專利名稱：體外寄生蟲控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制恒溫動物體上體外寄生昆蟲的某些方法。
背景技術(shù)：
就包括人在內(nèi)的動物而言，體外寄生昆蟲是特別令人煩惱的。它們使人煩惱，并且 由于潛在的疾病傳播，因此可能是有害的。雖然在工業(yè)中存在對控制或根除此類體外寄生 物的產(chǎn)品的大量需求，但是現(xiàn)有技術(shù)的努力無法提供能夠完全根除或控制它們，同時還對 人和動物無毒的有效制劑。為了滿足消費(fèi)者對具有此特性產(chǎn)品的需求，已研發(fā)出多種殺蟲劑、殺昆蟲劑和驅(qū) 蟲劑制劑。這些產(chǎn)品通常受與它們毒性或由于寄生物進(jìn)化出抗性而缺乏功效相關(guān)的缺點的 限制。因此，迫切需要可有效對抗此類害蟲的新型化合物，所述化合物對它們所用于保護(hù)的 動物物種而言是相對無毒的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過向動物施用組合物，控制或預(yù)防體外寄生昆蟲(優(yōu)選食血性體外 寄生昆蟲)對所述動物侵染的方法，所述組合物包含殺寄生蟲有效量的式1化合物，或其 N-氧化物或鹽， 其中R1 為 Me、Cl、Br 或F ；R2為F、Cl.Br, CrC4鹵代烷基或CrC4鹵代烷氧基；R3 為 F、C1 或 Br;R4為H ； CrC4烷基、C3_C4烯基、C3_C4炔基、C3_C5環(huán)烷基、或C4_C6環(huán)烷基烷基，各個 基團(tuán)均任選被一個取代基取代，所述取代基選自鹵素、^5116、3(0鴻6、5(0)^6和OMe ；R5 為 H 或Me;R6 為 H、F 或 C1;以及R7 為 H、F 或 C1。本發(fā)明還包括用作藥物的式1化合物。本發(fā)明還涉及式1化合物在用于處理體外寄生昆蟲對動物侵染的藥物生產(chǎn)中的
N用途。發(fā)明詳述如本文所用，術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”或“含有”，或者其任何其他變型旨在 包括非排他性的包含物。例如，包含一系列元素的組合物、混合物、工藝、方法、制品或設(shè)備 不必僅限于那些元素，而可以包括其他未明確列出的元素，或此類組合物、混合物、工藝、方 法、制品或設(shè)備固有的元素。此外，除非有相反的明確說明，“或”是指包含性的“或”，而不 是指排他性的“或”。例如，以下任何一種情況均滿足條件A或B :A是真實的(或存在的) 且B是虛假的(或不存在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真實的(或存在的)，以 及A和B都是真實的(或存在的)。同樣，涉及元素或組分例證(即出現(xiàn))次數(shù)的位于本發(fā)明元素或組分前的不定冠 詞“一個”或“一種”旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將“一個”或“一種”理解為包括一個或至 少一個，并且元素或組分的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)，除非有數(shù)字明顯表示單數(shù)。在以上詳述中，單獨(dú)使用或在復(fù)合詞諸如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用的術(shù)語 “烷基”包括直-鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、或不同的丁基異構(gòu)體。 單獨(dú)的或復(fù)合詞諸如“鹵代烷氧基”中的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)用于復(fù)合 詞諸如“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”中時，所述烷基或烷氧基可部分或完全被相同或不同 的鹵素原子取代?！胞u代烷基”的實例包括f3c、cich2、cf3CH2和CF3CC12?！胞u代烷氧基”的 實例包括 cf3o、hcf2o、cci3ch2o、hcf2ch2ch2o 和 cf3ch2o。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會知道，不是所有的含氮雜環(huán)都可形成N-氧化物，因為氮需 要一對可利用的孤對電子來氧化成氧化物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會知道那些可形成N-氧 化物的含氮雜環(huán)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將會知道叔胺可形成N-氧化物。用于制備雜環(huán)和 叔胺N-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，包括使用過氧酸諸如過氧乙酸和 間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物諸如叔丁基氫過氧化物、過硼酸鈉和 雙環(huán)氧乙烷諸如二甲基雙環(huán)氧乙烷，來氧化雜環(huán)和叔胺。用于制備N-氧化物的這些方法 已被廣泛描述和綜述于以下文獻(xiàn)中，參見例如T. L. Gilchrist的Comprehensive Organic Synthesis,第 7 卷，第 748-750 頁(S. V. Ley 編，Pergamon Press) ；M. Tisler 禾口 B. Stanovnik 的 Comprehensive Heterocyclic Chemistry,第 3 卷，第 18-20 頁(A. J. Boulton 禾口 A. McKillop 編，Pergamon Press) ；M. R. Grimmett 禾口 B. R. T. Keene 的 Advances in Heterocyclic Chemistry,第 43 卷，第 149-161 頁(A. R. Katritzky 編，Academic Press)； M. Tisler 禾口 B. Stanovnik 的 Advances in Heterocyclic Chemistry,第 9 卷，第 285-291 頁(A. R. Katritzky 禾口 A. J. Boulton 編，Academic Press)；以及 G. ff. H. Cheeseman 禾口 E. S. G. fferstiuk 的 Advances in HeterocyclicChemistry,第 22 卷，第 390-392 頁 (A. R. Katritzky 禾口 k. J. Boulton 編，Academic Press)。本發(fā)明的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。多種立體異構(gòu)體包括 對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會知道，當(dāng)一 種立體異構(gòu)體相對于其他立體異構(gòu)體(一種或多種)富集時，或者當(dāng)其與其他立體異構(gòu)體 (一種或多種)分離時，可能更有活性和/或可能表現(xiàn)出有益的效果。另外，本領(lǐng)域的技術(shù) 人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括選自式1 的化合物、其N-氧化物和鹽?？稍O(shè)想適于給藥模式的藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單獨(dú)的立體異構(gòu)體、或作為光學(xué)活性形式而存在。本發(fā)明的化合物鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸-加成鹽，所述酸如氫溴酸、 鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石 酸、4-甲苯磺酸或戊酸。在本發(fā)明的組合物和方法中，本發(fā)明的化合物鹽優(yōu)選是適用于本文 所述的獸醫(yī)/醫(yī)藥用途的。值得注意的是式I的化合物，其中R4為H或任選被一個選自CN、SMe和OMe的取代基取代的CrC4烷基；R5 為 H 或 Me ；R6 為 H ；以及R7 為 H。還值得注意的是a)式1的化合物，其中R1 為 Me 或 C1 ；R2 為 CI、Br、CF3、0CF2H、0CF3 或 0CH2CF3 ；以及R4 為 H、Me、Et、i_Pr、t_Bu、CH2CN、CH(Me)CH2SMe 或 C(Me)2CH2SMe。b)上文的化合物a)，其中R2 為 CI、Br、CF3 或 0CH2CF3 ；R4 為 H、Me、Et 或 i-Pr ；以及R5 為 H。c)化合物b)，其中 還值得注意的是上文的化合物a、b、c，其中R6為H ；并且R7為H。特別受關(guān)注的化合物是或3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N_ [4-氰基-2-甲基_6_[(甲基氨基)羰基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。本發(fā)明優(yōu)選的組合物是包含上述優(yōu)選化合物的那些組合物。優(yōu)選的使用方法是涉 及上述優(yōu)選化合物的那些方法?！绑w外寄生昆蟲”是指溫血動物的昆蟲體外寄生物。食血性昆蟲體外寄生物是通過攝取血液攻擊它們宿主的體外寄生昆蟲?！皵z取”是指不僅刺穿動物皮毛并且從循環(huán)系統(tǒng)中吮吸血液，而且還吸收宿主組織或組織液，從而必 然吸收血液或血液組分。跳蚤、壁虱、叮咬飛蠅、螨蟲、虱子和椿象包括在食血性體外寄生昆 蟲的定義中?！昂銣貏游?，，是指溫血動物。所述術(shù)語旨在包括所有此類動物，包括人以及尤其重 要的農(nóng)業(yè)動物或伴侶動物，諸如牛、綿羊、馬、山羊、豬、美洲無峰駝、駱駝、水牛、驢、兔子、扁 角鹿、馴鹿、水貂、南美栗鼠、雪貂、浣熊、雞、鵝、火雞、鴨、狗、貓、鼠等等。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語跳蚤應(yīng)理解為是指所有蚤目寄生蚤的所有常見種和偶見 種。已知侵染伴侶動物的蚤目科系中的一科是蚤科，諸如Archaeopsyllinae (貓蚤和狗 圣)、Spilopsyll inae ( )等等。特別要關(guān)注的是櫛頭蚤屬物種，具體地講是貓蚤和狗蚤、鼠蚤(印鼠客蚤)和人蚤 (致癢蚤)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語壁虱和螨蟲旨在涉及屬于螨目的食血性節(jié)肢動物寄生 蟲。已知侵染生產(chǎn)動物和伴侶動物的螨目某些壁虱和螨蟲是銳緣蜱屬物種、鈍緣蜱屬物種、 雞皮刺螨、牛蜱屬物種、扇頭蜱屬物種、鈍眼蜱屬物種、革蜱屬物種、璃眼蜱屬物種、硬蜱屬 物種、癢螨屬物種、皮螨屬物種、疥螨屬物種、姬螯螨屬a物種等等。已確認(rèn)的壁虱兩科是硬蜱科(硬蜱)和隱喙蜱科(軟蜱)。壁虱在侵染動物后，通 常造成下列三個方面的傷害由寄生造成的直接傷害，諸如局部損傷和失血；經(jīng)由寄生注 入的毒素造成的傷害以及經(jīng)由疾病傳播造成的傷害。壁虱可以是動物源性疾病源，尤其是 對于伴侶動物。出于本發(fā)明的目的，“虱子”(單數(shù)虱子)是虱目體外寄生物。其中已知為動物寄 生蟲的虱目科系是嚙毛虱科，諸如牛毛虱(重要的叮咬牛的虱子)、綿羊虱(叮咬綿羊的 虱子)或馬毛虱(叮咬馬的虱子)；獸虱科，諸如豬血虱(豬虱)或驢血虱(馬血虱)；毛虱 科，諸如狹顎虱(山羊虱)或牛顎虱(長鼻牛虱)；等等?！帮w蠅”是雙翅目昆蟲，是指“雙翼的”。真蠅具有一對用于飛行的翅膀。翅膀后是 一對具柄球狀結(jié)構(gòu)(稱為平衡棒)，其為平緩器官。飛蠅經(jīng)歷完全變態(tài)，即生命周期由下列 階段組成卵、幼蟲(稱為蛆)、蛹和成蟲。生命周期的每個階段均可以成為控制和干預(yù)的 對象。飛蠅可被分成“叮咬”和“非叮咬”兩種功能類別，其中叮咬飛蠅是本文主要關(guān)注 的?！岸Ｒэw蠅”具有極適于刺穿宿主動物皮毛的特別適合的口器。廄蠅(廄螫蠅)是 叮咬飛蠅的一個適宜實例。廄蠅具有可用于刺穿皮膚并且吸取血液的喙。雄性和雌性均是 食血的。廄蠅通常是圈欄式牲畜飼養(yǎng)場所內(nèi)以及附近以任何適宜數(shù)目繁殖的唯一叮咬吸血 飛蠅。叮咬飛蠅的另一實例是角蠅(擾血蠅)，與廄蠅一樣，它也是吸血動物，并且對經(jīng)濟(jì)具 有重大影響。與廄蠅一樣，角蠅具有用于刺穿/吸取的口器?！皻⒓纳x有效量”是達(dá)到減少目標(biāo)寄生害蟲出現(xiàn)或降低目標(biāo)寄生害蟲活性的可 觀測效應(yīng)所需的活性成分量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道，殺寄生蟲有效劑量可隨本發(fā)明的 不同化合物和組合物、所需的殺寄生蟲效果和持續(xù)時間、目標(biāo)無脊椎害蟲物種、待保護(hù)的動 物、施用模式等而變化，并且達(dá)到具體效果所需的量可通過簡單的實驗來確定。當(dāng)應(yīng)用于侵染時，“處理”或“治療”是指預(yù)防和控制侵染。
作為一種施用模式，“腸胃外給藥”是指攝入到體內(nèi)或以不同于經(jīng)消化管的方式給 藥，如通過注射。作為一種施用模式，“腸內(nèi)給藥”是指攝入到體內(nèi)或經(jīng)消化管給藥，如通過口服。本發(fā)明的實施方案包括實施方案1 發(fā)明概述中描述的方法或用途，其中所述體外寄生昆蟲為食血性體 外寄生昆蟲。實施方案2 發(fā)明概述中描述的方法或用途，其中R1 為 Me 或 C1 ；R2 為 CI、Br、CF3、0CF2H、0CF3 或 0CH2CF3 ；以及R4 為 H、Me、Et、i_Pr、t_Bu、CH2CN、CH(Me)CH2SMe 或 C(Me)2CH2SMe。實施方案3 發(fā)明概述中描述的方法或用途，其中R2 為 CI、Br、CF3 或 0CH2CF3 ；R4 為 H、Me、Et 或 i_Pr ；并且R5 為 H。實施方案4 發(fā)明概述中描述的方法或用途，其中所述化合物為 3-溴-1_(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基_6[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡 唑-5-甲酰胺。實施方案5:發(fā)明概述或上文任何實施方案中描述的方法或用途，其中所述體外 寄生物為食血性體外寄生物。實施方案6 實施方案5中的方法或用途，其中所述食血性體外寄生物選自跳蚤、 壁虱、虱子、螨蟲和叮咬飛蠅。實施方案7 上文任何實施方案中的方法或用途，其中所述給藥為口服。實施方案8 上文任何實施方案中的方法或用途，其中所述給藥為腸胃外給藥。實施方案9 上文任何實施方案中的方法或用途，其中所述給藥為局部給藥。實施方案10 上文任何實施方案中的方法或用途，其中所述動物為恒溫動物。實施方案10a 實施方案10中的方法或用途，其中所述動物為貓或狗。實施方案11 實施方案10中的方法或用途，其中所述動物為群居動物。實施方案12 上文任何實施方案中的方法或用途，其中所述組合物包含至少一種 附加組分，所述附加組分選自溶劑和/或載體、乳化劑和/或分散劑。實施方案13 實施方案12中的方法或用途，其中所述組合物包含至少一種附加生 物學(xué)活性化合物或試劑。實施方案14 實施方案13中的方法或用途，其中所述附加生物學(xué)活性化合物或試 劑選自大環(huán)內(nèi)酯、乙酰基膽堿酯酶抑制劑、節(jié)肢動物生長調(diào)節(jié)劑、GABA門控氯離子通道拮抗 劑、線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、煙堿型乙酰膽堿激動劑/拮抗劑/活化劑、氧化磷酸化抑制劑、 驅(qū)腸蟲劑、鈉通道調(diào)節(jié)劑或其他抗寄生物化合物。實施方案15 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為大環(huán)內(nèi)酯。實施方案16 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為乙酰基 膽堿酯酶抑制劑，其選自有機(jī)磷酸酯和氨基甲酸酯。
實施方案17 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為節(jié)肢動 物生長調(diào)節(jié)劑，其選自甲殼質(zhì)合成抑制劑、蛻皮激素激動劑/干擾素、脂質(zhì)生物合成抑制劑 和保幼激素模擬物。實施方案18 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為GABA 門控氯離子通道拮抗劑。實施方案19 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為線粒體 電子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。實施方案20 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為煙堿型 乙酰膽堿激動劑/拮抗劑/活化劑。實施方案21 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為氧化磷 酸化抑制劑。實施方案22 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為驅(qū)腸蟲 劑。實施方案23 實施方案14中的方法或用途，其中所述生物學(xué)活性化合物為鈉通道 調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明涉及通過向動物施用組合物來控制或預(yù)防體外寄生物(優(yōu)選食血性體外 寄生物)對動物侵染的方法，所述組合物包含殺寄生蟲有效量的式1化合物、或其N-氧化 物、或藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。通過口腔施用、局部施用或非腸道施用式1化合物，所述化合物可用于保護(hù)動物 免受體外寄生昆蟲的侵染。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括用作動物藥物，或更具體地講用作殺體外寄生物動物 藥物的式1化合物(以及包含它們的組合物)。待保護(hù)的動物包括實施方案10、10a或11 任一項中所述的那些。體外寄生害蟲包括實施方案5或6中所述的那些。所述藥物可為口 服劑型、局部用劑型或腸胃外給藥劑型。還應(yīng)理解，本發(fā)明包括式1化合物或?qū)嵤┓桨?、3或4任一項中的化合物在保護(hù) 動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的藥物生產(chǎn)中的用途。待保護(hù)的動物包括實施方案10、10a 或11任一項中所述的那些。體外寄生害蟲包括實施方案5或6中所述的那些。所述藥物 可為口服劑型、局部用劑型或腸胃外給藥劑型。還應(yīng)理解，本發(fā)明包括在用于保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的藥物生產(chǎn)中使 用的式1化合物或?qū)嵤┓桨?、3或4任一項中的化合物。待保護(hù)的動物包括實施方案10、 10a或11任一項中所述的那些。體外寄生害蟲包括實施方案5或6中所述的那些。所述藥 物可為口服劑型、局部用劑型或腸胃外給藥劑型。還應(yīng)理解，本發(fā)明包括包裝并且呈現(xiàn)以保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的式1 化合物或?qū)嵤┓桨?、3或4任一項中的化合物。待保護(hù)的動物包括實施方案10、10a或11 任一項中所述的那些。體外寄生害蟲包括實施方案5或6中所述的那些。本發(fā)明的化合物 可以包裝和呈現(xiàn)為口服、局部給藥或腸胃外給藥劑型。還應(yīng)理解，本發(fā)明包括用于保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的組合物的生產(chǎn)方 法，所述方法的特征在于，將式1化合物與至少一種藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的載體混合。待保 護(hù)的動物包括實施方案10、10a或11任一項中所述的那些。體外寄生害蟲包括實施方案5或6中所述的那些。本發(fā)明的組合物可以包裝和呈現(xiàn)為口服、局部給藥或腸胃外給藥劑型。根據(jù)本發(fā)明，可使用的式1化合物對體外寄生昆蟲，尤其是食血性體外寄生昆蟲 具有極好的功效。所述化合物獨(dú)特地適于進(jìn)入宿主血液循環(huán)并且通過宿主血液循環(huán)擴(kuò)散， 同時可很好地被動物所耐受。因此本發(fā)明代表了對現(xiàn)有領(lǐng)域的真正補(bǔ)充。如本發(fā)明所述的化合物具有良好的殺體外寄生蟲活性，同時對動物低毒性?？赏?過如美國專利公布2006/0111403A1 (在不抵觸本文公開內(nèi)容的情況下，以引用方式并入本 文)中所述的方法，以及對技術(shù)人員而言顯而易見的變型，來制備式1化合物。用于制備雜環(huán)和叔胺N-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，包括使 用過氧酸諸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物諸如叔丁 基氫過氧化物、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷諸如二甲基雙環(huán)氧乙烷，來氧化雜環(huán)和叔胺。用于 制備N-氧化物的這些方法已被廣泛描述和綜述于以下文獻(xiàn)中，參見例如T. L. Gilchrist 的 Comprehensive Organic Synthesis,第 7 卷，第 748-750 頁，S. V. Ley 編，Pergamon Press) ；M. Tisler 禾口 B. Stanovnik 的 ComprehensiveHeterocyclic Chemistry,第 3 卷，第 18-20 頁,A. J. Boulton 禾口 k. McKi 11 op 編，Pergamon Press) ；M. R. Grimmett 禾口 B. R. T. Keene 白勺 Advances in Heterocyclic Chemistry, H 43 H 149-161 M, A. R. Katritzky H, Academic Press) ；M. Tisler 禾口 B. Stanovnik 的 Advances in Heterocyclic Chemistry, 第 9 卷，第 285-291 頁，A. R. Katritzky 和 A. J. Boulton 編，Academic Press)；以及 G. ff. H. Cheeseman 禾口 E. S. G. fferstiuk 的 Advances in HeterocyclicChemistry,第 22 卷， 第 390-392 頁，A. R. Katritzky 禾口 A. J. Boulton 編，Academic Press)。期望以舉例方式而不是以限制方式示出的下列化合物可有利于本發(fā)明的實施。表 1 表3
本文所述發(fā)明涉及通過向動物施用殺蟲有效量的式1化合物，控制或預(yù)防飛蠅對 所述動物侵染的方法。本發(fā)明化合物的施用可將本發(fā)明式1化合物施用到需要治療或預(yù)防體外寄生蟲侵染的恒溫動物體上。 尤其可設(shè)想的是重要的農(nóng)業(yè)動物或伴侶動物，諸如牛、綿羊、馬、山羊、豬、美洲無峰駝、駱 駝、水牛、驢、兔子、扁角鹿、馴鹿、水貂、南美栗鼠、雪貂、浣熊、雞、鵝、火雞、鴨、狗、貓、鼠等 等?？芍委熑壕觿游铮T如牛、綿羊、山羊、馬、驢、駱駝、豬、馴鹿、北美馴鹿和野牛。還可治療人。本發(fā)明的任一種化合物或此類化合物的適宜組合可被直接施用到動物受體上，和 /或通過將其施用到動物所居住的局部環(huán)境(諸如墊草、圍欄等等)中來非直接施用。直接 施用包括使動物受體的皮膚、毛皮或羽毛接觸所述化合物，或?qū)⑺龌衔锝o料于動物或 注射到動物體內(nèi)。局部給藥當(dāng)需要局部給藥時，作為非限制性實例，可以下列方式施用于動物或環(huán)境，如包含 包括式1?；衔镌趦?nèi)的化合物和組合物的噴劑、粉劑、澆淋處理劑和受控剝離裝置諸如耳 標(biāo)和帶材、頸圈、耳標(biāo)、尾帶、肢帶或籠頭。除了噴劑和澆淋處理劑以外，施用還可經(jīng)由其他 形式的局部給藥，例如浸入或浸漬形式，洗滌形式，用粉末涂布形式，或施用到動物體小區(qū) 域上的形式。通?？山?jīng)由溶液、乳液、懸浮液、(獸用頓服藥)、粉末和澆淋處理劑，以向待治療 動物施用如本發(fā)明所述的組合物。澆淋或點滴方法包括向動物皮膚或皮毛的指定區(qū)域，優(yōu)選向頸部和脊背施用式1 化合物。這可通過例如將澆淋或點滴型制劑拭抹或噴涂到皮毛的較小區(qū)域上，由于制劑內(nèi) 組分的擴(kuò)散性并且在動物活動的輔助下，活性物質(zhì)從此處幾乎自動分散到大面積皮毛上來 進(jìn)行。重要的是，可通過將式1化合物施用到動物居住的局部環(huán)境中(諸如墊草、圍欄 等)，將其間接施用于動物。有效用量將在約1. 0至50mg/m2范圍內(nèi)，但是低達(dá)0. lmg/m2的 施用量可能也是足夠的，或者高達(dá)150mg/m2的施用量可能也是需要的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 能夠易于確定為達(dá)到期望的害蟲控制度所需的生物學(xué)有效量。
本發(fā)明尤其提供了控制小型哺乳動物(尤其是貓和狗)食血性體外寄生蟲的方 法，可通過局部沉積在皮膚上，優(yōu)選局部沉積在小面積區(qū)域上(點滴施用)來進(jìn)行治療。優(yōu) 選每一個月、每兩個月或每三個月對貓和狗進(jìn)行如本發(fā)明所述的治療。本發(fā)明的化合物可以受控釋放形式施用，例如為皮下緩慢釋放制劑，或為固定在 動物上的受控釋放裝置形式諸如滅蚤項圈。用于長期預(yù)防跳蚤對伴侶動物侵染的可受控 釋放殺昆蟲劑的項圈是本領(lǐng)域已知的，并且描述于例如u. S. 3，852，416、U. S. 4，224，901、 U. S. 5，555，848 和 U. S. 5，184，573 中?？赏ㄟ^本領(lǐng)域熟知的多種方法，有效地治療大型動物(尤其是群居動物)。動物全身噴劑可快速減輕飛蠅的影響。通常在高壓下將動物噴劑作為稀釋的粗糙 噴霧施用以滲透皮膚，或?qū)游飮妱┳鳛楦鼭饪s的微細(xì)小體積薄霧施用。自施用裝置包括用殺昆蟲劑油溶液處理的吸收材料涂布的背部橡膠，或填充殺蟲 粉劑的抖粉袋。背部橡膠和抖粉袋應(yīng)被放置在接近水源和飼料源的出入口，以及動物將頻 繁接觸它們的其他區(qū)域中。受控釋放耳標(biāo)和帶材一般可非常有效地控制某些農(nóng)場區(qū)域內(nèi)的飛蠅。澆淋處理劑涉及沿著動物的背線以處方劑量的局部用產(chǎn)品施用殺昆蟲劑。在用更 加勞動密集給藥方法治療所有動物是困難或耗時的情況下，澆淋或點滴方法可尤其有利地 用于群居動物，諸如牛、馬、綿羊或豬。口服給藥可通過攝取，將本發(fā)明的化合物遞送給待保護(hù)的動物。在待保護(hù)動物攝入后，血流 中殺寄生蟲有效濃度的本發(fā)明化合物可保護(hù)被治療的動物免受吸血性害蟲諸如跳蚤、壁虱 和虱子的侵染。非腸道給藥可通過腸胃外給藥(包括注射)施用式1化合物。注射可以是靜脈注射、肌內(nèi)注 射或皮下注射。本發(fā)明的組合物可單獨(dú)施用或給藥本發(fā)明的化合物，但是通常將其配入到獸藥或醫(yī)藥組合物中。 可以已知的方式將所述化合物配制或配入到組合物中，例如如果適宜的話，使用乳化劑和/ 或分散劑，將活性化合物與溶劑和/或載體一起擠出；如果例如用水作為稀釋劑，則有機(jī)溶 劑可用作助溶劑(如果適宜的話)。通常如本發(fā)明所述的殺寄生物組合物包含式1化合物與一種或多種藥學(xué)或獸醫(yī) 學(xué)可接受的載體的混合物，所述載體包含賦形劑和助劑，其根據(jù)期望的給藥途徑(例如口 腔給藥、局部給藥或非腸道給藥諸如注射)并且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作來選擇。此外，根據(jù)與所述組 合物中一種或多種活性成分的相容性，包括諸如對PH和含水量的相對穩(wěn)定性的考慮，來選 擇適宜的載體。因此，值得注意的是用于保護(hù)動物以避免體外寄生害蟲侵染的組合物，所述 組合物包含殺寄生蟲有效量的本發(fā)明化合物和至少一種載體。用于局部給藥的制劑通常為粉末、霜膏、懸浮液、噴霧劑、乳液、泡沫、糊劑、氣溶 膠、油膏劑、軟膏或凝膠形式。局部用制劑可為水溶性溶液，其可為使用前稀釋的濃縮物形 式。適于局部給藥的殺寄生物組合物通常包含本發(fā)明的化合物和一種或多種局部用適宜載 體。
在將殺寄生物組合物以線或點的形式(即準(zhǔn)確療法)局部施用到動物體外部時， 活性成分在動物體表上遷移，以覆蓋其大部分或所有的外表面積。因此，被治療的動物可尤 其對從動物表皮取食的無脊椎害蟲諸如壁虱、跳蚤和虱子免疫。因此，用于局部定點給藥的 制劑通常包含至少一種有機(jī)溶劑，以有利于活性成分在動物皮膚上傳遞和/或滲透到動物 表皮中。澆淋或點滴制劑適宜地包含載體，所述載體可促使其在宿主動物皮膚表面上或皮 毛中快速分散，并且一般被視為擴(kuò)散油。適宜的載體為例如油性溶液；醇和異丙醇溶液，諸 如2-辛基十二烷醇或油醇的溶液；一羧酸酯的溶液，諸如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、 月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油基酯、油酸癸酯、鏈長C12-C18的飽 和脂肪醇癸酸酯；二羧酸酯的溶液，諸如鄰苯二甲酸二丁酯、間苯二酸二異丙酯、己二酸二 異丙酯、己二酸二正丁酯，以及脂族酸(例如乙二醇)的酯溶液。另外存在分散劑可能是有 利的，所述分散劑諸如藥物或化妝品工業(yè)已知的分散劑。實例為2-吡咯烷酮、2-(N-烷基) 吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇以及它們的醚和酯，丙二醇或合成甘油三酯。所述油性溶液包括，例如，植物油諸如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻籽油或 蓖麻油。所述植物油還可以環(huán)氧化形式存在。還可使用石蠟和硅油。存在藥物或化妝品工業(yè)已知的結(jié)晶抑制劑或分散劑可能也是有利的。澆淋或點滴制劑一般包含按重量計至20%的式1化合物，按重量計0. 至 50%的分散劑和按重量計45%至98. 9%的溶劑。用于點滴施用的組合物可有利地包含(a)結(jié)晶抑制劑，具體地講含量比例為至20% (w/v)，優(yōu)選5%至15%的結(jié)晶 抑制劑，此抑制劑滿足下列測試在20°C下，使0.3mL 10% (w/v)的式1化合物在下文(c) 指定溶劑中的溶液以及10%的此抑制劑在載玻片上沉積24小時，其后用肉眼觀測到在載 玻片上有少許晶體或無晶體，具體地講少于10個晶體，優(yōu)選0個晶體，(b)介電常數(shù)介于10至35之間，優(yōu)選介于20至30之間的有機(jī)溶劑，此溶劑(b) 在整個組合物中的含量優(yōu)選構(gòu)成使組成達(dá)到100%的差值，(c)沸點低于100°C，優(yōu)選低于80°C，并且介電常數(shù)介于10至40之間，優(yōu)選介于20 至30之間的有機(jī)共溶劑；此共溶劑可以介于1/15至1/2之間的(c)/(b)重量/重量(w/ w)比率有利地存在于所述組合物中。所述溶劑是揮發(fā)性的，以尤其可用作催干劑，并且可與 水和/或與溶劑(b)混溶。還可配制澆淋制劑，以控制具有農(nóng)業(yè)價值動物的寄生物。本發(fā)明的澆淋制劑可為 液體、粉末、乳液、泡沫、糊劑、氣溶膠、油膏劑、軟膏或凝膠形式。澆淋制劑通常為液體。這 些澆淋制劑可有效地施用于綿羊、牛、山羊、其他反芻動物、駱駝科哺乳動物、豬和馬。通常 通過將澆淋制劑以一條或多條細(xì)線的形式，或準(zhǔn)確澆淋在動物背部中線(背部)或肩部，來 施用所述澆淋制劑。更典型通過將所述制劑沿著動物背部，順著脊椎澆淋來施用。還可經(jīng) 由其他常規(guī)方法來施用所述制劑，包括用浸漬過的材料在動物的至少一小塊面積上擦拭， 或者使用可商購獲得的施用裝置來將其施用，通過注射器施用，通過噴霧施用或通過使用 噴霧柵欄過道來施用。澆淋制劑包括載體，并且還可包含一種或多種附加成分。適宜的附 加成分的實例是穩(wěn)定劑諸如抗氧化劑、鋪展劑、防腐劑、粘附促進(jìn)劑、活性增溶劑諸如油酸、 粘度調(diào)節(jié)劑、紫外線阻隔劑或吸收劑、以及著色劑。表面活性劑也可包含于這些制劑中，包 括陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑。
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澆淋制劑包括載體，并且還可包含一種或多種附加成分。適宜的附加成分的實例 是穩(wěn)定劑諸如抗氧化劑、鋪展劑、防腐劑、粘附促進(jìn)劑、活性增溶劑諸如油酸、粘度調(diào)節(jié)劑、 紫外線阻隔劑或吸收劑、以及著色劑。表面活性劑也可包含于這些制劑中，包括陰離子、陽 離子、非離子和兩性表面活性劑。本發(fā)明的制劑通常包含抗氧化劑，諸如BHT(丁基化羥基甲苯)。所述抗氧化劑 的含量一般為0.005%至5% ( /力，通常使用的比例為0.005%至1% (w/v)，通常優(yōu)選 0. 01%至 0. 05%。旨在用于寵物(具體地講為貓和狗)的本發(fā)明所述組合物一般可通過沉積在皮膚 (“點滴”或“澆淋”施用)來施用；這一般可局部施用于小于10cm2，尤其是介于5至10cm2 之間的表面區(qū)域上，具體地講施用在兩點，并且優(yōu)選局部介于動物肩部之間。沉積后，所述 組合物擴(kuò)散，具體地講在動物整個軀體上擴(kuò)散，然后在不結(jié)晶或改變毛皮外觀(具體地講 為無任何白色沉淀或粉塵的外觀)或感覺的情況下干燥。根據(jù)本發(fā)明，用于點滴施用的組合物由于它們的功效、它們的作用速度以及施用 和干燥后令人滿意的動物毛皮外觀，因而是尤其有利的。作為可用于本發(fā)明的有機(jī)溶劑(b)，具體地講所提及的是丙酮、乙腈、芐醇、丁基 二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙 基醚、乙二醇一甲基醚、單甲基乙酰胺、二丙二醇一甲基醚、液體聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯 烷酮(具體地講為N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇單乙基醚、乙二醇和鄰苯二甲酸二乙酯，或 這些溶劑中至少兩種的混合物。作為可用于本發(fā)明的結(jié)晶抑制劑(a)，具體地講所提及的是聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、芐醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇、 聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸衍生物(諸如甲基丙烯酸酯 等)、陰離子表面活性劑(諸如硬脂酸堿金屬鹽，具體地講為硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸 銨)；硬脂酸鈣；硬脂酸三乙醇胺；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，具體地講為月桂基硫酸鈉和鯨蠟 基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉；脂肪酸(具體地講是衍生自椰子油的 那些)、陽離子表面活性劑(諸如具有式N+R' R〃 R" ‘ R" ‘‘，Y結(jié)構(gòu)的水溶性季銨鹽-其 中基團(tuán)R任選為羥基烷基化烴基，并且Y-為強(qiáng)酸陰離子，諸如鹵離子、硫酸根和磺酸根陰離 子；十六烷基三甲基溴化銨是可使用的陽離子表面活性劑之一，具有式N+R' R" R"‘結(jié) 構(gòu)的胺鹽，其中基團(tuán)R任選為羥基烷基化烴基；十八烷基胺鹽酸鹽是可使用的陽離子表面 活性劑之一，非離子表面活性劑諸如任選聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯，具體地講為聚山梨 酸酯80、聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯衍生物、聚甘油酯、聚氧 乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、兩性表面活性劑諸如月桂基 取代的甜菜堿化合物，或優(yōu)選這些結(jié)晶抑制劑中至少兩種的混合物?？梢杂绕鋬?yōu)選的形式使用結(jié)晶抑制劑對，即聚合型成膜劑與表面活性劑的組合。 具體地講，可從提及作為結(jié)晶抑制劑(b)的化合物中選擇這些試劑。在尤其有利的聚合型成膜劑中，所提及的是各種等級的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 醇以及乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物。就表面活性劑而言，最特別提及的是非離子表面活性劑，優(yōu)選聚氧乙烯脫水山梨 糖醇酯，具體地講為各種等級的聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。
具體地講，可在別處提及的結(jié)晶抑制劑總量界限內(nèi)，以相近或相等的量摻入成膜 劑和表面活性劑。由此獲得的一對組合以顯著的方式確保目標(biāo)在毛發(fā)上無結(jié)晶，并且確保皮毛保持 美觀的外觀，也就是說，盡管活性物質(zhì)濃度高，但無任何膠粘或粘性外觀的傾向。作為共溶劑(c)，具體提及的是無水乙醇、異丙醇、甲醇。作為抗氧化劑，可使用標(biāo)準(zhǔn)試劑，具體地講諸如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、 抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯和硫代硫酸鈉，或這些試劑中不超過兩種的混合 物。根據(jù)本發(fā)明，用于點滴施用的組合物一般可通過將如前指定的組分簡單混合來制 得；有利的是，開始時將活性物質(zhì)混于主要溶劑中，然后加入其他成分或輔劑。根據(jù)動物的重量，就貓而言，施用體積為約0. 3至5mL，優(yōu)選約0. 5mL,而就狗而言， 施用體積為約0. 3至3mL。如本發(fā)明所述的組合物可為濃縮乳液、懸浮液或溶液形式，以點滴施用到一般介 于兩肩之間的小面積動物皮膚上(點滴型溶液)。在本發(fā)明的另一方面中，可提供待噴霧的 溶液或懸浮液形式，待澆淋或鋪展到動物體上的溶液、懸浮液或乳液形式(澆淋型溶液)， 用于局部給藥的油、霜膏或、油膏劑或任何其他流體制劑?？墒褂糜糜谙鄬κ杷乃幬锘衔锏钠渌f送體系。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性 藥物的熟知遞送媒介物或載體的實例。此外，可使用有機(jī)溶劑諸如二甲基亞砜。式1化合物在所述組合物中的濃度含量一般為0. 1重量％至95重量％，優(yōu)選0. 5 重量％至90重量％。旨在直接施用的制品包含如本發(fā)明所述的活性化合物，其濃度介于 0. 001重量％至5重量％之間，優(yōu)選0. 005重量％至3重量％。劑量可在0. 000lmg式1化合物/kg動物體重至約lOOOmg式1化合物/kg動物體 重范圍內(nèi)。有時劑量可為0. lmg/kg動物體重至約200mg/kg。約0. 01至約lOOmg或0. 02 至約50mg/kg的給藥量常常是有利的，并且在很多情況下為0. 1至75mg/kg。優(yōu)選實施處 理，以向動物施用0. 1至40mg/kg，具體地講1至30mg/kg的劑量。可以單劑量形式或定時
間歇形式進(jìn)行給藥，并且可每天一次、每周一次、每月一次、兩月一次或一季一次進(jìn)行給藥， 以獲得有效的效果。然而有時需要背離上述量，并且具體地講，根據(jù)測試動物體重和/或施用方法，并 且根據(jù)動物種類以及其對藥物的獨(dú)特行為，或后者制劑的特性以及其所施用的時間或間隔 來進(jìn)行。因此在某些情況下，它足以在低于上述最小量下實施處理，而在其他情況下，必須 超出所述上限。當(dāng)大量施用時，建議在一天之間，將這些分成若干次的單獨(dú)給藥。上文所作 其他陳述的一般含義也是適用的。就非腸道給藥(包括靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下注射)而言，本發(fā)明的化合物可在 油性或水性載體中被配制成懸浮液、溶液或乳液，并且可包含助劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/ 或分散劑。還可配制本發(fā)明的化合物，以供快速濃注或連續(xù)滴注。供注射的藥物組合物包括 優(yōu)選在藥物相容緩沖液中的包含藥物制劑領(lǐng)域已知的其他賦形劑或助劑的水溶液。此外， 可在親脂性載體中制備活性化合物的懸浮液。適宜的親脂性載體包括脂肪油諸如芝麻油， 合成脂肪酸酯諸如油酸乙酯和甘油三酯，或諸如脂質(zhì)體的物質(zhì)。含水注射懸浮液可包含增 加所述懸浮液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。用于注射的制劑可以單
20位劑型存在于例如安瓿容器或多劑量容器中。作為另外一種選擇，所述活性成分可為粉末 形式，在使用前與適宜載體例如不含熱原的無菌水組合。除了上述制劑以外，本發(fā)明的化合物還可被配制成長效制劑。此類長效制劑可通 過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射或皮下注射來給藥。就此給藥途徑而言，可將本 發(fā)明化合物與適宜的聚合材料或疏水材料(例如在含有藥物藥學(xué)可接受的油的乳液中)， 與離子交換樹脂配制在一起，或?qū)⑺龌衔锱渲瞥晌⑷苎苌?，諸如但不限于微溶性鹽。就通過吸入來給藥而言，使用加壓包裝或噴霧器以及適宜的推進(jìn)劑例如(無限 制)二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳，可以氣溶膠噴霧形式遞送本發(fā) 明的化合物。就加壓氣溶膠而言，可通過提供閥門來控制劑量單位，以遞送定量的量?？膳?制用于吸入機(jī)或吹藥器的明膠膠囊和藥筒，以包含所述化合物的粉末混合物和適宜的粉末 基料諸如乳糖或淀粉。本發(fā)明的化合物可經(jīng)由攝取遞送至待保護(hù)的動物。在待保護(hù)動物攝取后，本發(fā)明 的化合物在血液中的殺寄生物有效濃度可保護(hù)被治療的動物免受吸血性害蟲諸如跳蚤、壁 虱和虱子的侵害。因此值得注意的是保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的口服形式的組合 物(即除了殺寄生物有效量的本發(fā)明的化合物以外，還包含一種或多種載體，所述載體選 自適于口服的粘合劑和填料以及濃縮飼料載體)。就以溶液(最易得的吸收形式)、乳液、懸浮液、糊劑、凝膠、膠囊、片劑、大丸劑、粉 末、顆粒、瘤胃保留物和食料/水/舔磚形式的口服而言，可用本領(lǐng)域已知的適用于口服組 合物的粘合劑/填料來配制本發(fā)明的化合物，諸如糖和糖衍生物(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、 山梨糖醇)、淀粉(例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉)、纖維素及衍生物(例 如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥基纖維素)、蛋白質(zhì)衍生物(例如玉米蛋白、凝膠)、 和合成聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)。如果需要，可加入潤滑劑(例如硬脂酸 鎂)、崩解劑(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸)以及染料或顏料。糊劑和凝膠通常還 包含粘合劑(例如金合歡、藻酸、膨潤土、纖維素、黃原膠、膠態(tài)硅酸鋁鎂)，以有助于使組合 物保持與口腔接觸，并且不易被排出。如果殺寄生物組合物為濃縮飼料形式，則所述載體通常選自高性能飼料、飼料用 谷類或濃縮蛋白質(zhì)。除了殺寄生物活性成分以外，此類包含濃縮飼料的組合物還包含可促 進(jìn)動物健康或生長、改善來自宰殺動物的肉質(zhì)或可用于畜牧業(yè)的添加劑。這些添加劑包括 例如維生素、抗生素、化療劑、抑菌劑、抑真菌劑、抗球蟲藥和激素。式1化合物在所述組合物中的濃度含量一般為0. 1重量％至95重量％，優(yōu)選0. 5 重量％至90重量％。旨在直接施用的制劑品包含如本發(fā)明所述的活性化合物，其濃度介于 0. 001重量％至5重量％之間，優(yōu)選0. 005重量％至3重量％。劑量可在0. 000lmg式1化合物/kg動物體重至約lOOOmg式1化合物/kg動物體 重范圍內(nèi)。有時劑量可為0. lmg/kg動物體重至約200mg/kg。約0. 01至約lOOmg或0. 02 至約50mg/kg的給藥量常常是有利的，并且在很多情況下為0. 1至75mg/kg。優(yōu)選實施處 理，以向動物施用0. 1至40mg/kg，具體地講1至30mg/kg的劑量?？梢詥蝿┝啃问交蚨〞r
間歇形式進(jìn)行給藥，并且可每天一次、每周一次、每月一次、兩月一次或一季一次進(jìn)行給藥， 以獲得有效的效果。然而有時需要背離上述量，并且具體地講，根據(jù)測試動物體重和/或施用方法，并且根據(jù)動物種類以及其對藥物的獨(dú)特行為，或后者制劑的特性以及其所施用的時間或間隔 來進(jìn)行。因此在某些情況下，它足以在低于上述最小量下實施處理，而在其他情況下，必須 超出所述上限。當(dāng)大量施用時，建議在一天之間，將這些分成若干次的單獨(dú)給藥。上文所作 其他陳述的一般含義也是適用的。本發(fā)明組合物可包含附加活件化合物預(yù)期可同時或不同時施用附加的生物學(xué)活性化合物，以獲得更廣譜的寄生蟲控制 效果。此類附加的生物學(xué)活性化合物可與式1化合物包裝在一起作為套盒。為方便起見， 可將此類附加生物學(xué)活性化合物配入到包含式1化合物的同一組合物中，并且根據(jù)需要控 制的寄生蟲以及給藥模式(口腔給藥、腸胃外給藥、局部給藥等)下化合物的適宜性來進(jìn)行 選擇。因此，本發(fā)明設(shè)想使用組合物，所述組合物的特征在于，除了式1化合物以外，它們可 包含其他助劑和/或活性化合物諸如附加生物學(xué)活性化合物，除了慣用的固體或液體補(bǔ)充 劑、稀釋劑和/或表面活性劑以外，還可將消毒劑(在局部施用情況下)或抗生素混入到所 述制劑中，或即用型溶液中。值得注意的是附加生物學(xué)活性化合物或試劑，其選自本領(lǐng)域已知的驅(qū)腸蟲劑，諸 如除蟲菌素(例如伊維菌素、莫西菌素、米爾倍霉素)、苯并咪唑(例如阿苯達(dá)唑、三氯苯咪 唑)、N_水楊酰苯胺(例如氯生太爾、羥氯扎胺)、取代的苯酚(例如硝羥碘芐腈)、嘧啶(例 如噻嘧啶)、咪唑噻唑(例如左咪唑)和吡喹酮。可用于本發(fā)明的組合物中的其他生物學(xué)活性化合物或試劑可選自昆蟲生長調(diào)節(jié) 劑(IGR)和保幼激素類似物(JHA)，諸如除蟲脲、殺蟲脲、氟佐隆、賽滅凈、甲氧普烯等，從而 向動物對象以及動物對象的環(huán)境提供對寄生物的初始和持續(xù)控制(在昆蟲生長的所有階 段，包括卵)。如本發(fā)明所述的式1化合物可單獨(dú)使用，或與其他生物殺滅劑組合使用。它們可 與具有相同活性范圍的殺蟲劑組合，以例如增加活性，或與具有另一活性范圍的物質(zhì)組合， 以例如擴(kuò)展活性范圍。加入所謂的拒斥劑也是適宜的。如果期望將活性范圍擴(kuò)展至體內(nèi)寄 生蟲例如驅(qū)蟲劑，則可使式1化合物適宜地與具有殺體內(nèi)寄生蟲特性的物質(zhì)組合。當(dāng)然，它 們還可與抗菌組合物聯(lián)合使用。組合配對的優(yōu)選組，尤其是優(yōu)選的組合配對優(yōu)選組，描述于下文中，其中除了式1 化合物以外，組合還可包含這些配對中的一種或多種?；旌衔镏羞m宜的配對可以是生物殺滅劑，例如具有不同作用機(jī)理的殺昆蟲劑和殺 螨劑，它們描述于下文中，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員一直已知的，例如甲殼質(zhì)合成抑制劑、生 長調(diào)節(jié)劑；用作保幼激素的活性成分；用作殺成蟲劑的活性成分；廣譜殺昆蟲劑、廣譜殺螨 劑和殺線蟲劑；以及熟知的驅(qū)腸蟲劑和抑制昆蟲和/或螨蟲的物質(zhì)，以及拒斥劑或解離劑。此類生物學(xué)活性化合物實例包括但不限于下列這些有機(jī)磷酸酯，其是一般已知 為乙?；憠A酯酶抑制劑的一類物質(zhì)高滅磷、甲基吡啶磷、谷硫磷_乙基、谷硫磷_甲基、 溴硫磷、溴硫磷-乙基、硫線磷、四氯乙磷、氯蜱硫磷、毒蟲畏、氯甲磷、內(nèi)吸磷、內(nèi)吸磷-s-甲 基、內(nèi)吸磷-s-甲基砜、氯亞磷、敵匹硫磷、敵敵畏、百治磷、樂果、乙拌磷、乙硫磷、丙線磷、 乙嘧硫磷、氨磺磷、苯線磷、殺螟松、豐索磷、倍硫磷、吡氟硫磷、地蟲磷、安果、噻唑磷、蚜螨 磷、氯唑磷、異丙磷、異噁唑磷、馬拉硫磷、蟲螨畏，甲胺磷、殺撲磷、甲基-對硫磷、速滅磷、 久效磷、二溴磷、氧化樂果、砜吸磷-甲基、對氧磷、對硫磷、對硫磷-甲基、稻豐散、伏殺硫
22磷、棉安磷、phosphocarb、亞胺硫磷、磷胺、甲拌磷、腈肟磷、嘧啶磷、嘧啶磷-甲基、丙溴磷、 丙蟲磷、胺丙畏、丙硫磷、吡唑硫磷、噠嗪硫磷、喹硫磷、硫滅克磷、雙硫磷、特丁磷、丁基嘧啶 磷、殺蟲畏、甲基乙拌磷、三唑磷、敵百蟲、蚜滅多。氨基甲酸酯，其是一般已知為乙酰基膽堿酯酶抑制劑的一類物質(zhì)棉鈴成、涕滅 威、2-仲丁基苯基氨基甲酸甲酯、丙硫克百威、西維因、克百威、呋喃威、地蟲威、乙硫苯威、 苯氧威、苯硫威、呋線威、HCN-801、異丙威、茚蟲威、滅蟲威、乙肟威、5-甲基間異丙苯基丁 酰氨基甲酸甲酯、草氨酰、抗蚜威、殘殺威、硫雙滅多威、特氨叉威、唑蚜威、UC-51717。擬 除蟲菊酯，其是一般已知為鈉通道調(diào)節(jié)劑的一類物質(zhì)氟丙菊酯、丙烯菊酯、a-氯氰菊 酯、(E)-(1R)-順式-2，2-二甲基-3-(2-氧硫雜環(huán)戊烷-3-亞基甲基)環(huán)丙烷甲酸5-芐 基-3-呋喃基甲酯、聯(lián)苯菊酯、8-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、oc-氯氰菊酯、8-氯氰菊酯、生 物烯丙菊酯、生物烯丙菊酯((S)_I環(huán)戊基異構(gòu)體)、滅蟲菊、聯(lián)苯菊酯、NCI-85193、乙氰菊 酯、三氟氯氰菊酯、cythithrin，苯醚氰菊酯、溴氫菊酯、右旋烯炔菊酯、順式氰戊菊酯、醚菊 酯、芬氟司林、甲氰菊酯、腈苯苯醚菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯(D異構(gòu)體)、 炔醚菊酯、三氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、撲滅司林、苯氧司林、右旋丙炔菊酯、除蟲菊酯 (天然產(chǎn)物)、滅蟲菊、似蟲菊、四氟苯菊酯、9 -氯氰菊酯、氟硅菊酯、T-氟胺氰菊酯、七氟菊 酯、四溴菊酯、氯氰菊酯。節(jié)肢動物生長調(diào)節(jié)劑包括a)甲殼質(zhì)合成抑制劑苯甲酰脲定蟲隆、除蟲脲、氟 佐隆、氟環(huán)脲、氟蟲脲、氟鈴脲、虱螨脲、雙苯氟脲、伏蟲脲、殺蟲脲、撲虱靈、二苯丙醚、噻螨 酮、乙螨唑、chlorfentazine ；b)蛻皮激素激動劑/干擾素氯蟲酰胼、甲氧蟲酰胼、蟲酰 胼；c)保幼激素模擬物蚊蠅醚、甲氧普烯、苯氧威；d)脂質(zhì)生物合成抑制劑季酮螨酯。 其他抗寄生蟲劑滅螨醌、雙甲脒、AKD-1022、ANS-118、印苦楝子素、蘇云金芽孢桿菌、殺蟲 磺、聯(lián)苯胼酯、樂殺螨、溴螨酯、BTG-504、I BTG-505、毒殺芬、殺螟丹、克氯苯、殺蟲脒、溴蟲 腈、可芬諾、可尼丁、賽滅凈、diacloden、丁醚脲、DBI-3204、二活菌素、二羥基甲基二羥基吡 咯烷、敵螨通、消螨普、硫丹、乙蟲腈、醚菊酯、喹螨醚、氟螨嗪、MTI-800、唑螨酯、嘧螨酯、氟 苯亞胺噻唑、溴氟菊酯、氟螨嗪、三氟醚菊酯、掃螨寶、芐螨醚、伏蟻腙、IKI-220、kanemite, NC-196、neem guard、nidinorterfuran、烯啶蟲胺、SD-35651、WL-108477、pirydaryl、克螨 特、protrifenbute、吡蚜酮、噠螨酮、嘧螨醚、NC-1111、R-195、RH-0345、RH-2485、RYI-210、 S-1283、S-1833、S1-8601、氟硅菊酯、silomadine、多殺菌素、吡螨胺、四氯殺螨砜、四抗 菌素、噻蟲啉、殺蟲環(huán)、噻蟲嗪、唑蟲酰胺、唑蚜威、三乙多殺菌素、三活菌素、增效炔醚、 vertalec, Y1-5301殺真菌劑苯并噻二唑、殺螟丹、氨基丙基磷酸、胺撲滅、戊環(huán)唑、嘧 菌酯、苯霜靈、苯菌靈、雙丙氨磷、殺稻瘟菌素-s、波爾多液、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、環(huán)丙酰 菌胺、敵菌丹、克菌丹、卡苯達(dá)唑、2_(2_氯苯基)-lH-苯并咪唑、地茂散、三氯硝基甲烷、百 菌清、乙菌利、王銅、銅鹽、環(huán)氟菌胺、霜脲氰、環(huán)唑醇、嘧菌環(huán)胺、酯菌胺、RH-7281、雙氯氰菌 胺、芐氯三唑醇、噠菌清、氯硝胺、苯醚甲環(huán)唑、RP-407213、烯酰嗎啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑 醇-M、多果定、敵瘟磷、氟環(huán)唑、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、纈霉威、拌種咯、 苯銹啶、丁苯嗎啉、薯瘟錫、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟嗎啉/氟嗎啉、毒菌錫、氟嘧菌酯、 氟喹唑、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、藻菌磷、呋霜靈、呋吡菌胺、己唑醇、種菌唑、異稻 瘟凈、撲海因、稻瘟靈、春日霉素、苯氧菌酯、代森錳鋅、代森錳、精甲霜靈、擔(dān)菌寧、甲霜靈、 葉菌唑、苯氧菌胺/苯氧菌胺、苯菌酮、腈菌唑、甲胂鐵銨、啶酰菌胺、醚菌胺、惡霜靈、戊菌
23唑、紋枯脲、噻菌靈、咪鮮胺、霜霉威、丙環(huán)唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、消斑肟、唑菌胺酯、二甲 嘧菌胺、咯喹酮、喹氧靈、螺環(huán)菌胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、涕必靈、噻呋酰胺、甲基硫菌靈、二 硫四甲秋蘭姆、噻酰菌胺、三唑酮、唑菌醇、三環(huán)唑、肟菌酯、滅菌唑、有效霉素，乙烯菌核利 生物制劑蘇云金芽孢桿菌亞莎華亞種、庫爾斯塔克、蘇云金芽孢桿菌S -內(nèi)毒素、桿狀病 毒、昆蟲致病細(xì)菌，病毒和真菌殺菌劑氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、鏈霉素。配對殺昆蟲劑和殺螨劑的其他更具體實例列于下文中化合物類別 適宜驅(qū)腸蟲劑的非限制實例如下所述，一些代表性物質(zhì)除了驅(qū)腸蟲活性以外，還 具有殺蟲和殺螨活性，并且已部分列于上表中。(A1)批喹酮=2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，1讓-六氫-411-吡嗪并[2， 1- a .]異喹啉(A2)氯生太爾=3，5_二碘-N_[5-氯-2-甲基-4_(a-氰基-4-氯芐基)苯基]-水 楊酰胺(A 3)三氯苯咪唑=5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑=L-(_)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，lb]噻唑(A5)甲苯咪唑=(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)臍菇亭=描述于W097/20857中的真菌發(fā)光類臍菇的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物(A7)阿巴美丁 =阿維菌素B1(A8)伊維菌素=22，23- 二氫除蟲菌素B1(A9)莫西菌素=5-0-去甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6-，28-環(huán) 氧-23-(甲氧基亞氨基)-米爾倍霉素B(A10)多拉菌素=25-環(huán)己基-5-0-去甲基-25-脫(1-甲基丙基)-阿維菌素Ala(Al 1)密滅汀=米爾倍霉素A3和米爾倍霉素A4的混合物(A12)米爾貝肟=密滅汀的5-肟適宜柜斥劑和解離劑的非限制件實例是(Rl) DEET (N，N- 二乙基間甲苯甲酰胺)(R2) KBR 3023N- 丁基 _2_ 氧羰基-(2_ 羥基)-哌啶(R3)賽米唑=N，-2，3-二氫-3-甲基_1，3-噻唑_2_亞基_2，4_ 二甲苯胺混合物中的上述配對是此領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的。大多數(shù)描述于各種版本的"Pesticide Manual "(The British Crop Protection Council, London)中，其他描述于各 種版本的"The Merck Index” (Merck&Co.，Inc. ,Rahway,N. J.，USA)或?qū)＠墨I(xiàn)中。因此， 下列列表限于可以舉例的方式查到它們的若干出處。(1)2-甲基_2-(甲硫基)丙醛-0-甲基氨基甲酰肟(涕滅威)，出自‘‘The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 26 頁)；(II)S-(3，4-二氫-4-氧苯并[d]-[l，2，3]_ 三嗪-3-基甲基)0，0_ 二甲基二硫 代磷酸酯(谷硫磷)，出自"The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 67 頁)；(III) N-[2，3- 二氫-2，2- 二甲基苯并呋喃_7_基氧羰基_ (_甲基)氨硫基]_N_異 丙基丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，出自‘‘The PesticideManual”第11版(1997年， The British Crop Protection Council, London,第 96 頁)；(IV) 2-甲基聯(lián)苯-3-基甲基-(Z) - (1RS)-順式_3_ (2_氯_3，3，3_三氟丙烯 基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(聯(lián)苯菊酯)，出自‘‘The PesticideManual”第11版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 118 頁)；(V) 2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(撲虱靈)，出 自"The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London,第 157 頁)；(VI)2，3_ 二氫-2，2_ 二甲基苯并呋喃-7-基-氨基甲酸甲酯(克百威)，出自“ The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The BritishCrop Protection Council，London，第 186 頁)；(VII) 2，3- 二氫-2，2- 二甲基苯并呋喃_7_基_( 二丁基氨硫基)氨基甲酸甲酯 (呋喃威)，出自"The Pesticide Manual，，第 11 版(1997 年，TheBritish Crop Protection Council, London,第 188 頁)；(VIII) S，S’ _ (2- 二甲胺基-1，3-丙烷二基)_雙(硫代氨基甲酸酯)(殺螟丹)， 出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London，第 193 頁)；(IX) 1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6_ 二氟苯 甲酰)脲(定蟲隆)，出自“The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 213 頁)；(X) 0，0- 二乙基-0-3，5，6-三氯-2-吡啶基硫代磷酸(氯蜱硫磷)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 235 頁)；(XI) (RS) -. a .-氰基 _4_ 氟 _3_ 苯氧基節(jié)基-(IRS, 3RS ；IRS, 3RS) _3_(2，2_ 二氯 乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯氰菊酯)，出自“ThePesticide Manual”第11版 (1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London,第 293 頁)；(XII) (S)_. a. -氰基-3-苯氧基芐基-(Z) - (1R，3R) _3_ (2_ 氯-3,3,3-三 氟丙烯基)_2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)_. a.-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R， 3) -3- (2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸酯的混合物(高三氟氯氰菊酯)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 300 頁)；(XIII)由(S)-. 0.-氰基-3-苯氧基芐基-(2)_(11 ，310-3-(2，2-二氯乙烯 基)-2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)-. 0.-氰基-3-苯氧基芐基-(15，3幻-3-(2，2-二氯 乙烯基)-2，2_二甲基環(huán)丙烷甲酸酯組成的外消旋物(a-氯氰菊酯)，出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London，第 308 頁)；(XIV) (S)-ccc-氰基-3-苯氧基節(jié)基(1RS，3RS，1RS，3RS) _3_ (2，2_ 二氯乙 烯基)-2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸酯的立體異構(gòu)體的混合物氯氰菊酯)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The BritishCrop Protection Council，London，第 314 頁)；(XV) (S)-. a.-氰基-3-苯氧基芐基 _(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲 基環(huán)丙烷甲酸酯(溴氫菊酯)，出自“The Pesticide Manual”第11版(1997年，The British Crop Protection Council, London,第 344 頁)；(XVI) (4-氯苯基)-3_(2，6-二氟苯甲酰)脲(除蟲脲)，出 g "ThePesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London，第 395 頁)；(XVII) (1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10_ 三降冰片 _5_ 烯 _2，3_ 亞基雙亞甲基)-亞 硫酸鹽(硫丹)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 459 頁)；(XVIII). a.-乙硫基-o-甲苯基-氨基甲酸甲酯(殺蟲丹)，出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British CropProtection Council, London，第 479 頁)；(XIX)0，0-二甲基-0-4-硝基間甲苯基硫代磷酸(殺螟松)，出自“The Pesticide Manual”第 11版(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 514 頁)；(XX) 2-仲丁基苯基氨基甲酸甲酯(仲丁威)，出自“The PesticideManual ”第11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 516 頁)；(XXI) (RS) - a -氰基_3_苯氧基芐基-(RS) _2_ (4_氯苯基)_3_甲基丁酸酯(腈苯 苯醚菊酯)，出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997年，The British Crop Protection Council, London,第 539 頁)；(XXII) S-[甲?；?甲基)氨基甲酰甲基]-0，0-二甲基二硫代磷酸酯(安果)， 出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，TheBritish Crop Protection Council, London,第 625 頁)；(XXIII)4-甲硫基-3，5_二甲苯基氨基甲酸甲酯(滅蟲威)，出自“The Pesticide Manual”第 11版(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 813 頁)；(XXIV) 7-氯雙環(huán)[3.2.0]庚_2，6-二烯_6_基-二甲基磷酸酯(蚜螨磷)，出 自 “The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London,第 670 頁)；(XXV) 1-(6-氯-3-吡啶基甲基)_N_硝基咪唑啉_2_基亞胺(吡蟲啉)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 706 頁)；(XXVI) 2-異丙基苯基氨基甲酸甲酯(異丙威)，出自“ThePesticide Manual”第
3511 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil，London,第 729 頁)；(XXVII) 0, S- 二甲基硫代磷酰胺(甲胺磷)，出自"The PesticideManual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council，London，第 808 頁)；(XXVIII) S-甲基-N_(甲基氨基甲酰氧基)硫代乙酰胺(乙肟威)，出自‘‘The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 815 頁)；(XXIX) 3_( 二甲氧基膦氧基)丁-2-烯酸甲酯(速滅磷)，出自‘‘ThePesticide Manual，，第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil，London，第 844 頁)；(XXX)0, 0- 二乙基-0-4-硝基苯基硫代磷酸(對硫磷)，出自“ThePesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London，第 926 頁)；(XXXI) 0，0- 二甲基-0-4-硝基苯基硫代磷酸(對硫磷-甲基)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 928 頁)；(XXXII) S-6-氯-2，3- 二氫 _2_ 氧代 ，3_ 苯并噁唑 _3_ 基甲基 _0，0_ 二乙基二 硫代磷酸酯(伏殺硫磷)，出自"The Pesticide Manual”第11版(1997年，The British Crop Protection Council, London,第 963 頁)；(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6_二甲基嘧啶-4-基-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)， 出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，TheBritish Crop Protection Council, London，第 985 頁)；(XXXIV) 2-異丙氧基苯基氨基甲酸甲酯(殘殺威)，出自“ThePesticide Manual" 第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London，第 1036 頁)；(父父父力1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6_二氟苯甲酰)脲(伏蟲脲)，出 自 “The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London，第 1158 頁)；(XXXVI) S-叔丁基硫代甲基-0，0- 二甲基二硫代磷酸酯(特丁磷)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 1165 頁)；(XXXVII) (3-叔丁基-1-二甲基氨基甲?；?1H_1，2，4-三唑-5-基硫代)-乙 酸乙酯(唑蚜威)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 1224 頁)；(XXXVIII)阿巴美丁，出自"The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 3 頁)；(XXXIX) 2-仲丁基苯基氨基甲酸甲酯(仲丁威)，出自“ThePesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London,第 516 頁)；(XL) N-叔丁基-N ’ _ (4_乙基苯甲酰)_3，5_ 二甲基苯甲酰胼(蟲酰胼)，出自“ The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The BritishCrop Protection Council，London，第 1147 頁)；(XLI) (.+_.)-5-氨基-1-(2，6-二氯 a.，. a . a .-三氟對甲苯基)-4-三氟 甲基亞磺酰基吡唑-3-甲腈(氟蟲腈)，出自“The PesticideManual" H 11版(1997年，The British Crop Protection Council, London,第 545 頁)；(XLII) (RS)-. a.-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(1RS，3RS ； 1RS，3RS) _3_ (2，2_ 二 氯乙烯基)-2，2_二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(0-氟氯氰菊酯)，出自“The Pesticide Manual" 第 11 版(1997 年，The British CropProtection Council, London，第 295 頁)；(XLIII) (4-乙氧基苯基)_[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)硅烷(氟 硅菊酯)，出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，TheBritish Crop Protection Council, London,第 1105 頁)；(XLIV) (E)-a-(l，3_ 二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基亞甲基氮氧基)對甲苯甲酸 叔丁酯(唑螨酯)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 530 頁)；(XLV)2_叔丁基-5_(4-叔丁基芐硫基)-4_氯噠嗪-3-(2H)_酮(噠螨酮)，出 自 “The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The BritishCrop Protection Council, London,第 1161 頁)；(XLVI)4-[[4_(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]喹唑啉(喹螨醚)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 507 頁)；(XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)-2_(吡啶氧基)丙醚(蚊蠅醚)，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 1073 頁)；(XLVIII)5-氯-N-{2-[4_(2-乙氧基乙基)-2，3_ 二甲基苯氧基]乙基-}_6-乙 基嘧啶-4-胺(嘧螨醚)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 1070 頁)；(XLIX) (E)-N_(6-氯-3-吡啶基甲基)-N_乙基-N'-甲基_2_硝基亞乙烯基 二胺(烯啶蟲胺)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 880 頁)；(L) (E)-N. sup. l-[(6-氯 _3_ 吡啶基)甲基]_N. sup. 2-氰基 _N. sup. 1-甲基乙 脈(NI-25，啶蟲脈)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 9 頁)；(LI)阿維菌素 B. sub. 1，出自"The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 3 頁)；(LII)得自植物的昆蟲活性提取物，尤其是(2R，6aS，12aS)-l，2，6，6a，12，12a_7^ 氫-2-異丙烯基_8，9-二甲氧基苯并吡喃[3，4-b]糠酰[2，3-h]苯并吡喃-6-酮(魚藤 酮)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London，第1097頁)；以及得自印楝的提取物，尤其是印苦楝子素，出自“The PesticideManual"M 11 片反(1997 年，The British Crop Protection Council，London，第 59頁)；和(LII)包含昆蟲活性線蟲的制品，優(yōu)選嗜菌異小桿線蟲和異小桿線蟲，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council, London, 第 671 頁)；斯氏線蟲，出自“ThePesticide Manual”第 11 版(1"7 年，The British Crop
37ProtectionCouncil,London,第1115頁)；禾口Steinemema scaptedsci,出自"ThePesticide Manual，，第 11 版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil, London，第 1116 頁)；(LIV)得自枯草芽孢桿菌的制品，出自“The Pesticide Manual，，第11版(1997年， The British Crop Protection Council，London，第 72 頁)；或除從 GC91 或 NCTC11821 中 分離出的化合物以外，得自蘇云金芽孢桿菌菌株的制品；出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，TheBritish Crop Protection Council, London,第 73 頁)；(LV)包含昆蟲活性真菌的制品，優(yōu)選黃萎病菌，出自“ThePesticide Manual”第 11版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil，London，第 1266 頁)；布氏白僵菌， 出自“The PesticideManual”第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London，第 85 頁)；和球孢白僵菌，出自 “The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 83 頁)；(LVI)包含昆蟲活性病毒的制品，優(yōu)選Neodipridon Sertifer NPV，出自“The Pesticide Manual，，第 11 片反(1997 年，The British CropProtection Council，London，第 1342 頁)；甘藍(lán)夜蛾NPV，出自 “ThePesticide Manual”第 11 版(1997年，The British Crop ProtectionCouncil, London,第759頁)；以及蘋果蠹蛾顆粒體病毒，出自"ThePesticide Manual，，第 11版(1997 年，The British Crop ProtectionCouncil，London，第 291 頁)；((^ 父1)7-氯-2，3，如，5-四氫-2_[甲氧基羰基(4_三氟甲氧基苯基)-氨基甲 酰]吲哚[l，2e]噁唑啉-4a-羧酸鹽(DPX-MP062，因得克)，出自 “The Pesticide Manual” 第 11 版(1997 年，The British CropProtection Council, London，第 453 頁)；(CLXXXII)N'-叔丁基- (3，5_ 二甲基苯甲酰)_3_甲氧基_2_甲基苯甲酰 胼(RH-2485，甲氧蟲酰胼)，出自“The Pesticide Manual”第 11 版(1997 年，The British Crop Protection Council, London,第 1094 頁)；以及(CLXXXIII) (N ‘ _[4_甲氧基聯(lián)苯_3_基]-胼甲酸異丙酯(D 2341)，出自 Brighton Crop Protection Conference (1996 年第 487 至 493 頁)；(R2) "Book of Abstracts" (212th ACS National MeetingOrlando, Fla. , 1996 年 8 月，第 25 至 29 頁，AGR0-020, Publisher :American Chemical Society (Washington, D. C.)，C0NEN :63BFAF)。—般來講，如本發(fā)明所述的驅(qū)腸蟲組合物包含按重量計0. 至99%，尤其是 0. 至95%的式1活性成分及其混合物，按重量計99. 9%至1%，尤其是99. 8%至5%的 固體或液體混合物，所述固體或液體混合物包括按重量計0%至25%，尤其是0. 1 %至25% 的表面活性劑。如上所述，在如本發(fā)明所述方法的另一個實施方案中，可隨時間以不同而獨(dú)立方 式施用式1化合物和上文所述附加化合物。下列測試證實了本發(fā)明的化合物對具體害蟲的控制功效。然而，由所述化合物提 供的害蟲控制保護(hù)不限于這些物種。本發(fā)明的生物學(xué)實施例測試A角蠅成蟲給食測定采用血粉測定法確定受試化合物(3-溴-1-(3-氯-2-卩比啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6_[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺)對角蠅成蟲的LC5Q。在冷凍保存 的去凝固因子的牛血中配制六(6)個受試化合物系列稀釋液。包含伊維菌素作為陽性對照 化合物，并且在每次測定中包含陰性對照物。在即將進(jìn)行每次測定前，用網(wǎng)從關(guān)在圍欄內(nèi)的 商品肉牛上收集飛蠅。將約100只成蟲引入到網(wǎng)籠(30X30X30cm)中，所述網(wǎng)籠含一片被 一份血液/殺昆蟲劑濃縮物浸泡過的紗布(4X4X 1cm)。存在3個各具有血液/殺昆蟲劑 濃縮物的平行測定網(wǎng)籠。每12小時更換帶血紗布。未處理的對照網(wǎng)籠含未處理的去凝固因 子血液。將所有網(wǎng)籠貼上標(biāo)簽，并且在25°C至27°C和環(huán)境相對濕度(70%至85%)下，在 黑暗中保存72小時。每12小時，點算每個籠中死去飛蠅的數(shù)目。在72至96小時，點算所 有飛蠅，并且計算死亡百分比。如果在測定中存在量效關(guān)系，則將數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)_概率分析， 以確定LC50o 角蠅成蟲給食測定 測試B伊蚊成蟲接觸測定使伊蚊成蟲接觸六種濃度的陽性對照化合物撲滅司林，以及用丙酮稀釋的實驗化 合物。所用的受試化合物(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨 基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺)稀釋液為Oppm (僅為丙酮)、() lppm、lppm、10ppm、 20ppm、50ppm、100ppm、500ppm 和 lOOOppm。將每種濃度平行測定 5 次。在100mL錐形燒瓶中進(jìn)行測試。在施用處理劑的前一天，用Coatasil涂布整個燒 瓶內(nèi)壁。將0.5mL各濃度等分試樣僅施用到所述燒瓶底部。在表面被處理24小時后，使用 食品級二氧化碳麻醉伊蚊，并且將10只伊蚊引入到每個錐形燒瓶中，并且用石蠟封口膜覆 蓋燒瓶口。在石蠟封口膜上制造幾個小孔，以使空氣氣體能夠交換。在25士2°C和約70% 相對濕度下，將生物測定進(jìn)行8小時。伊蚊成蟲接觸測定 未處理對照物的死亡率-6%測試Cmm^ u苗I) m^.itm^ (血紅x料句人力停染6射舌體i平定在該研究中采用二十五條狗，以研究受試化合物(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶 基)-N_[4-氰基-2-甲基_6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺)抵抗跳蚤 和壁虱的功效。采用各包括五條狗的兩組(一組處理過，一組沒有處理過)來評定抗跳蚤功 效，而采用各包括五條狗的兩組(一組處理過，一組沒有處理過)來研究抗壁虱功效。每周 用40只未被喂食的成年壁虱和100只貓蚤侵染各組中的狗。一組用ADVANTIX處理，并且 用作陽性對照物。使該組中的狗同時被跳蚤和壁虱侵染。在NMP中配制受試化合物。經(jīng)由 注射器，在動物的背中線上以60mg/kg劑量率局部施用沿背線傾注形式的所述處理劑。通 過每周點算壁虱和跳蚤數(shù)目，評定所述化合物的功效。將經(jīng)處理的組每周所得數(shù)目與陽性 和陰性未處理對照(UTC)組數(shù)目進(jìn)行比較，以評定受試化合物功效。用貓蚤和血紅扇頭蜱對狗人為停染的活體評定與未處理對照組相比的除跳蚤功效(％ ) 與未處理對照組相比的除壁虱功效(％ ) 在所有測定次數(shù)內(nèi)，在實驗處理組和陽性對照物處理組的狗身上均發(fā)現(xiàn)少量食過 血的壁虱。30天期間，在除了一次評定以外的所有評定中，受試化合物均提供了與陽性對 照物產(chǎn)品ADVANTIX相類似的控制壁虱水平，同時從狗身上采集到稍少數(shù)目的活壁虱。在處理后48小時，與陰性對照物相比，受試化合物達(dá)到74%功效。此結(jié)果比獲得44%功效的 ADVANTIX高出30%。受試化合物在處理后9天、16天和23天分別提供大于94. 9%,90. 5% 和90. 6%的功效，此控制水平類似于功效分別為99. 3%,89. 7%和84. 2%的ADVANTIX。受 試化合物在處理后30天內(nèi)連續(xù)提供高度保護(hù)，86. 2%的功效與由ADVANTIX提供的79. 7% 的功效相當(dāng)?？偟膩碚f，與陽性對照物產(chǎn)品相比，受試化合物處理劑可更有效地抵抗跳蚤。在處 理后2天、9天和16天的前三次評定期間，功效超過99. 5% ；并且在處理后30天，功效為 97.3%。雖然ADVANTIX在施用后前9天達(dá)到100%的功效，但是這在第16天降至90%以 下，并且在第30天降至70%以下。測試D為評價對貓蚤(貓櫛頭蚤)的控制效果，使CD-I 小鼠(約30g，雄性，得自 Charles River Laboratories,ffilmington,MA)以 lOmg/kg 的量口服溶于丙二醇 / 甘油縮 甲醛(60 40)中的受試化合物。在口服受試化合物兩小時后，向每只小鼠施加大約8至 16只成年跳蚤。然后在向小鼠施加跳蚤48小時后，評價跳蚤的死亡率。3-溴-1-(3_氯-2-吡啶基)-N_[4-氰基-2-甲基_6_[(甲基氨基)羰基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺造成45%的死亡率。雖然已詳細(xì)描述了本發(fā)明及其優(yōu)點，但是應(yīng)當(dāng)理解，在不背離由所附權(quán)利要求限 定的本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，本文中可進(jìn)行各種變化、替代和更改。
4權(quán)利要求
通過向恒溫動物施用組合物來控制或預(yù)防食血性體外寄生昆蟲對所述動物侵染的方法，所述組合物包含殺寄生蟲有效量的3-溴-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺或其N-氧化物或藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述食血性體外寄生昆蟲選自跳蚤、壁虱、虱子、螨蟲和叮 咬飛蠅。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用為口腔給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用為腸胃外給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用為局部給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物為貓或狗。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物為群居動物。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的方法，其中所述組合物包含至少一種附加組分，所述附加 組分選自溶劑和/或載體、乳化劑和/或分散劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含至少一種附加生物學(xué)活性化合物或試劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述附加生物學(xué)活性化合物或試劑選自大環(huán)內(nèi)酯、乙?；?膽堿酯酶抑制劑、節(jié)肢動物生長調(diào)節(jié)劑、GABA門控氯離子通道拮抗劑、線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制 劑、煙堿型乙酰膽堿激動劑/拮抗劑/活化劑、氧化磷酸化抑制劑、驅(qū)腸蟲劑、鈉通道調(diào)節(jié)劑 或其他抗寄生物化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為大環(huán)內(nèi)酯。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為乙?；憠A酯酶抑制劑，所述 乙酰基膽堿酯酶抑制劑選自有機(jī)磷酸酯和氨基甲酸酯。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為節(jié)肢動物生長調(diào)節(jié)劑，所述節(jié) 肢動物生長調(diào)節(jié)劑選自甲殼質(zhì)合成抑制劑、蛻皮激素激動劑/干擾素、脂質(zhì)生物合成抑制 劑和保幼激素模擬物。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為GABA門控氯離子通道拮抗劑。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為煙堿型乙酰膽堿激動劑/拮抗 劑/活化劑。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為氧化磷酸化抑制劑。
18.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為驅(qū)腸蟲劑。
19.權(quán)利要求10的方法，其中所述生物學(xué)活性化合物為鈉通道調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過向動物施用組合物來控制或預(yù)防體外寄生物(優(yōu)選食血性體外寄生昆蟲)對所述動物侵染的方法，所述組合物包含殺寄生蟲有效量的式1化合物、或其N-氧化物或藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽，其中R1為Me、Cl、Br或F；R2為F、Cl、Br、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基；R3為F、Cl或Br；R4為H；C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C5環(huán)烷基、或C4-C6環(huán)烷基烷基，各個基團(tuán)均任選被一個取代基取代，所述取代基選自鹵素、CN、SMe、S(O)Me、S(O)2Me和0Me；R5為H或Me；R6為H、F或Cl；并且R7為H、F或Cl。
文檔編號A61K31/4155GK101868146SQ200880101233
公開日2010年10月20日 申請日期2008年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日
發(fā)明者W·S·泰勒 申請人:納幕爾杜邦公司