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-環(huán)烷基或-鹵代烷基；
R3選自氫、鹵素、-烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-N(R2)2，其中R2如上定義；和p是選自1到4的整數(shù)；
R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基和-環(huán)烷基或者R4和R5與和它們相連的C一起形成-環(huán)烷基；
R6選自氫、-烷基、-烯基、-炔基和-環(huán)烷基；
Z代表-環(huán)烷基，或者R6和Z與和它們相連的N原子一起形成5到8元雜環(huán)；
基團(tuán)-CO2R7和-COR8與相同的原子相連，其中基團(tuán)-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基團(tuán)-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物，
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中它是式(I-A)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中
X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，m，p，R7，R8如權(quán)利要求1定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中它是式(I-B)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如權(quán)利要求1或2定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中它是式(I-C)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如權(quán)利要求1或2定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中它是式(I-D)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如權(quán)利要求1或2定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中它是式(I-E)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中
R1，m，X1，Ar1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，p如前述任一權(quán)利要求所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中它是式(I-F)
以及其對(duì)映體、非對(duì)映體、其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如權(quán)利要求1定義。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中
Ar1是
或
X1是苯基；
R1選自氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基和任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)烷基，其中芳基可以與包含2到5個(gè)選自碳或雜原子的原子的環(huán)稠合；此外其中各R1任選在一個(gè)至高達(dá)最大數(shù)目的可取代位被取代基任選取代，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素、-烷基、-O-烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和鹵代烷基；
Y1代表鍵或Y1選自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O或S；
各部分R1-Y1相同或不同，代表與所述環(huán)結(jié)構(gòu)X1相連的基團(tuán)，并且m是選自1到5的整數(shù)，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的數(shù)目；
Y2代表鍵，或者Y2是-CH2-或-C＝Q-，其中Q是N-OR′，其中各R′獨(dú)立地選自氫、-烷基、-烯基和-炔基；
R3是氫且p是4；
R4和R5獨(dú)立地選自氫和甲基；
基團(tuán)-CO2R7和-COR8與相同的原子相連，其中基團(tuán)-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基團(tuán)-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y2代表鍵或-CH2-。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y2代表鍵。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y1代表鍵或-O-、-S(O)p-、-C＝Q-。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y1代表鍵。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中X1代表苯基。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R3代表氫。
15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R4和R5代表氫。
16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R6代表氫或烷基，且Z代表環(huán)烷基，或者R6和Z與它們相連的N原子一起形成5至8元雜環(huán)。
17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中各R1相同或不同，選自鹵素、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、環(huán)烷基，如權(quán)利要求1所定義它們各自是任選取代的。
18.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R1代表如權(quán)利要求1定義的任選取代的芳基。
19.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R7選自H、-烷基、-鹵代烷基、-雜環(huán)、-烷基雜環(huán)、-烷芳基、-烷基-O-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O烷基、-烷基-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O環(huán)烷基，其中雜環(huán)任選被＝O、烷基取代。
20.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R8選自O(shè)H、-O烷基；-O烷芳基、-O雜環(huán)；-O烷基雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被＝O或烷基取代；-O烷基-O-C(＝O)-烷基；-O烷基-O-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-烷基；-O烷基-C(＝O)-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素或烷氧基取代；-O烷基-C(＝O)-雜芳基；-O烷基-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-環(huán)烷基；-O烷基-C(＝O)-NTT′其中T和T′相同或不同，獨(dú)立地代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或者T和T′與和它們相連的N原子一起形成任選被＝O或烷基取代的含N雜環(huán)；-O烷基-O-C(＝O)-O環(huán)烷基；-NRaRb、-NRaORb、天然或合成氨基酸，其中各Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基烷基、-O-烷基、烯基、鹵代烷基、-C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)，雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基，其中所述環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，其中所述雜環(huán)部分可以是未取代的或被烷基取代，或者Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成包含1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被羥基、羥基烷基、羥基烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基取代。
21.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，選自
-1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯
-1-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯
-1-(4-{5-[4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯
-1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2′，4′-二氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4′-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(呋喃-2-基甲氧基亞胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-芐基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-異丙基環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-異丙烯基環(huán)己-1-烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(1，1-二甲基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苯甲?；交?-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-芐基-2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-異丁?；交?-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，3-二氟芐基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}芐基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-環(huán)己基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-1-(乙酰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-5-甲基-2-氧代[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(異丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸(異丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸甲基5-甲基-2-氧代-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二(異丙氧基羰氧基)甲基酯
-3-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯
-3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯
-3-({4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸單甲基酯
-3-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(4-環(huán)丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)己烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基氨基}環(huán)己烷-1，1-二羧酸
-4-({4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}甲基-氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸；
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸，2-氧代-3，3-二甲基丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-丙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}哌啶-4，4-二羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸乙氧基羰基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-2-氧代-丁基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-環(huán)丙基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸二甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸芐基酯3-甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(叔丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸乙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-(2-哌啶-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(異丙基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)丙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(異丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)戊基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(哌啶-1-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)己基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸環(huán)丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸[(4-羥基-環(huán)己基-氨基甲酰)-甲基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(吡啶-2-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡咯烷-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸戊基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸苯乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2，2-三氟-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-環(huán)氧丙烷-3-基甲基)酯
-1-{4-[5-{2-氟-聯(lián)苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-異丁基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-環(huán)己基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-芐基]-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丁基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(2-羥基-乙基-氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-異丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-環(huán)丙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-4-叔丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-4-(2，3-二羥基-丙基氨基甲酰)-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-乙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-羧酸
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(嗎啉-4-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-環(huán)丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-4-環(huán)戊基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(4-羥基-環(huán)己基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸芐基酯
-4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯
-4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-羰基}-哌啶-4-羧酸
-4-[二-(2-羥基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單(異丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-3，3-二羧酸單芐基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-3，3-二羧酸單乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基(異丙氧基羰氧基)甲基酯
-5-甲基-2-氧代-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸芐基酯
-1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸(異丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4二羧酸單-正-丙基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸單-正-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟聯(lián)苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]芐基}哌啶-4，4-二羧酸二芐基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸芐基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸乙基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸異丙氧基羰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸異丙氧基羰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(吡啶-4-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-芐基}-4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-環(huán)己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-(3-芐基氧基羰基氨基-哌啶-1-羰基)-1-{4-[5-(2-氟-聯(lián)苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸芐基酯
以及它們的對(duì)映體、非對(duì)映體及其混合物和藥學(xué)可接受的鹽、游離形式、水合物和溶劑化物。
22.一種制備根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物的方法，其中在式(I)中R7是H和/或R8是OH，包括將其中R7和/或R8代表酯官能團(tuán)的相應(yīng)的式(I)的化合物皂化的步驟。
23.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，其中R7和/或R8代表酯官能團(tuán)，包括步驟
i.將相應(yīng)的式(II)的化合物
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5和p如權(quán)利要求1定義，與適當(dāng)?shù)幕腔瘎┓磻?yīng)，和
ii.將得到的磺化的化合物與式(III)的相應(yīng)化合物偶合
其中R6，Z，R7和R8如權(quán)利要求1定義。
24.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，其中R7和/或R8代表酯官能團(tuán)，包括將式(IV)的相應(yīng)化合物
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3和p如權(quán)利要求1定義，與如權(quán)利要求23定義的式(III)的化合物反應(yīng)。
25.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，包括還原式(V)的相應(yīng)化合物
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z，R7如式(I)中定義，Pg代表基團(tuán)-COR8的保護(hù)基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22到25任一的方法，還包括分離式(I)的化合物的附加步驟。
27.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1到21任一的式(I)的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
28.權(quán)利要求1到21任一定義的式(I)的化合物在制備施用于需要的患者的用作人S1P1受體的選擇性激動(dòng)劑的藥物中的應(yīng)用。
29.根據(jù)權(quán)利要求28任一的應(yīng)用，其中所述化合物適合在需要的患者的血液中減少循環(huán)的淋巴細(xì)胞。
30.根據(jù)權(quán)利要求28任一的應(yīng)用，其中所述化合物用于治療和/或預(yù)防移植排斥、組織移植排斥、免疫性疾病、自身免疫性疾病、炎性和慢性炎性疾病包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、花粉癥、牛皮癬、心肌炎、過(guò)敏性皮炎、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、炎癥腸病、糖尿病、腎小球性腎炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多器官衰竭、敗血癥、肺炎、視神經(jīng)炎、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸窘迫綜合征、缺血再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病、與炎癥有關(guān)的感染、病毒性炎癥、流感、肝炎、急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎綜合征、慢性支氣管炎、再狹窄、肉芽腫病、肉樣瘤病、麻風(fēng)病、硬皮病、阿爾茨海默病以及與受損血管完整性有關(guān)的疾病、癌癥、血管產(chǎn)生失調(diào)或血管新生過(guò)多。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述血管產(chǎn)生失調(diào)或血管新生過(guò)多選自視血管生成性疾病，選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜新生血管、黃斑變性。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中癌癥選自實(shí)體瘤、造血性癌癥和瘤轉(zhuǎn)移。
33.根據(jù)權(quán)利要求28到32任一的應(yīng)用，其中所述藥物適合局部、皮膚、眼部、陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或通過(guò)吸入施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體具有拮抗活性的新的式(I)的化合物，它們的制備方法和它們作為免疫抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物在治療/預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病和病癥或炎性疾病和病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK101784535SQ200880100811
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2008年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者M·卡佩, N·勒瓦恩, I·伯雷比-伯特蘭德, P·羅伯特, J-C·施瓦茨, J-M·勒孔特, J·D·阿拉德耶, M·N·皮萊, B·M·潘查爾, J·K·吉瓦尼, B·薩曼塔, R·K·帕爾, R·坦納提 申請(qǐng)人:生物計(jì)劃公司, 太陽(yáng)制藥高級(jí)研究有限公司