專利名稱：：氫溴酸安非他酮以及治療的應(yīng)用的制作方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2007年8月7日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)11/834,848的優(yōu)先權(quán)。本申請(qǐng)是繼現(xiàn)在待定的2007年5月22日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)11/751,768的部分繼續(xù)申請(qǐng)；以及在2007年5月31日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)11/755,946的部分繼續(xù)申請(qǐng)，這兩者均是2006年6月27日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)11/475,252(現(xiàn)在是U.S.7,241,805)的部分繼續(xù)申請(qǐng)；并且要求了2005年6月27日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/693,906的優(yōu)先權(quán)。美國申請(qǐng)序列號(hào)11/751,768、美國申請(qǐng)序列號(hào)11/755,946、U.S.7,241,805、以及美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/693,906中的所有都通過引用結(jié)合在此。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及氫溴酸安非他酮以及氫溴酸安非他酮的配制品連同它們用于治療一些病癥的用途(例如嚴(yán)重的抑郁癥、雙相抑郁性心境障礙、其他心境障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、創(chuàng)傷性精神緊張性精神障礙、尼古丁成癮、肥胖癥、注意力缺陷活動(dòng)過強(qiáng)障礙、多動(dòng)腿綜合癥、性機(jī)能障礙、以及季節(jié)性情感障礙)。背景安非他酮是一種已知的抗抑郁藥。安非他酮抗抑郁效果的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制還不是很清楚。安非他酮影響了腦內(nèi)神經(jīng)用于相互傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)信使被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。由神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)被釋放它們的神經(jīng)再次攝取用于再使用(這被稱作再攝取)。許多熟練的行家認(rèn)為抑郁是由所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)的量之間的不平衡而引起的。安非他酮是一種選擇性的兒茶酚胺(多巴胺和去甲腎上腺素)再攝取抑制劑，并且通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺以及去甲腎上腺素的再攝取(一種導(dǎo)致更多的可用于向其他神經(jīng)傳遞信息的多巴胺和去甲腎上腺素的作用)而起作用。它對(duì)5-羥色胺再攝取機(jī)制具有小的作用(如果具有作用的話)。因此，安非他酮是獨(dú)特的，因?yàn)樗闹饕?yīng)是針對(duì)多巴胺的，一種并未與選擇性的5-羥色胺重?cái)z入抑制劑(SSRI)(例如，帕羅西汀氟西汀舍曲林)或三環(huán)類抗抑郁藥或TCA(例如，阿米替林丙米嗪地昔帕明共享的效應(yīng)。安非他酮還可用來治療其他病癥，這些病癥的非限制性實(shí)例包括尼古丁成癮(例如吸煙中斷)、體重增加(例如肥胖癥)、帕金森病、以及季節(jié)性情感障礙。鹽酸安非他酮可作為一種立即釋放形式一種持續(xù)釋放形式(SR以及)、以及一種延長釋放形式(XL)來商購。SR和在化學(xué)和藥學(xué)上都是相同的。SR、以及XL在臨床上用于處理嚴(yán)重的抑郁癥、雙相抑郁性心境障礙、其他心境障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、創(chuàng)傷性精神緊張性精神障礙、以及季節(jié)性情感障礙，并且已被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙。已被批準(zhǔn)作為一種針對(duì)想要戒煙的患者的輔助藥。安非他酮的立即釋放配制品，一天給藥三次，在給藥之間適宜用6小時(shí)或更多小時(shí)。對(duì)于一天需要大于300mg安非他酮的患者，每個(gè)劑量不應(yīng)開處方超過150mg。這就要求一天給予片劑至少4次，其中在給藥之間至少間隔4小時(shí)。該立即釋放配制品在45分鐘內(nèi)導(dǎo)致了超過75％的安非他酮釋放至溶出介質(zhì)中。持續(xù)釋放的產(chǎn)品每日給藥兩次，而延長釋放的產(chǎn)品每日給藥一次。使用安非他酮用于疾病和病癥的治療中存在某些優(yōu)點(diǎn)。例如，安非他酮不抑制單胺氧化酶，并且不顯著地阻斷5-羥色胺的再攝取，不同于其他神經(jīng)元的單胺再攝取抑制劑。因此，給予安非他酮可以避免或減輕多種副作用，這些副作用通常與其他抗抑郁藥(如三環(huán)類藥劑以及單胺氧化酶抑制劑)有關(guān)。安非他酮已知的主要副作用之一是癲癇發(fā)作的發(fā)病率(例如癲癇大發(fā)作)，已知它與安非他酮的劑量強(qiáng)度有力地相關(guān)。例如，使用最初推薦劑量(400mg-600mg)的發(fā)現(xiàn)與其他抗抑郁藥相比，在用該藥物進(jìn)行治療的那些患者中癲癇發(fā)作的發(fā)病率顯著地更大，并且所以在1986年該藥物從市場(chǎng)上被去除。已表明在450mg/天的劑量與600mg/天的劑量之間癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著地增加。結(jié)果，在1989年安非他酮以450mg/天的最大劑量被重新引入市場(chǎng)。然而，已經(jīng)證明癲癇發(fā)作不僅發(fā)生在服用過度劑量的安非他酮的患者中，還發(fā)生在被認(rèn)為是治療性的劑量中(即450mg/天或更少)[Pesola&Avasarala，Bupropionseizuresproportionamongnew-onsetgeneralizedseizuresanddrugrelatedseizurespresentingtoanemergencydepartment，J.Emerg.Med.2002，22，235-239.]。療效(例如抗抑郁藥療效)所需要的安非他酮的高濃度建立了高平臺(tái)濃度(highfloorconcentration)，并且因此鑒于其造成癲癇發(fā)作的濃度依賴性的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置了針對(duì)一個(gè)窄治療指數(shù)的階段[PreskornS.，BupropionWhatMechanismofAction？J.PracticalPsychiatryandBehavioralHealth，Jan.2000，272-276.]。已知安非他酮降低了癲癇發(fā)作的閾值，并且已經(jīng)將其作為藥物相關(guān)癲癇發(fā)作的首要原因之一來引用[thirdbehindcocaineintoxicationandbenzodiazepinewithdrawalseizures-DavidsonJ.，SeizuresandBupropionAReview，J.Clin.Psychiatry，1989，50，256-61.]。已知安非他酮單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用在一些之前沒有癲癇發(fā)作活動(dòng)記錄的患者中會(huì)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。這對(duì)于接受用其他抗抑郁藥和/或非典型的抗精神病藥物與安非他酮聯(lián)用的治療的患者是不常見的。這樣，存在一種需求來處理、降低、或除去消除由安非他酮給藥所引起的癲癇發(fā)作的發(fā)病率，不論單獨(dú)給藥還是與其他可能降低癲癇發(fā)作閾值的藥物聯(lián)用。還已知安非他酮與非處方(娛樂性)藥物(如可卡因和酒精)聯(lián)用產(chǎn)生癲癇發(fā)作。針對(duì)藥物候選者選擇一種適宜的鹽被認(rèn)為是藥物開發(fā)的臨床前階段中的一個(gè)重要步驟。改變一種藥物的鹽的形式是一種公認(rèn)的對(duì)其化學(xué)和生物學(xué)特性進(jìn)行改良而不改良其結(jié)構(gòu)的手段。特定鹽形式的選擇可對(duì)藥物的物理化學(xué)特性(例如溶出速率、溶解度、穩(wěn)定性、以及吸濕性)具有很深的影響。將藥物的一種鹽形式替換成另一種鹽形式可以改變治療效果、安全性和/或質(zhì)量，它們對(duì)最佳的劑型配制以及大規(guī)模制造是至關(guān)重要的。然而，至今沒有可靠的方式來精確地預(yù)報(bào)改變一種活性藥物的鹽形式將對(duì)其生物活性具有什么效應(yīng)。此外，甚至在已經(jīng)制備了具有相同堿性藥劑的多種鹽之后，還不存在有效的篩選技術(shù)來促進(jìn)最有可能展示出所希望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的、溶解度、以及配制品特征的鹽的選擇。簡(jiǎn)言之，沒有已知的可靠的方式來預(yù)報(bào)特定的鹽種類對(duì)處于劑型中的母體化合物的表現(xiàn)的影響。[Bergeetal.，PharmaceuticalSalts，JournalPharm.Sci.，1977，Vol.66，No.1；Verbeecketal.GenericsubstitutionTheuseofmedicinalproductscontainingdifferentsaltsandimplicationsforsafetyandefficacy，EPJournalPharm.Sci，28，2006，1-6.]在隨后的階段改變這種鹽形式的決定引入了以下需要，即重復(fù)毒理學(xué)的、配制、以及穩(wěn)定性試驗(yàn)，對(duì)新的藥物產(chǎn)品的整體開發(fā)和生產(chǎn)時(shí)間具有明顯的意義。根據(jù)CAS(“化學(xué)文摘登記”)數(shù)據(jù)庫，到本申請(qǐng)的日期為止，之前已報(bào)告僅有的安非他酮的其他鹽是鹽酸鹽(HCl)、(2Z)-2-丁烯二酸鹽、(2E)-2-丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鹽、磷酸鹽、以及三氟甲磺酸酯鹽。在十九世紀(jì)后期以及二十世紀(jì)早期，溴化鈉和溴化鉀是已作為抗驚厥藥和鎮(zhèn)靜劑而廣泛使用的鹽。其作用是由于溴化物離子。到本申請(qǐng)的日期為止，溴化物還沒有被美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在人類中用于控制癲癇發(fā)作。然而，在德國它一直被批準(zhǔn)作為一種抗癲病藥物來使用，用于人類，特別是兒童和青少年(在商品名DIBRO-BE下銷售)。適應(yīng)癥包括全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作的嚴(yán)重形式、早期的兒童期相關(guān)的癲癇大發(fā)作、并且還有兒童期的嚴(yán)重的肌陣攣性癲癇發(fā)作。一個(gè)藥片包含850mg溴化鉀的治療劑量。溴化物是所發(fā)現(xiàn)的第一種對(duì)于人類中的癲癇的治療有效的藥物。溴化物還用作一種獸醫(yī)藥物(例如作為一種針對(duì)犬類和貓類的抗癲癇藥物)來使用。已經(jīng)報(bào)告了用于治療癲癇的溴化物的推薦治療劑量水平。對(duì)于成年人，所報(bào)告的常用劑量在3克/天至6克/天的范圍內(nèi)[NiedermeyerE.，ed.Benzodiazepinesandotherantiepilepticdrugs，InTheepilepsiesDiagnosisandmanagement，BaltimoreUrban&Schwarzenberg，1990，311-2；RyanandBaumann；BromidesinEpilepsyTreatment，PediatrNeruol，1999，21；523-528.]。對(duì)于6歲以下的兒童，已推薦處于兩個(gè)至三個(gè)劑量中的600mg/天至1800mg/天的劑量水平。對(duì)于超過6歲的兒童，建議每日給予300mg至1克三次。[DreifussF.E.andBertramD.H.，Bromidetherapyforintractableseizures，Epilepsia，1986，27；593.；RyanandBaumann；BromidesinEpilepsyTreatment，PediatrNeruol，1999，21；523-528.]已報(bào)告在小鼠中對(duì)抗化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作(由戊四氮誘導(dǎo))的溴化鈉的ED50(在50％的測(cè)試群體中產(chǎn)生所希望的效應(yīng)所要求的最小有效劑量)是910mg/kg[J.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyandExpt′lTherapeutics，1954，Vol.112，Issue1，109-115.]。溴化物是首要的抗驚厥藥的選擇，直至1912年苯巴比妥、及其他更加安全的抗驚厥藥的引入。隨后發(fā)現(xiàn)已知治療劑量水平的溴化物誘導(dǎo)了溴中毒以及多種其他顯著的毒性效應(yīng)。對(duì)于溴化物，已知的治療指數(shù)是非常小的。與其他抗驚厥藥一樣，有時(shí)甚至治療劑量也導(dǎo)致中毒。經(jīng)常不能與“預(yù)期的”副作用相區(qū)別，這些毒性效應(yīng)可包括溴中毒(即達(dá)到從嗜睡到昏迷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、惡病質(zhì)、脫水(exicosis)、反射或病理反射的損失、陣攣性癲癇發(fā)作、震顫、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)敏感性的損失、局部麻痹、眼睛的乳頭狀水腫、異常言語、腦水腫、坦白性譫妄(frankdelirium)、攻擊性、精神病)；食欲不振；惡心/嘔吐；昏睡；白天想睡覺；抑郁；注意力以及記憶力損失；精神錯(cuò)亂；頭痛；以及皮膚疾病如痤瘡型皮炎。溴化物精確的作用機(jī)制是未知的。安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的藥理學(xué)機(jī)制以及抗癲病藥物(例如溴化物)在治療這種癲癇發(fā)作中的有用性還沒有建立。關(guān)于在小鼠中安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中抗癲病藥物的有效性的知識(shí)是有限的[P.Tutkaetal.，EpilepsyResearch64，2005，13-22.]，并且不知道任何有關(guān)溴化物在控制安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中的有效性的知識(shí)。盡管對(duì)于溴化物對(duì)抗安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的有效性的治療劑量范圍尚未進(jìn)行正式研究，對(duì)于溴化物對(duì)抗其他已知的癲癇發(fā)作的有效性的治療劑量范圍是已知的。例如，已知溴化物對(duì)抗戊四氮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的治療劑量水平是910mg/kg[M.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics，Vol.112，Issue1，109-115，1954]。對(duì)于多種其他抗癲癇患者藥物(例如氯硝西泮、氨己烯酸、乙琥胺(etosuximide)、丙戊酸鹽)、治療安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作所要求的治療劑量水平與在小鼠中治療戊四氮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作所要求的劑量水平是可比的。[P.Tutkaetal.EpilepsyResearch64(2005)13-22；J.J.Luszczki，，2005，30，958-973；J.A.Armijoetal.PharmacologicalRes.2005，51，489-496；K.K.Borowiczetal.Epilepsia，2004，45(10)，1176-1183；S.J.Czuczwaretal.，PolishJournalofPharmacology，2003，55，363-370；P.Tutkaetal.，J.NeuralTransmission，2002，109，455-466；K.K.Borowiczetal.EuropeanNeuropsychopharmacology2004，14，77-85；andK.K.Borowiczetal.，PolishJournalofPharmacology，2004，56，187-193.].對(duì)以下一種安非他酮組合物仍有需求，這種安非他酮組合物可用于治療和/或預(yù)防可以從安非他酮給藥中受益的受試者體內(nèi)的病癥(例如嚴(yán)重的抑郁癥以及尼古丁成癮)，并且這種安非他酮組合物與已知的安非他酮組合物相比，可以提供與安非他酮給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率和/或降低與安非他酮給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性。一種穩(wěn)定的、每日一次的、改良釋放的安非他酮配制品(包括安全水平的安非他酮?dú)滗逅猁}；這種安非他酮配制品與包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的組合物相比提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低和/或嚴(yán)重性的降低)的研制在本領(lǐng)域中將是一個(gè)進(jìn)步。說明本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及一種安非他酮組合物，該組合物包括一個(gè)安全的并且藥學(xué)上有效的量的氫溴酸安非他酮；其中該組合物與包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的組合物相比，出乎意料地提供了與安非他酮的給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率和/或更輕的嚴(yán)重性。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及一種安非他酮組合物，該組合物包括一個(gè)安全的并且藥學(xué)上有效的量的氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中對(duì)一只第一大鼠給予一個(gè)量值的該氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及一種安非他酮組合物，該組合物包括一個(gè)安全的并且藥學(xué)上有效的量的氫溴酸安非他酮；其中所述組合物與包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的組合物相比，出乎意料地提供了與安非他酮給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率和/或更輕的嚴(yán)重性，并且更加穩(wěn)定。特別是，在某些儲(chǔ)存條件下(例如在40攝氏度以及75％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月或6個(gè)月時(shí))這種氫溴酸安非他酮組合物與包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的組合物相比是更加穩(wěn)定的，如由至少一個(gè)部分(moiety)(例如降解產(chǎn)物)的降低量(它是安非他酮降解的特征)和/或在加速儲(chǔ)存的條件下(例如在儲(chǔ)存3個(gè)月或6個(gè)月之后)儲(chǔ)存之后效能的降低的波動(dòng)或效能降低所證明，和/或由在24小時(shí)內(nèi)在至少一種溶出介質(zhì)中的體外溶出曲線中的降低的波動(dòng)所證明。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性的方法，這些方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予一個(gè)安全的并且藥學(xué)上有效的量的氫溴酸安非他酮，其中所述由氫溴酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性小于由一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療一種病癥的方法，這些方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予一個(gè)安全的并且有效的量的氫溴酸安非他酮，其中該氫溴酸安非他酮與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮相比提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療一種病癥的方法，這些方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予一個(gè)安全的并且有效的量的氫溴酸安非他酮，其中該氫溴酸安非他酮與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮相比提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率和/或降低了此類癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性。如以下在此所示，已證實(shí)該氫溴酸安非他酮與鹽酸安非他酮相比具有誘導(dǎo)癲癇發(fā)作和/或降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性的更低的傾向。這允許受試者來降低此類癲癇發(fā)作的發(fā)病率、降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性、治療由于誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的安非他酮治療的風(fēng)險(xiǎn)通過其他方式將不是安非他酮治療候選者的受試者、和/或允許用與采用鹽酸安非他酮是可能的并安全的相比甚至更高劑量的安非他酮來治療一位受試者。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療一種病癥的方法，這些方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予包含一個(gè)安全的并且有效的量的氫溴酸安非他酮的組合物，其中該氫溴酸安非他酮與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮相比，提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療受試者的方法，該受試者處于安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，需要這種通過對(duì)該受試者給予一個(gè)安全的并且有效的量的氫溴酸安非他酮的治療。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及氫溴酸安非他酮組合物的用途，以制備用于治療一種或多種病癥的藥物，這種或這些病癥可以從安非他酮的給藥中受益，其中該治療當(dāng)與包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮、在其他方面完全相同的或相似的組合物相比，允許了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。本發(fā)明的某些實(shí)施方案進(jìn)一步考慮了制備用于治療一種病癥的藥物的方法，這種病癥可從安非他酮的給藥中受益，該方法包括將一個(gè)有效量的氫溴酸安非他酮與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相接觸。某些實(shí)施方案涉及溴化物鹽類的用途以降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性，如那些通過鹽酸安非他酮的給藥所誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。某些實(shí)施方案涉及包括具有化學(xué)式I(氫溴酸安非他酮)的化合物的組合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、和/或稀釋劑；所述組合物與相對(duì)應(yīng)的包括鹽酸安非他酮以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、和/或稀釋劑的藥物組合物相比具有更大的穩(wěn)定性；并且提供安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，該安非他酮鹽可處于其無水的、水合的形式、以及溶劑化的形式、處于藥物前體形式、以及處于該安非他酮鹽的逐個(gè)的旋光對(duì)映異構(gòu)體，例如像(+)-安非他酮、以及(-)-安非他酮。在本發(fā)明中使用的適宜的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽比鹽酸安非他酮更加穩(wěn)定，并且提供了與安非他酮的給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免。適宜的安非他酮的鹽類還包括例如，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類。在某些實(shí)施方案中，該安非他酮的酸加成鹽可通過將安非他酮與一種酸分開加到該片芯配制品而間接地獲得。本發(fā)明的某些實(shí)施方案考慮了氫溴酸安非他酮的用途以制備治療一種病癥的藥物，該病癥可從安非他酮的給藥中受益，其中所述藥物與對(duì)應(yīng)的包括鹽酸安非他酮的藥物相比具有更大的穩(wěn)定性，并且提供了與安非他酮的給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。如下文所討論以及本領(lǐng)域內(nèi)通常所已知，用于測(cè)定藥物劑型(如片劑)的溶出特征的適當(dāng)?shù)娜艹鼋橘|(zhì)以及適當(dāng)?shù)臈l件在本領(lǐng)域內(nèi)是熟知的，并且包含在美國藥典及其歐洲或日本的對(duì)應(yīng)物中，并且作為舉例包括在USP1型裝置中(轉(zhuǎn)籃法)在900ml水中；0.1N的HCl；0.1NHCl+0.1％西曲溴銨中溶出；USP緩沖液pH1.5；醋酸鹽緩沖液pH4.5；磷酸鹽緩沖液pH6.5；或磷酸鹽緩沖液pH7.4，在75RPM下在37+/-0.5攝氏度下。額外地，其他適當(dāng)?shù)娜艹鼋橘|(zhì)的實(shí)例包括USP-3介質(zhì)以及USP-3溶出條件，例如SGFpH1.2；醋酸鹽緩沖液pH4.5以及磷酸鹽緩沖液pH6.8。本發(fā)明的某些實(shí)施方案考慮了氫溴酸安非他酮的用途以生產(chǎn)每日一次可供給藥的片劑或其他劑型，這種片劑或其他劑型當(dāng)每日一次給予需要它的受試者時(shí)如FDA指標(biāo)所定義，與WELLBUTRINTM或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR片劑是生物等價(jià)的。特別是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的Tmax、Cmax、或AUC曲線中的至少一個(gè)當(dāng)被每日一次給予需要它的受試者時(shí)，處于WELLBUTRINTM以及ZYBANTM/WELLBUTRINTM的80％至125％之內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，這些配制品還沒有任何顯著的食物效應(yīng)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了包含至少一種包衣(例如SMARTCOATTM包衣)的氫溴酸安非他酮?jiǎng)┬?例如片劑)，這種包衣在高的醇中(例如40％乙醇)抵抗劑量?jī)A釋，其中該劑型允許安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括口服的以及非口服的包含氫溴酸安非他酮的藥物。例如，本發(fā)明包括適宜口服的、局部的、可注射的、吸入、以及其他給藥方式的組合物。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括延長釋放的配制品、延遲釋放的配制品、和/或增強(qiáng)吸收的配制品。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)更為特殊的實(shí)現(xiàn)方式中，一種安非他酮藥物組合物包括(i)一個(gè)包括氫溴酸安非他酮的片芯、一種粘合劑、以及一種潤滑劑；以及(ii)一個(gè)基本上圍繞在所述片芯周圍的控制釋放的包衣；其中所述組合物提供了所述氫溴酸安非他酮的控制釋放，以及安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。此類組合物可任選地包括一種或多種額外的圍繞在片芯周圍的包衣和/或控制釋放的包衣，如潮濕阻擋包衣、腸溶包衣、或影響該組合物的物理完整性和/或外觀的包衣。該粘合劑可以是選自已知的藥物粘合劑，如聚乙烯醇。該潤滑劑還可以是選自已知的藥物潤滑劑，如山崳酸甘油酯。該控制釋放的包衣可包括不溶于水的聚合物、水溶性聚合物、并且可任選地包括增塑劑。該不溶于水的聚合物可以是選自一定范圍的用于延長釋放的藥物組合物(如乙基纖維素)中的、水不溶性的聚合物，。該水溶性聚合物可以是選自多種用于延長釋放的藥物組合物(如聚乙烯吡咯烷酮)的水溶性聚合物。該增塑劑(若存在)可以是選自一定范圍的已知的增塑劑，如聚乙二醇4000與癸二酸二丁酯的混合物。這些組合物的某些實(shí)施方案包括可供每日給藥一次的組合物，這些組合物當(dāng)每天一次給予至需要它的受試者時(shí)與WELLBUTRINTM或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR片劑是生物等價(jià)的。這些組合物可能或可能不顯示食物效應(yīng)。此外，這些組合物的某些實(shí)施方案可以在高濃度醇(例如按重量計(jì)40％的乙醇)存在下抵抗劑量?jī)A釋。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個(gè)特殊的實(shí)現(xiàn)方式中，該安非他酮組合物包括(i)一個(gè)包括氫溴酸安非他酮的片芯、一種粘合劑、以及一種潤滑劑；以及(ii)一種圍繞在所述片芯周圍的控制釋放的包衣；其中所述控制釋放的包衣包括一種中性酯共聚物(沒有任何官能團(tuán))的水分散體、一種具有大于55℃的熔點(diǎn)的聚乙二醇、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述包衣包被在所述片芯上并且在至少等于或大于該聚乙二醇的熔點(diǎn)的溫度下固化。該組合物提供了控制釋放的所述氫溴酸安非他酮，以及安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免?？扇芜x地，這種藥物可以包括一種或多種額外的圍繞在片芯周圍的包衣和/或控制釋放的包衣，如潮濕阻擋包衣、腸溶包衣、在特定的介質(zhì)(如醇)中阻止劑量?jī)A釋的包衣、和/或影響該藥物的物理穩(wěn)定性或完整性和/或其物理外觀的包衣。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)特殊的實(shí)現(xiàn)方式中，該安非他酮組合物包括多顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括控制釋放的骨架片配制品。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括一個(gè)安非他酮組合物，該組合物包括一種第二藥物?？梢詫⒃摰诙幬?例如其他抗抑郁藥劑、SSRI、抗憂慮藥劑、非典型的抗精神病藥物、與5-羥色胺神經(jīng)傳遞相互作用的藥物、與去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞相互作用的藥物、與多巴胺神經(jīng)傳遞相互作用的藥物)與該主題安非他酮?dú)滗逅猁}聯(lián)合進(jìn)行給藥。該第二藥物可以在安非他酮療效上引出協(xié)同的益處連同非協(xié)同的藥物組合。該第二藥物的非限制性的實(shí)例包括西酞普蘭、依他普侖、文拉法辛、喹硫平(quetiapene)、丁螺環(huán)酮、以及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)方面，在此提供了一個(gè)控制釋放的組合物，該組合物包括(i)一個(gè)包括有效量的氫溴酸安非他酮的片芯、一種粘合劑、一種潤滑劑；以及(ii)一個(gè)包圍在所述片芯周圍的控制釋放的包衣；以及可任選地(iii)一個(gè)包圍在所述控制釋放的包衣或片芯的潮濕阻擋；并且；其中該組合物顯示出一條溶出曲線，使得在2小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約超過0％至大約20％，包括其間所有的值以及子范圍(subrange)；優(yōu)選地從大約2％至大約18％、更優(yōu)選地從大約4％至大約8％、或大約5％被釋放；在4小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約15％至大約45％，包括其間的所有的值以及子范圍；優(yōu)選地從大約21％至大約37％、更優(yōu)選地從大約28％至大約34％、或大約32％被釋放；在8小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約40％至大約90％(包括其間所有的值以及子范圍)、優(yōu)選地從大約60％至大約85％；更優(yōu)選地從大約68％至大約74％；或大約74％被釋放，并且在16小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約80％至大約100％(包括其間所有的值以及子范圍)，優(yōu)選地至少大約93％；更優(yōu)選地至少大約96％；仍然更優(yōu)選地至少大約99％被釋放，如在USP中所發(fā)現(xiàn)在使用具有一種溶出介質(zhì)的USP裝置設(shè)計(jì)時(shí)(例如USP1型裝置，在75rpm下、900ml、0.1NHCl，在37℃±0.5℃下)；并且其中當(dāng)將以下各種物質(zhì)在加速儲(chǔ)存的條件下儲(chǔ)存時(shí)(例如在大約40攝氏度以及大約75％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月或6個(gè)月)，該氫溴酸安非他酮組合物與包括該等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的的組合物相比是更為穩(wěn)定的，并且提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。在某些實(shí)施方案中，該組合物顯示出一條溶出曲線，使得在2小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮的不超過約0％至大約40％(包括其間的所有的值以及子范圍)被釋放，在4小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮的從大約40％至大約75％(包括其間的所有的值以及子范圍)被釋放，在8小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮的至少大約75％至大約99％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放，并且在16小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮的至少大約85％至大約100％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放，如在USP中所發(fā)現(xiàn)使用具有的一種溶出介質(zhì)的USP裝置設(shè)計(jì)時(shí)(例如USP1型裝置，在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括一個(gè)安非他酮組合物，該組合物包括從大約50mg至大約1000mg的氫溴酸安非他酮，包括75mg、100mg、125mg、150mg、174mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、348mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、510mg、520mg、522mg、525mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、575mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg，以及其間的所有的值以及范圍。例如，某些實(shí)施方案包括一個(gè)組合物，該組合物包括每單位劑量174mg、348mg或522mg的氫溴酸安非他酮。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)方面，在此提供了一種增強(qiáng)吸收的片劑，該片劑包括(i)一個(gè)包括有效量的氫溴酸安非他酮的片芯、一種粘合劑、一種潤滑劑；以及(ii)一個(gè)包圍在所述片芯周圍的控制釋放的包衣；并且其中該增強(qiáng)吸收的片劑顯示出一條溶出曲線，使得在2小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約0％至大約25％，優(yōu)選地從大約10％至大約20％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放；在4小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約25％至大約55％、優(yōu)選地從大約30％至大約50％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放；在8小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約60％至大約99％、優(yōu)選地從大約70％至大約90％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放、并且在16小時(shí)之后該氫溴酸安非他酮含量的從大約70％至大約100％、優(yōu)選地超過大約80％(包括其間所有的值以及子范圍)被釋放，如在USP中所發(fā)現(xiàn)使用具有一種溶出介質(zhì)的USP裝置設(shè)計(jì)時(shí)(例如USP1型裝置、在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)；并且其中當(dāng)將以下各種物質(zhì)在加速儲(chǔ)存的條件下儲(chǔ)存時(shí)(例如在大約40攝氏度以及大約75％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月或6個(gè)月)，該吸收增強(qiáng)的氫溴酸安非他酮片劑與包括該等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的組合物相比是更加穩(wěn)定的，并且提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低或避免和/或其嚴(yán)重性的降低。在某些實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮組合物可以包括一條溶出曲線，使得在2小時(shí)之后氫溴酸安非他酮的從超過大約0％至大約40％(包括其間的所有的值以及子范圍)從那里釋放；在4小時(shí)之后氫溴酸安非他酮的從大約40％至大約75％(包括其間所有的值以及子范圍)從那里釋放；在8小時(shí)之后氫溴酸安非他酮的從大約75％至大約99％(包括其間所有的值以及子范圍)從那里釋放，并且在16小時(shí)之后氫溴酸安非他酮的從大約85％至大約100％(包括其間所有的值以及子范圍)從那里釋放，如在USP中所發(fā)現(xiàn)使用具有一種溶出介質(zhì)的USP裝置設(shè)計(jì)時(shí)(例如USP1型裝置，在75rpm下、900ml、0.1N的HCl，在37℃±0.5℃下)。如下文所討論，根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案、來自控制釋放配制品或延長釋放配制品的安非他酮的體外溶出可通過藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行確定。適宜的方法包括在美國藥典(USP)連同USP的歐洲和日本的對(duì)應(yīng)物之中，并且在下文中進(jìn)行例證。作為舉例，這包括在以下條件下影響溶出在USP1裝置中(轉(zhuǎn)籃法)、在900mL水中、0.1N的HCl、0.1N的HCl+0.1％西曲溴銨、USP緩沖液pH1.5、醋酸鹽緩沖液pH6.5或磷酸鹽緩沖液pH7.4、在75RPM下、在37攝氏度+/-0.5攝氏度下，或通過使用一種USP3溶出介質(zhì)(如具有pH1.2的SGF；具有pH4.5的醋酸鹽緩沖液或具有pH6.8的磷酸鹽緩沖液)影響溶出。氫溴酸安非他酮的穩(wěn)定的組合物(例如當(dāng)與包含鹽酸安非他酮的其他方面相似的組合物相比較時(shí)，具有增強(qiáng)穩(wěn)定性的氫溴酸安非他酮的組合物)是已知的，例如來自美國專利號(hào)7,241,805，其內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。附圖簡(jiǎn)要說明圖1是一個(gè)流程圖，顯示了對(duì)于安非他酮HBrXL片劑研制的整個(gè)過程。圖2是一個(gè)流程圖，表明安非他酮HBrXL和EA片劑的造粒過程。圖3是一個(gè)流程圖，顯示了安非他酮HBrXL的整個(gè)壓片過程。圖4是一個(gè)流程圖，顯示安非他酮HBrXL的整個(gè)包衣過程。圖5是4kp、6kp至7kp、以及9kp至10kp片劑的溶出曲線，在批號(hào)BUP-HBr-XL-009-5的研究中比較了硬度對(duì)溶出的效應(yīng)。圖6是348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲線，在批號(hào)BUP-HBr-XL-009-5的研究中使用9mm工具(tooling)對(duì)該片芯進(jìn)行壓制。圖7是348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲線，在批號(hào)BUP-HBr-XL-009-5的研究中使用10mm工具對(duì)該片芯進(jìn)行壓制。圖8是在批號(hào)BUP-HBr-XL-009-5的研究中這些9mm和10mm直徑的348mg安非他酮HBr片芯的溶出曲線比較。圖9是在批號(hào)BUP-HBr-XL-021-5的研究中該174mg的溶出曲線。圖10是BUP-HBr-XL-348mg-013-5的溶出曲線(28mg、30mg、32mg、以及34mg重量增加)。圖11是BUP-HBr-XL-348mg-013-5的溶出曲線(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。圖12是BUP-HBr-XL-348mg-018-5的溶出曲線(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。圖13是BUP-HBr-XL-348mg-018-5的溶出曲線(7mg重量增加)。圖14是BUP-HBr-XL-174mg-022-5的溶出曲線(22mg、24mg、28mg、以及30mg重量增加)。圖15是BUP-HBr-XL-174mg-022-5的溶出曲線(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。圖16是BUP-HBr-XL-348mg-023-5的溶出曲線(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。圖17是BUP-HBr-XL-348mg-025-5的溶出曲線(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。圖18是BUP-HBr-XL-348mg-025-5的溶出曲線(5mg、6mg、以及7mg重量增加)。圖19是BUP-HBr-XL-348mg-026-5的溶出曲線(26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加)。圖20是BUP-HBr-XL-174mg-027-5的溶出曲線(22mg、24mg、以及26mg重量增加)。圖21是BUP-HBr-XL-174mg-027-5的溶出曲線(4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加)。圖22在30mg/kg劑量測(cè)試的預(yù)先給藥期過程中海馬的癲癇發(fā)作活動(dòng)。＜0}圖23在60mg/kg劑量測(cè)試的預(yù)先給藥期過程中海馬的癲癇發(fā)作活動(dòng)。圖24A和B在100mg/kg劑量的鹽酸安非他酮測(cè)試的預(yù)先給藥期過程中海馬的癲癇發(fā)作活動(dòng)。圖25A和B在100mg/kg劑量的氫溴酸安非他酮測(cè)試的預(yù)先給藥期過程中在海馬的癲癇發(fā)作活動(dòng)。圖26顯示在給予了氫溴酸安非他酮或鹽酸安非他酮的大鼠中驚厥(嚴(yán)重、中度、或輕度)的相對(duì)log數(shù)。圖27至32顯示了安非他酮HBrXL片劑在不同介質(zhì)中的相對(duì)溶出曲線。圖33研究B06-756PK-10121(3230)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖34研究B06-756PK-10121(3230)的平均血漿羥基安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖35研究B06-756PK-10121(3230)的平均血漿安非他酮氨基蘇糖醇(BupropionThreoaminoAlcohol)濃度-時(shí)間曲線圖。圖36研究B06-756PK-10121(3230)的平均血漿安非他酮氨基赤醇(BupropionErythroaminoAlcohol)濃度-時(shí)間曲線圖。圖37研究B06-756PK-10121(3230)的平均血漿藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PharmacologicalActivityWeightedComposite)(PAWC)-時(shí)間曲線圖。圖38研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖39研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖-僅僅放大顯示從0至36小時(shí)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。圖40研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿羥基安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖41研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿安非他酮氨基蘇糖醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖42研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿安非他酮氨基赤醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖43研究B06-755PK-10121(3228)的平均血漿藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)-時(shí)間曲線圖。圖44研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖45研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖-僅僅放大顯示從0至36小時(shí)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。圖46研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿羥基安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖47研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿安非他酮氨基蘇糖醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖48研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿安非他酮氨基赤醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖49研究B06-754PK-10121(3229)的平均血漿藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)-時(shí)間曲線圖。圖50研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血漿安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖51研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血漿羥基安非他酮濃度-時(shí)間曲線圖。圖52研究B06-802PK-10121(AA40055)的平均血漿安非他酮氨基蘇糖醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖53平均血漿安非他酮氨基赤醇濃度-時(shí)間曲線圖。圖54平均血漿藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)-時(shí)間曲線圖。定義提供了下列定義以便更確切地說明本發(fā)明。否則所有術(shù)語將根據(jù)它們的普通的意思，如通過本領(lǐng)域(即藥學(xué)的藥物配制品)的普通技術(shù)人員所解釋的。如在此所使用的術(shù)語“癲癇發(fā)作”是指一個(gè)暫時(shí)異常的大腦的電生理現(xiàn)象(例如無意識(shí)的電活動(dòng))，產(chǎn)生神經(jīng)元電活動(dòng)的異常同步化作用，這種電活動(dòng)可以產(chǎn)生多種表現(xiàn)，這些表現(xiàn)的非限制性實(shí)例包括緊張性或陣攣性運(yùn)動(dòng)、驚厥、凝視、咬舌癖、排尿、意識(shí)喪失、精神狀態(tài)的改變、精神病的癥狀如似曾相識(shí)(déjàvu)或識(shí)舊如新(jamaisvu)、以及它們的組合。癲癇發(fā)作類型的非限制性實(shí)例包括(i)部分癲癇發(fā)作(例如局灶性癲癇發(fā)作)，如簡(jiǎn)單的部分癲癇發(fā)作、復(fù)雜的部分癲癇發(fā)作(例如顳葉或精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)、以及涉及繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作的部分癲癇發(fā)作；(ii)全身性癲癇發(fā)作，如失神發(fā)作(例如癲癇小發(fā)作)、肌陣攣性癲癇發(fā)作、陣攣性癲癇發(fā)作、強(qiáng)直性癲癇發(fā)作、緊張性-陣攣性癲癇發(fā)作(例如1癲癇大發(fā)作)、以及無張力性癲癇發(fā)作；以及(iii)未分類的癲癇發(fā)作。如在此所使用的術(shù)語“安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作”或“與安非他酮的給藥有關(guān)的癲癇發(fā)作”可互換進(jìn)行使用，并且是指安非他酮或安非他酮與一種或多種其他藥物的混合物的給藥所引起的癲癇發(fā)作。如在此所使用的術(shù)語“安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率”當(dāng)涉及安非他酮給藥時(shí)，被定義為是指安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的數(shù)目，如通過驚厥或癲癇發(fā)作的其他運(yùn)動(dòng)特征的行為觀測(cè)所確定；和/或如使用皮層包埋的表面電極和/或經(jīng)海馬植入的深電極通過對(duì)癲癇發(fā)作的大腦特點(diǎn)中的電活動(dòng)進(jìn)行腦電圖(“EEG”)觀察而確定。如在此所使用的術(shù)語“降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率”當(dāng)涉及安非他酮給藥時(shí)，被定義為是指在暴露于相同條件以及在相同的時(shí)間周期之后，氫溴酸安非他酮或包含氫溴酸安非他酮的組合物的給藥當(dāng)與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面完全相同的組合物的給藥相比較時(shí)，產(chǎn)生更小的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率。如在此所使用的術(shù)語“與安非他酮有關(guān)的副作用”或“安非他酮的副作用”可互換進(jìn)行使用，并且是指由安非他酮或安非他酮與一種或多種其他藥物的混合物的給藥所引起的不良藥物反應(yīng)，這些不良藥物反應(yīng)的非限制性實(shí)例包括癲癇發(fā)作、惡心、嘔吐、興奮、激動(dòng)、視覺模糊或視覺不清楚、不安、位置性震顫、伴有藥物濫用潛在性的幻覺/精神錯(cuò)亂狀態(tài)、焦慮、失眠、頭痛和/或偏頭痛、口干燥、便秘、震顫、睡眠障礙、皮膚病學(xué)的問題(例如疹)、神經(jīng)精神病學(xué)的征象以及癥狀(例如，妄想和偏執(zhí)狂)、體重增加、以及它們的組合。如在此所使用的術(shù)語“抑郁”涉及任何一種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和/或精神病癥。“抑郁”的非限制性實(shí)例包括嚴(yán)重的抑郁癥、雙相抑郁性心境障礙、調(diào)節(jié)心境障礙、以及產(chǎn)后心境障礙。如在此所使用的術(shù)語“病癥”當(dāng)涉及安非他酮的給藥時(shí)，是指可以用安非他酮進(jìn)行治療的病癥、疾病或紊亂。這種病癥、疾病或紊亂的非限制性實(shí)例包括抑郁、季節(jié)性情感障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷性精神緊張性精神障礙(PTSD)、驚恐性障礙、要求一個(gè)興奮劑效應(yīng)的紊亂、注意力缺陷/活動(dòng)過強(qiáng)障礙(ADHD)、發(fā)作性睡病、睡眠過度、藥物濫用障礙、興奮劑依賴、大麻依賴、尼古丁依賴、肥胖癥、女性和男性的性機(jī)能障礙(例如早泄)、經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前期焦慮障礙、神經(jīng)病性的疼痛、纖維肌痛、糖尿病性神經(jīng)病變、病毒感染、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、偏頭痛、帕金森病、多動(dòng)腿綜合癥、以及它們的組合。如在此所使用的術(shù)語“治療作用”、“進(jìn)行治療”、或“治療”當(dāng)涉及一種病癥時(shí)，并且如本領(lǐng)域內(nèi)所了解，被定義為是指一個(gè)用于獲得有益的或所希望的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法?！爸委煛边€可以指當(dāng)與若不接受治療的受試者的預(yù)期存活率相比較時(shí)，延長了受試者的存活率。術(shù)語“處于風(fēng)險(xiǎn)”、“處于風(fēng)險(xiǎn)的患者”、以及“處于安非他酮誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)的受試者”涉及以下那些受試者，已知那些受試者與在相同或者相似條件下沒有顯示出癲癇發(fā)作的受試者和/或基于受試者健康、其他藥物和/或治療的臨床評(píng)價(jià)預(yù)計(jì)具有更大的患有安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的傾向的受試者相比，通過現(xiàn)有疾病、先前醫(yī)學(xué)疾病、癲癇發(fā)作的既往史、先前的暴露、測(cè)試、劑量或鹽酸安非他酮的其他給藥具有更大的患有安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的傾向。如在此所使用的術(shù)語“減輕”當(dāng)涉及一種病癥時(shí)，是指病癥或疾病的程度和/或不希望的臨床表現(xiàn)當(dāng)與未治療該病癥相比較時(shí)是減輕的和/或進(jìn)展的時(shí)程是緩慢的或延長的。如在此所使用的術(shù)語“有效量”或“藥學(xué)上有效的量”可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是當(dāng)被給予至患者時(shí)足以引起一種相當(dāng)可觀的生物反應(yīng)的活性藥物(例如氫溴酸安非他酮)或其多晶型物或?qū)τ钞悩?gòu)體的量或數(shù)量。應(yīng)當(dāng)理解的是，精確的治療劑量將取決于患者的年齡和病癥以及有待治療的病癥的本質(zhì)、以及將由值班內(nèi)科醫(yī)師的最后考慮。如在此所使用的術(shù)語“增強(qiáng)的穩(wěn)定性”、“更大的穩(wěn)定性”、“增加的穩(wěn)定性”、或“更為穩(wěn)定”當(dāng)涉及氫溴酸安非他酮時(shí)可以在本申請(qǐng)中互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指在暴露于相似或相同條件下時(shí)，該氫溴酸安非他酮或包含氫溴酸安非他酮的組合物與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的組合物相比顯示出更少的降解，如通過安非他酮降解的至少一個(gè)降解產(chǎn)物特征的更小的形成所測(cè)定。一些病癥的非限制性實(shí)例是那些例如在美國專利號(hào)7,241,805中所說明的病癥。如在此所使用的術(shù)語“較少的降解”當(dāng)涉及氫溴酸安非他酮或包含氫溴酸安非他酮的組合物時(shí)，被定義為是指在暴露于相似或相同條件下時(shí)，相對(duì)于一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的其他方面相似的或完全相同的組合物，安非他酮降解的至少一種安非他酮降解雜質(zhì)特征的量、和/或效能保留中的任何可測(cè)量的差異中的任何可測(cè)量的減少。如在此所使用的術(shù)語“降解產(chǎn)物”、“安非他酮降解產(chǎn)物”、“安非他酮降解雜質(zhì)”或“雜質(zhì)”當(dāng)涉及安非他酮的降解時(shí)可互換進(jìn)行使用，并且被定義為包括列在USP第26版第281頁上所列的那些內(nèi)容以及任何其他的降解產(chǎn)物(在測(cè)定過程中這些降解產(chǎn)物可表現(xiàn)為色譜圖上的峰，這些峰是安非他酮降解的特征)。如在此所使用的術(shù)語“溶出曲線”或“釋放曲線”可在本申請(qǐng)中互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指根據(jù)在美國藥典(“USP”)中所發(fā)現(xiàn)的指示而實(shí)施的質(zhì)量控制測(cè)試，即如在USP中所發(fā)現(xiàn)使用具有一種溶出介質(zhì)的USP裝置。體外溶出測(cè)試測(cè)量了該活性藥物在水性溶出介質(zhì)中的溶出速率和程度。藥物從本發(fā)明的改良釋放劑型中的溶出速率或體外釋放速率可以使用多種USP裝置設(shè)計(jì)和溶出介質(zhì)之一來測(cè)量；它們的非限制性實(shí)例包括USP1型裝置設(shè)計(jì)或USP2型裝置設(shè)計(jì)，具有選自以下的溶出介質(zhì)水；0.1N的HCl；0.1N的HCl，具有添加的氯化鈉(例如15.7gNaCl/升)；0.1N的HCl，具有添加的0.1％西曲溴銨；USP緩沖液pH1.5；醋酸鹽緩沖液pH4.5；磷酸鹽緩沖液pH6.5；磷酸鹽緩沖液pH6.8；以及磷酸鹽緩沖液pH7.4。如在此所使用的術(shù)語“劑量?jī)A釋”考慮到“醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋”被定義為是指至少一個(gè)藥物從改良釋放劑型中的未預(yù)期的過早釋放(體外)。如在此所使用的術(shù)語“過早釋放”被定義為是指至少一個(gè)藥物在包含醇的溶出介質(zhì)(例如包含從大約5％至大約40％乙醇的溶出介質(zhì))中從改良釋放劑型中釋放，其中該釋放速率與一種或多種相同的藥物在不包含醇的其他方面相同的溶出介質(zhì)中(例如包含大約100％0.1NHCl的溶出介質(zhì))從相同的改良釋放劑型中的釋放速率相比是更快的。如在此所使用的術(shù)語“抵抗醇的”、“抵抗乙醇的”、“抵抗劑量?jī)A釋的”、“抵抗醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋”、以及“抵抗劑量?jī)A釋”可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指在醇存在下(例如從大約5％至大約40％的乙醇)改良釋放(體外)至少一個(gè)藥物的劑型的能力，使得不存在至少一個(gè)藥物從該改良釋放劑型中過早釋放。例如在某些實(shí)施方案中，至少一種藥物在包含醇的溶出介質(zhì)中(例如包含從大約5％至大約40％乙醇的溶出介質(zhì))從改性釋放劑型中的釋放速率比一種或多種相同的藥物在不包含醇的溶出介質(zhì)中(例如包含大約100％0.1NHCl的溶出介質(zhì))從相同的改良釋放劑型中的釋放速率更慢。如在此所使用的術(shù)語“其他藥物”或“第二藥物”是指除安非他酮以外的一種藥物，包括但不限于抗抑郁藥劑、其他神經(jīng)精神藥物、非典型性精神病藥物、影響中樞或外周5-羥色胺神經(jīng)傳遞的藥物、影響中樞去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的藥物、影響中樞多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物、血管舒張劑、抗焦慮藥劑、食欲調(diào)節(jié)劑(appetitemodulator)、睡眠調(diào)節(jié)藥物、SSRI、抗病毒藥劑、鎮(zhèn)痛藥劑、抗偏頭痛藥劑、消炎藥(甾體類和非甾體類)5-羥色胺受體激動(dòng)劑，并且更具體地可以包括西酞普蘭、依他普侖、文拉法辛、氯氮平、美哌隆、安哌齊特、伊潘立酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑、瑞波西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、加巴噴丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、氟伏沙明、丙米嗪、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、SAM-E、丁螺環(huán)酮、它們的組合、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴化物鹽、氫碘化物鹽以及糖精鹽(saccharinatesalt)，連同無水的、水合的、以及溶劑化物的形式、多晶型物、藥物前體、以及另一種藥物的逐個(gè)的旋光對(duì)映異構(gòu)體。如在此所使用的術(shù)語“劑型”被定義為是指一種藥物制劑或系統(tǒng)，其中包括了至少一種活性藥物的劑量。例如，劑型可以包括至少一個(gè)改良釋放劑型、至少一個(gè)滲透劑型、至少一個(gè)侵蝕改良釋放劑型、至少一個(gè)溶出改良釋放劑型、至少一個(gè)擴(kuò)散改良釋放劑型、至少一個(gè)改良釋放的骨架片芯(matrixcore)、至少一個(gè)改良釋放的、包被著至少一個(gè)改良釋放包衣的骨架片芯、至少一個(gè)腸溶包衣劑型、由至少一個(gè)滲透子包衣(subcoat)所包圍的至少一個(gè)劑型、膠囊、小片劑、膠囊形片劑、無包衣的微粒、包被著至少一個(gè)改良釋放包衣的微粒、或它們的任何一種組合。如在此所使用的術(shù)語“藥物”涉及口服和非口服的劑型，包括但不限于所有的改良釋放劑型、滲透控制釋放系統(tǒng)、侵蝕控制釋放系統(tǒng)、溶出控制釋放系統(tǒng)、擴(kuò)散控制釋放系統(tǒng)、骨架片、腸溶包衣片、單褒義和雙包衣的片劑(包括如在此所描述的延長釋放和增強(qiáng)吸收的片劑)、膠囊、小片劑、膠囊形片劑、經(jīng)包衣的珠子、顆粒、球形劑、小丸、微粒、懸浮液、局部使用的藥物(topical)如經(jīng)皮膚和經(jīng)粘膜的組合物和遞送系統(tǒng)(包含或不包含骨架)、可注射的藥物、以及可吸入的組合物。如在此所使用的術(shù)語“改良釋放劑型”(例如由美國藥典(“USP”))被定義成以下劑型，對(duì)這些劑型的藥物釋放的時(shí)間過程和/或定位的特征進(jìn)行選擇以完成通過常規(guī)的立即釋放劑型所未提供的治療或方便的目的?；钚运幬飶母牧坚尫艅┬椭械尼尫潘俾适怯稍搫┬偷奶卣骱?或與生理或環(huán)境條件相結(jié)合而控制的，而不是單獨(dú)由生理或環(huán)境條件控制的。某些實(shí)施方案的改良釋放劑型可以與常規(guī)的立即釋放劑型進(jìn)行對(duì)比，由于藥物迅速吸收進(jìn)入身體(即體內(nèi)，相對(duì)于該藥物的治療指數(shù)；即產(chǎn)生并維持所希望的藥理學(xué)反應(yīng)所需要的最大藥物濃度的比率)，常規(guī)的立即釋放劑型典型地產(chǎn)生大的最大/最小血漿藥物濃度(Cmax/Cmin)。在常規(guī)的立即釋放劑型中，藥物成分在短時(shí)間內(nèi)被釋放進(jìn)入胃腸道，并且在給藥之后不久血漿藥物水平達(dá)到峰值。常規(guī)的立即釋放劑型的設(shè)計(jì)通常基于達(dá)到最快可能的藥物釋放的速率并且因此被吸收，經(jīng)常處于產(chǎn)生不希望的與劑量相關(guān)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的改良釋放劑型通過降低最大/最小血漿藥物濃度的比率(Cmax/Cmin)改進(jìn)了活性藥物的治療值，同時(shí)將藥物血漿水平維持在治療窗之內(nèi)。某些實(shí)施方案的改良釋放劑型試圖遞送治療有效量的氫溴酸安非他酮以及具有至少一個(gè)其他的藥物的氫溴酸安非他酮的混合物作為每天一次的劑量，這樣血漿中處于穩(wěn)定狀態(tài)的Cmax/Cmin比率小于治療指數(shù)，并且試圖將藥物水平維持在恒定的有效水平以在一段時(shí)間內(nèi)(例如24小時(shí)期間)提供治療益處。所以，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的改良釋放劑型在整個(gè)治療期間避免了常規(guī)的或立即釋放的劑型中通?？吹降拇蟮姆骞炔▌?dòng)并能提供基本上平滑的血漿濃度曲線?？梢詫⒏牧坚尫艅┬驮O(shè)計(jì)成提供安非他酮鹽的血漿濃度的快速增加，該血漿濃度在安非他酮鹽的治療范圍之內(nèi)保持基本上恒定達(dá)一段時(shí)間(例如24小時(shí)期間)?？商娲兀梢詫⒏牧坚尫艅┬驮O(shè)計(jì)成提供該藥物的血漿濃度的快速增加，該血漿濃度盡管可以不保持恒定，但卻以一定的速率下降，使得血漿濃度保持在治療的范圍之內(nèi)達(dá)一段時(shí)間(例如24小時(shí)期間)。可以將本發(fā)明的某些實(shí)施方案的改良釋放劑型構(gòu)建成為藥物遞送領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員已知的并且在所現(xiàn)有技術(shù)中說明的多種形式。USP認(rèn)為術(shù)語控制釋放、延長時(shí)間釋放(prolongedrelease)、以及持續(xù)釋放是可互換的。因此，術(shù)語“改良釋放”、“控制釋放”、“受控釋放的”、“速率受到控制的釋放”、“延長釋放”、“延長時(shí)間釋放”、以及“持續(xù)釋放”可在此互換進(jìn)行使用。對(duì)于在此進(jìn)行的討論，術(shù)語“改良釋放”的定義涵蓋了針對(duì)術(shù)語“延長釋放”、“增強(qiáng)吸收”、“控制釋放”、“持續(xù)釋放”、以及“延遲釋放”的定義的范圍。如在此所使用的“控制釋放劑型”、“受控釋放劑型”、“速率受到控制的劑型”、或表現(xiàn)出氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物的“控制釋放”的劑型在本申請(qǐng)中可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指在體內(nèi)以每單位時(shí)間內(nèi)受控的方式釋放氫溴酸安非他酮的劑型。例如，可以每日給予控制釋放劑型一次，并且以受控速率釋放該氫溴酸安非他酮，并且在24小時(shí)期間內(nèi)提供隨時(shí)間仍然控制在安非他酮的治療范圍之內(nèi)藥物的血漿濃度。該氫溴酸安非他酮從控制釋放劑型中的釋放速率是通過該劑型的特征和/或與生理或環(huán)境條件相結(jié)合而控制的，而不是單獨(dú)由生理或環(huán)境條件所控制?？梢詫⒈景l(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放劑型與立即釋放劑型進(jìn)行對(duì)比，由于藥物迅速吸收進(jìn)入身體(即體內(nèi)，相對(duì)于藥物的治療指數(shù)，即產(chǎn)生并且維持所希望的藥理學(xué)反應(yīng)所需要的最大藥物濃度的比率)，該立即釋放劑型典型地產(chǎn)生大的最大/最小血漿藥物濃度(Cmax/Cmin)。在立即釋放劑型中，該藥物成分在短時(shí)間內(nèi)被釋放進(jìn)入胃腸道，并且在給藥之后不久血漿藥物水平達(dá)到峰值。該立即釋放劑型的設(shè)計(jì)通?；谶_(dá)到最快可能的藥物釋放速率，并且因此被吸收，經(jīng)常處于產(chǎn)生不希望的與劑量相關(guān)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放劑型通過降低最大/最小血漿藥物濃度的比率(Cmax/Cmin)改進(jìn)了活性藥物的治療值，同時(shí)將藥物血漿水平維持在該治療窗之內(nèi)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放劑型試圖遞送治療有效量的氫溴酸安非他酮和/或氫溴酸安非他酮與至少一個(gè)其他藥物的混合物作為一個(gè)劑量每天給藥至少一次，這樣血漿中穩(wěn)定狀態(tài)的Cmax/Cmin比率小于該治療指數(shù)，并且將藥物水平維持在恒定的有效水平以在一段時(shí)間內(nèi)提供治療益處(例如24小時(shí)期間)。所以，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放劑型在整個(gè)治療期避免了立即釋放劑型通?？吹降拇蟮姆骞炔▌?dòng)，并且提供基本上平滑的血漿濃度曲線?？梢詫⒈景l(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放劑型構(gòu)建成為藥物遞送領(lǐng)域中普通的技術(shù)人員已知的，并且在現(xiàn)有技術(shù)中所說明的多種形式，例如像滲透劑型、多顆粒劑型、以及胃滯留劑型。如在此所使用的“持續(xù)釋放劑型”或表現(xiàn)出氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物的“持續(xù)釋放”的劑型被定義為是指每日給藥至少一次的劑型，這些劑型提供了氫溴酸安非他酮的釋放，該釋放足以在給藥之后不久提供治療劑量，以及接著在一段時(shí)間內(nèi)逐漸的釋放，使得該持續(xù)釋放劑型在一段時(shí)間內(nèi)(例如12小時(shí)或24小時(shí)期間)提供治療的益處。如在所此使用的“延長釋放劑型”或表現(xiàn)出氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物的“延長釋放”的劑型被定義為是指將該氫溴酸安非他酮緩慢釋放的每天給藥至少一次的劑型，這樣該氫溴酸安非他酮的血漿濃度維持在治療水平上達(dá)到一個(gè)延長的時(shí)間段，使得在一段時(shí)間內(nèi)(例如24小時(shí)期間)該延長釋放劑型提供了治療益處。如在此所使用的“延遲釋放劑型”或表現(xiàn)出氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物的“延遲釋放”的劑型被定義為是指每天給藥至少一次的劑型，這些劑型沒有在給藥后立即有效地釋放藥物而是在更遲的時(shí)間有效地釋放藥物。延遲釋放劑型在藥物吸收開始之前提供了一段時(shí)間延遲。這個(gè)時(shí)間延遲是指“滯后時(shí)間”并且不應(yīng)與代表潛伏期的“起始時(shí)間”相混淆，起始時(shí)間是指藥物達(dá)到最小有效濃度所要求的時(shí)間。如在此所使用的“增強(qiáng)吸收劑型”或表現(xiàn)出有活性藥物的“增強(qiáng)吸收”的劑型被定義為是指以下劑型，這些劑型當(dāng)暴露于類似的病癥時(shí)，與具有相同或更高的量的安非他酮基底物的其他劑型相比較，顯示出該安非他酮基底物(bupropionbase)的更高釋放和/或更多吸收的劑量。當(dāng)與其他劑型相比較時(shí)，在該增強(qiáng)吸收劑型中用更少的安非他酮基底物可以達(dá)到相同的治療效果。如在此所使用的術(shù)語“微?！鄙婕耙粋€(gè)處于離散微粒形式的藥物配制品，并且與以下術(shù)語是可互換的“微球”、“球狀顆?！?、“微膠囊”、“顆粒”、“多顆?！?、“粒料”、“球狀體”、“珠子”以及“小丸”。如在此所使用的術(shù)語“片劑”涉及一種單一劑型，即給予受試者的包含活性藥劑的單一實(shí)體。術(shù)語“片劑”還包括可以是一種或多種“微片劑”的組合的片劑。如在此所使用的術(shù)語“控制釋放的骨架”被定義為是指一個(gè)劑型，其中該氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物被分散在一個(gè)骨架之內(nèi)，該骨架可以是不溶的、可溶的、或者它們的組合。不溶類型的控制釋放骨架劑型也可被稱為“不溶性聚合物骨架”、“可膨脹性骨架”、或“脂質(zhì)骨架”，取決于組成該骨架的成分?？扇茴愋偷目刂漆尫殴羌軇┬鸵部杀环Q為“親水膠體骨架”、“可侵蝕性骨架”、或“儲(chǔ)庫系統(tǒng)”。本發(fā)明的控制釋放骨架劑型是指包括一種不溶性骨架、一種可溶性骨架、或不溶性和可溶性骨架的組合的劑型，其中該釋放的速率與未包衣的非骨架的常規(guī)的或立即釋放的劑型或者未包衣的“正常釋放骨架”劑型的釋放速率相比更慢?？刂漆尫诺墓羌軇┬涂梢杂谩笆芸蒯尫诺陌隆边M(jìn)行包被，以便進(jìn)一步減慢該安非他酮鹽從控制釋放骨架劑型中的釋放。此類經(jīng)包被的控制釋放骨架劑型可表現(xiàn)出活性藥物的“改良釋放”、“控制釋放”、“持續(xù)釋放”、“延長釋放”、“延長時(shí)間釋放”、“延遲釋放”、或它們的組合。如在此所使用的術(shù)語“正常釋放骨架”被定義為是指以下劑型，在這些劑型中氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物被分散在一個(gè)骨架中，其中該骨架可以是不溶的、可溶的、或它們的組合，但對(duì)該骨架進(jìn)行構(gòu)建，使得活性藥物的釋放模擬了包含該藥物的未包衣、非骨架的常規(guī)的或立即釋放劑型的釋放速率。與“控制釋放的包衣”相結(jié)合，可以減慢或改良從正常釋放骨架劑型中的釋放速率。如在此所使用的術(shù)語“滲透劑型”、“滲透遞送裝置”、“改良釋放的滲透劑型”或“控制釋放的滲透劑型”在本申請(qǐng)中可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指以下劑型，這些劑型分配了該氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物，全部或部分由于處于該劑型的滲透劑的存在驅(qū)動(dòng)溶劑(例如水、溶出介質(zhì)、胃液、腸液、或它們的混合物)進(jìn)入該劑型的片芯，它隨后促進(jìn)藥物從該片芯中的釋放。如在此所使用的術(shù)語“滲透劑”、“滲透性物質(zhì)(osmagent)”、“滲透有效的溶質(zhì)”、“滲透增強(qiáng)劑”、“在滲透方面有效的化合物”、“滲透性溶質(zhì)”、“滲透聚合物(osmopolymer)”、以及“滲透性液體吸收劑(imbibingagent)”可互換進(jìn)行使用，并且被定義為以下任何一種材料，該材料在一種進(jìn)入該組合物的溶劑(例如水)中是可溶的(即可以是部分或全部溶解的)或可膨脹的，并且該材料表現(xiàn)出一種穿過該選擇性滲透膜(例如控制釋放的包衣)的滲透壓梯度，由此增加了該滲透劑型內(nèi)部的靜水壓。如在此所使用的“控制釋放的包衣”、“受控釋放的包衣”、“改良釋放的包衣”以及“速度受到控制的包衣”在這項(xiàng)申請(qǐng)中可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指一個(gè)功能性包衣，該包衣包括至少一個(gè)改良釋放的聚合體。改良釋放的聚合體的非限制性實(shí)例包括pH獨(dú)立的聚合物、pH依賴的聚合物(例如像腸溶型或逆腸溶型(reverseenterictypes)、可溶性聚合物、不溶性聚合物、脂質(zhì)、脂類物質(zhì)、以及它們的組合。當(dāng)被涂覆到一種劑型上時(shí)，該控制釋放的包衣可以改良(例如減慢)活性藥物的釋放速率。例如，可以對(duì)該控制釋放的包衣進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得當(dāng)該包衣被涂覆到一種劑型上時(shí)，該劑型與控制釋放的包衣相結(jié)合，表現(xiàn)出一種“改良釋放”、“控制釋放”、“持續(xù)釋放”、“延長釋放”和/或“延遲釋放”特征。它們的組合是可允許的。該控制釋放的包衣可以任選地包括額外的可以改變?cè)摽刂漆尫虐碌墓δ艿牟牧稀Ｐg(shù)語“改良釋放”與術(shù)語“控制釋放”、“受控釋放”以及“速率控制”是可互換的。術(shù)語“包衣”與術(shù)語“包衣層”是可互換的。如在此所使用的術(shù)語“潮濕阻擋”以及“潮濕阻擋包衣”可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指一個(gè)阻礙或延緩水分吸收的包衣。已知安非他酮鹽是吸濕性的，并且這樣容易在高濕度條件下隨時(shí)間而分解。其他的活性藥物也可容易在高濕度條件下隨時(shí)間而分解。涂覆在該控制釋放包衣上的潮濕阻擋的組分的比例以及該潮濕阻擋的量是使得該潮濕阻擋不落在USP的定義以及腸溶包衣的要求之內(nèi)。適宜地，該潮濕阻擋是由一種腸溶性和/或丙烯酸類聚合物(適宜地是一種丙烯酸類聚合物)、可任選的一種增塑劑、以及一種滲透增強(qiáng)劑組成的。該滲透增強(qiáng)劑是一種親水性物質(zhì)，該親水性物質(zhì)允許水進(jìn)入而不引起包衣的物理破裂。該潮濕阻擋可額外地包含其他常規(guī)的惰性賦形劑，該惰性賦形劑可以改進(jìn)在此說明的延長釋放配制品的加工。如在此所使用的術(shù)語“腸溶包衣”被定義為是指涂覆在一種劑型上的包衣或阻擋，這種包衣或屏障層可以控制這種或這些活性藥物在消化系統(tǒng)中被吸收的部位。例如，腸溶包衣可用于(i)保護(hù)藥物免受胃的酶或低pH環(huán)境的破壞性作用；(ii)防止與由藥物對(duì)胃粘膜的刺激有關(guān)的惡心或出血；和/或(iii)在腸中遞送處于未稀釋形式的藥物?；谶@些標(biāo)準(zhǔn)，在某些實(shí)施方案中，該腸溶包衣劑型可被認(rèn)為是一類延遲釋放劑型。它們不同于持續(xù)釋放劑型，因?yàn)榫哂谐掷m(xù)釋放劑型，藥物的釋放在一段時(shí)間內(nèi)延長以維持治療性血液水平并降低由快速釋放所引起的副作用的發(fā)病率；而具有腸溶包衣層，主要的目標(biāo)是限定藥物釋放至預(yù)先確定的胃腸道的區(qū)域。腸溶包衣層通過存在一個(gè)表面而起效，該表面在酸性pH下是基本上穩(wěn)定的，但是在較高的pH下破裂以允許藥物在腸中釋放。如在此所使用的術(shù)語“腸溶聚合物”被定義為是指一個(gè)聚合性物質(zhì)，當(dāng)被用于腸溶包衣配制品時(shí)，該聚合性物質(zhì)在表現(xiàn)出小于約5的pH的酸性條件下是基本上不溶性的和/或基本上穩(wěn)定的，并且該聚合性物質(zhì)在表現(xiàn)出大約5或更高的pH的條件下是基本上可溶的或能夠分解的。此類腸溶聚合物的非限制性實(shí)例包括羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸鹽、乙酸乙烯酯/馬來酸酐的共聚物、乙烯基丁醚/馬來酸酐的共聚物、苯乙烯/馬來酸單酯的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的共聚物、苯乙烯/丙烯酸的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯的共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物、以及它們的混合物。腸溶聚合物可以在腸溶包衣中、正常釋放的骨架片芯中、控制釋放的骨架片芯中、和/或在控制釋放的包衣中逐個(gè)地或者與其他疏水性或親水性聚合物聯(lián)合使用。腸溶聚合物可以與其他藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合以促進(jìn)包括該腸溶聚合物的包衣的加工或改變?cè)摪碌墓δ苄浴Ｈ缭诖怂褂玫男g(shù)語“功能性包衣”被定義為是指以下包衣，該包衣影響了這種或這些活性藥物在體外或體內(nèi)的釋放速率。如在此所使用的術(shù)語“無功能的包衣”被定義為是指以下包衣，該包衣基本上不影響活性藥物在體外或體內(nèi)的釋放速率，但能夠增強(qiáng)改良釋放劑型的化學(xué)的、生物學(xué)的、物理學(xué)的穩(wěn)定性特征、或其物理外觀。如在此所使用的術(shù)語“片芯”被定義為是指一個(gè)固態(tài)運(yùn)載體，至少一種活性藥物被均勻地或非均勻地分散在該固態(tài)運(yùn)載體中。該片芯可通過本領(lǐng)域中熟知的方法和材料而形成，例如像通過將活性藥物與至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的賦形劑一起壓制、熔融、或擠出。該片芯可以被制造成(例如)同質(zhì)的或非同質(zhì)的單元片芯、多顆粒、或者被壓制成一個(gè)單元片芯的多個(gè)微粒。片芯的非限制性實(shí)例包括微粒片芯、骨架片芯、以及滲透性片芯。這種或這些片芯可以用至少一個(gè)功能性包衣和/或無功能的包衣進(jìn)行包被。如在此所使用的術(shù)語“改良釋放的骨架片芯”、“控制釋放的骨架片芯”、或“骨架片芯”當(dāng)涉及控制釋放的骨架劑型時(shí)可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指以下片芯，在該片芯中至少一個(gè)活性藥物被分散在骨架之內(nèi)，該骨架在24小時(shí)期間控制或延遲活性藥物的釋放，使得允許包括該改良釋放的骨架片芯的組合物作為一天一次的組合物進(jìn)行給藥?；钚运幬飶母牧坚尫诺墓羌芷局械尼尫潘俾士赏ㄟ^該骨架的孔隙率以及曲率(即其孔結(jié)構(gòu))來進(jìn)行改良。成孔的親水性鹽類、溶質(zhì)、或芯吸劑的加入可影響釋放速率，影響處理參數(shù)的操作也可以如此。例如，在改良釋放的骨架片芯的制造中所使用的壓制力可以改變骨架片芯的孔隙率，并因此改變活性藥物的釋放速率。藥物遞送領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，與較小硬度的改良釋放的骨架片芯相比，骨架硬度越高孔就越少，并且因此活性藥物的釋放更加緩慢。改良釋放的骨架片芯可包括不溶性或惰性骨架劑型、可膨脹骨架劑型、可膨脹并且可侵蝕性骨架的劑型、疏水性骨架劑型、親水性骨架劑型、可侵蝕性骨架劑型、儲(chǔ)庫劑型、或它們的任何一種組合。改良釋放的骨架片芯可包括至少一個(gè)不溶性骨架、至少一個(gè)可膨脹的骨架、至少一個(gè)可膨脹并且可侵蝕的骨架、至少一個(gè)疏水性骨架、至少一個(gè)親水性骨架、至少一個(gè)可侵蝕性骨架、或它們的一個(gè)組合，在這些骨架中釋放速率比未經(jīng)包衣的立即釋放的劑型的釋放速率更加緩慢。改良釋放的骨架片芯可以用至少一個(gè)控制釋放的包衣進(jìn)行包被以便進(jìn)一步減慢活性藥物從該改良釋放的骨架片芯中的釋放。此類包衣改良釋放的骨架片芯可以表現(xiàn)出活性藥物的改良釋放、控制釋放、持續(xù)釋放、延長釋放、延長時(shí)間釋放、兩相釋放、延遲釋放、或它們的組合。改良釋放的骨架片芯還可以用無功能的可溶性包衣進(jìn)行包被。如在此縮使用的術(shù)語“增塑劑”包括任何一種能夠增塑或軟化本發(fā)明中所使用的聚合物或粘合劑的化合物。增塑劑的使用是任選的，并且可以包括在該劑型中以改良在該劑型的這種或這些包衣或片芯中所使用的聚合物的特性和特征，用于在該劑型的這種或這些包衣和/或片芯的制造過程中進(jìn)行便利的加工。一旦已經(jīng)制造出這種或這些包衣和/或片芯，某些增塑劑可發(fā)揮作用以增加該劑型的這種或這些包衣和/或片芯在使用環(huán)境中的親水性。在這種或這些包衣和/或片芯的制造過程中，該增塑劑可以降低該聚合物或粘合劑的融化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(軟化點(diǎn)溫度)。增塑劑可以一種聚合物包含在一起，并降低其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)。增塑劑還可降低聚合物的粘度。增塑劑可將一些特別有利的物理特性賦予至本發(fā)明的劑型。如在此所使用的術(shù)語“成孔物”、“成孔劑”、以及“形成成的添加劑”在本申請(qǐng)中可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指以下賦形劑，該賦形劑可被添加至一層包衣(例如控制釋放的包衣)中，在該包衣中當(dāng)在使用環(huán)境中暴露至液體時(shí)，該成孔物從該包衣溶出或?yàn)r濾以便在該包衣中形成孔、通道或通路，這些孔、通道或通路可充滿環(huán)境液體，并且允許這種液體進(jìn)入該片芯并溶出活性藥物，并且改良該配制品的釋放特征。該成孔物可以是無機(jī)或有機(jī)的，并且包括可以在使用環(huán)境中從該包衣中溶出、萃取、或?yàn)r濾的材料。如在此所使用的術(shù)語“穩(wěn)定狀態(tài)”是指在重復(fù)劑量來給予配制品之后對(duì)于給定藥物的血漿濃度曲線基本上不波動(dòng)。如在此所使用的“AUC”是指在血漿濃度-時(shí)間曲線之下的面積，如在一段時(shí)間間隔內(nèi)(例如完整的24小時(shí)間隔)用梯形法則所計(jì)算；并且顯示出藥物的吸收程度。如在此所使用的“Cmax”是指在給藥間隔之內(nèi)(例如，24小時(shí))所獲得的藥物的最高血漿濃度。如在此使用的“Cmin”是指在給藥間隔之內(nèi)(例如24小時(shí))獲得的藥物的最小血漿濃度。如在此所使用的“Cavg”是指在給藥間隔之內(nèi)(例如24小時(shí))藥物的血漿濃度，并且計(jì)算成AUC/給藥間隔。如在此所使用的“Tmax”是指在給予該劑型之后藥物的血漿濃度達(dá)到在給藥間隔之內(nèi)(例如24小時(shí))所達(dá)到的最高藥物血漿濃度所經(jīng)過的時(shí)間段。如在此所使用的術(shù)語“生物等效”被定義為存在大約90％或更大概率的以下事項(xiàng)，如通過標(biāo)準(zhǔn)方法所確定，該活性藥物的生物利用率(AUC)是該第二可口服給予的劑型(包括相同劑量的活性藥物)的大約80％至大約125％；并存在大約90％或更大概率的以下事項(xiàng)，如通過標(biāo)準(zhǔn)方法所檢測(cè)，該活性藥物的最大血漿濃度(Cmax)是該第二可口服給予的劑型的大約80％至大約125％。例如，為了對(duì)生物等效性進(jìn)行更為詳細(xì)的討論，讀者參見在提交本專利申請(qǐng)書時(shí)由美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最終版本的指南，即2003年3月針對(duì)口服給予的藥物產(chǎn)品的工業(yè)生物利用率和生物等效性研究的總體考慮的指南，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部，食品和藥品監(jiān)督管理局，藥物評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)(theMarch2003GuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProductsGeneralConsiderations，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，F(xiàn)oodandDrugAdministration，CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER))。如在此所使用的術(shù)語“一個(gè)”、“一種”、或“至少一個(gè)”在本申請(qǐng)中可互換進(jìn)行使用，并且被定義為是指“一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。在以下說明書以及所附的權(quán)利要求書中所給粗的由術(shù)語“大約”所修飾的多個(gè)參數(shù)是以下近似值，這些近似值可根據(jù)具體情況的技術(shù)特性而變化。例如，術(shù)語“大約”可以指對(duì)于具體值的一個(gè)可接受的誤差范圍(例如標(biāo)準(zhǔn)差)之內(nèi)，如由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所確定，該誤差范圍將部分依賴于如何對(duì)該值進(jìn)行測(cè)量或確定的，例如該測(cè)量系統(tǒng)的局限性。其他術(shù)語當(dāng)它們出現(xiàn)在以下說明中時(shí)得到定義，并且應(yīng)當(dāng)在它們所出現(xiàn)的上下中進(jìn)行解釋。本發(fā)明涵蓋了該安非他酮?dú)滗逅猁}以及包含安全的并且藥學(xué)上有效的水平的安非他酮?dú)滗逅猁}的組合物，它們可用于治療可從安非他酮給藥中受益的受試者體內(nèi)的病癥，其中該安非他酮?dú)滗逅猁}以及包含安全的并且藥學(xué)上有效的水平的安非他酮?dú)滗逅猁}的組合物出乎意料地提供了安非他酮誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的發(fā)病率的降低和/或其嚴(yán)重性的降低，并且當(dāng)與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的其他方面相似的或相同的組合物相比較時(shí)是更穩(wěn)定的。本發(fā)明還涵蓋了它們的多晶型物以及它們的特異的經(jīng)純化的對(duì)映異構(gòu)體形式。本發(fā)明還涵蓋了這種安非他酮?dú)滗逅猁}以及包含該安非他酮?dú)滗逅猁}的組合物，用于治療適宜由安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行治療的受試者體中的一種或多種病癥(例如，如在此所披露的用安非他酮可進(jìn)行治療的抑郁、肥胖癥、尼古丁成癮、以及其他病癥)；其中安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性當(dāng)與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似的或完全相同的組合物相比是降低的。本發(fā)明涵蓋了任何一種包含藥學(xué)上有效的量的氫溴酸安非他酮的藥物。這包括可口服和非口服給藥的藥物，如局部的、可注射的、氣溶膠、以及其他可吸入的藥物。特別地，此類藥物組合物包括可口服給藥的包含氫溴酸安非他酮的改良釋放劑型。該劑量可方便地存在于單位劑型中，并且由藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法中的任何一種來進(jìn)行制備。如在此所使用的一個(gè)“固體劑型”是指一個(gè)既不是液態(tài)又不是氣態(tài)的劑型。這些劑型包括固體劑型，如片劑、粉末、微粒、膠囊、栓劑、小藥囊、錠劑、貼劑和糖錠、連同液體懸浮液和酏劑。膠囊劑量包含可以由明膠或其他常規(guī)的封裝材料制成的該固體的膠囊之內(nèi)的固體組合物。在本發(fā)明中所考慮的改良釋放劑型可以是多顆粒的或整體的。例如，藥物領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員以及藥物的設(shè)計(jì)意識(shí)到在針對(duì)改良釋放所采用的口服藥物組合物中常規(guī)使用的改良釋放骨架以及針對(duì)它們制備的手段。根據(jù)本發(fā)明的包含氫溴酸安非他酮的改良釋放配制品可以用一層或多成功能性或無功能的包衣進(jìn)行包被。功能性包衣的非限制性實(shí)例包括控制釋放的聚合物包衣、潮濕阻擋包衣、腸溶聚合物包衣、以及類似包衣。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，氫溴酸安非他酮組合物包括一種控制釋放的聚合物包衣，該聚合物包衣包括一種丙烯酸類聚合物。適宜的丙烯酸類聚合物包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯(cynaoethylmethacrylate)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，可聚合的季胺化合物用于控制釋放的包衣中，它的非限制性實(shí)例包括季銨化的氨基烷基酯以及丙烯酸以及甲基丙烯酸的氨基烷基酰胺，例如β-甲丙烯?；?氧乙烯基-三甲基-甲基硫酸銨、β-丙烯酰氧基-丙基-三甲基-氯化銨、三甲氨基甲基-甲基丙烯酰胺甲基硫酸鹽、以及它們的混合物。該季銨原子還可以是雜環(huán)的部分，如在甲基丙烯酰氧乙烯基甲基嗎啉代氯化物(methacryloxyethylmethyl-morpholiniomchloride)或?qū)?yīng)的哌啶鹽中，或者它可以通過包含雜原子的基團(tuán)(如聚乙二醇醚基團(tuán))與丙烯酸基團(tuán)或甲基丙烯酸基團(tuán)相連。進(jìn)一步適宜的可聚合的季胺化合物包括季銨化的乙烯基取代的氮雜環(huán)，如甲基乙烯基吡啶鹽、季銨化的氨基羧酸的乙烯基酯、苯乙烯基三烷基銨鹽、以及它們的混合物。在本發(fā)明中有用的其他可聚合的季胺化合物包括丙烯?；?以及甲基丙烯酰基-氧乙基三甲基氯化銨和甲基硫酸鹽、苯甲基二甲基銨甲基-甲基丙烯酸鹽氯化物、二乙基甲基銨甲基-丙烯酸鹽以及-甲基丙烯酸酯甲基硫酸鹽、N-三甲基銨丙基甲基丙烯酰胺氯化物、N-三甲基銨-2，2-二甲基丙基-1-甲基丙烯酸酯氯化物、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣的丙烯酸聚合物是由一種或多中氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物所組成的。在美國國家處方集(NF)XVII中，氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物(例如RS和RL)被說明為具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。可以將具有不同物理性能的兩個(gè)或更多氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物結(jié)合至某些實(shí)施方案的控制釋放的包衣中。例如，已知通過改變這些季銨基團(tuán)與這些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比，可以改良得到的包衣的通透特性。在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣進(jìn)一步包括一種聚合物，該聚合物的通透性是pH依賴的，如從甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物(例如L和S)。已知游離的羧基基團(tuán)與這些酯的比率在L中是1∶1，而在S中是1∶2。L在酸和純水中是不溶的，但是在pH5.0以上逐漸地變?yōu)榭蓾B透的。NE30D涂漆膜在水和消化液中是不溶的，但卻是可滲透和可膨脹的。在本發(fā)明的至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣包括聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散體(EMM30D)。在本發(fā)明的至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣包括用聚乙烯吡咯烷酮以及月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的一個(gè)聚乙酸乙烯酯，如SR30D。通過改變包括在包衣內(nèi)不同的丙烯酸樹脂涂漆的相對(duì)量可以改變?nèi)艹銮€。還通過改變可聚合的通透性增強(qiáng)劑(例如，季胺化合物)與這些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比，可以改良得到的包衣的通透特性(以及由此的溶出曲線)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣包括乙基纖維素，它可作為一種在使用之前溶解于有機(jī)溶劑中的干燥聚合物(例如)、或作為一個(gè)水分散體來使用。乙基纖維素的一個(gè)適宜的可商購的子包衣是可以通過將乙基纖維素溶解在一個(gè)與水不混溶的有機(jī)溶劑中并接著在一種表面活性劑和一種穩(wěn)定劑的存在下將該有機(jī)溶劑在水中進(jìn)行乳化來制備。在均化以產(chǎn)生亞微米小滴之后，可以在真空下將該有機(jī)溶劑蒸發(fā)以形成一種假膠乳。在制造期過程中增塑劑沒有結(jié)合至假膠乳中。因此，在將其用作一層包衣之前，可以在使用之前與一個(gè)適宜的增塑劑密切混合。乙基纖維素的另一個(gè)適宜的子包衣作為是可商購的。在制造加工過程中這種產(chǎn)品可通過將增塑劑結(jié)合至該分散體中來進(jìn)行制備?？梢詫⒁环N聚合物、增塑劑(例如癸二酸二丁酯)、以及穩(wěn)定劑(例如油酸)的熱熔融物制備成一種均勻的混合物，然后可以用一種堿性溶液將該混合物稀釋以獲得一種可直接涂覆在底物上的子包衣上。可以在控制釋放的包衣中使用的聚合物的其他實(shí)例包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素三馬來酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、蟲膠；水凝膠和成膠材料，如羧乙烯基聚合物、海藻酸鈉、羧甲醚纖維素鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、淀粉、以及基于交聯(lián)聚合物的纖維素(其中交聯(lián)度低，以便促進(jìn)水的吸收以及聚合物骨架的膨脹)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的淀粉、微晶纖維素、甲殼質(zhì)、支鏈淀粉、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(可膨脹的親水性聚合物)聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)(分子量從大約5k至大約5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量從大約10k至大約360k)、陰離子和陽離子水凝膠、玉米醇溶蛋白、聚酰胺、具有低醋酸殘基的聚乙烯醇、瓊脂與羧甲基纖維素的可膨脹的混合物、馬來酸酐與苯乙烯的共聚物、乙烯、丙稀或異丁烯、果膠(分子量從大約30k至大約300k)、多糖如瓊脂、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、黃芪膠、褐藻酸和瓜爾膠、聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯(分子量從大約100k至大約5000k)、丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖二酯、交聯(lián)的聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、親水性聚合物如多糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、甲基乙基纖維素、乙羥基乙基纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、淀粉、麥芽糊精、支鏈淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、天然樹膠、卵磷脂、果膠、藻酸鹽、藻酸銨、藻酸鈉、鈣、鉀、藻酸丙二醇酯、瓊脂和樹膠如阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、槐豆膠、黃蓍膠、角叉萎膠、瓜爾膠、黃原膠、硬葡聚糖、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些劑型用聚合物進(jìn)行包以促進(jìn)胃腸道內(nèi)的粘膜吸收(mucoadhsion)?？捎糜谡衬の盏木酆衔锏姆窍拗菩詫?shí)例包括羧甲基纖維素、聚丙烯酸、CARBOPOLTM、POLYCARBOPHILTM、明膠、其他天然的或合成的聚合物、以及它們的混合物。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是一種延長釋放片劑，包括(i)一個(gè)片芯，該片芯包括以按片劑干重的重量計(jì)從大約40％至大約99％(包括其間全部的值以及范圍)的量的氫溴酸安非他酮；一種粘合劑，如以按片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約25％(包括其間全部的值以及范圍)的量的聚乙烯醇；以及一種潤滑劑，如以按片劑干重的重量計(jì)從大約0.1％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)的量的山崳酸甘油酯；以及(ii)一層控制釋放的包衣，該包衣包括一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，如以按片劑干燥重量的重量計(jì)從大約1％至大約12％(包括其間全部的值以及范圍)的量的乙基纖維素；一個(gè)水溶性聚合物，如按片劑干重的重量計(jì)從大約1.5％至大約10％(包括其間全部的值以及范圍)的量的聚乙烯吡咯烷酮(USP)；可任選的一種增塑劑，如以按片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約4％(包括其間全部的值以及范圍)的量的癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它們的一個(gè)混合物；以及可任選的一種蠟，如以按片劑干重的重量計(jì)從大約0.01％至大約0.05％(包括其間全部的值以及范圍)的量的巴西棕櫚蠟。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是174mg延長釋放片劑，包括(i)一個(gè)片芯，該片芯包括氫溴酸安非他酮(例如按片劑干重的重量計(jì)大約81％)；一種粘合劑，如聚乙烯醇(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3％)；以及一種潤滑劑，如山崳酸甘油酯(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3％)；以及(ii)一個(gè)控制釋放的包衣，該包衣包括一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，如乙基纖維素(例如按片劑干重的重量計(jì)大約7％)；一種水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片劑干重的重量計(jì)大約4％)；可任選的一種增塑劑，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它們的一種混合物(例如按片劑干重的重量計(jì)大約2％)；以及可任選的一種蠟，如巴西棕櫚蠟(例如按片劑干重的重量計(jì)大約0.03％)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是348mg延長釋放片劑，包括(i)一個(gè)片芯，該片芯包括氫溴酸安非他酮(例如按片劑干重的重量計(jì)大約87％)；一種粘合劑，如聚乙烯醇(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3％)；以及一種潤滑劑，如山崳酸甘油酯(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3％)；以及(ii)一層控制釋放的包衣，該包衣包括一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，如乙基纖維素(例如按片劑干重的重量計(jì)大約4％)；一種水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片劑干重的重量計(jì)大約2％)；可任選的一種增塑劑，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它們的一種混合物(例如按片劑干重的重量計(jì)大約1％)；以及可任選的一種蠟，如巴西棕櫚蠟(例如按片劑干重的重量計(jì)大約0.01％)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是522mgXL片劑，包括(i)一個(gè)片芯，該片芯包括氫溴酸安非他酮(例如按片劑干重的重量計(jì)大約85％)；一種粘合劑，如聚乙烯醇(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3.5％)；以及一種潤滑劑，如山崳酸甘油酯(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3.5％)；以及(ii)一層控制釋放的包衣，該包衣包括一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，如乙基纖維素(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3％)；一種水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(USP)(例如按片劑干重的重量計(jì)大約3.5％)；可任選的一種增塑劑，如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000、或它們的一種混合物(例如按片劑干重的重量計(jì)大約1.5％)；以及可任選的一種蠟，如巴西棕櫚蠟(例如按片劑干重的重量計(jì)大約0.01％)。除在此說明的改良釋放劑型之外，可使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的其他改良釋放技術(shù)以完成本發(fā)明的某些實(shí)施方案的改良釋放配制品。此類配制品可制造成一種改良釋放的口服配制品，例如處于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的適宜的片劑或多顆粒的配制品。在任一情況下，這種改良釋放劑型可以可任選地包括一個(gè)控制釋放的載體，該載體與藥物一起結(jié)合至骨架中、或者將該載體用作一層控制釋放的包衣。片劑在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在此提供了一種改良釋放片劑，該片劑具有一個(gè)包括氫溴酸安非他酮以及常規(guī)的賦形劑的片芯，其中該安非他酮?dú)滗逅猁}或包括該氫溴酸安非他酮的組合物提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的降低，并且與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮或包含一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的其他方面相似的或相同的組合物相比較是更穩(wěn)定的。該片芯可以被一個(gè)控制釋放的包衣所包圍，該包衣能夠控制氫溴酸安非他酮或氫溴酸安非他酮與一個(gè)第二藥物的混合物的釋放。在其他實(shí)施方案中，可以可任選地加入一層潮濕阻擋以便將其包圍在控制釋放的包衣的周圍。在相對(duì)于鹽酸安非他酮，氫溴酸安非他酮的穩(wěn)定性增強(qiáng)的情況下并且通過一種適當(dāng)?shù)目刂漆尫诺陌碌倪x擇，這種潮濕阻擋是可任選的。若存在，這種潮濕阻擋可以影響藥物的體外釋放連同阻止?jié)駳膺M(jìn)入與該安非他酮?dú)滗逅猁}相接觸。可任選地，這種片劑可以進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)額外的包圍在該片芯周圍的功能性或無功能的包衣、潮濕阻擋和/或控制釋放的包衣。延長釋放(XL)片劑在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在此提供了一種延緩釋放(XL)片劑，該片劑具有一個(gè)包括氫溴酸安非他酮以及常規(guī)的賦形劑的片芯，其中該安非他酮?dú)滗逅猁}提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的降低，并且當(dāng)與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮相比較時(shí)是更穩(wěn)定的。該片芯可以被一個(gè)控制釋放的包衣包圍，該包衣控制著該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放?？扇芜x地，該片劑可以包括一個(gè)或多個(gè)額外的包圍在該片芯周圍的功能性或無功能的包衣或控制釋放的包衣。某些實(shí)施方案的延緩釋放片劑具有出乎意外的增強(qiáng)的穩(wěn)定性。XL片芯該延緩釋放片劑的片芯包括一個(gè)有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}、一種粘合劑、以及一種潤滑劑；并且可以包含其他常規(guī)的惰性賦形劑。存在于該XL片芯中的安非他酮?dú)滗逅猁}的量可以按該片劑干重的重量計(jì)在從大約40％至大約99％(包括其間全部的值和范圍)的量中變化。例如，在某些實(shí)施方案中，氫溴酸安非他酮以按該片劑干重的重量計(jì)從大約70％至大約95％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該片芯包括以下量的氫溴酸安非他酮，這些氫溴酸安非他酮處于大約40％、大約45％、大約50％、大約55％、大約60％、大約65％、大約70％、大約75％、大約80％、大約85％、大約90％、大約95％、或大約99％的片芯干重的比例。在174mg劑量片劑的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮以按該片劑干重的重量計(jì)從大約75％至大約85％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。在348mg劑量片劑的至少一個(gè)實(shí)施方案中，氫溴酸安非他酮可以按該片劑干重的重量計(jì)以從大約80％至90％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。在522mg劑量片劑的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮以按該片劑干重的重量計(jì)從大約75％至90％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。在本發(fā)明的174mg、348mg、以及522mg劑量的氫溴酸安非他酮延緩釋放片劑的某些實(shí)施方案中，針對(duì)每個(gè)劑量，氫溴酸安非他酮的量以按該干燥片芯的重量計(jì)從大約85％至大約99％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在?？梢詫⒁环N粘合劑(有時(shí)也稱為膠粘劑)加至一種藥物-填充劑混合物中以便在形成過程中增加顆粒和片劑的機(jī)械強(qiáng)度?？梢詫⒄澈蟿┮圆煌姆椒又猎撆渲破分?1)作為一種干燥粉，在濕法附聚之前將這種干燥粉與其他成分混合，(2)作為一種溶液，在濕法附聚過程中將該溶液用作附聚液體，并且是指一種溶液粘合劑，以及(3)作為一種干燥粉，在壓實(shí)之前將這種干燥粉與其他成分混合。以這種形式將該粘合劑稱為一個(gè)干燥粘合劑。溶液粘合劑是將一種粘合劑與顆粒相結(jié)合的普通方式。在某些實(shí)施方案中，在這些XL片劑中所使用的粘合劑是處于一種溶液粘合劑的形式中。用于該片芯的粘合劑的非限制性實(shí)例包括氫化植物油、蓖麻油、石蠟、高級(jí)脂族醇、高級(jí)脂肪酸、長鏈脂肪酸、脂肪酸酯、蠟狀物質(zhì)如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氫化的脂肪、烴類、正常的蠟、硬脂酸、硬脂醇、具有烴類主鏈的疏水性和親水性聚合物、以及它們的混合物。水溶性聚合物粘合劑的特異的實(shí)例包括改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如像羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及羥丙基纖維素(HPC))、聚乙烯醇、以及它們的混合物。粘合劑的量按該片劑干重的重量計(jì)可以在從大約0.5％至大約25％(包括其間全部的值和范圍)進(jìn)行變化。例如，在某些實(shí)施方案中，該粘合劑以按該片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約15％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在174mg、348mg、以及522mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中，該粘合劑以按每個(gè)干燥片芯重量的重量計(jì)從大約1％至大約6％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在；并且在其他實(shí)施方案中，以按每個(gè)干燥片芯重量的重量計(jì)大約3％的而存在。在522mg劑量片劑的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該粘合劑以按干燥片芯重量的重量計(jì)的大約4％的量而存在。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該粘合劑是聚乙烯醇?？梢詫櫥瑒┘又了幬锱渲破分幸詼p少在片劑制造過程中在固體與沖模壁之間發(fā)生的任何摩擦。在壓片過稱中的高摩擦可以引起一系列問題，包括不充足的片劑質(zhì)量(在彈射過程中片劑的頂裂或甚至碎裂，以及片劑邊緣上的垂直刮痕)并甚至可以停產(chǎn)。因此，將潤滑劑加至在此說明的XL片劑配制品的某些實(shí)施方案的片劑配制品。用于片芯的潤滑劑的非限制性實(shí)例包括山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化植物油(如氫化棉籽油氫化豆油(HM)以及氫化豆油和蓖麻蠟(K)、硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450、適宜地是4000、以及較高的)、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷聚合物(例如)、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、DL-亮氨酸、膠體二氧化硅、它們的混合物以及本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他物質(zhì)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該潤滑劑是山崳酸甘油酯(例如888)。潤滑劑存在的量按該片劑干重的重量計(jì)可以從大約0.1％至大約6％(包括其間全部的值和范圍)中進(jìn)行變化。例如，在某些實(shí)施方案中，潤滑劑存在的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約2％至大約3％(包括其間全部的值和范圍)；而在其他實(shí)施方案中，潤滑劑存在的量按該片劑干重的重量計(jì)是大約3％。在本發(fā)明的174mg、348mg、以及522mg劑量XL片劑的某些實(shí)施方案中，該潤滑劑以按該片劑干重的重量計(jì)大約3％、或者按該干燥片芯重量的重量計(jì)從大約1％至大約6％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該潤滑劑以按針對(duì)174mg、348mg、以及522mg劑量XL片劑的干燥片芯重量的重量計(jì)大約3％的量而存在。在這一階段，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的XL片芯配制品是一種未經(jīng)包衣的立即釋放配制品，在大約1小時(shí)之內(nèi)產(chǎn)生大約100％的安非他酮?dú)滗逅猁}的溶出。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該XL片芯是一個(gè)正常釋放骨架的配制品。在某些實(shí)施方案中，該片芯包括一個(gè)有效的藥物量的氫溴酸安非他酮、一種粘合劑(例如聚乙烯醇)、以及一種潤滑劑(例如山崳酸甘油酯)。還可以將與本發(fā)明的目的相一致的額外的惰性賦形劑加至該片芯配制品中。可以將這些額外的惰性賦形劑加入以便如在此所說明促進(jìn)最終的延緩釋放劑型的制備和/或改進(jìn)其患者順應(yīng)性。這些額外的惰性賦形劑對(duì)于熟練的行家是熟知，并且可以發(fā)現(xiàn)在相關(guān)的文獻(xiàn)中，例如藥物賦形劑手冊(cè)(theHandbookofPharmaceuticalExcipients)中。此類賦形劑的非限制性實(shí)例包括噴霧干燥的乳糖、山梨醇、甘露醇、以及任何一種纖維素衍生物。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)美國專利號(hào)7,241,805中所說明的方法中的任何一種來制得氫溴酸安非他酮組合物的片芯(例如XL片劑的片芯)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，通過濕法造粒法制造了有待壓制以形成在此說明的本發(fā)明的氫溴酸安非他酮XL片劑的片芯。濕法造粒涉及按照慣例在液體(溶液粘合劑)的存在下攪拌粉末(活性藥物)，之后跟隨干燥。為了形成這些顆粒(這些顆粒最后被壓制成片劑片芯)，首先將安非他酮?dú)滗逅猁}?；?，例如在顆粒機(jī)中使用溶液粘合劑，例如使用流化床造粒機(jī)(例如由Glatt(德國)或Aeromatic(瑞士)制造的流化床造粒機(jī))。首先將粘合劑(例如聚乙烯醇)溶出或分散在一種適宜的溶劑中(例如水)。然后將該溶液粘合劑在顆粒機(jī)(例如流化床造粒機(jī))中從頂部噴灑到藥物上。替代地，還可以在常規(guī)或高剪切混合機(jī)中進(jìn)行造粒。隨后將形成的顆粒干燥，并接著在將顆粒與潤滑劑摻混之前過篩。在某些實(shí)施方案中，將干燥的顆粒過篩通過1.4mm網(wǎng)篩的篩。然后將過篩的顆粒與潤滑劑摻混，并且若有必要與任何其他額外的惰性賦形劑共合，它們可以改進(jìn)本發(fā)明的延緩釋放片劑的加工。顆粒與潤滑劑的摻混，以及若有必要與任何額外的惰性賦形劑(例如像助流劑)的摻混可以在V-摻混機(jī)中或任何其他適宜的摻混裝置中進(jìn)行。助流劑可以改進(jìn)粉末的可流動(dòng)性。例如，在以高生產(chǎn)速度進(jìn)行片劑生產(chǎn)的過程中以及在直接壓實(shí)的過程中，這可以是有幫助的。然而，因?yàn)槌渥懔髁康囊蟾?，在壓片之前還經(jīng)常將助流劑加至一個(gè)造粒過程中。隨后，將混合的顆粒壓成片劑，并且以下將其稱為片劑片芯?？梢酝ㄟ^使用熟練的行家所熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和設(shè)備來獲得片劑片芯。例如，可以通過配備有適宜沖頭的滾筒式壓片機(jī)(也被稱為多位壓片機(jī))來獲得這種XL片劑片芯。還可以通過使用熟練的行家已知的其他方法來制造這些顆粒。其他顆粒制造方法的實(shí)例包括干法造粒(例如預(yù)壓、滾筒壓實(shí))、直接壓制、擠壓、滾圓、熔融物造粒、以及旋轉(zhuǎn)造粒。針對(duì)這些XL片芯(60kg批次)的造粒方法的一個(gè)實(shí)例如下將流化床處理器用于造粒以便將這些材料的顆粒附聚來獲得用于最終摻混的均勻粒度。造粒溶液通過將粘合劑(例如聚乙烯醇)在熱的經(jīng)純化的水中溶出同時(shí)進(jìn)行混合而進(jìn)行制備?？梢詫⒐腆w含量百分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)整以獲得控制該材料的積累(附聚尺寸)的粘度。較低的粘度導(dǎo)致較小的顆粒，而較高的粘度導(dǎo)致較大的顆粒。此外，涂覆速率(例如從大約150克/分至大約250克/分，包括其間全部的值和范圍；或大約200克/分)、噴槍的位置(例如中心位置)、以及噴嘴尺寸(例如從大約0.5mm至大約2mm，包括其間全部的值和范圍；或大約1mm)以及霧化壓力(例如從20psi至大約40psi，包括其間全部的值和范圍；或大約30psi)進(jìn)一步促使控制粒度。在溶液涂覆開始之前，將活性材料液化并加熱(例如從大約35℃至大約45℃，包括其間全部的值和范圍)。在噴灑周期過程中，將床溫度(例如從大約35℃至大約45℃；包括其間全部的值和范圍，或大約40℃)保持在恒溫以避免過度濕化。在卸料之前，一旦涂覆了所有要求的粘合劑溶液，將材料進(jìn)一步干燥至靶向的LOD值(即干燥損失)(例如大約1％以下)。粘合劑(例如聚乙烯醇)的量是從大約2％至大約6％(包括其間全部的值和范圍)，例如大約3％；并且溶液濃度是從大約3％至大約7％(包括其間全部的值和范圍)，例如大約4.5％。對(duì)于60kg批次的附聚加工的時(shí)間是從大約45分鐘至大約220分鐘(包括其間全部的值以及范圍)，例如大約150分鐘。一旦粒料干燥，將材料穿過1.4和2.00mm的篩以除去任何過大的顆粒。將過大的顆粒穿過研磨機(jī)以降低過大的顆粒。過大的顆粒通常不以超過總產(chǎn)量的大約5％而存在。將經(jīng)過篩選并研磨的材料放入殼摻混機(jī)(例如V-摻混機(jī)，Bin摻混機(jī))中，并加入了潤滑劑(例如山崳酸甘油酯)。對(duì)潤滑劑進(jìn)行篩選并將其加到這些顆粒中，并且以預(yù)先確定的旋轉(zhuǎn)數(shù)或時(shí)間(例如大約5分鐘至大約15分鐘的混合時(shí)間，包括其間全部的值和范圍；例如包括大約10分鐘)進(jìn)行共合。潤滑劑的百分比是從大約0.5％至大約4％，包括其間全部的值和范圍(例如包括大約2％)。建立了足以覆蓋較大的或較小的粒度分布的潤滑作用的水平。額外的特征包括堆密度(例如從大約0.3克/mL至大約0.8克/mL，包括其間全部的值和范圍，例如包括大約0.5克/mL)、以及含濕量(例如不超過大約1％)。粒度和最終摻混的流量是在滾筒式擠壓機(jī)上獲得腔體的均勻充填的因素。調(diào)整壓片機(jī)的流量和頂部轉(zhuǎn)速(取決于壓片機(jī)的類型/尺寸)以便不危害單個(gè)片劑的重量均勻度。將產(chǎn)物摻混物穿過料斗進(jìn)入供料架以便填充供料架下方通過的沖模腔。對(duì)重量做出調(diào)節(jié)以便將重量保持在特定的范圍之內(nèi)，并且對(duì)壓力設(shè)置進(jìn)行調(diào)整以獲得所要求的硬度。針對(duì)這些片劑所監(jiān)測(cè)的一些組分是片劑厚度和易碎性(例如小于大約0.5％)。適宜的厚度(涉及總體表面積)以及較低的易碎性在包衣過程中幫助降低了片芯損害和活性的損失。在預(yù)先確定的間隔下除去片劑樣品以監(jiān)測(cè)規(guī)格。包衣可以對(duì)這些片劑片芯進(jìn)行包被用于給予受試者。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，用控制釋放的包衣(“XL控制釋放的包衣”)對(duì)這些片劑片芯進(jìn)行包被，該包衣可提供安非他酮?dú)滗逅猁}或安非他酮?dú)滗逅猁}與其他藥物的混合物的延長釋放。在至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，用水控制釋放的包衣對(duì)這些片劑片芯進(jìn)行包被，該包衣包括一種中性酯共聚物的子包衣(沒有任何官能團(tuán))(“AQ控制釋放的包衣”)。在某些實(shí)施方案中，除了控制釋放的包衣之外該片劑劑型還包括一個(gè)可任選的潮濕阻擋?？梢栽趦蓚€(gè)階段內(nèi)涂覆控制釋放的包衣和潮濕阻擋?？梢詫⒖刂漆尫诺陌轮苯油扛苍谶@些片劑片芯的表面上并且發(fā)揮作用以控制安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放?？梢詫⒃摮睗褡钃踔苯油扛苍诳刂漆尫诺陌碌谋砻嫔弦宰柚够蜓泳徦值奈?。以下提供了控制釋放的包衣配制品的預(yù)言性實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以變化這些包衣中的組分的組成和/或組分的比例連同它們的量值以便完成具有不同釋放特征的配制品。在所有提供了預(yù)言性實(shí)例的情況下這些組合物旨在是示例性的，并且應(yīng)當(dāng)理解的是可以變化特異的操作、組分、它們的量以及類似指標(biāo)以獲得具有所希望的特性的組合物，。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣是一個(gè)包衣配制品，這種包衣層配制品提供了這種或這些活性藥物從片劑片芯中的延遲釋放。在此類實(shí)施方案中，將要涂覆至片芯的包衣配制品可以包括L12.5按包衣懸浮液的重量計(jì)50％檸檬酸三乙酯按包衣懸浮液的重量計(jì)0.63％滑石按包衣懸浮液的重量計(jì)大約1.25％異丙醇按包衣懸浮液的重量計(jì)大約48.12％固體總量＝大約8.1％懸浮液的聚合物含量＝大約6.3％在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得該氫溴酸安非他酮?jiǎng)┬偷目刂漆尫诺陌?例如XL片劑的控制釋放的包衣)。此類實(shí)施方案的控制釋放的包衣配制品(例如可以提供活性藥物的延遲釋放的控制釋放的包衣)的制備可以是如下由均化器將將滑石和檸檬酸三乙酯在溶劑中均勻化達(dá)大概10分鐘。將懸浮液直接傾倒至L12.5分散體中，并且輕輕地?cái)嚢枰员苊獬恋?。將包衣噴灑在片劑上直到大?mg/cm2的L已經(jīng)被涂覆在片劑片芯上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣可提供活性藥物從片劑片芯中的持續(xù)釋放。該包衣配制品可以包括RL12.5按包衣懸浮液的重量計(jì)大約10％RS12.5按包衣懸浮液的重量計(jì)大約30％癸二酸二丁酯按包衣懸浮液的重量計(jì)大約0.5％滑石按包衣懸浮液的重量計(jì)大約3.5％硬脂酸鎂按包衣懸浮液的重量計(jì)大約1％丙酮按包衣懸浮液的重量計(jì)大約27.5％異丙醇按包衣懸浮液的重量計(jì)大約27.5％固體總量＝大約10％懸浮液的聚合物含量＝大約5％此類實(shí)施方案的控制釋放的包衣配制品(即可以提供活性藥物的持續(xù)釋放的控制釋放的包衣)的制備可以是如下將癸二酸二丁酯、滑石、以及硬脂酸鎂混合并且將它們與稀釋劑丙酮和異丙醇細(xì)致地分散在一起。然后將懸浮液與聚合物分散體相結(jié)合。將包衣噴灑在片芯上直到大該10mg/cm2的聚合物已經(jīng)被涂覆到片芯上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣是一個(gè)聚合物摻混物的包衣，具有pH依賴的聚合物(例如L30D55)連同一種持續(xù)釋放聚合物(例如)。這種包衣層配制品可以包括(乙基纖維素30％)按包衣懸浮液的重量計(jì)大約21％L30D55按包衣懸浮液的重量計(jì)大約21％檸檬酸三乙酯按包衣懸浮液的重量計(jì)大約3％水按包衣懸浮液的重量計(jì)大約55％固體總量＝大約15.6％懸浮液的聚合物含量＝大約12.6％該聚合物摻混物包衣的涂覆可以如下將包衣涂覆至藥物片芯上達(dá)到10mg/cm2聚合物的涂覆。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放的包衣是一個(gè)藥物包衣，該包衣在包含安非他酮?dú)滗逅猁}的片芯的頂部包含至少一個(gè)其他的藥物(例如西酞普蘭)。該包衣配制品可包括VA64按藥物包衣懸浮液的重量計(jì)大約2.5％(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物)KLUCELTMEF按藥物包衣懸浮液的重量計(jì)大約2.5％(羥丙基纖維素)西酞普蘭按藥物包衣懸浮液的重量計(jì)大約2％滑石按藥物包衣懸浮液的重量計(jì)大約3％2-丙醇按藥物包衣懸浮液的重量計(jì)大約90％固體總量＝大約10％懸浮液的聚合物含量＝大約5％該藥物包衣配制品的涂覆可以如下將藥物包衣噴灑在片劑上直到涂覆了所希望的量的其他藥物(例如西酞普蘭)。隨后可以將頂部包衣作為一個(gè)美容包衣進(jìn)行涂覆并且還防止片劑的粘著。涂覆在藥物經(jīng)包被的片芯上的頂部包衣配制品可以包括VA64按頂部包衣懸浮液的重量計(jì)大約2.5％(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物)KLUCELTMEF按頂部包衣懸浮液的重量計(jì)大約2.5％(羥丙基纖維素)滑石按頂部包衣懸浮液的重量計(jì)大約2.5％異丙醇按頂部包衣懸浮液的重量計(jì)大約92.5％固體總量＝大約7.5％懸浮液的聚合物含量＝大約5％頂部包衣配制物的涂覆可以是如下所述將包衣涂覆至大約2％的重量增加(表示為藥物經(jīng)包被的片劑片芯的％)延長釋放(XL)控制釋放的包衣XL控制釋放的包衣是一種半滲透的包衣，包括一中不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物、一種水溶性聚合物、以及可任選的一種增塑劑。某些實(shí)施方案的可用于XL控制釋放的包衣的不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物的非限制性實(shí)例包括纖維素醚、纖維素酯、聚乙烯醇、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，這些不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物可以是乙基纖維素，并且可以是選自以下非限制性的實(shí)例乙基纖維素等級(jí)PR100、PR45、PR20、PR10、以及PR7級(jí)(Dow)、以及它們的任何組合。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，乙基纖維素等級(jí)PR100是不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物。在某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量可以按該片劑干重的量計(jì)從大約1％至大約12％(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量以按該片劑干重的重量計(jì)從大約5％至大約10％的量而存在；而在其他實(shí)施方案中是從大約6％至大約8％。在本發(fā)明的174mg劑量改良釋放片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約3％至大約8％，優(yōu)選地該片劑干重的從大約6％至大約7％，包括其間全部的值和范圍。就控制釋放的包衣其本身而言，在174mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)可以是從大約35％至大約60％，包括其間全部的值和范圍；而在某些實(shí)施方案中按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約40％至大約50％。在本發(fā)明的348mg劑量改良釋放片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)可以是從大約2％至大約5％，包括其間全部的值以及范圍，而在其他的實(shí)施方案中按該片劑干重的重量計(jì)從大約3％至大約4％。就控制釋放的包衣其本身而言，在348mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中不溶于水的水可滲透的成膜聚合物以按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)大約40％的量而存在。在本發(fā)明的522mg劑量改良釋放片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)可以是從大約0.5％至大約10％，包括其間全部的值以及范圍，而在其他的實(shí)施方案中按該片劑干重片劑干重的重量計(jì)從大約1％至大約6％。就控制釋放的包衣其本身而言，在522mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中不溶于水的水可滲透的成膜聚合物以按該片劑干重控制釋放包衣干重的重量計(jì)大約37％的量而存在?？捎糜赬L控制釋放包衣的水溶性聚合物的非限制性實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(USP)。水溶性聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)可以從大約1.5％至大約10％(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。例如在某些實(shí)施方案中，水溶性聚合物的量是按該片劑干重的重量計(jì)從大約3％至大約8％，而在其他實(shí)施方案中大約4％。就控制釋放的包衣其本身而言，在某些實(shí)施方案中水溶性聚合物的量是以按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約25％至大約55％(包括其間全部的值和范圍)而存在。對(duì)于本發(fā)明的174mg劑量的延長釋放片劑的某些實(shí)施方案，水溶性聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約3％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)，以及按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約25％至大約50％(包括其間全部的值以及范圍)。對(duì)于本發(fā)明的348mg劑量的延長釋放片劑的某些實(shí)施方案，存在的水溶性聚合物的量是該片劑干重的從大約2％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)，以及按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約40％至大約50％(包括其間全部的值以及范圍)。對(duì)于本發(fā)明的522mg劑量的延長釋放片劑的某些實(shí)施方案，存在的水溶性聚合物的量是該片劑干重的從大約2％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)，以及按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約40％至大約50％(包括其間全部的值以及范圍)。在某些實(shí)施方案中，該XL控制釋放的包衣進(jìn)一步包括一種增塑劑。增塑劑的使用是可任選的，并且可以將它們加入膜包衣配制品中以改良聚合物的物理特性以使其在制造期間更可用。增塑劑可以是用來將柔性賦予至否則就堅(jiān)硬或脆性的高分子材料的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑。增塑劑通常引起沿聚合物鏈的粘合性分子間作用力的降低，產(chǎn)生聚合物特定方面的不同變化(包括拉伸強(qiáng)度的減輕)，以及伸長的增加以及該聚合物的玻璃化躍遷或軟化溫度的降低。增塑劑的量和選擇可以影響片劑的硬度，并且甚至可以影響其溶出或崩解特征連同其物理和化學(xué)的穩(wěn)定性。某些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或柔軟性，由此減小了這種包衣的脆性。一旦制造出這種劑型，某些增塑劑可以發(fā)揮作用來增加該劑型的這種或這些包衣和/或片芯在使用環(huán)境中(體外或體內(nèi))的親水性。可以在此處說明的控制釋放包衣中使用的增塑劑的非限制性實(shí)例包括乙酰單酸甘油乙酯；檸檬酸乙酰基三丁酯；乙醇酸丁基鄰苯二甲?；』?；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；乙基鄰苯二甲?；一掖妓狨ィ桓视?；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯(tripropioin)；二醋精；鄰苯二甲酸二丁基酯；乙?；视蛦熙?；檸檬酸乙?；阴?、聚乙二醇；蓖麻油；菜籽油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸三乙酯；多元醇、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸乙?；阴?、鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化的樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯(triisoctyltrimellitate)、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸鹽二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-乙基己基偏苯三酸酯、二-2-乙基己基己二酸酯、二-2-乙基己基癸二酸酯、二-2-乙基己基壬二酸酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、二乙酯(diethylmalate)、富馬酸二乙酯(diethylfumerate)、丁二酸二丁酯(dibutylsuccinate)、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯(glyceroltributyrate)、具有不同分子量的多元醇(例如聚乙二醇)、以及它們的混合物?？紤]到并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)、增塑劑的組合可以用于本配制品中。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該增塑劑(plastizer)是聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它們的一種混合物。針對(duì)控制釋放包衣的增塑劑的量按該片劑干重的重量計(jì)可以從大約0.5％至大約4％(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以按該片劑干重的重量計(jì)從大約2％至大約3％而存在。對(duì)于本發(fā)明的174mg劑量延緩釋放片劑的某些實(shí)施方案，存在于控制釋放包衣中的增塑劑的量是按該片劑干重的重量計(jì)從大約1％至大約4％，包括其間全部的值和范圍。對(duì)于本發(fā)明的348mg劑量延長釋放片劑的某些實(shí)施方案，存在的增塑劑的量是按該片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約4％，包括其間全部的值和范圍。對(duì)于本發(fā)明的522mg劑量延長釋放片劑的某些實(shí)施方案，存在的增塑劑的量是按片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約4％，包括其間全部的值和范圍。在174mg、348mg、以及522mg劑型的某些實(shí)施方案中，該增塑劑以按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約6％至大約30％(包括其間全部的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)大約12％而存在。針對(duì)在此說明的本發(fā)明的某些實(shí)施方案的XL控制釋放包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水可溶性聚合物的比率可以從大約3∶1∶4至大約5∶1∶2(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。例如在某些實(shí)施方案中，針對(duì)XL控制釋放包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水可溶性聚合物的比率是大約4∶1∶3。對(duì)于XL片劑的某些其他實(shí)施方案，在XL控制釋放包衣中不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水可溶性聚合物的比率是從大約7∶2∶6至大約19∶5∶18，包括其間全部的值和范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)XL控制釋放包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水可溶性聚合物的比率是大約13∶4∶12。在522mg劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)XL控制釋放包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水可溶性聚合物的比率是大約13∶6∶16。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得氫溴酸安非他酮片劑的XL控制釋放包衣。XL控制釋放包衣的制備和涂覆可以是如下。將不溶于水的水可滲透的成膜聚合物(例如乙基纖維素)、以及增塑劑(例如聚乙二醇4000)溶解于一種有機(jī)溶劑(例如乙醇的混合物)中。在不要求增塑劑的實(shí)施方案的制造中，可以將不溶于水的水可滲透的成膜聚合物在沒有增塑劑的有機(jī)溶劑中溶出。下一步，加入水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)直至完成一個(gè)均勻的混合物。然后，使用片劑包被機(jī)、流化床設(shè)備、或本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何其他適宜的包被裝置，將得到的控制釋放包衣溶液噴灑在片劑片芯上，直至達(dá)到所希望的重量增加。隨后將包被有控制釋放包衣的片劑片芯干燥。在具有潮濕阻擋的實(shí)施方案的制造中，在涂覆該潮濕阻擋之前將控制釋放包衣干燥。針對(duì)XL控制釋放包衣的包被加工的實(shí)例如下通過以下方法制備了XL控制釋放包衣溶液將不溶于水的聚合物(例如乙基纖維素)以及水溶性的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及一種乙醇混合物溶解，同時(shí)混合并跟隨這種或這些增塑劑(例如聚乙二醇4000與癸二酸二丁酯的混合物)的加入。一旦完全溶解，將溶液均勻化以獲得適當(dāng)粘度的均勻混合物。這種操作幫助獲得水可滲透薄膜的復(fù)雜混合物以控制活性藥物的釋放?？梢詫?duì)溶液的組合物進(jìn)行配置以包含不同水平的不溶于水的聚合物以及水溶性的聚合物以及這種或這些增塑劑的混合物。釋放功能由所涂覆的膜的厚度進(jìn)一步控制并且將其測(cè)量成在所要求的包衣中固體的重量增加。片劑在有孔的包衣鍋中進(jìn)行包被，該包衣鍋由以下因素進(jìn)行控制用鍋速度(例如從大約8rpm至大約14rpm，包括其間全部的值和范圍；而在一些情況下大約12rpm)、噴灑速率(例如從大約150克/分鐘至大約250克/分鐘，包括其間全部的值和范圍；而在一些情況下大約200克/分鐘)、霧化壓力(例如從大約15psi至大約25psi，包括其間全部的值和范圍；而在一些情況下大約20psi)、供應(yīng)量(從大約800至大約1000立方英尺/分鐘，包括其間全部的值和范圍，而在一些情況下大約900立方英尺/分鐘)、以及空氣溫度(例如從大約50℃至大約60℃，包括其間全部的值和范圍；而在一些情況下大約55℃)，通過從大約38℃至大約42℃的床溫度和/或出口溫度(包括其間全部的值以及范圍)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；而在一些情況下大約40℃。當(dāng)包被循環(huán)完成時(shí)，將片劑干燥并且卸載至主體(bulk)容器中。印刷方法包括印刷圖像從覆蓋著可食用性黑墨水的印刷板中轉(zhuǎn)移，并且經(jīng)由印刷滾筒或印刷墊轉(zhuǎn)移到片劑的表面上。這些經(jīng)印刷的片劑在排除進(jìn)入主體容器之前通過干燥性的元件進(jìn)行轉(zhuǎn)移。貫穿印刷過程采集了用于最終檢驗(yàn)的樣品。熟練的行家應(yīng)當(dāng)理解控制通透性可以控制安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放和/或涂覆至這些片劑片芯上的包衣層的量。可以通過改變不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水-可溶性聚合物的比率和/或涂覆至片劑片芯上的包衣的量來改變XL控制釋放包衣的通透性?？梢杂酶吡康牟蝗苡谒?、水可滲透的成膜聚合物獲得更延長的釋放。將其他賦形劑加到片劑片芯上還可改變控制釋放包衣的通透性。例如，如果希望的話，片劑片芯進(jìn)一步包括一種發(fā)泡劑、在控制釋放包衣中增塑劑的量可以得到增加以使包衣更加柔軟，當(dāng)由發(fā)泡劑施加于欠柔軟的包衣上的壓力可以使包衣破裂時(shí)。此外，還可以改變不溶于水的水可滲透的成膜聚合物與水溶性聚合物的比例，取決去更快或更慢的溶出和/或釋放曲線是否是所希望的，。取決于所希望的溶出或體內(nèi)釋放的曲線，在用XL控制釋放包衣對(duì)片劑片芯進(jìn)行包被之后所增加的重量典型地可以從干燥片劑片芯重量的大約3％至大約30％(包括其間全部的值和范圍)進(jìn)行變化。根據(jù)某些實(shí)施方案對(duì)于174mg劑量延長釋放片劑，重量增加可典型地從干燥片劑片芯重量的大約10％至大約17％的(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。對(duì)于某些實(shí)施方案的348mg劑量延長釋放片劑，重量增加可以從干燥片劑片芯重量的大約7％至大約10％(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。對(duì)于某些實(shí)施方案的522mg劑量延長釋放片劑，重量增加可以從干燥片劑片芯重量的大約5％至大約15％的(包括其間全部的值和范圍)發(fā)生變化。AQ控制釋放包衣AQ控制釋放包衣是一種穩(wěn)定的整體的控制釋放包衣，包括一個(gè)中性酯共聚物的水分散體(不帶任何官能團(tuán))、一種具有大于約55℃熔點(diǎn)的聚乙二醇、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中將所述包衣組合物包被在該劑型上并且在至少等于或大于該聚乙二醇的熔點(diǎn)的溫度下固化。包衣配制品是相當(dāng)多用的，因?yàn)樗捎糜诎欢喾N藥物片芯并且可以容易進(jìn)行操作以獲得所希望的藥物釋放曲線。在某些其他實(shí)施方案中，該AQ控制釋放包衣包括一種乙基纖維素的水分散體、一種具有大于約55℃熔點(diǎn)的聚乙二醇、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中將所述包衣組合物包被到該劑型上并且在至少等于或大于該聚乙二醇的熔點(diǎn)的溫度下固化。乙基纖維素的水分散體的非限制性實(shí)例包括(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pa.，U.S.A.)、以及(FMCCorp.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.)。組合是可操作的。在某些實(shí)施方案中，該AQ控制釋放包衣是一個(gè)穩(wěn)定的控制釋放的整體的包衣，該包衣由以下過程形成，該過程包括用一種包衣組分對(duì)片芯進(jìn)行包被以形成具有中間包衣的經(jīng)包被的片芯、并且將包衣片芯固化以形成AQ控制釋放包衣。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該包衣組分包括一種中性酯共聚物的水分散體(不帶任何官能團(tuán))、一種具有至少55℃熔點(diǎn)的聚乙二醇、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。固化在至少等于或大于該聚乙二醇的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該穩(wěn)定的AQ控制釋放包衣包括一種中性酯共聚物的水分散體(不帶任何官能團(tuán))、一種具有至少55℃熔點(diǎn)的聚乙二醇、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。中性酯共聚物的水分散體(不帶任何官能團(tuán))可以是丙烯酸乙脂與甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散體。丙烯酸乙脂與甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散體的非限制性實(shí)例包括基于丙烯酸乙脂與甲基丙烯酸甲酯(例如NE30D)的中性共聚物的30％水分散體、基于丙烯酸乙脂與甲基丙烯酸甲酯(例如NE40D)、NM30D、EMM30D、以及它們的組合的中性共聚物的40％水分散體在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在控制釋放包衣的組合物中所使用的不帶任何官能團(tuán)的中性酯共聚物是NE30D、NE40D、或它們的一種混合物。在某些實(shí)施方案中沒有任何官能團(tuán)的中性酯共聚物的量可以按該包衣組合物的重量計(jì)以從大約1％至大約35％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在，取決于所使用的治療性活化劑和所希望的控制釋放曲線。在某些實(shí)施方案中，這種沒有任何官能團(tuán)的中性酯共聚物以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約20％至大約99.5％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在其他的實(shí)施方案中，這種沒有任何官能團(tuán)的中性酯共聚物以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約25％至大約60％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在又其他實(shí)施方案中，這種沒有任何官能團(tuán)的中性酯共聚物以按A該Q控制釋放包衣的干重計(jì)從大約37％至大約50％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；例如，包括按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)大約38％、大約39％、大約40％、大約41％、大約42％、大約43％、大約44％、大約45％、大約46％、大約47％、大約48％、以及大約49％。在某些實(shí)施方案中，在包衣組合物中這種沒有任何官能團(tuán)的中性酯共聚物以按該片劑的干重計(jì)大約0.4％至大約39.8％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約0.8％至大約24.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；而在又其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約2.0％至大約5.5％(包括其間全部的值以及子范圍)的量。還可以將親水性藥劑包含在AQ控制釋放包衣中以便在與胃腸液接觸時(shí)促進(jìn)包衣的濕化。此類親水性藥劑的非限制性實(shí)例包括親水性水溶性的聚合物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、以及它們的組合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，HPMC是親水性水溶性的聚合物。若親水性藥劑將要包括在包衣組合物中，則這些藥劑可以按該包衣組合物的重量計(jì)以從大約0.1％至大約10％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，這些親水性藥劑按該控制釋放包衣組合物的重量計(jì)以從大約0.1％至大約5％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約0.1％至大約3％。在某些實(shí)施方案中，該親水性藥劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大于約0％至約35％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；優(yōu)選按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約8％至大約30％，包括其間全部的值以及子范圍，并且又進(jìn)一步優(yōu)選按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約12％至大約26％，包括其間全部的值以及子范圍；在某些實(shí)施方案中，在包衣配制品中該親水性藥劑以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約14.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；優(yōu)選按該片劑的干重計(jì)從大約0.2％至大約6.0％，包括其間全部的值以及子范圍；并且又進(jìn)一步優(yōu)選按該片劑的干重計(jì)從大約0.8％至大約2.5％，包括其間全部的值以及子范圍。AQ控制釋放包衣配制品還包括一種具有大于約55℃熔點(diǎn)的聚乙二醇。在AQ控制釋放包衣中所使用的聚二醇(polygycol)可以是具有從大約4,000道爾頓至大約35,000道爾頓范圍內(nèi)平均分子量的聚乙二醇。具有大于55℃熔點(diǎn)的聚二醇的非限制性實(shí)例包括聚乙二醇4000、聚乙二醇4600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該聚二醇是選自下組，其構(gòu)成為聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在AQ控制釋放包衣的包衣組合物中使用的的聚二醇是聚乙二醇8000。在某些實(shí)施方案中，該聚二醇可以按包衣組合物的重量計(jì)以從大約0.1％至大約10％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該聚二醇按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約0.5％至大約28％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在其他實(shí)施方案中，該聚二醇以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約4％至大約17％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在又其他實(shí)施方案中，該聚二醇以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約7.2％至大約15.2％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在某些實(shí)施方案中，在包衣組合物中該聚二醇以按該片劑的干重計(jì)從大約0.1％至大約11.2％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在。在其他實(shí)施方案中按該片劑的干重計(jì)以從大約0.1％至大約8.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；在又其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約0.2％至大約2.8％(包括其間全部的值以及子范圍)的量。具有至少約55℃熔點(diǎn)的適宜的聚乙二醇衍生物的其他實(shí)例包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧化乙烯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、以及它們的混合物。除了這些共聚物和聚乙二醇之外，AQ控制釋放包衣配制品包括至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以包括但是不局限于防粘劑、乳化劑、消泡劑、香味劑、著色劑、以及它們的混合物。在本領(lǐng)域內(nèi)已知的是，取決于預(yù)期的主要功能，賦形劑可以通過一系列方式影響包衣的特性，并且因此在包衣配制品中所使用的多種物質(zhì)可以被說明稱成多功能性的?；谄浼夹g(shù)知識(shí)熟練的工人應(yīng)當(dāng)知道哪些藥學(xué)上可接受的賦形劑是適宜于所希望的AQ控制釋放包衣組合物的。聚合物薄膜的粘性是針對(duì)固體劑型的包衣以及針對(duì)隨后的固化步驟步驟(包被熱處理之后)的因素。在用纖維素聚合物或丙烯酸類聚合物進(jìn)行包被的過程中，有時(shí)若干顆?；蛑樽拥牟幌胍母骄圩饔每梢园l(fā)生，例如在較高的產(chǎn)品處理溫度下。因此，在某些實(shí)施方案中將防粘劑加入到包衣配制品中可以是所希望的?？梢栽谀承?shí)施方案中使用的防粘劑包括但是不局限于己二酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、氫化植物油(sterotex)、單硬脂酸甘油酯、滑石(例如滑石400)、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，滑石是一種防粘劑?；€可以作為濕潤劑發(fā)揮作用。防粘劑的混合物是可操作的?？刂漆尫虐陆M合物中防粘劑的量可以在按該控制釋放包衣組合物的重量計(jì)從大約1％至大約15％(包括其間全部的值以及范圍)的范圍之內(nèi)。例如，在某些實(shí)施方案中防粘劑以按該控制釋放包衣組合物的重量計(jì)從大約1％至大約7％的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該防粘劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大于約0％至約50％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；優(yōu)選按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約2％至大約40％，包括其間全部的值以及子范圍，并且又進(jìn)一步優(yōu)選按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約10％至30％，包括其間全部的值以及子范圍。在某些實(shí)施方案中，在包衣配制品中該防粘劑以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約20.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約12.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；并且在又其他實(shí)施方案以按該片劑的干重計(jì)從大約0.6％至大約7.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量。某些實(shí)施方案可以在AQ控制釋放包衣組合物中包括消泡劑。有用的消泡劑的非限制性實(shí)例包括硅油、二甲基硅油、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，二甲基硅油是在AQ控制釋的包衣組合物中所使用的消泡劑。消泡劑可以按重量計(jì)以該AQ控制釋放包衣組合物的高達(dá)大約0.5％的量而存在。例如在某些實(shí)施方案中，該消泡劑以按該AQ控制釋放包衣組合物的重量計(jì)從大約0.1％至大約0.4％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該消泡劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大于約0％至約3％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在其他的實(shí)施方案中，該消泡劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約0.4％至大約2％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在又其他實(shí)施方案中，該消泡劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約0.8％至大約1.5％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；例如，包括按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)大約0.9％、大約1.0％、大約1.1％、大約1.2％、大約1.3％、以及大約1.4％。在某些實(shí)施方案中，在包衣配制品中該消泡劑以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約1.2％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約0.8％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；并且在又其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大約0％至大約0.2％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；例如，包括按該片劑的干重計(jì)大約0.01％、大約0.02％、大約0.03％、大約0.04％、大約0.05％、大約0.06％、大約0.07％、大約0.08％、大約0.09％、大約0.10％、大約0.11％、大約0.12％、大約0.13％、大約0.14％、大約0.15％、大約0.16％、大約0.17％、大約0.18％、以及大約0.19％。某些實(shí)施方案可以在AQ控制釋放包衣中包括乳化劑(也被稱為乳化物(emulsifier)或利泄劑)。乳化劑在AQ控制釋放包衣的制造過程中可以促進(jìn)乳化作用，并且在產(chǎn)品的保存期過程中還提供乳液穩(wěn)定性。乳化劑的非限制性實(shí)例包括自然發(fā)生的材料以及它們的半合成的衍生物(如多糖類)，連同甘油酯類、纖維素醚類、脫水山梨糖醇酯類、以及聚山梨酯類?；旌衔锸强刹僮鞯摹Ｔ谥辽僖粋€(gè)實(shí)施方案中，該乳化劑是聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)(例如80)。乳化劑可以按該AQ控制釋放包衣的重重計(jì)以從大約0％至大約0.5％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。例如在某些實(shí)施方案中，該乳化劑以按該AQ控制釋放包衣組合物的重量計(jì)從大約0.1％至大約0.3％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該乳化劑以按該AQ控制釋放包衣的重量計(jì)從大于約0％至約2％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在其他實(shí)施方案中，該乳化劑以按該AQ控制釋放包衣的重量計(jì)從大約0.1％至大約1％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在又其他實(shí)施方案中，該乳化劑以按該AQ控制釋放包衣的重量計(jì)從大約0.25％至大約0.75％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；例如，包括按該AQ控制釋放包衣的重量計(jì)大約0.30％、大約0.35％、大約0.40％、大約0.45％、大約0.50％、大約0.55％、大約0.60％、大約0.65％、以及大約0.70％。在某些實(shí)施方案中，在包衣配制品中該乳化劑以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至約0.8％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至約0.4％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；并且在又其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至約0.2％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；例如，包括按該片劑的干重計(jì)大約0.01％、大約0.02％、大約0.03％、大約0.04％、大約0.05％、大約0.06％、大約0.07％、大約0.08％、大約0.09％、大約0.10％、大約0.11％、大約0.12％、大約0.13％、大約0.14％、大約0.15％、大約0.16％、大約0.17％、大約0.18％、以及大約0.19％。某些實(shí)施方案可以在膜包衣配制品中包括著色劑。此類著色劑可以是不溶于水的顏色(顏料)。顏料具有某些超過溶于水的顏色的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兺鶎?duì)光更加具有化學(xué)穩(wěn)定性、提供更好的不透明性以及覆蓋能力、并且優(yōu)化了給定膜對(duì)水蒸汽的不通透性。適宜的著色劑的非限制性實(shí)例包括氧化鐵顏料、二氧化鈦、以及鋁色淀(aluminumLakes)?；旌衔锸强刹僮鞯摹Ｔ谥辽僖粋€(gè)實(shí)施方案中，該顏料是二氧化鈦。顏料或著色劑可以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)以從大約0.1％至大約10％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中顏料或著色劑以按該控制釋放包衣組合物的重量計(jì)從大約0.1％至大約5％的量而存在，而其他實(shí)施方案中以從大約0.1％至大約2％的的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該著色劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大于約0％至約20％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在其他的實(shí)施方案中，該著色劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大于約0％至約10％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在又其他實(shí)施方案中，該著色劑以按該AQ控制釋放包衣的干重計(jì)從大約2.2％至大約6.2％(包括其間全部的值和子范圍)的量而存在。在某些實(shí)施方案中，在包衣配制品中該著色劑以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至約8.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至約5.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；并且在又其他實(shí)施方案中以按該片劑的干重計(jì)從大于約0％至大約1.0％(包括其間全部的值以及子范圍)的量；例如，包括按片劑的干重計(jì)大約0.1％、大約0.2％、大約0.3％、大約0.4％、大約0.5％、大約0.6％、大約0.7％、大約0.8％、以及大約0.9％。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該AQ控制釋放包衣當(dāng)被放入水中時(shí)成為水合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，用AQ控制釋放包衣進(jìn)行包被的劑型在水中浮動(dòng)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放劑型一旦口服給予至患者就提供有效量的氫溴酸安非他酮控制釋放至患者的上胃腸道(例如胃)的至少一個(gè)區(qū)域中。在某些實(shí)施方案中，該AQ控制釋放包衣是由不涉及有機(jī)溶劑使用的方法形成。在此類實(shí)施方案中，與基于溶劑的現(xiàn)有技術(shù)包衣組合物組分(例如“PharmaPASS”組合物)相比，該AQ控制釋放包衣組合物是基于水的而非基于溶劑的。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得氫溴酸安非他酮片劑的AQ控制釋放包衣。AQ控制釋放包衣可以通過以下方法被涂覆到包含有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}的片芯上，該方法涉及將包被溶液或懸浮液霧化(噴灑)到片劑片芯的床上。適宜于膜包衣的設(shè)備的一些實(shí)例包括ACCELA(ManestyMachines，Liverpool，英國)，HI-(FreundCompany，日本)，DRIACOATERTM(DriamMetallproduktGmbH，德國)，HTF/150(GS，意大利)，以及IDATM(Dumoulin，法國)。以流化床原理發(fā)揮作用的單位的實(shí)例包括AEROMATICTM(Fielder，瑞士和英國)以及GLATTTMAG(瑞士)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，用于膜包衣的裝置是可以將包衣液體以所希望的速率從蠕動(dòng)泵中遞送至包衣裝置，并且將其噴灑到旋轉(zhuǎn)的或流動(dòng)的片劑片芯上。將片劑片芯提前溫?zé)嶂链蠹s30℃。在包衣加工過程中，通過調(diào)整入口和出口空氣的流速、輸入空氣的溫度以及噴灑速率將產(chǎn)品溫度的范圍維維持在從大約25℃至大約35℃。涂覆單層包衣并且一旦噴灑完畢，就將經(jīng)包被的片劑片芯在從大約30℃至大約40℃以低鍋速率和低空氣流動(dòng)干燥從大約3至大約5分鐘的一段時(shí)間。將鍋重新調(diào)整至慢移速率，并且繼續(xù)干燥從大約12至大約15分鐘的一段時(shí)間。將經(jīng)包被的片劑片芯放置在托盤中并且在電或蒸汽爐中在高于聚乙二醇或其衍生物的熔點(diǎn)的溫度下固化(包被熱處理之后)。在某些實(shí)施方案中，該固化溫度大于聚乙二醇或其衍生物的熔點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，該固化時(shí)間是從大約2小時(shí)至大約7小時(shí)。隨后將經(jīng)固化、包被的片劑冷卻到室溫。AQ控制釋放的包衣是相當(dāng)多用的。可以通過水合作用的速率以及包衣的厚度來控制延遲的長度和時(shí)間。通過經(jīng)水合的包衣的厚度和通透性可以確定延遲之后的藥物釋放速率。因此，有可能調(diào)節(jié)AQ控制釋放包衣的水合作用的速率和通透性，這樣可以完成所希望的控制釋放藥物曲線。沒有優(yōu)選的包衣厚度，因?yàn)檫@些將取決于所希望的控制釋放曲線。與包衣的厚度相結(jié)合的其他參數(shù)包括改變所說明的本發(fā)明的穩(wěn)定包衣組合物的成分中一成分的濃度和/或改變固化經(jīng)包衣的片劑片芯的固化溫度和長度。熟練的行家應(yīng)當(dāng)知道針對(duì)所希望的控制釋放曲線進(jìn)行改變的參數(shù)或參數(shù)的組合。如將從在此說明的非限制性的實(shí)例看到，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中使用的包衣是相當(dāng)多用的。例如，滯后時(shí)間的長度和時(shí)間可以由控制釋放包衣的水合作用的速率和厚度來控制。與包衣的厚度相結(jié)合的其他參數(shù)包括改變所說明的某些實(shí)施方案的包衣組合物的成分中一些成分的濃度和/或改變固化經(jīng)包被的片劑片芯的固化溫度和長度。熟練的行家將會(huì)知道哪些參數(shù)或參數(shù)組合改變用于一個(gè)希望的控制釋放曲線。潮濕阻擋包衣在某些實(shí)施方案中，將一種可任選的潮濕阻擋直接涂覆到控制釋放的包衣上。在其他實(shí)施方案中，潮濕阻擋包衣沒有包括在劑型之中。在某些實(shí)施方案中，該潮濕阻擋包括一種腸溶聚合物(例如丙烯酸類聚合物)、一種滲透增強(qiáng)劑、以及可任選的一種增塑劑。在某些實(shí)施方案中，該腸溶聚合物是一種丙烯酸類聚合物。例如，丙烯酸類聚合物可以是一種甲基丙烯酸共聚物C型[聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶1](例如L30D-55)。甲基丙烯酸共聚物可以按照以下量而存在，該量值可以從該片劑干重的大約1％至大約3％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化，并且從該潮濕阻擋干重的大約55％至大約70％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的174mg劑量的延長釋放片劑，甲基丙烯酸共聚物可以從該片劑干重的大約2％至大約3％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如在某些實(shí)施方案的174mg片劑中，甲基丙烯酸共聚物的量以是該片劑干重的大約2.5％而存在。就潮濕阻擋其本身而言，在174mg片劑中甲基丙烯酸共聚物的量可以按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)以大約55％至大約70％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案的174mg片劑中，甲基丙烯酸共聚物以該潮濕阻擋干重的大約60％的量而存在。對(duì)于某些實(shí)施方案的348mg劑量的延長釋放片劑，甲基丙烯酸共聚物的量可以從該片劑干重的大約1.5％至大約3％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案的348mg片劑中，甲基丙烯酸共聚物存在的量以按該片劑干重的重量計(jì)大約2％的量而存在。就潮濕阻擋其本身而言，在348mg片劑中甲基丙烯酸共聚物將典型地以從該潮濕阻擋干重的大約55％至大約70％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在348mg片劑的某些實(shí)施方案中，該甲基丙烯酸共聚物以該潮濕阻擋干重的大約60％的的量而存在。對(duì)于某些實(shí)施方案的522mg劑量的延長釋放片劑，甲基丙烯酸共聚物的量可以變從該片劑干重的大約0.5％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案的522mg片劑中，甲基丙烯酸共聚物的量以按該片劑干重的重量計(jì)大約2％而存在。就潮濕阻擋其本身而言，在522mg片劑中甲基丙烯酸共聚物將典型地以從該潮濕阻擋干重的大約40％至大約80％的量而存在。例如，在522mg片劑的某些實(shí)施方案中，該甲基丙烯酸共聚物以該潮濕阻擋干重的大約65％的量而存在。在本領(lǐng)域內(nèi)已知的是，甲基丙烯酸共聚物可以變?yōu)榇嘈缘?，并且可以通過加入一個(gè)增塑劑使包含甲基丙烯酸共聚物的包衣變得更有彈性并且更柔軟。在某些實(shí)施方案中，該潮濕阻擋包衣包括一種增塑劑。用于某些實(shí)施方案的潮濕阻擋包衣的增塑劑的非限制性實(shí)例包括乙?；视蛦熙?；檸檬酸乙酰基三丁酯、乙醇酸丁基鄰苯二甲酰基丁基酯；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；乙基鄰苯二甲?；一掖妓狨?；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二醋精；鄰苯二甲酸二丁基酯；乙?；视蛦熙?；檸檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇；蓖麻油；菜籽油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸三乙酯；多羥基醇類、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、甘油三乙酸鹽、檸檬酸乙?；阴ァ⑧彵蕉姿岫S酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化的樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-乙基己基偏苯三酸鹽、二-2-乙基己基己二酸鹽、二-2-乙基己基癸二酸鹽、二-2-乙基己基壬二酸鹽、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、三丁酸甘油酯、以及它們的混合物、具有不同分子量的多羥基醇(例如聚乙二醇)、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該潮濕阻擋包衣中的增塑劑包括檸檬酸三乙酯與聚乙二醇4000的組合(例如4000)。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，檸檬酸三乙酯與聚乙二醇4000的比率大約是1∶2。增塑劑可以按照以下量存在于某些實(shí)施方案的潮濕阻擋包衣中，其量值可以從大約0.2％至大約0.5％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化(例如包括該片劑干重的大約0.3％、以及大約0.4％)。例如在某些實(shí)施方案中，，該增塑劑可以按照針對(duì)174mg片劑的片劑干重的大約0.35％的量而存在；按照從針對(duì)348mg片劑的片劑干重的大約0.2％至大約0.4％的量；并且按照從針對(duì)522mg片劑的片劑干重大約0.05％至大約0.5％的(包括其間全部的值以及范圍)的量。就潮濕阻擋其本身而言，該增塑劑若存在于某些實(shí)施方案中，則可以按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)以大約1％至大約30％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以針對(duì)本發(fā)明的174mg、348mg、以及522mg劑量的延長釋放片劑的潮濕阻擋干重從大約10％至大約14％而存在。本領(lǐng)域內(nèi)熟知的是取決于預(yù)期的主要功能，將在片劑中使用的賦形劑亞分類(subcategorized)至不同的組。然而，一種賦形劑可以通過一系列方式影響作為一個(gè)整體的藥物或片劑的特性，并且因此在片劑配制品中使用的多種物質(zhì)可以被說明為多功能性的。例如，針對(duì)該潮濕阻擋在增塑劑組合中所使用的聚乙二醇不僅可以增加潮濕阻擋的親水性，還可以作為一種助流劑。在某些實(shí)施方案中，該潮濕阻擋可以進(jìn)一步包括一種滲透增強(qiáng)劑(該滲透增強(qiáng)劑可以增加其親水性)，并且還可以作為一種助流劑。滲透增強(qiáng)劑可以是一種親水物質(zhì)并且可以是選自下列的非限制性實(shí)例親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素、纖維素醚類以及這些聚合物的蛋白衍生的材料，纖維素醚類如羥烷基纖維素類、羧烷基纖維素類、以及它們的混合物。還可以使用合成的可溶于水的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯、溶于水的聚糊精、糖類和多糖類、如支鏈淀粉、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它們的混合物。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素?？梢栽倌承?shí)施方案的潮濕阻擋中使用的滲透增強(qiáng)劑的其他非限制性實(shí)例包括堿金屬鹽如氧化鋁、碳酸鋰(aluminumoxidelithiumcarbonate)、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、以及它們的混合物。這些滲透增強(qiáng)劑或者成孔物還可以是在使用的環(huán)境中可溶解的聚合物，如以及它們的混合物。成孔物的非限制性實(shí)例包括二醇類、多元醇類(polyol)、多羥基醇類、聚亞烷基二醇類、聚乙二醇類、聚(a-w)烷烯二醇(alkylenediols)、以及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的配制品的其他滲透增強(qiáng)劑包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物；膠質(zhì)，包括但不局于黃原膠、海藻酸、其他藻酸鹽、膨潤土(benitonite)、硅酸鎂鋁、瓊脂、瓜耳膠、槐樹豆膠、阿拉伯樹膠、暝櫨車前草、亞麻籽、秋葵膠質(zhì)、阿拉伯半乳糖(arabinoglactin)、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖、葡聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；離子交換樹脂，如聚甲基丙烯酸鉀、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐樹膠、生物合成的膠質(zhì)、以及它們的混合物。其他滲透增強(qiáng)劑包括在使用的環(huán)境中用于產(chǎn)生微孔薄片的材料，如由碳酸的直鏈聚酯所組成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基團(tuán)再出現(xiàn)于聚合物鏈中；微孔材料如雙酚、一個(gè)微孔聚(氯化乙烯)、微孔聚酰胺、微孔變性腈綸共聚物、微孔苯乙烯-丙烯酸及其共聚物、多孔的聚砜類、鹵化的聚(亞乙烯基)、聚氯醚類、乙縮醛聚合物類、由一種二羧酸或酸酐與一種烯烴多元醇的酯化作用而制備的聚酯類、聚(烯化硫)、酚類、聚酯類、不對(duì)稱的多孔聚合物、交聯(lián)的烯烴聚合物、親水的微孔均聚物、具有降低的堆密度的共聚物或共聚體、以及其他類似的材料、聚(尿烷)、交聯(lián)的鏈延長的聚(尿烷)、聚(酰亞胺)、聚(苯并咪唑)、火棉膠、再生的蛋白質(zhì)、半固體交聯(lián)的聚(乙烯吡咯烷酮)、二氧化硅、膠體二氧化硅、微晶纖維素以及它們的任何組合。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透增強(qiáng)劑是二氧化硅(例如244FP)。滲透增強(qiáng)劑的量可以按該片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約1％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化；并且按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約25％至大約30％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的174mg劑量緩釋片劑或348mg劑量緩釋片劑，該滲透增強(qiáng)劑可以按照按該片劑干重的重量計(jì)大約0.5％至大約2％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在，并且按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約20％至大約40％(包括其間全部的值以及范圍)。例如，在174mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中，該滲透增強(qiáng)劑以按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約25％至大約30％的量而存在。對(duì)于本發(fā)明的348mg劑量延長釋放片劑，該滲透增強(qiáng)劑可以按照以下量而存在，該量值可以按該片劑干重的重量計(jì)從大約0.5％至大約2％發(fā)生變化，并且按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約20％至大約40％發(fā)生變化。例如，在348mg劑量片劑的某些實(shí)施方案中，該滲透增強(qiáng)劑以按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約25％至大約30％的量而存在。對(duì)于本發(fā)明的522mg劑量緩釋片劑，該滲透增強(qiáng)劑可以按照以下量而存在，其量值可以按該片劑干重的重量計(jì)從大約0.1％至大約2％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化，并且按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約20％至大約40％(包括其間全部的值以及范圍)。例如，在522mg片劑的某些實(shí)施方案中，該滲透增強(qiáng)劑以按該潮濕阻擋干重的重量計(jì)從大約25％至大約30％的量而存在。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，在該潮濕阻擋中甲基丙烯酸共聚物∶增塑劑∶滲透增強(qiáng)劑的比率是大約13∶2∶5。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得氫溴酸安非他酮?jiǎng)┬偷某睗褡钃酢Ｔ摮睗褡钃跫庸さ闹瞥毯屯扛部梢允侨缦??？梢允紫葘⑷芜x的增塑劑(例如聚乙二醇4000與檸檬酸三乙酯的組合)加入水中并且將混合物混合至均勻。下一步，將甲基丙烯酸共同聚合物(例如L30D-55)過篩并且將其加到增塑劑混合中物并混合至均勻。在分離容器中將滲透增強(qiáng)劑(如二氧化硅)溶于水中直至完成了一種均勻混合物。然后，將增塑劑和甲基丙烯酸共聚物混合物與滲透增強(qiáng)劑溶液相結(jié)合并且混合至均勻。然后，使用片劑涂布機(jī)、流化床裝置或本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何其他適宜的包衣裝置將得到的潮濕阻擋溶液噴灑在用控制釋放包衣所包被的片劑片芯上，直至達(dá)到所希望的重量增加。隨后在包裝之前將用潮濕阻擋包被的片劑干燥。將該潮濕阻擋涂覆在控制釋放的經(jīng)包被的片劑片芯上，使得該重量增加不超過大約6％的針對(duì)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的174mg、348mg、以及522mg延長釋放片劑的片劑干重。在某些實(shí)施方案中，該重量增加比超過大約3.5％的針對(duì)174mg、348mg、以及522mg延長釋放片劑的片劑干重。所涂覆的潮濕阻擋的量典型地沒有顯著地使在此說明延長釋放片劑更加抵抗胃液。然而，在某些實(shí)施方案中該潮濕阻擋可以對(duì)藥物釋放特征具有影響。如某些實(shí)施方案所使用的潮濕阻擋沒有作為一種腸溶包衣而發(fā)揮作用。即使該甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)是參比物并且在本領(lǐng)域內(nèi)的腸溶包衣層配制品中使用，但其功能性是配制品依賴的并且依賴于所涂覆的材料的量。如本領(lǐng)域內(nèi)所已知，腸溶包衣被涂覆在由胃液可將藥物破壞或失活的部位或藥物可能刺激胃粘膜的部位。為了滿足腸溶包衣的要求，如在USP(方法A或B)中所說明的測(cè)試規(guī)定在處于酸性介質(zhì)中(例如0.1NHCI)2小時(shí)之后，至少六個(gè)實(shí)驗(yàn)的單個(gè)值沒有超過所溶出的活性藥物的大約10％，并且在大約6.8的pH中大約45分鐘時(shí)溶解不小于約75％。某些實(shí)施方案的潮濕阻擋出于以下原因沒有滿足這項(xiàng)要求，盡管該安非他酮?dú)滗逅猁}在酸性介質(zhì)中沒有負(fù)面影響也不刺激胃粘膜(1)為了獲得具有L30D-55的膜的腸溶完整性，推薦基于每劑量單位的干燥聚合物從大約6％至大約8％的重量增加。涂覆在控制釋放包衣的片劑片芯上的L30D-55固體的量不超過大約6％，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中不超過大約3％，(2)若將要求腸溶完整性，在2小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)針對(duì)成品(即經(jīng)該潮濕阻擋的包被的片劑片芯)的溶出測(cè)試將不規(guī)定不大于約20％的限制，以及(3)在這些包衣上進(jìn)行的分析試驗(yàn)表明這些包衣沒有滿足如USP試驗(yàn)方法所定義的作為腸溶包衣產(chǎn)物的全部測(cè)試要求。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的XL片劑提供了安非他酮?dú)滗逅猁}的延長釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，沒有成孔劑存在于XL包衣配制品中。在某些實(shí)施方案中，提供了一個(gè)延長釋放的氫溴酸安非他酮配制品，使得在大約2小時(shí)之后不超過大約20％的氫溴酸安非他酮含量得被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約2小時(shí)之后從大約2％至大約18％，優(yōu)選地從大約4％至大約8％、或大約5％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。在大約4小時(shí)之后從大約15％至大約45％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約4小時(shí)之后大約21％至大約37％、更優(yōu)選地從大約28％至大約34％、或大約32％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。在大約8小時(shí)之后，從大約40％至大約90％的氫溴酸安非他酮含量被釋放例如，在某些實(shí)施方案中，在大約8小時(shí)之后從大約60％至大約85％、從大約68％至大約74％、或大約74％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。在大約16小時(shí)之后，至少大約80％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在16小時(shí)之后，的氫溴酸安非他酮成被釋放。在某些實(shí)施方案中，還提供了延長釋放片劑，其中在大約2小時(shí)之后不超過大約40％(例如大約33％)的氫溴酸安非他酮被釋放；在大約4小時(shí)之后從大約40％至大約75％的氫溴酸安非他酮被釋放(例如大約59％)；在大約8小時(shí)之后至少大約75％氫溴酸安非他酮被釋放(例如大約91％)；并且在大約16小時(shí)之后至少大約85％的氫溴酸安非他酮被釋放(例如大約97％)。在此在提供了實(shí)際的或預(yù)示的溶出曲線所有例子中，這是指該藥物在至少一種溶出介質(zhì)中在建議的條件下(如在此所鑒定的以及本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員所熟知的條件下)具有這種曲線。其中所使用的此類溶出介質(zhì)、溶出條件、以及裝置披露于美國藥典(USP)以及其歐洲和日本的對(duì)應(yīng)物中。額外地，在本申請(qǐng)中提供了其特異的實(shí)例。增強(qiáng)吸收(EA)片劑在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在此提供了一種增強(qiáng)吸收的(EA)片劑，該片劑具有一個(gè)包括安非他酮?dú)滗逅猁}以及常規(guī)賦形劑的片芯，其中該安非他酮?dú)滗逅猁}提供了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的降低，并且當(dāng)與一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮比較時(shí)是更穩(wěn)定的。該片芯是由一層EA包衣所包圍，該包衣控制了該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放。在某些實(shí)施方案中，該EA包衣由一種包衣構(gòu)成。該EA片劑的優(yōu)點(diǎn)包括在組合物中所要求的成為有效量的較低的藥物的量，該量值依次可以導(dǎo)致副作用的減少。該EA片劑可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)額外的功能性或無功能的圍繞在該片芯或EA包衣周圍的包衣。EA片芯該EA片劑的片芯包括一種有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}、一種粘合劑、以及一種潤滑劑，并且可以包含其他的常規(guī)的惰性賦形劑。在某些實(shí)施方案中，該EA片劑的片芯可包括相同的賦形劑，并且可以按照與延長釋放片劑的片芯一樣的方法進(jìn)行處理。該安非他酮?dú)滗逅猁}在EA片芯中存在的量可以按該EA片劑干重的重量計(jì)從大約40％至大約99％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。該EA片劑包括一個(gè)有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}，該量值它可以在以下范圍內(nèi)發(fā)生變化從大約50mg至大約1000mg，包括100、150、200、250、300、350、400、450、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、650、700、750、800、850、900g、950mg、以及其間全部的值以及范圍。例如，該EA片劑的某些實(shí)施方案可以包括大約150mg、大約300mg或大約450mg的氫溴酸安非他酮。對(duì)于150mg劑量片劑，該氫溴酸安非他酮可以按該片劑干重的重量計(jì)以從大約76％至大約84％的量而存在。對(duì)于300mg劑量，氫溴酸安非他酮的量可以按該片劑干重的重量計(jì)以從大約80％至大約83％的量而存在。對(duì)于450mg劑量，氫溴酸安非他酮的量可以按該片劑干重的重量計(jì)以從大約75％至大約90％的量而存在。對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的150mg、300mg、以及450mg劑量氫溴酸安非他酮EA片劑，氫溴酸安非他酮的量可以按針對(duì)各自劑量的干燥片芯的重量計(jì)大約94％而存在。EA片劑的包衣可以在一個(gè)階段內(nèi)對(duì)該EA片劑片芯進(jìn)行包被?？梢詫⒃揈A包衣直接涂覆在這些片劑片芯的表面上，并發(fā)揮作用以控制該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放。該EA包衣是一種半滲透性包衣，包括一種不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物、一種溶于水的聚合物、以及可任選的一種增塑劑。在某些實(shí)施方案中，該EA包衣可以包括與XL控制釋放包衣相同的成分，并且可以用與XL控制釋放包衣相同的方法進(jìn)行處理。用于該EA包衣層的不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物的非限制性實(shí)例包括那些可以在XL控制釋放包衣中使用的聚合物。不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量可以按該片劑干重的重量計(jì)從大約1％至大約8％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約2％至大約6％。對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的150mg、300mg、或450mg劑量的EA片劑的某些實(shí)施方案，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約1％至大約15％。例如，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該不溶于水的水可滲透的成膜聚合物按該片劑干重的重量計(jì)以大約10.5％而存在。就EA包衣其本身而言，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該EA包衣干重的重量計(jì)是從大約35％至大約60％。例如，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量以按該EA包衣干重的重量計(jì)大約55％而存在。對(duì)于本發(fā)明的300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約1％至大約8％。例如，在300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量以按該片劑干重的重量計(jì)大約6.3％而存在。就EA包衣其本身而言，在300mg劑量EA片劑中該不溶于水的水可滲透的成膜聚合物可以按該EA包衣干重的重量計(jì)以大約55％而存在。對(duì)于本發(fā)明的450mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約0.5％至大約10％，而在其他實(shí)施方案中按該片劑干重的重量計(jì)是從大約1％至大約6％。就EA包衣其本身而言，在450mg劑量的EA片劑中不溶于水的水可滲透的成膜聚合物以按該EA包衣干重的重量計(jì)大約37％的的量而存在。在某些實(shí)施方案中，該EA包衣進(jìn)一步包括一種增塑劑?？梢栽贓A包衣中使用的增塑劑的非限制性實(shí)例包括那些可以在XL控制釋放的包衣中使用的增塑劑?？梢栽贓A包衣中使用的增塑劑的量可以按該片劑干重的重量計(jì)以從大約0.5％至大約4％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在使用兩種增塑劑的混合物時(shí)，這兩種增塑劑的比率可以在從大約5∶95至95∶5的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該增塑劑是聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它們的一種混合物。聚乙二醇4000癸二酸二丁酯的比率可以在從大約5∶95至大約95∶5的范圍內(nèi)。對(duì)于本發(fā)明的150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，存在于EA包衣中的增塑劑的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約0.5％至大約4％。例如，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，增塑劑的量按該EA片劑干重的重量計(jì)以大約3.1％而存在。對(duì)于本發(fā)明的300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，所存在的增塑劑的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約0.5％至大約3％。例如，在300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，增塑劑的量按該EA片劑干重的重量計(jì)以大約2.0％而存在。對(duì)于本發(fā)明的450mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，所存在的增塑劑的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約0.5％至大約4％。對(duì)于150mg、300mg、以及450mg劑型的某些實(shí)施方案，該增塑劑以按該EA包衣干重的重量計(jì)從大約6％至大約30％的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中增塑劑以按該EA包衣干重的重量計(jì)大約17％而存在?？捎糜贓A包衣的水溶性聚合物的非限制性實(shí)例包括那些在XL控制釋放的包衣中使用的聚合物。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如USP)，其量值可以按該片劑干重的重量計(jì)從大約1.5％至大約10％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。就EA包衣其本身而言，所存在的水溶性聚合物的量可以按該EA包衣干重的重量計(jì)從大約20％至大約50％發(fā)生變化。對(duì)于本發(fā)明的150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，存在的水溶性聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約1.5％至大約10％或者按該EA包衣干重的重量計(jì)從大約20％至大約50％。例如，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該水溶性聚合物以按該EA包衣干重的重量計(jì)大約28％而存在。對(duì)于本發(fā)明的300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，所存在的水溶性聚合物的量按該片劑干重的重量計(jì)是從大約1.5％至大約10％并且是按該EA包衣干重的重量計(jì)從大約20％至大約50％。例如，在300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該水溶性聚合物以按該EA包衣干重的重量計(jì)大約28％而存在。對(duì)于本發(fā)明的450mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，所存在的水溶性聚合物的量是按該片劑干重的重量計(jì)從大約2％至大約5％的并且是按該EA包衣干重的重量計(jì)從大約40％至大約50％。針對(duì)EA片劑包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比率將典型地從大約3∶1∶4至大約5∶1∶2(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如，在某些實(shí)施方案中，針對(duì)EA片劑包衣層，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比率是大約4∶1∶3。在EA片劑包衣的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比率是從大約7∶2∶6至大約19∶5∶18，而在另一個(gè)實(shí)施方案中是大約13∶4∶12。在450mg劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)EA包衣，不溶于水的水可滲透的成膜聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比率是大約13∶6∶16。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)針對(duì)XL控制釋放的包衣所說明的方法中的任何一種來制得氫溴酸安非他酮?jiǎng)┬偷腅A包衣。取決于所希望的溶出或體內(nèi)釋放曲線，在用EA包衣對(duì)片劑片芯進(jìn)行包被之后所增加的重量可以從大約3％至大約30％的干燥片劑片芯重量(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。對(duì)于本發(fā)明的150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，該重量增加是從大約8％至大約20％的干燥片劑片芯重量。例如，在150mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該重量增加是大約14％的干燥片劑片芯重量。對(duì)于本發(fā)明的300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，該重量增加是從大約10％至大約15％的干燥片劑片芯重量。例如，在300mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該重量增加是大約13％的干燥片劑片芯重量。對(duì)于本發(fā)明的450mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案，該重量增加是從大約5％至大約15％的干燥片劑片芯重量。例如，在450mg劑量EA片劑的某些實(shí)施方案中，該重量增加是大約8.5％的干燥片劑片芯重量。該EA片劑提供了該安非他酮?dú)滗逅猁}的增強(qiáng)的吸收，其中典型地沒有成孔劑存在于該配制品中。提供了一種增強(qiáng)吸收的氫溴酸安非他酮配制品，使得在大約2小時(shí)之后不超過大約25％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約2小時(shí)之后從大約10％至大約20％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。在大約4小時(shí)之后，從大約25％至大約55％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約4小時(shí)之后從大約30％至大約50％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。在大約8小時(shí)之后，超過大約60％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約8小時(shí)之后從大約70％至大約90％的氫溴酸安非他酮成分被釋放。在大約16小時(shí)之后，超過大約70％的氫溴酸安非他酮含量被釋放。例如，在某些實(shí)施方案中，在大約16小時(shí)之后超過大約80％的氫溴酸安非他酮成分被釋放。在某些實(shí)施方案中，提供了一種增強(qiáng)吸收的配制品，在該配置中在大約2小時(shí)之后不超過大約40％被釋放；在大約4小之后，從大約40％至大約75％被釋放；在大約8小時(shí)之后至少約75％被釋放；并且在大約16小時(shí)之后至少約85％被釋放。例如，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮釋放曲線在大約2小時(shí)之后是大約33％；在大約4小時(shí)之后大約59％；在大約8小時(shí)之后大約91％；并且在大約16小時(shí)之后大約97％。控制釋放骨架在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，提供了控制釋放骨架，從控制釋放骨架中從骨架片芯中的藥物釋放的動(dòng)力學(xué)至少部分取決于該組合物中的賦形劑的擴(kuò)散和/或侵蝕的特性。在這個(gè)實(shí)施方案中，控制釋放骨架包含一個(gè)有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。存在于控制釋放骨架中的安非他酮?dú)滗逅猁}的量可以按該骨架片干重的重量計(jì)從大約40％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)發(fā)生變化。例如在某些實(shí)施方案中，氫溴酸安非他酮以按該骨架片干重的重量計(jì)從大約60％至大約80％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中是大約70％。該控制釋放骨架可以是多顆粒的或單顆粒的，并且可以用至少一種功能性的或無功能的包衣、或者包含另一個(gè)藥物的立即釋放包衣進(jìn)行包被。作為舉例，功能性的包衣包括控制釋放的聚合物包衣、腸溶聚合物包衣、以及類似包衣。無功能的包衣是那些不影響藥物釋放但卻影響其他特性的包衣(例如它們可以增強(qiáng)控釋劑型的化學(xué)的、生物學(xué)的、或物理外觀)。藥物領(lǐng)域以及藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)充分意識(shí)到在針對(duì)控制釋放所采用的口服的藥物組合物中常規(guī)使用的控制釋放骨架以及用于它們的制備的手段。在此類控制釋放骨架中使用的的適宜的賦形劑材料是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的，并且作為舉例包括抵抗釋放的或控制釋放的材料，如疏水性聚合物、親水性聚合物、親脂性物質(zhì)、以及它們的混合物。疏水性、或親脂性組分的非限制性實(shí)例包括單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯與單棕櫚酸甘油酯的混合物(MYVAPLEXTM、EastmanFineChemicalCompany)、單油酸甘油酯、單、雙、以及三甘油酯的一個(gè)混合物(ATMULTM84S)、單月桂酸甘油酯、石蠟、白蠟、長鏈羧酸類、長鏈羧酸酯類、長鏈羧酸醇類、以及它們的混合物。這些長鏈羧酸可以包含從大約6個(gè)至大約30個(gè)碳原子；在某些實(shí)施方案中至少大約12個(gè)碳原子，而在其他的實(shí)施方案中從大約12個(gè)至大約22個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，這種碳鏈?zhǔn)峭耆柡偷牟⑶覠o支鏈的，而其它碳鏈包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些長鏈羧酸包含3-碳環(huán)或羥基基團(tuán)。飽和的直鏈酸的非限制性實(shí)例包括正十二酸、正十四烷酸、正十六酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山酸、褐煤酸、蜂花酸、以及它們的混合物。還有用的是不飽和的單烯的直鏈一元羧酸。這些非限制性的實(shí)例包括油酸、鱈油酸、芥酸、以及它們的混合物。還有用的是不飽和的(聚烯屬的)直鏈單羧酸(monocaboxyicacid)。這些非限制性的實(shí)例包括亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、山炔酸、以及它們的混合物。有用的分支的酸包括(例如)二乙酰酒石酸。長鏈羧酸酯類的非限制性實(shí)例包括單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯與單棕櫚酸甘油酯的混合物(MYVAPLEXTM600，EastmanFineChemical)；單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、以及單亞油酸甘油酯的混合物(MYVEROLTM18-92，EastmanFineChemicalCompany)；單亞油酸甘油酯(glycerylmonolinolenate)；單二十碳烯酸甘油基酯(glycerylmonogadoleate)；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯以及單二十碳烯酸甘油酯的混合物(MYVEROLTM18-99，EastmanFineChemicalCompany)；乙?；母视王?，如經(jīng)蒸餾的乙?；膯胃视王?MYVACETTM5-07，7-07以及9-45，EastmanFineChemicalCompany)；丙二醇單酯、經(jīng)蒸餾的甘油單酯、硬脂酰乳酸鈉、以及二氧化硅的混合物(MYVATEXTMTL，EastmanFineChemicalCompany)；丙二醇單酯、經(jīng)蒸餾的甘油單酯、硬脂酰乳酸鈉、以及二氧化硅的混合物(MYVATEXTMTL，EastmanFineChemicalCompany)d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽(VitaminETPGS，EastmanChemicalCompany)；甘油單酯與甘油二酯的混合物，如ATMULTM(HumkoChemicalDivisionofWitcoChemical)；硬脂酰乳酸鈣；乙氧基化的甘油單酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯；長鏈羧酸類的乳酸酯(lactylicesters)；長鏈羧酸類的聚甘油酯類、長鏈羧酸類的丙二醇單酯和雙酯；硬脂酰乳酸鈉；脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；長鏈羧酸類的其他脫水山梨糖醇酯類；琥珀酸單甘油酯；硬脂酰單甘油基檸檬酸鹽；十八烷酰庚酸鹽；蠟的十六烷基酯類；硬脂基辛酸鹽；C10-C30膽固醇/羊毛脂醇酯類；蔗糖長鏈羧酸酯類；以及它們的混合物。針對(duì)控制釋放骨架可用作賦形劑的醇類可包括上面例示的羧酸的羥基形式并且還包括鯨蠟硬酯基醇。另外，蠟作為針對(duì)本發(fā)明的控制釋放骨架的實(shí)施方案中的賦形劑材料可單獨(dú)使用或與上面列出的材料聯(lián)合使用。這些非限制的實(shí)例包括白蠟、石蠟、微晶蠟、巴西棕櫚蠟、以及它們的混合物。該親脂性藥劑可以按該控制釋放骨架劑型的重量計(jì)以從大約5％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如在某些實(shí)施方案中，該親脂性藥劑以按該控制釋放骨架劑型的重量計(jì)從大約10％至大約85％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約30％至大約60％?？梢栽诳刂漆尫殴羌軇┬椭惺褂玫挠H水性聚合物的非限制性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或其他纖維素酯類、聚氧乙烯、海藻酸、丙烯酸衍生物如聚丙烯酸、CARBOPOLTM、聚甲基丙烯酸酯聚合物如RL、RS、R，S、NE、以及E、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羥乙基酯(hydroyethylmethacrylicacid)(HEMA)聚合物、甲基丙烯酸羥甲基酯(HMMA)聚合物、聚乙烯醇類、以及它們的混合物。該親水性聚合物可以按該控制釋放骨架劑型的重量計(jì)以從大約10％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如在某些實(shí)施方案中，該親水性聚合物以按該控制釋放骨架劑型的重量計(jì)從大約20％至大約75％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中以從大約30％至大約60％而存在。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)?？梢允褂玫牧u丙基甲基纖維素的非限制性實(shí)例包括E(USP2910型)、F(USP2906型)、J(USP1828型)、K(USP2201型)、以及310系列、TheDowChemicalCompany，Midland，Mich.，USA的產(chǎn)品。在這些產(chǎn)品中甲氧基取代的平均水平可以在從大約1.3至大約1.9的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍(可供用于取代的纖維素聚合物的各自單位上的三個(gè)部位)，而以術(shù)語摩爾表達(dá)的每單位的羥丙基取代的平均水平可以在從大約0.13至大約0.82的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。該劑型可以包括具有不同的粘度的不同HPMC等級(jí)。HPMC聚合物的大小不表達(dá)成分子量而是相反用其粘度表達(dá)為按重量計(jì)大約在水中的2％溶液?？梢詫⒉煌腍PMC等級(jí)相組合以達(dá)到所希望的粘度特征。例如，至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的聚合物可以包括兩種HPMC聚合物，例如像K3LV(它具有大約3cps的粘度)以及K100MCR(它具有大約100,000cps的粘度)。額外地，該聚合物可以包括兩種羥丙基甲基纖維素形式，如LF和EF。額外地，該至少種個(gè)聚合物可以包括與的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括一種聚氧化乙烯(PEO)。PEO是一種未取代的環(huán)氧乙烷的直鏈聚合物。在某些實(shí)施方案中，使用了具有大約100,000道爾頓以及更高的粘度平均分子量的聚(氧化乙烯)聚合物。聚(氧化乙烯)的非限制性實(shí)例是可商購，包括NF，WSR級(jí)混凝劑，分子量5百萬；WSR301級(jí)，分子量4百萬；WSR303級(jí)，分子量7百萬；WSRN-60K級(jí)，分子量2百萬；以及它們的混合物。這些特殊的聚合物是DowChemicalCompany，Midland，Mich.，USA的產(chǎn)品。聚氧化乙烯的其他實(shí)例是存在的并且可以進(jìn)行類似地使用。對(duì)于PEO所要求的分子量可通過將可商購的具有不同分子量的PEO相混合而獲得。在控制釋放骨架劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，PEO和HPMC在相同的控制釋放骨架中聯(lián)合使用。在某些實(shí)施方案中，聚(氧化乙烯)具有的分子量范圍是從大約2,000,000至大約10,000,000Da，包括期間全部的值以及范圍。例如，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些聚氧化乙烯具有的分子量范圍是從大約4,000,000至大約7,000,000Da。在某些實(shí)施方案中，這些HPMC聚合物具有的粘度在大約4,000厘泊至大約200,000厘泊的范圍內(nèi)。例如，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些HPMC聚合物具有從大約50,000厘泊至大約200,000厘泊的粘度，而在其他實(shí)施方案中從大約80,000厘泊至大約120,000厘泊。在控制釋放骨架中的PEO和HPMC的相對(duì)量可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)變化。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，PEO∶HPMC質(zhì)量比是從1∶3至3∶1，包括其間全部的值以及范圍。例如在某些實(shí)施方案中，PEO∶HPMC質(zhì)量比是從1∶2至2∶1。至于聚合物相對(duì)于整個(gè)骨架的總量，這也可以變化并且可以取決于所希望的藥物負(fù)載。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，骨架中聚合物的總量可以由按該骨架劑型的重量計(jì)從大約15％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)而構(gòu)成。例如，在某些實(shí)施方案中，骨架中聚合物的總量是按該骨架劑型的重量計(jì)從大約20％至大約75％，在其他實(shí)施方案中從大約30％至大約60％，而在又其他實(shí)施方案中從大約10％至大約20％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括一種疏水性聚合物，如乙基纖維素?？梢詫?duì)乙基纖維素的粘度進(jìn)行選擇，以便影響藥物釋放的速率，。在某些實(shí)施方案中，該乙基纖維素具有從7cp至100cp的粘度，包括其間全部的值以及范圍(在使用80∶20的甲苯∶乙醇溶劑在烏氏粘度計(jì)中在25℃下測(cè)量為5％的溶液時(shí))。在某些實(shí)施方案中，該疏水性聚合物可以由按該骨架劑型的重量計(jì)從大約10％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)而構(gòu)成。例如，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該疏水性聚合物由按該骨架劑型的重量計(jì)從大約20％至大約75％而構(gòu)成，而在其他實(shí)施方案中從大約30％至大約60％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括至少一種粘合劑。在某些實(shí)施方案中，該粘合劑是不溶于水的。粘合劑的實(shí)例包括氫化植物油、蓖麻油、石蠟、高級(jí)脂肪醇類、高級(jí)脂肪酸類、長鏈脂肪酸類、脂肪酸酯類、蠟狀材料如脂肪醇類、脂肪酸酯類、脂肪酸甘油酯類、氫化脂肪類、碳?xì)浠衔镱悺⒄５南?、硬脂酸、硬脂醇、具有碳?xì)渲麈湹氖杷院陀H水性聚合物、以及它們的混合物。水溶性聚合物粘合劑的非限制性實(shí)例包括改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如像羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素(HPC))，聚乙烯醇以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該粘合劑以按該骨架劑型的重量計(jì)從大約0.1％至大約20％的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該粘合劑以按該骨架劑型的重量計(jì)從大約0.5％至大約15％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約10％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括至少一種粘合劑。潤滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸、氫化植物油(如氫化棉籽油氫化豆油(HM)以及氫化豆油和蓖麻蠟(K))，硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450，適宜的是4000、以及更高)、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、DL-亮氨酸、硅膠、以及它們的混合物。潤滑劑可以按該經(jīng)壓制未包被的骨架的重量計(jì)從大約0至大約4％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該潤滑劑以按該經(jīng)壓制的、未包被的骨架的重量計(jì)從大約0％至大約2.5％的量而存在。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括一種增塑劑。增塑劑的非限制性實(shí)例包括癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸酯類如檸檬酸三乙酯NFXVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇類、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、乙酰單酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該增塑劑可以是按該處于骨架劑型中的控制釋放聚合物的重量計(jì)從大約1％至大約70％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以按該處于骨架劑型中的控制釋放聚合物的重量計(jì)從大約5％至大約50％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括至少一種稀釋劑，該稀釋劑的非限制性實(shí)例包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖或蔗糖或其他二糖、纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其他單糖、糊精或其他多糖、山梨糖醇、肌醇、硫糖鋁、羥基磷灰石鈣、磷酸鈣、脂肪酸鹽如硬脂酸鎂、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，加入以下量的稀釋劑，這樣稀釋劑與活性物質(zhì)的組合構(gòu)成按重量計(jì)大約60％的組合物，而在其他實(shí)施方案中達(dá)到大約50％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括一種增溶劑。該增溶劑可以發(fā)揮作用來提高安非他酮鹽的瞬間溶解度。該增溶劑可以選自親水性表面活性劑或親脂性表面活性劑或它們的混合物。這些表面活性劑可以是陰離子性、非離子性、陽離子性、以及兩性離子性的表面活性劑。這些親水性非離子表面活性劑可以選自包括以下物質(zhì)的組，但不限于聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯以及一種多元醇與以下組中的至少一員的親水性酯交換反應(yīng)的產(chǎn)物，該組包括甘油三酯、植物油、以及氫化植物油如甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇，或一種糖類、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。這些離子表面活性劑可以選自以下組，該組包括但不限于烷基銨鹽類；梭鏈孢酸鹽類；氨基酸、寡肽、以及多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽、以及多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂類和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂類和氫化溶血卵磷脂；磷脂類以及它們的衍生物；溶血磷脂類以及它們的衍生物；肉毒堿脂肪酸酯鹽類；烷基硫酸酯的鹽類(saltsofalkylsulfates)；脂肪酸鹽類；多庫酯鈉，；?；樗狨ヮ?acyllactylates)；甘油單酯和甘油二酯的單乙?；剖狨ヒ约案视蛦熙ズ透视投サ亩阴；剖狨?；琥珀單酰甘油酯以及琥珀二酰甘油酯；單甘油酯的檸檬酸酯以及雙甘油酯的檸檬酸酯；以及它們的混合物。親脂性表面活性劑可以選自包括以下物質(zhì)的組，但不限于脂肪醇類；脂肪酸甘油酯類；乙酰甘油脂肪酸酯類；脂肪酸低級(jí)醇酯類；脂肪酸丙二醇酯類；脂肪酸山梨糖醇酯類；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯類；甾醇以及甾醇的衍生物類；聚氧乙烯甾醇類以及甾醇的衍生物類；聚乙二醇烷基醚類；糖酯類；糖醚類；甘油單酯的乳酸衍生物以及甘油二酯的乳酸衍生物；一種多元醇與以下組中至少一員的疏水性酯交換反應(yīng)產(chǎn)物，該組包括甘油酯類、植物油類、氫化植物油類、脂肪酸類和甾醇類；脂溶性維生素類/維生素衍生物類；PEG山梨糖醇脂肪酸酯類、PEG甘油脂肪酸酯類、聚甘油化脂肪酸(polyglycerizedfattyacid)、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物類、山梨糖醇脂肪酸酯類；以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該增溶劑可以選自PEG-20-硬脂酸甘油酯(例如Abitec的)、PEG-40氫化蓖麻油(如BASF的CREMOPHORRH)、PEG6玉米油(例如Gattefosse的)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE44/)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE50/)、聚甘油基-10單-二-油酸酯(例如Abitec的PEG860)、聚丙二醇油酸酯(例如BASF的)、聚丙二醇二辛酯(如Abitec的)、聚丙二醇辛酸酯/癸酸酯(例如Gattefosse的)、單油酸甘油酯(如Gattefrosse的)、單亞油酸甘油酯(例如Gattefrosse的)、單硬脂酸甘油酯(如Abitec的)、PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(例如ICI的TWEEN)、PEG-4月桂基醚(例如ICI的)、蔗糖二硬脂酸酯(例如Gattefosse的)、蔗糖單棕櫚酸酯(例如Gattefosse的)、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(例如BASF的)、聚乙烯二醇660羥基硬脂酸酯(例如BASF的)、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯(Dioctylsuphosuccinate)、L-羥丙基纖維素、羥乙基纖維素(hydroxylethylcellulose)、羥丙基纖維素、藻酸丙二醇酯、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甜菜堿類、聚乙二醇(例如DOW的)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、(Eastman的VitaminE)、以及它們的混合物。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該增溶劑可以選自PEG-40氫化蓖麻油(例如BASF的CREMOPHORRH)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE44/)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse的GELUCIRE50/)、PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(例如ICI的TWEEN)、PEG-4月桂基醚(例如ICI的)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如BASF的系列)、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇(例如DOW的)、以及它們的混合物。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括一種膨脹增強(qiáng)劑。膨脹增強(qiáng)劑是一類迅速膨脹至很大程度導(dǎo)致片劑的大小增加的賦形劑中的成員，。在較低的濃度下，這些賦形劑可以用作強(qiáng)崩解劑；然而在5％w/w以上的濃度下，這些物質(zhì)可作為膨脹增強(qiáng)劑發(fā)揮作用并且有助于增加骨架劑型的大小。根據(jù)本發(fā)明的骨架劑型的某些實(shí)施方案，膨脹增強(qiáng)劑的實(shí)例包括但不限于低取代的羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或鈣、纖維素纖維、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚丙烯酸、交聯(lián)的安柏萊特樹脂、藻酸鹽/酯、膠質(zhì)硅酸鎂鋁、玉米淀粉顆粒、米淀粉顆粒、馬鈴薯淀粉顆粒、預(yù)膠化的淀粉、羧甲基淀粉鈉以及它們的混合物。在骨架劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該膨脹增強(qiáng)劑是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。該膨脹增強(qiáng)劑的含量可以按該骨架劑型的重量計(jì)從大約5％至大約90％，包括其間的全部值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，該膨脹增強(qiáng)劑以按該骨架劑型的重量計(jì)從大約10％至大約70％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約15％至大約50％。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括允許水滲入該制備物的片芯中的添加劑(下文中稱為“親水性基底物”)。在某些實(shí)施方案中，在20℃±5℃的溫度下，溶出1g的親水性基底物所要求的水的量不超過大約5ml，而在其他實(shí)施方案中不超過大約4ml。該親水性基底物在水中的溶解度越高，這種基底物允許水進(jìn)入該制備物的片芯中的效率就越高。該親水性基底物包括，尤其是，親水性聚合物類如聚乙二醇(PEG)；(例如由NipponOilsandFatsCo.生產(chǎn)的PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、以及PEG20000)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；(例如BASF的PVPK30)，糖醇類如D-山梨糖醇、木糖醇、以及類似物，糖類如蔗糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、以及類似物，表面活性劑類如聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO；例如由BASF生產(chǎn)的RH40，由NikkoChemicalsCo.生產(chǎn)的HCO-40和HCO-60)，聚氧乙烯-聚氧丙稀乙二醇(例如由AsahiDenkaKogyoK.K.生產(chǎn)的F68)，聚氧乙烯-山梨糖醇的高分子脂肪酸酯(例如由KantoKagakuK.K.生產(chǎn)的80)、以及類似物；鹽類如氯化鈉、氯化鎂、以及類似物；，有機(jī)酸類如檸檬酸、酒石酸、以及類似物；氨基酸類如甘氨酸、β-丙氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、以及類似物；以及氨基糖類如葡甲胺。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性基底物是PEG6000、PVP、D-山梨糖醇、以及它們的混合物。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該控制釋放骨架劑型包括至少一種崩解劑。在骨架劑型中使用的崩解劑的非限制性實(shí)例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、甲基丙烯酸DVB、交聯(lián)的PVP、微晶纖維素、波拉克林鉀、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該崩解劑選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如CL)、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOLTM)、淀粉或淀粉的衍生物類如淀粉乙醇酸鈉(例如)、或與淀粉的組合(例如PRIMOJELTM)、可膨脹的離子交換樹脂如AMBERLITETMIRP88、甲醛-酪蛋白(例如ESMASPRENGTM)、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該崩解劑是淀粉乙醇酸鈉。在某些實(shí)施方案中該崩解劑可以按該骨架總重量的重量計(jì)以從大約0％至大約20％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。本發(fā)明的控制釋放骨架可以進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑如造粒輔助物或造粒劑、著色劑、香味劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗粘著劑、助流劑、以及在藥物組合物中常規(guī)使用的類似賦形劑。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中(包含被配制到骨架中的水可膨脹的聚合物中)，安非他酮?dú)滗逅猁}從骨架中的釋放動(dòng)力學(xué)取決于聚合物在移動(dòng)的橡膠樣/玻璃狀前端膨脹的速率的相對(duì)幅度以及在已膨脹的聚合物/溶出介質(zhì)前部上聚合物侵蝕的速率。安非他酮?dú)滗逅猁}從骨架中釋放的釋放動(dòng)力學(xué)通過以下方程式來近似Mt/MT＝ktn其中t是時(shí)間，Mt是在時(shí)間t下已釋放的藥劑的量，MT是包含在骨架中的藥劑的總量，k是常數(shù)，并且n是釋放動(dòng)力學(xué)指數(shù)。只要n保持接近常數(shù)，這個(gè)等式就有效。當(dāng)n等于1時(shí)，該藥劑從骨架中的釋放具有零級(jí)動(dòng)力學(xué)。然后，所釋放的藥劑的量就直接與時(shí)間成比例。當(dāng)選作賦形劑的聚合物的膨脹過程是控制藥物釋放的主要過程時(shí)(與膨脹的聚合物的侵蝕相比)，就會(huì)得到非零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。通常，這些釋放動(dòng)力學(xué)表示成接近0.5的n值，導(dǎo)致平方根Fickian型的釋放動(dòng)力學(xué)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，選擇聚合物用于包含在配制品中以達(dá)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)。骨架的釋放動(dòng)力學(xué)也可以由藥劑其本身來表示。高度可溶的藥物(例如安非他酮)可往往比具有低溶解度的藥物釋放地更快。當(dāng)藥物具有高溶解度時(shí)，聚合物的膨脹和侵蝕很快發(fā)生以維持零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。若膨脹和侵蝕發(fā)生過慢，則該聚合物的膨脹過程是控制藥物釋放的主要過程(因?yàn)樗幬镌诰酆衔锴治g之前會(huì)從膨脹的聚合物中擴(kuò)散)。在這種情況下，可以產(chǎn)生非零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。所以，給予高度可溶的藥物要求一種相對(duì)快速地膨脹和侵蝕的賦形劑。使用這種材料來持續(xù)24小時(shí)生產(chǎn)骨架可要求一種較骨架。為了克服這個(gè)困難，可以使用中間有洞的油炸圈餅形骨架，該骨架具有較部快速地膨脹和侵蝕的聚合物。具有這種骨架，該骨架的表面面積隨著骨架的侵蝕而增加。在該骨架變小時(shí)，這使更多的聚合物暴露，從而使更多的聚合物膨脹并且侵蝕。這類骨架也可以與高度可溶的藥物一起使用以維持零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。在本發(fā)明的至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，可以通過控制暴露的侵蝕的骨架劑型的表面面積來達(dá)到零級(jí)藥物釋放動(dòng)力學(xué)。當(dāng)水被允許擴(kuò)散至聚合物骨架組合物中時(shí)，在釋放速率被每個(gè)時(shí)間單位恒定表面面積的侵蝕所支配或控制時(shí)獲得零級(jí)釋放。為了確保該聚合物骨架組合物的侵蝕是優(yōu)越的釋放機(jī)制，有幫助的是提供一種聚合物骨架組合物，該聚合物骨架組合物具有以下特性確保水進(jìn)入聚合物骨架組合物中的擴(kuò)散速率基本上對(duì)應(yīng)于該聚合物骨架組合物進(jìn)入水性介質(zhì)中的溶出速率。因此，通過調(diào)整聚合物骨架組合物中多種成分的本質(zhì)和量值可以達(dá)到一個(gè)零級(jí)釋放機(jī)制。用以下方式對(duì)所采用的組合物進(jìn)行包被至少一個(gè)表面暴露到水性介質(zhì)中并且這個(gè)表面在侵蝕過程中具有一個(gè)基本上恒定的或受控的表面面積。在此情況下，受控的表面面積區(qū)域涉及一個(gè)預(yù)定的表面面積，該面積典型地從單位劑量體系的包衣的形狀中進(jìn)行預(yù)測(cè)。它可具有一個(gè)簡(jiǎn)單均勻的圓柱形或者該圓柱形形式可以具有一個(gè)或多個(gè)楔形端以減少(或增加)最初的釋放時(shí)間。因此，這些實(shí)施方案提供了由一種藥物組合物的至少一個(gè)表面的侵蝕來控制安非他酮鹽釋放進(jìn)入一種水性介質(zhì)中的方法，該藥物組合物包含(i)一種骨架組合物，包含(a)一種聚合物或多種聚合物的混合物，(b)一種安非他酮?dú)滗逅猁}以及，可任選地，(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；以及(ii)一層包衣，該包衣在所述骨架的一個(gè)表面上暴露至少一個(gè)開口，該包衣包括(a)一種第一纖維素衍生物，它具有熱塑特性并且它在該組合物將要使用的水性介質(zhì)中基本上是不溶的，以及以下各項(xiàng)中的至少一種(b)一種第二纖維素衍生物，它在水中是可溶的或可分散的，(c)可任選的一種增塑劑，或(d)一種填充劑，該方法包括按照以下方式調(diào)整這些組成該骨架組合物的成分的濃度和/或本質(zhì)，使得在經(jīng)受體外溶出測(cè)試時(shí)水性介質(zhì)進(jìn)入骨架組合物的擴(kuò)散速率對(duì)應(yīng)于骨架組合物的溶出速率的100％±30％，例如像100％±25％、100％±20％、100％±15％、或100％±10％、或100％，以獲得至少約60％w/w，例如像至少約65％w/w、至少約70％w/w、至少約75％w/w、至少約80％w/w、至少約85％w/w、至少約90％w/w、至少約95％w/w、或至少約97％w/w至約98％w/w的安非他酮?dú)滗逅猁}從該藥物組合物中的零級(jí)釋放。在本發(fā)明的至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，零級(jí)藥物釋放是通過使用以下物質(zhì)而達(dá)到的(a)一個(gè)沉積物片芯(deposit-core)，包括該安非他酮?dú)滗逅猁}并且具有限定的幾何形式，(b)一個(gè)涂覆至所述沉積物片芯上的支持平臺(tái)，并且其特征在于該沉積物片芯包括與該安非他酮?dú)滗逅猁}相混合的一種高分子材料(該高分子材料與水或水性液體接觸就具有高膨脹度)、一種可膠凝的高分子材料，所述高分子材料可由單個(gè)的具有膨脹和凝膠特性的高分子材料替換，以及其他能夠提供具有針對(duì)其壓制和其攝入水所適宜的特征的混合物的輔助劑，所述支持平臺(tái)包括一種不溶于水性液體的高分子材料并且所述平臺(tái)部分包被著所述沉積物片芯。根據(jù)該估計(jì)劑型的某些實(shí)施方案的體系的這些以及此外的特征和優(yōu)點(diǎn)通過非限制性的實(shí)例從以下給出的本發(fā)明的實(shí)施方案的說明中會(huì)更加明顯。該沉積物片芯通?？梢酝ㄟ^將包含該安非他酮?dú)滗逅猁}的混合物壓制至從大約1000kg/cm2至4000kg/cm2的壓力(包括其間全部的值以及范圍)而獲得，以便由此假定出一個(gè)限定的幾何形式。具有高膨脹度的高分子材料通?？梢允墙宦?lián)的不溶性聚合物，而可膠凝的高分子材料是可溶性的，并且可以控制水的攝入。該包衣平臺(tái)包括一種不溶于水的并且可選地不溶于生物可降解的生物液體中的高分子材料，并且能夠維持它的不滲透性特點(diǎn)，至少直到包含在該沉積物片芯中的安非他酮?dú)滗逅猁}完全轉(zhuǎn)移。將它涂覆到所選擇的外部沉積物片芯表面的部分上以便適宜地直接并定量地調(diào)節(jié)該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放。在此方面，由于支持平臺(tái)對(duì)水是不通透的，在某些實(shí)施方案中，該沉積物片芯的高分子材料僅能膨脹，這是因?yàn)槌练e物的部分沒有用平臺(tái)進(jìn)行包被。通過將預(yù)先選擇的高分子材料壓制到該沉積物片芯上、通過將該沉積物片芯浸沒在處于正常有機(jī)溶劑中的所述高分子材料的溶液中、或通過噴灑所述溶液可以獲得支持平臺(tái)。不能用于制備支持平臺(tái)的高分子材料可以選自包含以下物質(zhì)的類別丙烯酸酯類、纖維素類以及它們的衍生物如乙基纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚乙烯類以及甲基丙烯酸酯類以及丙烯酸的共聚物類、聚乙烯醇類、以及它們的混合物。此平臺(tái)可具有從大約2mm(例如，若通過壓制進(jìn)行涂覆)至大約10微米(例如，若通過噴灑或浸入進(jìn)行涂覆)的厚度(包括其間所有的值以及范圍)，并且包括從大約10％至大約90％的體系的總面積(包括其間所有的值以及范圍)?？刂圃摪卜撬?dú)滗逅猁}的釋放的因素是由包含在沉積物片芯中的可膨脹的高分子材料與水性液體相接觸所形成的膨脹力量的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。在此方面，活化、實(shí)施并調(diào)節(jié)安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放的能量可以由沉積物片芯當(dāng)其逐漸與水或生物液體相接觸時(shí)在沉積物片芯中形成的膨脹力量來確定。所述力量具有以下強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，該強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間可以與在配制該沉積物中所使用的高分子材料的類型和數(shù)量有關(guān)而變化，并且它位于具有一個(gè)最大值和一個(gè)最小值的限制之間，該最大值在主要包含可膨脹的聚合物的沉積物的情況下發(fā)生，而該最小值在主要包含可膠凝的聚合物的沉積物的情況下發(fā)生。就形成該沉積物片芯的混合物而言，所述可膨脹的聚合物可以按重量計(jì)以從大約5％至大約80％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在，而所述可膠凝的聚合物以按重量計(jì)從大約10％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。另一個(gè)控制因素是支持平臺(tái)的幾何形狀，它限制沉積物的膨脹并且引導(dǎo)材料從其中的發(fā)出。在這些實(shí)施方案的范圍內(nèi)，可能的是構(gòu)思出許多針對(duì)氫溴酸安非他酮的控制釋放的體系，它們的運(yùn)行基于膨脹力并且它們與所使用的支持平臺(tái)的類型彼此不同。在設(shè)計(jì)成達(dá)到安非他酮?dú)滗逅猁}的零級(jí)釋放的本發(fā)明的至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，藥物從一種控制釋放骨架中釋放的動(dòng)力學(xué)是由具有不同膨脹特點(diǎn)的不同聚合物的組合來支配的。更具體地說，該安非他酮?dú)滗逅猁}首先與一個(gè)膨脹性較差的聚合物(如膠質(zhì))進(jìn)行?；蚍庋b至其中以形成顆粒。將這種顆粒安置在一種可以更膨脹的、可侵蝕的聚合物的骨架中。該可更加膨脹的可侵蝕的聚合物具有一個(gè)的擴(kuò)散速率系數(shù)，該擴(kuò)散速率系數(shù)比膨脹性相對(duì)更差的聚合物的擴(kuò)散速率系數(shù)更大。在整個(gè)藥物釋放期間進(jìn)行平均，對(duì)于該可更膨脹的聚合物的擴(kuò)散速率比對(duì)于該可欠膨脹的聚合物的擴(kuò)散速率更大。正是在第一與第二聚合物之間的擴(kuò)散速率方面的普遍差異控制了藥物釋放的速率并且允許該體系在整個(gè)藥物釋放時(shí)期接近零級(jí)藥物遞送。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，果膠和HPMC作為膨脹性較好的聚合物以從大約2∶7至大約4∶5的比率(包括其間全部的值以及范圍)而存在，并且明膠作為膨脹性較差的聚合物而存在。在本發(fā)明的至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，在此提供了一種控制釋放骨架組合物，該控制釋放骨架組合物結(jié)合至一種均勻骨架中的氫溴酸安非他酮，該均勻骨架包括有效量的具有相反的可濕性特征的至少兩種聚合物，其中選擇至少一種聚合物，該聚合物展示出更強(qiáng)的趨向疏水性的趨勢(shì)，而選擇另一種或其他聚合物，這種活這些聚合物展示出更強(qiáng)的趨向親水性的趨勢(shì)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，展示出更強(qiáng)的趨向疏水性趨勢(shì)的聚合物是乙基纖維素(EC)，而展示出更強(qiáng)的趨向親水性趨勢(shì)的聚合物是羥乙基纖維素(HEC)和/或羥丙基纖維素(HPMC)。本發(fā)明的組合物和裝置可以提供為一種骨架，并且可以任選地裝入涂覆材料中，該涂覆材料防止與經(jīng)口攝入的藥物相關(guān)的破裂和/或食物效應(yīng)并賦予了胃腸道“秘密”特征。與至少一個(gè)實(shí)施方案相一致的是用于制備針對(duì)該安非他酮?dú)滗逅猁}的控制釋放的裝置的方法，該方法包括將氫溴酸安非他酮與按重量計(jì)從大約5％至大約25％的親水性聚合物(包括其間全部的值以及范圍)，以及按重量計(jì)從大約1％至大約25％的疏水性聚合物(包括其間全部的值以及范圍)摻混，加入適宜的藥物賦形劑、表面活性劑和潤滑劑，用溶劑(如異丙醇)將混合物?；?，將該造粒混合物干燥，研磨經(jīng)干燥的混合物，加入按重量計(jì)從5％至70％的乙基纖維素(包括其間全部的值以及范圍)，加入一種潤滑劑以及可任選的一種助流劑并且將這些顆粒壓制成為骨架。這些骨架被可任選地裝入一種胃腸道套中或一種藥學(xué)上可接受的膜包衣中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種可膨脹的骨架劑型，在該劑型中該安非他酮?dú)滗逅猁}被分散在一種聚合物骨架中，該骨架是水可膨脹的而不僅僅是親水性的，該骨架具有實(shí)質(zhì)上比其膨脹速率更慢的侵蝕速率，并且該骨架主要通過擴(kuò)散釋放安非他酮?dú)滗逅猁}。安非他酮?dú)滗逅猁}擴(kuò)散出可膨脹的骨架的速率可以通過增加該藥物的粒徑、通過在骨架中使用的聚合物的選擇、和/或通過該聚合物的分子量的選擇而被減慢。該可膨脹的骨架是由一旦攝入就膨脹的相對(duì)高的分子量的聚合物所組成。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該可膨脹的骨架當(dāng)攝入時(shí)膨脹至至少兩倍于其未膨脹的體積，并且在進(jìn)食模式(fedmode)的過程中促進(jìn)胃滯留。一旦膨脹，該可膨脹的骨架也可以在一個(gè)延長的時(shí)間段內(nèi)從玻璃狀的聚合物轉(zhuǎn)化為一種在稠度方面似橡膠的聚合物，或從晶體聚合物轉(zhuǎn)化為橡膠狀聚合物的。然后，通過溶液擴(kuò)散的過程，該滲透的液體以一種逐漸并延長的方式造成了安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放，即該安非他酮?dú)滗逅猁}在滲透的液體中溶出并且已溶出的安非他酮?dú)滗逅猁}反過來從可膨脹的骨架中擴(kuò)散出來。在給藥之前，該可膨脹的骨架其本身是固體，一旦給藥，該可膨脹的骨架在胃液中仍然是不溶的(即不被侵蝕)持續(xù)一段時(shí)間，在進(jìn)食模型過程中這段時(shí)間足以允許該安非他酮?dú)滗逅猁}的大部分通過溶液擴(kuò)散的過程而被釋放。所以，在安非他酮?dú)滗逅猁}從可膨脹的骨架中釋放的限速因素是安非他酮?dú)滗逅猁}從可膨脹骨架中的控制擴(kuò)散而不是該可膨脹的估計(jì)的侵蝕、溶出或化學(xué)分解。這樣，該聚合物骨架的膨脹可以達(dá)到至少以下的目的(i)使該骨架足夠大以便在進(jìn)食模型過程中造成胃內(nèi)的滯留；(ii)將該藥物的釋放局限在胃和小腸，這樣該藥物將具有其全部效果而沒有結(jié)腸的降解、失活或生物利用率的損失；(iii)延緩藥物的擴(kuò)散速率足夠長以便提供多小時(shí)的，藥物進(jìn)入胃內(nèi)的控制遞送。在該可膨脹的骨架中該安非他酮?dú)滗逅猁}可以按該骨架的重量計(jì)從大約0.1％至大約99％而(包括其間全部的值和范圍)的有效量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，在可膨脹的骨架中氫溴酸安非他酮按該可膨脹骨架的重量計(jì)從大約0.1％至大約90％的量而存在，在其他實(shí)施方案中從大約5％至大約90％，而在又其他實(shí)施方案中從大約10％至大約80％，并且在另又其他實(shí)施方案中從大約25％至大約80％。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案，形成可膨脹骨架的水可膨脹的聚合物可以是任何無毒的聚合物，該聚合物當(dāng)吸收水時(shí)以大小上不受限制的方式膨脹，并且該聚合物提供了安非他酮?dú)滗逅猁}的改良釋放。適宜在可膨脹的骨架中使用的聚合物的非限制性實(shí)例包括纖維素聚合物類以及它們的衍生物，例如像羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、以及微晶纖維素、多糖類以及它們的衍生物、聚氧化烯烴類、聚乙二醇類、甲殼糖、聚(乙烯醇)、黃原膠、馬來酸酐共聚物類、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉以及基于淀粉的聚合物類、聚(2-乙基-2-唑啉)、聚(乙烯亞胺)、聚氨酯水凝膠類、以及交聯(lián)的聚丙烯酸類以及它們的衍生物，以及它們的混合物。其他實(shí)例包括在前一句中列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具體實(shí)例包括和它們是聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物。如在關(guān)于本發(fā)明的可膨脹骨架的實(shí)施方案的這部分中所使用的術(shù)語“纖維素”和“纖維素的”可以表示脫水葡萄糖的直鏈聚合物。纖維素的聚合物的非限制性實(shí)例包括烷基取代的纖維素的聚合物，該聚合物最后以一種可預(yù)測(cè)的延遲方式在胃腸(GI)道中溶出。在某些實(shí)施方案中，這些烷基取代的纖維素衍生物是那些各自用1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)取代的衍生物。非限制性的實(shí)例包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、以及它們的混合物。就它們的粘度而言，一類烷基取代的纖維素包括那些在20℃下作為2％水溶液其粘度在大約100至大約110,000厘泊的范圍內(nèi)的纖維素。另一類包括在20℃下作為1％水溶液其粘度在大約1,000至大約4,000厘泊的范圍內(nèi)的那些。在某些實(shí)施方案中，這些烷基取代的纖維素是羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該羥乙基纖維素是250HXNF?？梢栽诳膳蛎浌羌艿哪承?shí)施方案中使用的聚氧化烯烴類包括具有以上所說明的針對(duì)烷基取代的纖維素聚合物的特性的那些。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該聚氧化烯烴是聚(氧化乙烯)，在此使用該術(shù)語以代表未取代的氧化烯烴的直鏈聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些聚(氧化乙烯)聚合物具有大約4,000,000以及更高的分子量。例如，在某些實(shí)施方案中，這些聚(氧化乙烯)聚合物具有在大約4,500,000至大約10,000,000的范圍內(nèi)的分子量(包括其間全部的值以及范圍)，而在其他實(shí)施方案中具有在大約5,000,000至大約8,000,000范圍內(nèi)的分子量。在某些實(shí)施方案中，這些聚(氧化乙烯)是具有平均重量的分子量在大約1×105至大約1×107的范圍內(nèi)的那些，而在其他實(shí)施方案中在大約9×105至大約8×106的范圍內(nèi)。這些聚(氧化乙烯)其特征經(jīng)常是它們?cè)谌芤褐械恼扯?。例如，在某些?shí)施方案中，這些聚(氧化乙烯)在20℃下針對(duì)2％水溶液中具有大約50至大約2,000,000厘泊的粘度范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該聚(氧化乙烯)是一種或多種的NF、WSR等級(jí)凝結(jié)劑、分子量為5,000,000，以及WSR303等級(jí)、分子量為7,000,000。它們的混合物是可操作的。多糖膠質(zhì)，自然的以及改良的(半-合成的)，都可以在本發(fā)明的可膨脹骨架的實(shí)施方案中使用。非限制性的實(shí)例包括葡聚糖、黃原膠、胞外多糖膠、文萊膠、鼠李糖膠(rhamsangum)、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該多糖膠質(zhì)是黃原膠。可以在本發(fā)明的可膨脹骨架中使用的交聯(lián)的聚丙烯酸類包括那些其特性與以上所說明的針對(duì)烷基取代的纖維素和聚氧化烯烴聚合物類相同的交聯(lián)的聚丙烯酸。在某些實(shí)施方案中，這些交聯(lián)的聚丙烯酸是在25℃下針對(duì)1％水溶液中具有粘度在從大約4,000至大約40,000厘泊的范圍內(nèi)的那些。適宜的交聯(lián)的聚丙烯酸類的非限制性實(shí)例包括NF等級(jí)971P、974P、以及934P。適宜的交聯(lián)的聚丙烯酸類的其他實(shí)例包括被稱為WATER的聚合物，這些聚合物是淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物。這些聚合物的親水性和水可膨脹性可導(dǎo)致含有藥物的可膨脹骨架由于水的進(jìn)入在胃腔中發(fā)生大小膨脹，以便當(dāng)在攝入模式過程中引入時(shí)達(dá)到能夠保留在胃中的大小。這些特質(zhì)也造成這些可膨脹骨架變得光滑，這提供了對(duì)蠕動(dòng)的抵抗并進(jìn)一步促進(jìn)其在胃中的滯留。藥物從可膨脹骨架中的釋放速率主要取決于水吸收的速率以及藥物溶出并從已膨脹的聚合物中擴(kuò)散的速率，而這些又依次與可膨脹骨架中的藥物濃度有關(guān)。同樣，因?yàn)檫@些聚合物在胃液中溶出非常緩慢，所以該可膨脹骨架在至少相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)(例如在很多情況下至少是給藥期間的90％，并且在某些實(shí)施方案中超過100％)維持其物理完整性，。然后，這些粒子會(huì)緩慢溶出或分解。不可能發(fā)生完全溶出或分解，直到在預(yù)期的給藥時(shí)間停止之后大約24小時(shí)或更長時(shí)間，盡管在大多數(shù)情況下完全溶出或分解會(huì)發(fā)生在給藥期間之后的大約10至大約24小時(shí)之內(nèi)。相對(duì)于藥物的聚合物的量可以發(fā)生變化，取決于所希望的藥物釋放速率以及該聚合物、其分子量、以及在配制品中可能存在的賦形劑。在攝入(或者浸入胃液中)之后1小時(shí)，聚合物的量會(huì)典型地足以在可膨脹骨架中滯留該藥物的至少大約40％。在某些實(shí)施方案中，聚合物的量是使得在攝入1小時(shí)之后至少大約50％的藥物滯留在骨架中；在其他實(shí)施方案中至少大約60％，而在又其他實(shí)施方案中在攝入1小時(shí)之后至少大約80％的藥物仍然在該可膨脹的骨架中。在某些實(shí)施方案中，該藥物在大約10小時(shí)內(nèi)會(huì)基本上從該可膨脹的骨架中全部釋放；而在其他實(shí)施方案中，在攝入后大約8小時(shí)內(nèi)，并且該聚合物骨架會(huì)基本上仍然是完整的，直至藥物全部都釋放。在其他實(shí)施方案中，聚合物的量將使得在大約2小時(shí)之后不超過大約40％被釋放；在大約4小時(shí)之后從大約40％至大約75％被釋放；在大約8小時(shí)之后至少約75％被釋放；并且在大約16小時(shí)之后至少約85％被釋放。在此使用術(shù)語“基本上完整”是指一種聚合物骨架，其中該聚合物部分基本上保留了其大小和形狀，沒有由于逐漸溶解在胃酸中或由于破裂成碎片或小顆粒而劣化。在其他的示例性的實(shí)施方案中，在大約2小時(shí)之后該可膨脹的估計(jì)會(huì)釋放不超過大約40％的氫溴酸安非他酮，在大約4小時(shí)之后從大約40％至大約75％，在大約8小時(shí)之后至少約75％，并且在大約16小時(shí)之后至少約85％。這些可膨脹骨架的水可膨脹的聚合物可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。與某些組合的組分當(dāng)逐個(gè)進(jìn)行使用時(shí)相比，這些組合經(jīng)常會(huì)獲得藥物的更加受到控制的釋放。實(shí)例包括基于纖維素的聚合物與膠質(zhì)類的聯(lián)合使用，如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素與黃原膠的聯(lián)合使用。另一個(gè)實(shí)例是聚(氧化乙烯)與黃原膠的聯(lián)合使用?？梢栽诤軐挼乃幬镓?fù)載和聚合物水平的范圍內(nèi)達(dá)到本發(fā)明的某些實(shí)施方案的益處，其中藥物與聚合物的重量比通常在從大約0.01∶99.99至大約80∶20的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，這些藥物負(fù)載(以藥物相對(duì)于藥物和聚合物總量的重量百分?jǐn)?shù)來表達(dá))是在大約15％至大約80％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍；在其他實(shí)施方案中在大約30％至大約80％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍；而在又其他實(shí)施方案中在大約30％至大約70％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物負(fù)載是在大約0.01％至大約80％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍，而在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中從大約15％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，氫溴酸安非他酮與可膨脹骨架中的聚合物的重量比是從大約15∶85至大約80∶20，包括其間全部的值以及范圍。本發(fā)明的這些可膨脹骨架的配制品可假定微粒、片劑或保持在膠囊中微粒的形式。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該配制品包括加固成包裝塊的微粒用于攝入，即使該包裝塊在攝入之后會(huì)分成單個(gè)的顆粒?？梢园凑者@種方式使用常規(guī)方法用于加固這些微粒。例如，可將這些微粒放置在本領(lǐng)域內(nèi)被稱為“硬填充”膠囊和“軟彈性”膠囊的明膠膠囊中。這些膠囊的組分和填充它們的步驟在藥物配置品和制造方面的普通技術(shù)人員中是熟知的。該封裝材料應(yīng)當(dāng)是高度可溶的，這樣在攝入膠囊之后這些顆粒被釋放并且在胃中快速分散。在本發(fā)明中的可膨脹骨架的某些實(shí)施方案中，該配制品包含額外量的安非他酮?dú)滗逅猁}或作為快速溶出的包衣被涂覆在該微?；蚱瑒┑耐鈧?cè)的其他藥物。這種包衣是指“負(fù)荷劑量”并且將其包含用于當(dāng)攝入配制品時(shí)立即釋放到受體的血流中而不用首先經(jīng)過配制品中藥物的殘余物在被釋放之前必須經(jīng)過的擴(kuò)散過程。該“負(fù)荷劑量”可以足夠高以便快速提高藥物的血藥濃度，但又不足夠高以便產(chǎn)生瞬間的過度劑量，該瞬間的過度劑量是不根據(jù)本發(fā)明所配置的立即釋放劑型的特征。在本發(fā)明的可膨脹骨架的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是0尺寸的明膠膠囊，該膠囊包含兩個(gè)或三個(gè)經(jīng)藥物浸漬的聚合物的小丸。對(duì)于兩個(gè)小丸的膠囊，這些小丸是圓柱形的、直徑為大約6.6mm或大約6.7mm(或者更通常，直徑為從大約6.5mm至大約7mm，包括其間全部的值以及范圍)并且長度為大約9.5mm或大約10.25mm(或者更通常，長度為從大約9mm至大約12mm，包括其間全部的值以及范圍)。對(duì)于三個(gè)小丸的膠囊，這些小丸仍為圓柱形，直徑為大約6.6mm而長度為大約7mm。對(duì)于具有兩個(gè)小丸裝的00大小的明膠膠囊，這些小丸是圓柱形的，直徑為大約7.5mm而長度為大約11.25mm。對(duì)于具有三個(gè)小丸的00大小的明膠膠囊，這些小丸是圓柱形的，直徑為大約7.5mm而長度為大約7.5mm。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該劑型是一個(gè)單一的、長形的片劑，具有的尺寸是長度為大約18mm至大約22mm(包括其間全部的值以及范圍)、寬度為大約從6.5mm至大約10mm(包括其間全部的值以及范圍)，而高度為大約5mm至大約7.5mm(包括其間全部的值以及范圍)。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該劑型是一個(gè)單一的、長形的片劑，具有的尺寸是長度為大約18mm至大約22mm(包括其間全部的值以及范圍)、寬度為大約從6.5mm至大約7.8mm(包括其間全部的值以及范圍)，而高度為大約6.2mm至大約7.5mm(包括其間全部的值以及范圍)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些尺寸是長度為大約20mm、寬度為大約6.7mm、而高度為大約6.4mm。這些僅僅是實(shí)例；這些形狀和尺寸是可以進(jìn)行相當(dāng)大變化的。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得包含氫溴酸安非他酮的骨架。某些實(shí)施方案的顆粒藥物/聚合物混合物或經(jīng)藥物浸漬的可膨脹聚合物骨架可以通過對(duì)藥物配制品的化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員明顯的常規(guī)混和、粉碎、以及制造技術(shù)來制備。此類技術(shù)的實(shí)例包括(1)直接壓制，使用適當(dāng)?shù)臎_頭和沖模，如來自美國ElizabethCarbideDieCompany，Inc.，McKeesport，Pa.可供使用的那些；該這些沖頭和沖模與一種適宜的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(如Elizabeth-Hata單邊Hata自動(dòng)壓片機(jī)，具有15、18、或22個(gè)位置，并且來自Elizabeth-HataInternational，Inc.，NorthHuntington，Pa.USA可供使用；(2)注入模制或壓制模制，使用與一個(gè)壓制單元相適應(yīng)的適宜模具，如來自從CincinnatiMilacron，PlasticsMachineryDivision，Batavia，Ohio，USA可供使用的那些；(3)造粒之后跟隨壓制；以及(4)以糊狀的形式擠出，進(jìn)入模具中或至擠出機(jī)中以切成一定的長度。關(guān)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的可膨脹骨架，當(dāng)用直接壓制法制得微粒時(shí)，在某些實(shí)施方案中潤滑劑的加入是有用的，以促進(jìn)粉末流動(dòng)并阻止當(dāng)壓力減輕時(shí)阻止微粒的帽化(一部分粒子被折斷)是有利的并且有時(shí)是重要的。適宜的潤滑劑的非限制實(shí)例包括硬脂酸鎂(在粉末混合中，以按重量計(jì)從大約0.25％至大約3％(包括其間全部的值以及范圍)的濃度，而在某些實(shí)施方案中按重量計(jì)小于約1％)，以及氫化植物油(在某些實(shí)施方案中，氫化的以及精煉的硬脂酸甘油三酯和棕櫚酸甘油三酯以按重量計(jì)從大約1％至大約5％，包括其間全部的值以及范圍，例如在至少一個(gè)實(shí)施方案中按重量計(jì)在大約2％)?？梢约尤腩~外的賦形劑以增強(qiáng)粉末的流動(dòng)性并減少粘附。當(dāng)給予至處于消化階段(也指餐后或“進(jìn)食”模式)的受試者時(shí)，本發(fā)明的可膨脹骨架的某些實(shí)施方案可以發(fā)現(xiàn)用途。該餐后模式通過它們的不同類型的胃十二指腸運(yùn)動(dòng)活性與該消化間期(或“禁食”)模式相區(qū)別，這種胃十二指腸運(yùn)動(dòng)活性確定了胃內(nèi)含物的胃滯留或胃內(nèi)通過時(shí)間。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放骨架可以由本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法來制造。制造控制釋放骨架的方法的一個(gè)實(shí)例是將含有安非他酮鹽、一種或多種疏水性聚合物、一種或多種親水性聚合物、以及可任選的一種粘合劑、增塑劑、以及如以上所說明的其他的一種或多種賦形劑的混和物的熔體擠出。制造控制釋放骨架的方法的其他實(shí)例包括濕法造粒、干法造粒(例如預(yù)壓片、滾筒壓實(shí)法)、直接壓制、熔化造粒、以及旋轉(zhuǎn)造粒。此外，可壓制或置于膠囊中的控制釋放顆粒可以通過將安非他酮?dú)滗逅猁}與一種疏水性易熔的成分和/或一種稀釋劑，任選地與一種釋放改良劑(包括溶于水的易熔材料或顆?？扇艿幕虿蝗艿挠袡C(jī)或無機(jī)材料的相結(jié)合而生產(chǎn)。潛在的疏水性易熔組分的實(shí)例包括疏水材料如自然的或合成的蠟類或油類(例如，氫化植物油、氫化蓖麻油、微晶蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、以及單硬脂酸甘油酯)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該疏水性易熔成分具有從大約35℃至大約140℃的熔點(diǎn)，包括其間全部的值以及范圍。釋放改良劑的實(shí)例包括聚乙二醇和顆粒材料如磷酸二鈣和乳糖。在某些實(shí)施方案中，通過以下方法可生產(chǎn)控制釋放骨架在生成團(tuán)聚物(aglomerate)的混合條件下機(jī)械性操作安非他酮?dú)滗逅猁}、一種疏水性易熔成分、以及可任選的一種釋放成分，該釋放成分包括一種水溶性易熔材料或一種微?？扇芙獾幕虿蝗芙獾挠袡C(jī)或無機(jī)材料，將這些團(tuán)聚物破碎以生成具有所希望的釋放特性的控制釋放種子；并且可任選地加入更多載體或稀釋劑，并重復(fù)這些混合步驟直至獲得具有所希望的釋放特性的控制釋放種子。這些顆粒也可以進(jìn)行大小分離(例如通過過篩并封裝至膠囊中或壓制成骨架)。在以上方法中使用的疏水性易熔材料的量可以按重量計(jì)在從大約10％至大約90％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。用于在可此類方法中的混合器是已知的，并且包括具有不銹鋼內(nèi)部的常規(guī)性高速混合器。例如，可以處理混合物直至實(shí)現(xiàn)大約40℃或者更高的床溫，并且該混合物達(dá)到一種粘合性粒狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括所希望的顆粒尺寸。值得注意的是，如果該混合物含有團(tuán)聚物，可以使用常規(guī)方法將它們破碎以產(chǎn)生具有所希望的尺寸的粉末與顆粒的混合物，該混合物可以使用一個(gè)篩子、濾網(wǎng)或具有適當(dāng)尺寸的篩目進(jìn)行尺寸分離。這種材料可以返回至高速混合器中，并且如所希望進(jìn)一步處理直至這些疏水性易熔材料開始軟化/熔化，并且可任選地加入額外的疏水性材料，并且繼續(xù)混合直至獲得具有所希望的尺寸范圍的顆粒。又進(jìn)一步，可以通過如本領(lǐng)域內(nèi)已知的熔化處理生產(chǎn)含有安非他酮?dú)滗逅猁}的顆粒，并且將其結(jié)合到膠囊中或者壓制成骨架。這些顆?？梢耘c一種或多種賦形劑聯(lián)合使用，這種或這些賦形劑如稀釋劑、潤滑劑、結(jié)合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑、水溶性材料、著色劑、以及類似物。另外，這些控制釋放骨架能夠可任選地用一種或多種功能性的或無功能的包衣，使用熟知的包衣方法進(jìn)行包被。包衣的實(shí)例可包括在此說明的XL控制釋放包衣以及EA骨架包衣，它們可以進(jìn)一步控制安非他酮?dú)滗逅猁}和/或其他藥物的釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些控制釋放骨架各自可以用至少一種掩味包衣進(jìn)行包被。該掩味包衣可以掩蔽骨架中安非他酮?dú)滗逅猁}的味道。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣配制物含有多聚物成分?？紤]了符合本發(fā)明目的的其他賦形劑也可以在該掩味包衣中使用。在該骨架劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣包含一種聚合物如乙基纖維素，該聚合物可以用作一種在使用之前溶解于有機(jī)溶劑中的干聚合物(如)，或用作一個(gè)水分散體。乙基纖維素的一個(gè)可商購的水分散體是可以通過將該乙基纖維素溶解在一種水不混溶的有機(jī)溶劑中，并接著在一種表面活性劑和一種穩(wěn)定劑的存在下在水中將其乳化而得以制備。在均化以產(chǎn)生亞微米的小滴之后，該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)以形成一種假膠乳。在制造期過程中，該增塑劑沒有結(jié)合至該假膠乳中。因此，在用其作為包衣時(shí)，在使用之前將Aquacoat與一種適宜的增塑劑密切混合。乙基纖維素的另一個(gè)水分散體作為是可商購的。在制造加工過程中，可以通過將增塑劑結(jié)合至該分散體中來制備這種產(chǎn)品。可以將聚合物、增塑劑(例如癸二酸二丁酯)、以及穩(wěn)定劑(例如油酸)的熱熔融物制備成一種均勻混合物，然后可以用一種堿性溶液稀釋該混合物以獲得一種水分散體，可以將該水分散體直接涂覆在底物上。在該骨架劑型的其他實(shí)施方案中，聚甲基丙烯酸酯的丙烯酸酯聚合物可以用作掩味聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中、該掩味劑是以一種水分散體的形式來使用的丙烯酸樹脂涂漆，如或在此外的實(shí)施方案中，該丙烯酸包衣分別包括兩種丙烯酸樹脂涂漆(分別為RL和RS)的混合物。RL和RS是丙烯酸與甲基丙烯酸酯類的共聚物，具有低含量的季銨基團(tuán)，銨基團(tuán)與剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在RL中是1∶20而在RS中是1∶40。平均分子量是150,000。代號(hào)RL(高滲透)和RS(低滲透)是指這些試劑的滲透特性。RL/RS混合物在水中和在消化液中是不溶解的。然而，從其中形成的包衣在水溶液或消化液中是可膨脹并且可滲透的。某些實(shí)施方案的RL/RS分散體或溶液可以按任何所希望的比率混合在一起，以便最終獲得具有所希望的藥物溶出曲線的掩味包衣。某些實(shí)施方案的控制釋放配制品可以例如，從衍生自100％RL；50％RL與50％RS；以及10％RL與90％RS的延緩包衣中獲得。在該骨架劑型的其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物可以是一種陽離子性質(zhì)的丙烯酸聚合物，該丙烯酸聚合物是基于甲基丙烯酸二甲胺乙酯以及中性的甲基丙烯酸酯類(如E)。本發(fā)明的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可以進(jìn)一步可包括一種基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物，如NE。NE30D涂漆膜在水中和消化液中是不溶解的，但卻是可滲透并且可膨脹的。在該骨架劑型的其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散體(EMM30D)。在該骨架劑型的其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物可以是一種用聚乙烯吡咯酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的聚乙酸乙烯酯，如SR30D?？梢栽谠摴羌軇┬椭惺褂玫钠渌谖毒酆衔锇u丙基纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥乙基纖維素；明膠；明膠/阿拉伯膠；明膠/阿拉伯膠/乙烯基甲基醚馬來酸酐；明膠/阿拉伯膠/乙烯馬來酸酐；羧甲基纖維素；聚乙烯醇；硝酸纖維素；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；蟲膠；蠟以及它們的混合物。該掩味包衣可以從一種或多種有機(jī)或水溶劑溶液或懸浮液中涂敷到這些骨架中。在該骨架劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，可以用于涂覆這些掩味包衣的有機(jī)溶劑包括丙酮，低級(jí)醇如乙醇、異丙醇和醇/水的混合物、氯化烴類、以及類似物中的一種或多種。用于包被具有一種掩味包衣的某些實(shí)施方案的骨架的裝置包括那些在制藥加工中常規(guī)使用的裝置，如流化床包衣裝置。涂覆至這些骨架中的控制釋放包衣可以含有除這些纖維聚合物之外的成分。在掩味包衣中也可使用一種或多種著色劑、香味劑、增甜劑。在這些骨架劑型的一些實(shí)施方案中，成孔物可以包括在掩味包衣中，以便影響安非他酮從骨架中的釋放速率。在其他實(shí)施方案中，成孔物不包括在掩味包衣中。這些成孔物可以為有機(jī)的或無機(jī)的，并且本質(zhì)上可以是顆粒的，并且包括可以在使用的環(huán)境中能夠溶出，從包衣中萃取或?yàn)r濾的材料。在暴露于使用的環(huán)境中的液體時(shí)，這些成孔物能夠例如被溶出，并且形成用周圍液體填充的通道或孔。例如，這些骨架劑型的一些實(shí)施方案中的成孔物可以包括一種或多種水溶性親水性聚合物以改良該配制品的釋放特征?？捎米鞒煽孜锏倪m宜的親水性聚合物的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、纖維素醚類以及這些聚合物的蛋白質(zhì)衍生材料，這些纖維素醚如羥烷基纖維素類、羧烷基纖維素類、以及它們的混合物。還可以使用合成的水溶性聚合物，該聚合物的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖類和多糖類，如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素?？梢栽谠撗谖栋轮惺褂玫某煽孜锏钠渌窍拗菩詫?shí)例包括堿金屬鹽如碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、以及它們的混合物。這些形成孔的固體也可以是在使用環(huán)境中可溶解的聚合物，如CARBOWAXTM和CARBOPOLTM。此外，這些成孔物包含二醇類、多元醇類、多羥基醇類、聚亞烷基二醇類、聚乙二醇類、聚(a-w)烷烯二醇類、以及它們的混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的某些實(shí)施方案的配制品的其他成孔物包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物；樹膠，包括但不限于黃原膠、海藻酸、其他藻酸鹽、膨潤土(benitoniite)、硅酸鎂鋁、瓊脂、瓜耳膠、槐樹豆膠、阿拉伯樹膠、瞑櫨車前草、亞麻籽、秋葵膠質(zhì)、阿拉伯半乳糖、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖、葡聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精、等等；交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；離子交換樹脂，如聚甲基丙烯酸鉀、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐樹膠、生物合成的膠質(zhì)、以及它們的混合物。其他成孔物包括在使用的環(huán)境中制作微孔薄片有用的材料，如聚碳酸酯類，包括碳酸的直鏈聚酯，在這些直鏈聚酯中碳酸根基團(tuán)在聚合物鏈中重復(fù)出現(xiàn)；微孔性材料如雙酚、一種微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺類、微孔性變性腈綸共聚物類、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物類、多孔聚砜類、鹵代聚(亞乙烯)、聚氯醚類、乙縮醛聚合物類、由一種二羧酸或酸酐與一種亞烷基多元醇的酯化反應(yīng)制備的聚酯類、聚(烯化硫)、酚類化合物、聚酯類、不對(duì)稱的多孔聚合物類、交聯(lián)的烯烴聚合物類、親水性微孔性均聚物、具有降低的堆密度的共聚物類或互聚物類，以及其他類似的材料，聚(尿烷)、交聯(lián)的鏈延長的聚(尿烷)、聚(酰亞胺)、聚(苯并咪唑)、火棉膠、再生的蛋白質(zhì)、半固態(tài)交聯(lián)聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它們的混合物。通常，包括在這些骨架劑型的某些實(shí)施方案的掩味包衣中的成孔物的量相對(duì)于聚合物與成孔物的結(jié)合重量是按重量計(jì)從大約0.1％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍。成孔物的百分比當(dāng)它涉及掩味聚合物的干重時(shí)可以對(duì)經(jīng)包被的骨架的藥物釋放特性具有影響。在使用了水溶性成孔物(如羥丙基甲基纖維素)的至少一個(gè)實(shí)施方案中，可以存在從大約10∶1至大約1∶1的掩味聚合物的成孔物的干重比率，包括其間全部的值以及范圍。在某些實(shí)施方案中，該掩味聚合物∶成孔物的干重比率是從大約大約8∶1至大約1.5∶1，包括其間全部的值以及范圍；而在其他實(shí)施方案中從大約6∶1至大約2∶1，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，使用NE30D作為掩味聚合物并使用一種羥丙基甲基纖維素(大概5cps的粘度(在2％水溶液中))如E5、606G作為水溶性成孔物，存在大約為2∶1的掩味聚合物∶成孔物的干重比率。在這些骨架劑型的某些實(shí)施方案的掩味包衣中使用的著色劑包括食物、藥物和化妝品顏料(FD&C)、藥物和化妝品顏料(D&C)或外用藥物和化妝品顏料(Ext.D&C)。這些著色劑是染料、色淀、以及某些自然的以及衍生的顏料。有用的色淀包括在氫氧化鋁或其他適宜的載體上吸收的染料。可以在這些骨架劑型的某些實(shí)施方案的掩味包衣中使用的香味劑包括自然的以及合成的調(diào)味液體。此種香味劑的一個(gè)說明性列表包括揮發(fā)油類、合成香味油類、調(diào)味芳香劑類、油類、液體、油樹脂類以及衍生自植物、葉、花、果實(shí)、莖、以及它們的組合的提取物。這些物質(zhì)的非限制性代表性列表包括檸檬油類、如檸檬、柑橘、葡萄、酸柚以及葡萄柚；以及水果香精類，包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏、或其他果實(shí)的香味劑。其他有用的香味劑包括醛類和酯類，如苯甲醛(櫻桃、杏仁)；檸檬醛，即α-檸檬醛(檸檬、酸柚)；橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬、酸柚)；癸醛(柑橘、檸檬)；C-8醛(柑橘屬水果)；C-9醛(柑橘屬水果)；C-12醛(柑橘屬水果)；甲苯基醛(櫻桃、杏仁)；2，6-二甲基辛醛(綠色水果)；2-dodenal(柑橘類植物)；以及它們的混合物?？梢栽谶@些骨架劑型的某些實(shí)施方案的掩味包衣中使用的增甜劑包括葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖、以及它們的混合物(在不用作載體時(shí))；糖精及其不同的鹽類，如鈉鹽；二肽增味劑如天冬甜素(aspartame)；雙氫查耳酮化合物，甘草甜素(glycyrrhizin)；StevaRebaudiana(甜菊糖苷)；氯代衍生物類或蔗糖如三氯蔗糖；以及糖醇類如山梨醇、甘露醇、木糖醇、以及類似物。還考慮了氫化淀粉水解產(chǎn)物以及合成的增味劑如3，6-二氫-6-甲基-1-1-1，2，3-氧嗪-4-1-2，2-二氧化物，特別是這種鉀鹽(乙酰舒泛-K)，以及它們的鈉鹽和鈣鹽。這些增味劑可以單獨(dú)或處于它們的任何組合之中。該骨架掩味包衣還可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑如潤滑劑、乳化劑、消泡劑、增塑劑、溶劑、以及類似物?？梢园瑵櫥瑒┮员阍谥圃爝^程中幫助降低經(jīng)包被的骨架的摩擦。可以在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的掩味包衣中使用的潤滑劑包括但不限于己二酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硅酸鈣、硅酸鎂、氫化植物油類、氯化鈉、氫化植物油(sterotex)、聚氧乙烯、單硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、輕質(zhì)礦物油、蠟質(zhì)脂肪酸酯如甘油山崳酸酯(例如COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、MYVATEXTMTL以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石、以及它們的混合物。該潤滑劑可以按在該掩味包衣中該聚合物干重的重量計(jì)以從大約1％至大約100％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，其中該掩味聚合物是NE30D或NE40D與一種親水性成孔物一起，該潤滑劑以按該聚合物干重飛重量計(jì)從大約1％至大約30％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約20％，包括其間全部的值以及范圍；而在又其他某些實(shí)施方案中按該骨架掩味包衣的重量計(jì)大約10％的干重。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中該掩味聚合物是乙基纖維素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物，或它們的一種混合物)，該潤滑劑以按該骨架掩味包衣干重的重量計(jì)從大約10％至大約100％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在另一個(gè)實(shí)施方案中從大約20％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍；而在又另一個(gè)實(shí)施方案中以按的該骨架掩味包衣干重的重量計(jì)大約50％。在其他實(shí)施方案中，該掩味包衣層不包括一種成孔物。這種或這些乳化劑(也稱為乳化物或利瀉劑)可以包含在骨架掩味包衣中以便在包衣的制造過程中促進(jìn)實(shí)際的乳化作用，并且也在該產(chǎn)品的保質(zhì)期過程中確保乳液的穩(wěn)定性。用于某些實(shí)施方案的骨架掩味包衣組合物中的乳化劑包括但不限于自然發(fā)生的材料以及它們的半合成衍生物，如多糖類、連同甘油酯類、纖維素醚類、山梨聚糖酯類(例如，山梨糖醇單油酸酯或者SPANTM80)，以及聚山梨酸酯類(如TWEENTM80)。乳化劑的組合是可操作的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該乳化劑是TWEENTM80。這種或這些乳化劑可以按該骨架掩味聚合物干重的重量計(jì)從大約0.01％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該乳化劑可以按該骨架掩味聚合物干重的重量計(jì)從大約0.05％至大約3％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約0.08％至大約1.5％，包括其間全部的值以及范圍，而在又其他實(shí)施方案中以大約為0.1％。這種或這些消泡劑可以包含在該骨架掩味包衣中以便在包衣的制造過程中降低起泡或發(fā)泡。用于該包衣組合物的消泡劑包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅油C。消泡劑可以按照該骨架掩味包衣重量的從大約0.1％至大約10％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該消泡劑以按該骨架掩味聚合物干重的重量計(jì)從大約0.2％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他的實(shí)施方案中從大約0.3％至大約1％，包括其間全部的值以及范圍，而在又其他實(shí)施方案中以大約0.6％。這種或這些增塑劑可以包含在該骨架掩味包衣中以便在制造過程中提供增強(qiáng)的柔性和耐久性?？梢栽谀承?shí)施方案的骨架掩味包衣中使用的增塑劑包括乙酰單酸甘油酯；檸檬酸乙?；□?、鄰苯二甲酸丁基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；鄰苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；甘油單酸乙酯；檸檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇類；蓖麻油；菜籽油、橄欖油、芝麻油、枸櫞酸三乙酯；多元醇類、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯類、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙?；阴?、鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化的樹脂酸酯、偏苯三酸三異辛酯、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-偏苯三酸乙基己酯、二-2-己二酸乙基己酯、二-2-癸二酸乙基己酯、二-2-壬二酸乙基己酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯、以及它們的混合物。該增塑劑可以按照該掩味聚合物干重的從大約1％至大約80％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以該掩味聚合物干重的從大約5％至大約50％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％，包括其間全部的值以及范圍，而在又其他實(shí)施方案中是大約20％。在一些實(shí)施方案中，提供了增塑劑的混合物，例如PEG4000與癸二酸二丁酯(DBS)的混合物。例如，在174mg氫溴酸安非他酮片劑中，PEG4000以按重量計(jì)1.6％的總配制品的量而存在，而DBS以按重量計(jì)0.8％的總配制品的量而存在；在348mg氫溴酸安非他酮片劑中，PEG4000以按重量計(jì)0.9％的總配制品的量而存在，而DBS以按重量計(jì)0.4％的總配制品的量而存在；并且在522mg氫溴酸安非他酮片劑中，PEG4000以按重量計(jì)0.9％的總配制品的量而存在，而DBS以按重量計(jì)0.4％的總配制品的量而存在。該掩味包衣可以按重量計(jì)以從大約1％至大約90％的骨架(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在，取決于聚合物的選擇、聚合物與成孔物的比率、以及該骨架配制品的總表面積，。因?yàn)楸仨氝_(dá)到掩味包衣的一定厚度以便達(dá)到有效的掩味，在制造過程中所使用的掩味聚合物包衣的量與該批要求一層包衣的未包被骨架的總表面積相關(guān)。例如，該掩味聚合物表面積涂覆度可在從大約0.5mg/cm2至大約20mg/cm2的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，該掩味聚合物的表面積覆蓋是從大約0.6mg/cm2至大約10mg/cm2，包括其間全部的值以及范圍，而在其他實(shí)施方案中是從大約1mg/cm2至大約5mg/cm2，包括其間全部的值以及范圍。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，E用作掩味聚合物，其中表面積覆蓋是大約4mg/cm2。在骨架的總表面積的精確測(cè)量缺失時(shí)，有待涂敷的掩味聚合物的量可表示為未包被骨架的百分?jǐn)?shù)。例如，在某些實(shí)施方案中，該掩味包衣層以按該骨架的重量計(jì)從大約5％至大約60％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％，包括其間全部的值以及范圍；而在又其他實(shí)施方案中從大約15％至大約35％，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩包衣以按該骨架的重量計(jì)大約30％的量而存在。骨架片配制品的預(yù)言性實(shí)例說明如下。應(yīng)當(dāng)理解的是這些實(shí)例旨在是示例性的，并且這些特定的成分、以及它們的量值、以及配制方法也可從其中發(fā)生變化以達(dá)到不同的釋放特征在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制骨架包括安非他酮HBr按該骨架的重量計(jì)大約30.0％羥丙基甲基纖維素E50按該骨架的重量計(jì)大約10.0％羥丙基甲基纖維素K15M按該骨架的重量計(jì)大約30.0％磷酸鈣脫水物按該骨架的重量計(jì)大約9.5％ATMULTM84S按該骨架的重量計(jì)大約20.0％(單/雙/三甘油酯)硬脂酸鎂按該骨架的重量計(jì)大約0.5％該骨架配制品的制備可如下將藥物、各HPMC的一部分、磷酸鈣以及Atmul84S在行星式攪拌機(jī)中組合并干噪混合達(dá)15分鐘。將處于水中的HPMC的剩余物的溶液加入混合器中同時(shí)進(jìn)行混合，直至獲得一個(gè)濕塊。將該濕材料通過篩網(wǎng)以使得到的微粒具有均勻的尺寸(以達(dá)到均勻的干燥)，并且在40℃下在烘箱中干燥達(dá)大約24小時(shí)。將經(jīng)干燥的微粒通過Fitzpatrick研磨機(jī)進(jìn)行研磨，刀向前，并且在混合器中收集該材料。加入硬脂酸鎂并攪拌達(dá)大約5分鐘。將得到的混合物在適宜的壓片機(jī)中進(jìn)行壓片。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放骨架包括一個(gè)沉積物片芯和支持平臺(tái)。該沉積物片芯的制備可如下以所述量使用下列物質(zhì)可以制備沉積物片芯安非他酮HBr大約45.0g羥丙基甲基纖維素(K100M-Colorcon)大約35.0g甘露醇大約10.0g乙基纖維素(高粘度-BDH)大約3.75g3.75g硬脂酸鎂大約1.0g5∶1乙醇-氯仿混合物大約75.0ml該氫溴酸安非他酮與甘露醇以及羥丙基甲基纖維素在適宜的混合器中密切地混合。乙基纖維素在乙醇-氯仿中的溶液?jiǎn)为?dú)制備，并用于使之前獲得的粉末混合物變濕。使得到的均勻塊通過800微米的篩網(wǎng)，并接著進(jìn)行干燥以獲得一種通過420微米篩網(wǎng)的粒料。獲得的均勻粒料與硬脂酸鎂相混合，并接著使用直徑為7mm(曲率半徑9mm)的凹形沖頭使用大約3000kg/cm2的壓力進(jìn)行壓制來獲得有凸面基底的圓柱形沉積物片芯。該支持平臺(tái)的涂覆可以如下通過用大約15g低滲透的丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(RS)處于一個(gè)量值的達(dá)到100ml的二氯甲烷的溶液來包被該沉積物片芯的一個(gè)或兩個(gè)凸面基底，可以涂覆該支持平臺(tái)。此后，將0.3ml所述溶液涂覆至有待覆蓋的每個(gè)基底，小心保護(hù)側(cè)面的片芯表面。然后，用微溫的氣體對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行干燥。所儲(chǔ)存的高分子材料的量足以在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中保持結(jié)構(gòu)的完整。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該骨架配制品是一個(gè)基于聚氧化乙烯(PEO)的片劑骨架配制品，包括氫溴酸安非他酮大約50％PEOWSR凝固劑大約15％(聚氧化乙烯)K100M大約15％(羥丙基甲基纖維素)AvicelPH101大約19％(微晶纖維素)硬脂酸鎂大約1％基于PEO的片劑骨架配制品的制備可以如下在一個(gè)適當(dāng)?shù)幕旌掀髦袑①x形劑干燥摻混并且使用常規(guī)的裝置壓制成片劑。多顆粒在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了一個(gè)多顆粒系統(tǒng)，它包含多個(gè)微粒，這些微粒各自包含有效量的氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些多顆?？梢园谀z囊中，或者可以被壓制成一種骨架或片劑，該骨架或片劑在攝入時(shí)溶出成多個(gè)單元(例如小丸)，其中這些亞單元或小丸具有所希望的該劑型的控制釋放特性?？梢杂靡环N或多種包衣圍繞在這些多顆?；蜻@些多單元?jiǎng)┬椭車?。此種包衣的實(shí)例包括聚合物的控制釋放包衣、延遲釋放包衣、腸溶包衣、立即釋放包衣、掩味包衣、延長釋放包衣，以及無功能的包衣。在某些實(shí)施方案的微粒中，該安非他酮?dú)滗逅猁}可以按該微粒的重量計(jì)以從大約0.1％至大約99％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，在微粒中氫溴酸安非他酮以按該微粒的重量計(jì)從大約0.1％至大約90的(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約5％至大約90％，包括其間全部的值以及范圍；在又其他的實(shí)施方案中從大約10％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍；而在另又其的實(shí)施方案中從大約25％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍。在某些實(shí)施方案中，其中這些微粒是使用球化法制造的，在這些微粒中該氫溴酸安非他酮可以按該微粒的重量計(jì)以從大約0.1％至大約60％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他此類實(shí)施方案中從大約5％至大約50％，包括其間全部的值以及范圍；而在又其他此類實(shí)施方案中從大約10％至大約40％，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，其中這些微粒是使用球化法制造的，在這些微粒中該氫溴酸安非他酮以按該微粒重量計(jì)大約30％的量而存在。除了該安非他酮?dú)滗逅猁}之外，本發(fā)明的微粒還包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑?？梢约尤胭x形劑以促進(jìn)制備、患者的可接受性、以及作為一種藥物遞送體系來發(fā)揮作用的劑型?？赡艿馁x形劑的實(shí)例包括滾圓助劑、溶解增強(qiáng)劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、助流劑、懸浮劑、乳化劑、消泡劑、香味劑、著色劑、化學(xué)穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、以及它們的混合物。取決于所預(yù)期的主要功能，將要用于配制組合物的賦形劑可被亞分類成不同的組。然而，一種賦形劑可以通過一系列方式影響一種組合物的特性，并且因此在組合物中使用的多種賦形劑可以被說明為是多功能性的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的微?？梢杂帽绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制造。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此說明的方法中的任何一種來制得這些微粒。有用的微粒包括藥物分層的微粒和含有藥物的微粒。含有藥物的微粒在片芯中包含藥物的微?？梢酝ㄟ^多個(gè)不同的操作進(jìn)行制備。例如在一種噴霧干燥法中，片芯材料的水溶液與聚合物的熱溶液被霧化到熱空氣中，接著水蒸發(fā)掉，而該干固體以小丸的形式分離，例如通過空氣懸浮。當(dāng)液體以比已溶出的物質(zhì)擴(kuò)散回小滴內(nèi)部的更快的速率蒸發(fā)時(shí)，或者如果由于毛細(xì)作用已溶出的物質(zhì)與液體一起移出到小滴的表面，留下一個(gè)空隙時(shí)，噴霧干燥法可以生產(chǎn)中空的小丸。另一個(gè)實(shí)例是噴霧冷凝法，其中不溶解于熔化塊中的藥物材料的漿液被噴霧冷凝以獲得包被有該冷凝物質(zhì)的不溶性材料的離散微粒。另一個(gè)實(shí)例是一種基于流化床的造粒/丸化的方法，其中將干燥的藥物懸浮在熱空氣流中以形成一個(gè)恒定攪動(dòng)的流化床。然后將一個(gè)量值的粘合劑或造粒液體以一種精細(xì)分散的形式引入以引起丸化作用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的含有藥物的微粒還可以通過例如球化法制得。一種制造這些含有藥物的微粒的方法是申請(qǐng)者所擁有CEFORMTM(離心擠出&成形的微球/微粒)技術(shù)，該技術(shù)同時(shí)使用了快速加熱和離心力，使用專利設(shè)計(jì)的設(shè)備以便將干粉體系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為均勻尺寸和形狀的微粒。使用此種CEFORMTM技術(shù)的含有一種活性藥物的微粒的制備是已知的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及加工的使用以便將含有一種或多種活性藥物的組合物球狀化以形成微粒。采用CEFORMTM技術(shù)，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的含有藥物的微粒的加工以一種連續(xù)的方式進(jìn)行，由此將藥物和賦形劑的預(yù)摻混物送入一個(gè)旋轉(zhuǎn)的“微球頭”，也被稱為“球狀頭”。該微球頭是一個(gè)多孔的生產(chǎn)單元，圍繞它的軸自旋并且用電源加熱。該藥物與這種或這些賦形劑的預(yù)摻混物被送入具有自動(dòng)化送料器的頭部中心。材料通過離心力移動(dòng)到外緣，其中位于頭部邊緣的加熱器將材料加熱。當(dāng)熔化的材料退出頭部，接著這些材料在它們落到微粒室的底部時(shí)通過對(duì)流而被冷卻時(shí)，形成了微粒。接著收集產(chǎn)物并將其儲(chǔ)存在適宜的產(chǎn)物容器中。這種或這些賦形劑的類型和水平的的仔細(xì)選擇控制了微粒的特性如球形度、表面形態(tài)、以及溶出速率。這種加工的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是這些微粒生產(chǎn)干的進(jìn)料中產(chǎn)生并收集，而不使用任何溶劑，。存在至少兩種可以使用CEFORM法用于產(chǎn)生包含藥物的微粒的方法(i)膠囊化法以及(ii)共熔法。在膠囊化法中，在藥物的熔點(diǎn)以下進(jìn)行加工。所以，這些賦形劑被設(shè)計(jì)成熔化并將藥物微粒通過這些孔以形成微粒。得到的微粒含有藥物，該藥物處于其自然狀態(tài)，通過或作為具有重新固化的賦形劑的密切骨架進(jìn)行包封。在共熔法中，在藥物的熔點(diǎn)以上進(jìn)行加工。在這種情況下，該藥物和這些賦形劑熔化或在暴露于熱時(shí)同時(shí)變成液體。該熔化的混合物存在于頭部并且形成微粒，這些微粒當(dāng)落入收集它們的收集箱的底部時(shí)冷卻。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些微粒是使用膠囊化法制造的。在膠囊化法中，所選擇的這種或這些賦形劑與將要和它們組合的藥物(例如氫溴酸安非他酮)相比具有更低的熔點(diǎn)。所以，球化法可以在比藥物的熔點(diǎn)更低的溫度下進(jìn)行。結(jié)果，這可以降低聚合互變的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)使用接近熔點(diǎn)的溫度時(shí)進(jìn)行加工時(shí)可發(fā)生這種聚合互變。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例中，對(duì)于這些微粒的制造方法可以假設(shè)如下滾圓助劑通過425微米(μm)的篩網(wǎng)進(jìn)行篩選。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滾圓助劑是經(jīng)蒸餾的硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)。將大約50％的滾圓助劑加到高剪切混合器的凹缽中。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該凹缽是6升的凹缽，并且該高剪切混合器是DiosnaP1-6高剪切混合造粒機(jī)。然后，將活性藥物加到混合器的凹缽中，并接著加入滾圓助劑的剩余物。然后，將這種材料在混合器中摻混一段時(shí)間從大約1分鐘至大約30分鐘，包括其間全部的值以及范圍；在某些實(shí)施方案中從大約3分鐘至大約10分鐘；而在至少一個(gè)實(shí)施方案中是大約6分鐘。切碎器電動(dòng)機(jī)速度是從大約50rpm至大約2000rpm，包括其間全部的值以及范圍；在某些實(shí)施方案中從大約200rpm至大約500rpm；而在至少一個(gè)實(shí)施方案中是在大約300rpm。切碎器電動(dòng)機(jī)速率是從大約50rpm至大約2000rpm，包括其間全部的值以及范圍；在某些實(shí)施方案中從大約200rpm至大約500rpm；而在至少一個(gè)實(shí)施方案中是大約400rpm。然后，將經(jīng)摻混的材料在CEFORMTM球化頭中進(jìn)行球化。球化頭的速率是從大約5Hz至大約60Hz，包括其間全部的值以及范圍；在某些實(shí)施方案中從大約10Hz至大約30Hz；而在至少一個(gè)實(shí)施方案中是大約15Hz。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，CEFORMTM球化頭是一個(gè)5英寸的頭。將球化頭的溫度維持在從大約70℃至大約130℃的溫度，包括其間全部的值以及范圍；在某些實(shí)施方案中從大約90℃至大約110℃；而在至少一個(gè)實(shí)施方案中是大約100℃。然后，將獲從自旋加工中獲得的微粒篩選通過以下篩網(wǎng)，該篩網(wǎng)是從大約150μm至大約800μm，包括其間全部的值以及范圍。對(duì)于用球化法(如CEFORMTM法)制造的微粒，除安非他酮?dú)滗逅猁}之外，這些微粒包括至少一種滾圓助劑。滾圓助劑可以輔助含藥混合物形成牢固耐用的球狀微粒。用作滾圓助劑的材料的一些實(shí)例包括但不限于硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化油如已上市的名為CUTINATMHR的氫化蓖麻油、脂肪酸鹽類如硬脂酸鎂或鈣、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、硬脂酸、棕櫚酸、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯醚類、酯化的聚氧乙烯如PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、十八醇十六醇、蠟類(例如巴西棕櫚蠟、白蠟、石蠟)以及蠟狀材料。某些熱塑性或熱軟化性的聚合物也作為滾圓助劑發(fā)揮作用。此類熱塑性或熱軟化性的聚合物的一些非限制性實(shí)例包括聚乙烯吡咯酮、纖維素醚類、以及聚乙烯醇類。也可以使用滾圓助劑的組合。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些滾圓助劑包括硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)。該滾圓助劑可以按該微粒的重量計(jì)以從大約0.1％至大約99％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該滾圓助劑以按該微粒的重量計(jì)從大約5％至大約9％的(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至80％，包括其間全部的值以及范圍，而在又其他實(shí)施方案中從20％至70％，包括其間全部的值以及范圍；而在另又其他實(shí)施方案中從30％至60％，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滾圓助劑以按該微粒的重量計(jì)大約50％的量而存在。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些微粒包含大約50％(w/w)的安非他酮以及50％(w/w)的滾圓助劑。在某些實(shí)施方案中，各微粒還可以包括至少一種溶解增強(qiáng)劑。溶解增強(qiáng)劑可以是表面活性劑。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括是一種溶解增強(qiáng)劑，它是一種親水性表面活性劑。親水性表面活性劑可以用于對(duì)這些組合物提供幾個(gè)有利特征中的任何一個(gè)，包括在該微粒中該安非他酮?dú)滗逅猁}的增大的溶解度；該安非他酮?dú)滗逅猁}的改進(jìn)的溶解；該安非他酮?dú)滗逅猁}當(dāng)溶出時(shí)的改進(jìn)的溶解作用；該安非他酮?dú)滗逅猁}的增強(qiáng)的吸收作用和/或生物利用率。該親水性表面活性劑可以是一種單一的親水性表面活性劑或多種親水表面活性劑的混合物，并且可以是離子性的或非離子性的。類似地，本發(fā)明的不同的其他實(shí)施方案包括一種親脂性組分，該親脂性組分可以是一種親脂性表面活性劑，包括多種親脂性表面活性劑的混合物、一種甘油三酯、或者它們的一種混合物。該親脂性表面活性劑可以提供以上所列出的針對(duì)親水性表面活性劑的有利特征中的任何一種，并且進(jìn)一步增強(qiáng)這些表面活性劑的功能。這些不同的實(shí)施方案在以下進(jìn)行更為詳細(xì)地說明。如在本領(lǐng)域內(nèi)所熟知，術(shù)語“親水性”和“親脂性”是相關(guān)的術(shù)語。為了作為表面活性劑發(fā)揮作用，化合物包括極性或帶電荷的親水性部分(moiety)連同非極性(親脂性)部分；即表面活性劑化合物是兩性的。通常所使用的對(duì)非離子的兩性化合物的相對(duì)親水性和親脂性進(jìn)行表征的一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)是親水親脂平衡值(“HLB”值)。具有較低HLB值的表面活性劑是更加親脂的，并且在油中具有更大的溶解度，而具有具有較高HLB值的表面活性劑是更加親水的，并且在水溶液中具有更大的溶解度。使用HLB值作為粗略的指導(dǎo)，通常親水性化合物可被認(rèn)為是那些具有大于約10的HLB值的化合物，連同不通常應(yīng)用HLB數(shù)值范圍的陰離子性、陽離子性、或兩性的化合物。類似地，親脂性表面活性劑可以是具有小于約10的HLB值的化合物。應(yīng)當(dāng)理解的是表面活性劑的HLB值僅僅是一個(gè)粗略的指導(dǎo)，通常用于能夠進(jìn)行工業(yè)性、藥物性、化妝品性乳液的配制。對(duì)于多種表面活性劑，包括幾種聚乙氧化的表面活性劑，據(jù)報(bào)道HLB值可以由多達(dá)8種HLB單位進(jìn)行區(qū)別，取決于確定該HLB值所選擇的經(jīng)驗(yàn)型方法(Schott，J.Pharm.Sciences，79(1)，87-88(1990))。類似地，對(duì)于某些含有聚氧化丙烯的嵌段聚合物(泊洛沙姆，作為表面活性劑是可商購的)，這些HLB值可能不會(huì)精確反映這些化合物真實(shí)的物理化學(xué)本質(zhì)。最后，商業(yè)性表面活性劑產(chǎn)品通常不是純的化合物，但經(jīng)常是多種化合物的絡(luò)合混合物物，并且針對(duì)一種特定化合物所報(bào)告的HLB值可能更精確地是該商業(yè)產(chǎn)品的特征，在該商業(yè)產(chǎn)品中該化合物是主要成分。具有相同的主要表面活性劑組分的不同的商業(yè)產(chǎn)品能夠并且確實(shí)典型地具有不同的HLB值。此外，預(yù)計(jì)了一定程度的批與批之間的差異性，即使對(duì)于一種單一的商業(yè)性表面活性劑產(chǎn)品而言。記住這些固有的困難，并使用HLB值作為指導(dǎo)，如此處所說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易地識(shí)別出在本發(fā)明中使用的具有適宜親水性或親脂性的表面活性劑。溶解增強(qiáng)劑可以是本領(lǐng)域內(nèi)已知的適宜在藥物組合物中使用的任何表面活性劑。適合的表面活性劑可以是陰離子性的、陽離子性的、兩性離子性的或非離子性的。精制的、蒸餾的或分餾的表面活性劑、它們經(jīng)純化的餾分、或再酯化的餾分是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。盡管聚乙二醇(PEG)其本身不作為一種表面活性劑發(fā)揮作用，但多種適宜的PEG-脂肪酸酯類具有有用的表面活性劑性質(zhì)，如在本領(lǐng)域中所已知。聚乙二醇(PEG)脂肪酸二酯類也適宜于在本發(fā)明的組合物中用作表面活性劑，如在本領(lǐng)域中所已知。通常，多種表面活性劑的混合物也用于本發(fā)明中，包括如在本領(lǐng)域中已知的兩個(gè)或更多商業(yè)性表面活性劑產(chǎn)品的混合物(例如PEG-脂肪酸酯類作為混合物或單酯和二酯類是商業(yè)性上市的)。如在本領(lǐng)域中所已知，通過醇類或多元醇類與多種自然的和/或氫化的油類的反應(yīng)可以制備大量的具有不同親脂或親水程度的適宜的表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，所使用的油類是蓖麻油或氫化蓖麻油或一種可食用的植物油如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚核油、杏仁油、或扁桃仁油。醇類的非限制性實(shí)例包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇、以及它們的混合物。如在本領(lǐng)域中已知的脂肪酸的聚甘油酯類也是針對(duì)本發(fā)明所適宜的表面活性劑。如在本領(lǐng)域中已知的丙二醇與脂肪酸的酯類也是適宜在本發(fā)明中使用的表面活性劑。通常，多種表面活性劑的混合物也是適宜在本發(fā)明中使用的。特別是，如在本領(lǐng)域中已知的丙二醇脂肪酸酯類與甘油脂肪酸酯類的混合物是適宜的并且是可商購的。適宜的表面活性劑的另一個(gè)類別是甘油單酯和甘油二酯這類，如在本領(lǐng)域中所已知。這些表面活性劑通常是親脂性的。甾醇類和甾醇類的衍生物也是適宜在本發(fā)明中使用的表面活性劑，如在本領(lǐng)域中所已知。這些表面活性劑可以是親水性或親脂性的。多種PEG-山梨糖醇脂肪酸酯在本領(lǐng)域中是已知的，并且在本發(fā)明中是以用作表面活性劑。通常，這些表面活性劑是親水性的，盡管可以使用此類中的幾種親脂性表面活性劑。適宜的聚乙二醇以及烷基醇類的醚在本領(lǐng)域中是已知的，并且是適宜用于本發(fā)明的表面活性劑。糖類的酯在本領(lǐng)域中是已知的，并且是適宜用于本發(fā)明的表面活性劑。幾種親水性PEG-烷基苯酚表面活性劑在本領(lǐng)域中是已知的，并且是可供使用的，并且是適宜用于本發(fā)明的。這些POE-POP嵌段共聚物是一個(gè)獨(dú)特的聚合物表面活性劑的類別。具有明確限定的比率和位置的親水性POE以及親脂性POP部分，這些表面活性劑的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)提供了適宜在本發(fā)明中使用的多種表面活性劑?？梢允褂眠@些處于不同商品名之下的表面活性劑，包括SYNPERONICTMPE系列(ICI)、系列、EMKALYXTM、LUTROLTM、SUPRONICTMMONOLANTM、PLURACARETM、以及PLURODACTM。這些聚合物的類屬名稱是“泊洛沙姆”(CAS9003-11-6)。這些聚合物具有以下通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH其中“a”和“b”分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元的數(shù)目。此類適宜的表面活性劑在本領(lǐng)域中是已知的。脂肪酸類的脫水山梨糖醇酯是適宜在本發(fā)明中使用的表面活性劑，并且在本領(lǐng)域中是已知的。低級(jí)醇類(C2至C4)和脂肪酸類(C8至C18)的酯是適宜在本發(fā)明中使用的表面活性劑，并且在本領(lǐng)域中是已知的。離子性表面活性劑，包括陽離子性、陰離子性、兩性離子性的表面活性劑，是適宜在本發(fā)明中使用的親水性表面活性劑，并且在本領(lǐng)域中是已知的。在某些實(shí)施方案中，該表面活性劑是一種陰離子表面活性劑，如一種脂肪酸鹽、一種膽汁鹽、或它們的一種混合物。在其他實(shí)施方案中，該表面活性劑是一種陽離子表面活性劑，如一種肉毒堿。離子性表面活性劑的實(shí)例包括油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、膽酸鈉、?；悄懰徕c；月桂酰肉毒堿；棕櫚酰肉毒堿；以及肉豆蔻酰肉毒堿?？呻婋x的表面活性劑當(dāng)以它們的未電離(中性、非鹽)形式存在時(shí)，是適宜在本發(fā)明的組合物中使用的親脂性表面活性劑，并且在本領(lǐng)域中是已知的。此類表面活性劑的具體實(shí)例包括游離脂肪酸類，特別是C6-C22脂肪酸，以及膽汁酸類。更確切地說，適宜的未電離的可電離性表面活性劑包括游離脂肪酸以及膽汁酸形式的脂肪酸鹽類以及膽汁酸鹽類中的任何一種。油溶性維生素類的衍生物，如維生素A、D、E、K等，也是針對(duì)本發(fā)明的組合物中有用的表面活性劑。這種衍生物的一個(gè)實(shí)例是生育酚基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)。在某些實(shí)施方案中，使用了在環(huán)境室溫下固體化的表面活性劑或多種表面活性劑的混合物。在其他實(shí)施方案中，使用了在環(huán)境室溫下固體化的表面活性劑或多種表面活性劑的混合物，連同特定的親脂性組分，如甘油三酯，或加入了適當(dāng)添加劑，如粘度改性劑、粘合劑、增稠劑、以及類似物。非離子的親水性表面活性劑的實(shí)例包括烷基葡糖苷類；烷基麥芽苷類；烷基硫基葡糖苷類；月桂基聚乙二醇甘油酯類；聚氧乙烯烷基醚類；聚氧乙烯烷基酚類；聚乙二醇脂肪酸酯類；聚乙二醇甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物類；聚甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯甘油酯類；聚氧乙烯甾醇類、它們的衍生物、以及類似物；聚氧乙烯植物油類；聚氧乙烯氫化植物油類；多元醇類與脂肪酸類、甘油酯類、植物油類、氫化植物油類以及甾醇類的反應(yīng)混合液；糖酯類、糖醚類；蔗糖甘油酯類；聚乙氧基化的脂溶性維生素類或衍生物；以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該非離子親水性表面活性劑是選自下組，其構(gòu)成為聚氧乙烯烷基醚類；聚乙二醇脂肪酸酯類；聚乙二醇甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物類；聚甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯甘油酯類；聚氧乙烯植物油類；聚氧乙烯氫化植物油類、以及它們的混合物。該甘油酯可以是甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、或它們的一種混合物。在某些其他實(shí)施方案中，所使用的表面活性劑是非離子的親水性表面活性劑，它們是多元醇類與脂肪酸類、甘油酯類、植物油類、氫化植物油類以及醇類的反應(yīng)混合液。這些反應(yīng)混合物大體上是由該反應(yīng)的酯交換作用產(chǎn)物組成的，經(jīng)常伴隨其他反應(yīng)產(chǎn)物的絡(luò)合混合物。該多元醇可以為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、一種糖類、或它們的一種混合物。該親水性表面活性劑也可以是、或包括一種離子性表面活性劑作為一種組分。離子性表面活性劑的實(shí)例包括烷基銨鹽類；膽汁酸類和鹽類、類似物、以及它們的衍生物；褐霉酸及其衍生物類；氨基酸類、寡肽類、以及多肽類的脂肪酸衍生物；氨基酸類、寡肽類、以及多肽類的甘油衍生物；?；樗幔桓视蛦位蚨サ膯位蚨阴＞剖狨?；琥珀酰化的甘油單酯類；甘油單或二酯的枸櫞酸酯類；藻酸鹽類；藻酸丙二醇酯；卵磷脂類以及氫化卵磷脂類；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂類；溶血磷脂類以及它們的衍生物；磷脂類以及它們的衍生物；烷基硫酸酯的鹽類；脂肪酸的鹽類；多庫酯鈉；肉毒堿類；以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，這些離子性表面活性劑包括膽汁酸類和鹽類、類似物以及它們的衍生物；卵磷脂類、溶血卵磷脂、磷脂類、溶血磷脂類以及它們的衍生物；烷基硫酸酯的鹽類；脂肪酸的鹽類；多庫酯鈉；?；樗?；甘油單或二酯的單或二乙酰酒石酸酯類；琥珀?；母视蛦熙ィ桓视蛦?二酯的枸櫞酸酯類；肉毒堿類、以及它們的混合物。離子性表面活性劑的實(shí)例包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷酸甘油酯、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯類、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的甘油單酯類、甘油單酯/甘油二酯的單或二乙酰酒石酸酯、甘油單酯/甘油二酯的檸檬酸酯、膽酸鹽、?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、?；敲撗跄懰猁}、鵝去氧膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸鹽、烏所脫氧膽酸鹽、牛熊去氧膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽(glycoursodeoxycholate)、肌氨膽酸鹽(cholylsarcosine)、N-甲基?；悄懰猁}、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、月桂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、蓖麻油酸鹽、亞油酸鹽、亞麻酸鹽、硬脂酸鹽、月桂基硫酸鹽、棕櫚基硫酸鹽、多庫酯鈉、月桂縣肉毒堿類、棕櫚酰肉毒堿類、肉豆蔻酰肉毒堿類、以及它們的鹽類和混合物。在某些實(shí)施方案中，所使用的離子性表面活性劑包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰膽堿、PEG-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯類、硬脂酰-2-乳酸、硬脂酰乳酸、琥珀?；母视蛦熙?、甘油單或二酯的單或二乙酰酒石酸酯、甘油單或二酯的枸櫞酸酯、膽酸鹽、?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、肌氨膽酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、月桂酸鹽、油酸鹽、月桂基硫酸酯、多庫酯鈉、以及它們的鹽類和混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該離子性表面活性劑是選自于卵磷脂、脂肪酸的乳酸酯類、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的甘油單酯、甘油單或二酯的單或二乙酰酒石酸酯、甘油單或二酯的檸檬酸酯、?；悄懰狨?、辛酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂基硫酸酯、多庫酯鈉、以及它們的鹽類和混合物。親脂性表面活性劑包括醇類；聚氧乙烯烷基醚類；脂肪酸類；脂肪酸甘油酯；乙酰甘油脂肪酸酯；低級(jí)醇脂肪酸酯類；聚乙二醇脂肪酸酯類；聚乙二醇甘油脂肪酸酯類；聚丙二醇甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯甘油酯類；甘油單或二酯的乳酸衍生物類；丙二醇甘油二酯類；山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物類；酯轉(zhuǎn)移的植物油類；甾醇類；甾醇衍生物類；糖酯類；糖醚類；蔗糖甘油酯類；聚氧乙烯植物油類；聚氧乙烯氫化植物油類；以及它們的混合物。與親水性表面活性劑一樣，親脂性表面活性劑可以是多元醇類與脂肪酸類、甘油酯類、植物油類、氫化植物油類、以及甾醇類的反應(yīng)混合物。在某些實(shí)施方案中，這些親脂性表面活性劑包括選自下組中的一種或兩種，該組包括脂肪酸類；低級(jí)醇脂肪酸酯類；聚乙二醇甘油脂肪酸酯類；聚丙二醇甘油脂肪酸酯類；聚氧乙烯甘油酯類；甘油脂肪酸酯類；乙酰甘油脂肪酸酯類；甘油單或二酯的乳酸衍生物類；山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物類；聚氧乙烯植物油類；聚氧乙烯氫化植物油類；以及多元醇類與脂肪酸類、甘油酯類、植物油類、氫化植物油類、甾醇類、以及它們的混合物的反應(yīng)混合物。在某些其他實(shí)施方案中，這些親脂性表面活性劑包括選自于下組的一種或多種，該組包括低級(jí)醇脂肪酸酯類；聚乙二醇脂肪酸酯類；丙二醇脂肪酸酯類；乙酰甘油脂肪酸酯類；甘油單或二酯的乳酸衍生物類；山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯植物油類；以及它們的混合物。在這些甘油脂肪酸酯中，這些酯可以是甘油單或二酯，或者甘油單酯與甘油二酯的混合物，其中該脂肪酸部分是一種C6至C22的脂肪酸。其他實(shí)施方案包括親脂性表面活性劑，這些親脂性表面活性劑是多元醇類與脂肪酸類、甘油酯類、植物油類、氫化植物油類、以及甾醇類的反應(yīng)混合物。多元醇類的實(shí)例是聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、以及它們的混合物。可以使用溶解增強(qiáng)劑(即表面活性劑)的結(jié)合。用作溶解增強(qiáng)劑的聚乙二醇脂肪酸酯類的實(shí)例包括50/13和44/14。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該溶解增強(qiáng)劑是50/13。該溶解增強(qiáng)劑可以按該微粒的重量計(jì)以從大約0.1％至大約70％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該溶解增強(qiáng)劑以按該微粒的重量計(jì)從大約1％至大約50％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約30％，包括其間全部的值以及范圍；在又其他實(shí)施方案中從大約15％至大約25％，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該溶解增強(qiáng)劑以按該微粒的重量計(jì)大約20％的量而存在。在一些實(shí)施方案中，考慮了在這些微粒中可以使用符合本發(fā)明目的一種或多種其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，如潤滑劑、粘合劑、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、和/或助流劑。用于通過球化作用來制造本發(fā)明的某些實(shí)施方案的含有藥物的微粒的方法不局限于CEFORMTM技術(shù)，并且還可以使用符合本發(fā)明目的導(dǎo)致這些微粒形成的任何其他技術(shù)。例如，還可以通過擠出/球化作用、造粒或丸化來制造本發(fā)明的某些實(shí)施方案的微粒。擠出/球化作用是一個(gè)多步方法，用來制做均勻尺寸的球狀顆粒。該技術(shù)提供了結(jié)合高水平的活性成分而沒有產(chǎn)生非常大的顆粒的能力。在該過程中這些主要步驟是將多種成分干噪混合以達(dá)到一種均勻的粉末分散體；使用例如一個(gè)高剪切力的濕造粒機(jī)進(jìn)行濕法成塊以形成棒形成具有均勻直徑的顆粒形狀；擠出以形成具有均勻直徑的棒狀顆粒；球狀作用以便這些棒圓化成球形顆粒；篩選以達(dá)到所希望的窄粒度分布。用于干燥混合的混合容器可以是與有待生產(chǎn)的配制品的尺寸相容的任何尺寸和形狀。例如，可以使用可商購的混合裝置，如行星式混合器、高剪切力混合器，或雙錐摻混器。如果將要制備相對(duì)小量的配制品，簡(jiǎn)單的研缽和研棒就足以將這些成分混合。混合容器的類型對(duì)于藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是明顯的。在常規(guī)的造粒設(shè)備中被通過濕法成塊形成的濕團(tuán)塊擠出通過一個(gè)多孔篩以產(chǎn)生圓柱狀的細(xì)絲。這些篩目的端口確定了這些細(xì)絲的直徑。在這個(gè)過程中可以使用一個(gè)端口，該端口在從大約0.2mm至大約3mm的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。在利用這個(gè)方法的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該端口在從大約0.4mm至大約2mm的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍?？梢允褂寐葆敗㈦p螺釘、“篩網(wǎng)和籃”種類、“滾筒擠出機(jī)”、“沖頭擠出機(jī)”擠出機(jī)或任何其他藥學(xué)上可接受的手段進(jìn)行擠出作用以產(chǎn)生圓柱形的細(xì)絲。在使用該擠出/球化方法的某些實(shí)施方案中，使用了一種雙螺釘同軸擠出機(jī)。該球化裝置包括具有一個(gè)水平旋轉(zhuǎn)板的中空?qǐng)A柱。這些細(xì)絲被分成小段，在旋轉(zhuǎn)板的上表面上將這些小段轉(zhuǎn)換成球狀或類似球狀的顆粒，該旋轉(zhuǎn)板的速度是從200rpm至2,000rpm，包括其間全部的值以及范圍。這些顆?？梢杂萌魏嗡帉W(xué)上可以接受的方法進(jìn)行干燥，例如像在靜止條件下用空氣干燥?？梢允褂眠@些顆粒其本身或?qū)⑺鼈儼灰垣@得在片劑、膠囊、袋子或其他藥學(xué)配制品中使用的顆粒。擠出/球化配制品(包括氫溴酸安非他酮)的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例可以如下在這個(gè)實(shí)例中，該氫溴酸安非他酮可以按照從大約1％至大約80％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)而存在。在這個(gè)實(shí)例中的某些實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮以從大約1％至大約50％重量/重量的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約30％重量/重量；而在由其他實(shí)施方案中是大約10％重量/重量。在這個(gè)實(shí)例中，該填充劑可以按照從大約0％至大約80％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在這個(gè)實(shí)例的某些實(shí)施方案中，該填充劑以從大約10％至大約60％的量而存在；而在其他實(shí)施方案中是大約40％重量/重量。在這個(gè)實(shí)例中，該微晶纖維素可以按照從大約10％至大約90％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在這個(gè)實(shí)例的某些實(shí)施方案中，該微晶纖維素以從大約10％至大約70％重量/重量的量而存在；在其他實(shí)施方案中是從20％至50％。在這個(gè)實(shí)例中，該粘合劑可以按照從大約0％至大約10％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在這個(gè)實(shí)例中的某些實(shí)施方案中，該粘合劑以從大約1％至大約8％重量/重量的量而存在；而在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約4％。在這個(gè)實(shí)例中，水可以按照從大約10％至大約80％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。在這個(gè)實(shí)例中的某些實(shí)施方案中，水以從大約15％至大約70％重量/重量的量而存在；而在其他實(shí)施方案中從大約20％至大約50％?？梢栽谶@個(gè)實(shí)例中使用的適宜的填充劑包括但不限于磷酸氫鈣、磷酸三鈣、碳酸鈣、淀粉(如玉米、玉蜀黍、馬鈴薯和米淀粉)，改性淀粉(如羧甲基淀粉，等)，微晶纖維素、蔗糖、右旋糖、麥芽糊精類、乳糖、以及果糖?？梢栽谶@個(gè)實(shí)例中使用的適宜的潤滑劑包括但不限于金屬硬脂酸鹽類(如硬脂酸鈣、鎂、或鋅)、硬脂酸、氫化植物油類、滑石、淀粉、輕質(zhì)礦物油、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、甘油山崳酸酯、以及聚乙二醇(如CARBOWAXTM4000以及6000)。在這個(gè)實(shí)例中，適宜的抗粘劑包括但不限于二氧化硅膠體。在這個(gè)實(shí)例中適宜的粘合劑包括但不限于乙基纖維素、一種聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物(例如VA64)羥乙基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素(例如在大約20℃下粘度為1-50cps；在大約20℃下大約2-12cps；或在大約20℃下大約4-6cps)、羥丙基纖維素聚甲基丙烯酸酯類，以及它們的混合物。在這個(gè)預(yù)示性實(shí)例中通過擠出/球化作用形成的含有藥物的微?？梢允褂媒宦?lián)的兩性聚合物通過以下步驟產(chǎn)生(a)將一種或多種交聯(lián)的兩性聚合物與氫溴酸安非他酮以及可任選的其他藥學(xué)賦形劑進(jìn)行混合以獲得處于干粉形式的均勻混合物，向該混合物中加入適宜量的液體以獲得糊狀稠度；(b)將從步驟(a)中獲得的混合物通過一個(gè)有孔的篩目擠出以獲得具有所希望的長度和直徑的圓柱狀細(xì)絲；(c)將這些細(xì)絲進(jìn)行球化以獲得一種處于球狀多顆粒形式的產(chǎn)品；(d)將該產(chǎn)品干燥；并且(e)將一種藥物可任選地沉積在這些微粒的表面。在這個(gè)實(shí)例中提到的“交聯(lián)的兩性聚合物”是指以下聚合物，這些聚合物在水溶液的全部pH范圍內(nèi)顯示出可膨脹性的特征，并且在具有不同極性特征的溶劑或溶劑混合物中也顯示出可膨脹性的特征。這些聚合物可以是通過這些大分子篩目的滲透進(jìn)行物理交聯(lián)的，或者化學(xué)交聯(lián)的，由此在這些大分子鏈中顯示連接點(diǎn)。此類聚合物的非限制實(shí)例包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉以及葡聚糖?？扇芜x的賦形劑包括分散劑、乳化劑、濕潤劑、以及著色劑。在這個(gè)實(shí)例中，表達(dá)“勻勻的混合物”是指在配制品中混合物的組分通過一個(gè)混合方法被均勻地分散，該混合方法保證了各自組分的均勻分布。合理的混合時(shí)間可以在從大約1分鐘至大約60分鐘的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍，使用常規(guī)用于這些粉末的干混合的混合設(shè)備之一(例如“V”、固定體、旋轉(zhuǎn)體、sigma混合機(jī))。在這個(gè)實(shí)例中，術(shù)語“液體”是指能夠潤濕粉末混合物的正常藥物用途的任何液體物質(zhì)或多種液體的混合物(溶液或乳液)，像例如水、具有不同pH的水溶液、正常藥物用途的有機(jī)溶劑(例如醇類、氯化溶劑類)、以及油類。在這個(gè)實(shí)例中在可以使用的油類和表面活性劑類中的是飽和或不飽和的天然油類(橄欖油、花生油、豆油、玉米油、椰子油、棕櫚油、芝麻油、以及類似的油)；含有飽和的和/或不飽和的脂肪酸的半合成和合成的甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯以及它們的聚羥乙基化的衍生物(癸-辛甘油三酸酯[MYGLIOLTM、CAPTEXTM、LABRAFACTM、LIPOTM]，不同種類的飽和或不飽和的聚羥乙基化的甘油三酸酯類[LABRAFILTM、LABRAFACTMHydro、GELUCIRETM])；液體蠟類(肉豆蔻酸異丙酯、癸酸異丙酯、辛酸異丙酯、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯)；脂肪酸酯類(油酸乙酯、油酸油烯酯)；硅酮油類；聚乙二醇類(PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000，等等)；聚乙醇酸甘油酯類(例如LABRASOLTM)；聚乙二醇類(丙二醇、四甘醇、以及乙氧基二甘醇(TRANSCUTOLTM)、脂肪酸山梨聚糖酯類(例如)、脂肪酸聚氧乙烯山梨糖醇酯類(例如)、聚丙烯氧化物-聚乙烯氧化物(泊洛沙姆)共聚物、聚乙二醇酯類(PEG)-甘油()、PEG酯類以及長鏈的脂肪酸類或醇類(例如)、聚甘油酯類糖類、脂肪酸酯類(蔗糖酯類)、以及它們的混合物。此外，可以使用陰離子性表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、油酸鈉)或陽離子性表面活性劑(例如tricetol)，連同卵磷脂類、磷脂類以及它們的半合成或合成的衍生物。氫溴酸安非他酮和/或賦形劑也可以在此類液體中溶出、分散、和/或乳化。在由擠出/球化法從以上說明的預(yù)示性實(shí)例中形成的一個(gè)特別實(shí)施方案中，該潤濕性液體包括一種油/表面活性劑體系，其中用一種水相可任選地乳化的氫溴酸安非他酮被溶出或分散。相對(duì)于在混合物的制備中所使用的固體，液體的量可以按重量計(jì)在從大約1％至大約80％的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。作為這一實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例，將按重量計(jì)以等于約1∶3比率的氫溴酸安非他酮與KOLLIDONTMCL的混合物進(jìn)行共研磨，獲得了處于粉末形式的混合物，該粉末具有大約100％的低于約50微米的粒度測(cè)量物。使用在溶液3％重量/重量中含有KOLLIDONTM25(聚乙烯吡咯烷酮，BASF)的液體脫礦質(zhì)水將該混合物潤濕。強(qiáng)制潤濕塊通過一個(gè)具有等于約1mm直徑的孔的穿線機(jī)而完成擠出過程。在這個(gè)預(yù)示性實(shí)例中這些操作參數(shù)可以是如下粉末流速大約4.5kg/h；液體流速大約4.1kg/h；扭轉(zhuǎn)應(yīng)力大約27％；頭部溫度大約46℃；以及螺旋轉(zhuǎn)動(dòng)速度大約140rpm。然后，將這些擠出的細(xì)絲在速率被調(diào)整為等于約1,000rpm的滾圓機(jī)中處理大約2分鐘。然后，將獲得的微粒在流化床中干燥大約2小時(shí)，最高溫度等于約59℃。在干燥結(jié)束時(shí)，將該產(chǎn)品排出并機(jī)械性篩選分離出在從大約0.7mm至大約1.2mm范圍內(nèi)的部分。通過擠出/球化法所形成的本發(fā)明的實(shí)施方案的包含藥物的微粒的另一個(gè)預(yù)示性實(shí)例使用了一種帶電荷的樹脂，其步驟可以包括(a)將帶電荷的樹脂、氫溴酸安非他酮、及其他賦形劑加至混合容器中；(b)混合這些成分以獲得一種均勻混合物；(c)加入一種造粒溶液-一種能夠濕化干燥混合物的液體。包括了將干粉混合物轉(zhuǎn)化成支持隨后的擠出和球化作用(一步造粒法)的濕法造粒的液體。典型地，采用水或水溶液。醇類，典型地是乙醇和異丙醇，可以與該造粒的水包含在一起以增強(qiáng)該造粒法的可使用性。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，首先將該配制品的成分中的一種或多種成分在水中溶出，并且將此溶液用于產(chǎn)生該濕法造粒?？梢宰畛鯇⒁院艿偷臐舛却嬖诘幕钚猿煞只蛸x形劑溶出或懸浮在造粒溶劑中以確保遍及該配置品的更均勻的分布。(d)將混合物?；敝恋玫骄鶆虻牧Ａ希?e)將濕粒粒料通過篩網(wǎng)擠出以產(chǎn)生粒料條；(f)將粒料條球化以產(chǎn)生球狀多顆粒；并且(g)收集并干燥這些球狀多顆粒。在這個(gè)實(shí)例中提及“帶電荷的樹脂”是指一種具有可電離的官能團(tuán)的、在本發(fā)明的實(shí)例逐漸有用的聚合物。這廣泛地涵蓋了當(dāng)電離時(shí)能夠產(chǎn)生陽離子或陰離子聚合物鏈的任何聚合物，并且該聚合物支持球化作用。典型地按該球狀多顆粒的重量計(jì)從大約10％至大約70％是帶電荷的樹脂。這些帶電荷的樹脂的非限制性實(shí)例包括聚苯乙烯磺酸鈉(例如AMBERLITEIRP-69TM)；考來烯胺樹脂的鹽酸鹽USP(例如AMBERLITEIRP-276TM)；酸式甲基丙烯酸二乙烯基苯(例如AMBERLITEIRP-64TM)；聚羧甲乙烯類(例如CARBOPOLTM974P和CARBOPOLTM934P)、以及聚丙烯酸鈉(例如AQUAKEEPTMJ-550)。為使該樹脂維持所希望的電離程度，在造粒和球化過程中產(chǎn)生一種酸性或堿性環(huán)境的試劑可以被包含在該配制品中。在能產(chǎn)生此效果的化合物的組中的是酸類、堿類、以及以下酸或堿的鹽類如己二酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸銨、氧化鎂、氫氧化鎂、酒石酸鈉、以及氨丁三醇?？梢詫⒛承┗衔锛拥皆摿Ａ现幸蕴峁щ姾傻臉渲?、藥物和賦形劑的合適程度的水合。這些水合試劑包括糖類如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、季戊四醇、葡萄糖以及右旋糖。聚合物如聚乙二醇連同表面活性劑以及其他有機(jī)的和無機(jī)的鹽類也可以用于調(diào)制聚合物的水合。在另一個(gè)預(yù)示性實(shí)例中，含有氫溴酸安非他酮的多顆?？梢酝ㄟ^以下獲得在這個(gè)預(yù)示性實(shí)例中，將大概5.75kg的以上配制品在行星式攪拌器中混合大約15分鐘。將丁酸酯羥基苯甲醚溶解在大約60cc的乙醇中，并加入水以使最終溶液達(dá)至大約133cc的體積。在大約兩個(gè)(2)分鐘的時(shí)間內(nèi)將此溶液加入到行星式攪拌器中。然后，將混合器與在大約15分鐘的時(shí)間內(nèi)加入的七等分的大約250cc的水進(jìn)行?；?。由此形成的粒料通過1.0mm的篩網(wǎng)被擠出，并且由一步造粒法以大概1200rpm將每個(gè)等分部分球化大該10分鐘。然后將所形成的球狀多顆粒在大約50℃下干燥大約24小時(shí)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括含有處于“珍珠”形式的微粒的藥物的生產(chǎn)?？梢酝ㄟ^將氫溴酸安非他酮與一種或多種溶化形式的藥物賦形劑相混合而制造珍珠；強(qiáng)制熔融物通過經(jīng)受振動(dòng)的噴嘴；允許所形成的這些珍珠落在與氣體逆流的塔中；并且可以在塔的底部收集到這些固體珍珠。在這個(gè)實(shí)例中，氫溴酸安非他酮的量可以按重量計(jì)從大約5％至大約95％發(fā)生變化，包括其間全部的值以及范圍；而在某些實(shí)施方案中按重量計(jì)從大約40％至大約60％，包括其間全部的值以及范圍。在這個(gè)實(shí)例中能夠?qū)⒂写T導(dǎo)的過冷產(chǎn)品結(jié)晶化的添加物可在選自以下物質(zhì)脂肪醇類，如鯨蠟醇、硬脂醇，脂肪酸類，如硬脂酸、棕櫚酸，甘油酯類，如棕櫚酰硬脂酰甘油酯、硬脂酸甘油酯(例如PRECIROLTM)、山崳酸甘油酯(例如COMPRITOLTM)，氫化油類如氫化蓖麻油(例如CUTINATMHR)，脂肪酸鹽類如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，多元醇類如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇，蠟類如白蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟，高分子量的聚氧乙二醇類、以及酯化的聚氧乙烯類如PEG-32二硬脂酸酯、以及PEG-150二硬脂酸酯。在這個(gè)實(shí)例中，可以希望的是向這些結(jié)晶添加物加入聚合物，這些聚合物在熔融物中是可溶的或的分散的，并且這些聚合物在被使用時(shí)提供了一個(gè)控制的并且可調(diào)節(jié)的珍珠的溶出，這些聚合物的實(shí)例包括纖維素衍生物類(羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素)，丙烯酸樹脂類(例如)，聚乙酸乙烯酯類(例如)，聚亞烷基(乙丙烯)，聚乳酸，馬來酸酐、硅氧烷樹脂類、以及它們的混合物。此外，可以加入無機(jī)的添加劑以加速活性物質(zhì)的凝固，這些聚合物的實(shí)例包括硅石、無機(jī)氧化物如氧化鈦或氧化鐵、磷酸鹽類、碳酸鹽類、粘土類、以及滑石。此外，可以加入一個(gè)表面活性劑以改進(jìn)活性物質(zhì)在結(jié)晶作用添加劑中的分散，這些聚合物的實(shí)例包括山梨糖醇酯類、聚氧乙烯聚山梨醇酯類(例如)、以及乙二醇類如甘油或丙二醇。用于珍珠的制備的方法包括制備該氫溴酸安非他酮與一種或多種賦形劑的熔融物。該熔融物可以通過將這些不同的組分分開熔化，并接著將它們混合或通過將這些組分的混合物熔化來制備，可能該熔化過程的末期加入不溶解的化合物以獲得一個(gè)均勻塊。該熔融物中的組分的本質(zhì)由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，該本質(zhì)被認(rèn)為是這些組分的相容性的功能，多種組分的混合物的粘度、噴嘴直徑、活性物質(zhì)的親水性、活性物質(zhì)的表面張力、不溶解性添加劑的粒子大小、噴嘴的流速、塔的溫度、其高度以及，最重要的是所希望的珍珠的大小、有待在此包括的氫溴酸安非他酮的比例以及所希望的活性物質(zhì)的釋放時(shí)間。除了擠出和球化作用外，用于制造含有藥物的微粒的替代性操作可以包括濕法造粒法、溶劑造粒法、以及熔化造粒法。所有這些技術(shù)都涉及一種無活性的粘合劑的加入以便將較小的粒子聚集成較大的微粒。例如，濕法造粒法和溶劑造粒法包括一種液體粘合劑的加入，該液體粘合劑將這些活性材料與賦形劑聚集成粒料。在造粒之后，該液體可以通過一個(gè)分離的干燥步驟除去。熔化造粒法與濕法造粒法相類似，但使用了一種低熔點(diǎn)的固體材料作為粘合劑。在熔化造粒法中固體粘合劑被熔化并充當(dāng)一種液體粘合劑，由此將粉末化的活性材料和賦形劑聚集成微粒。因此，當(dāng)這些微粒冷卻時(shí)可以將粘合劑摻入到微粒中。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括通過旋轉(zhuǎn)熔化造粒法通過用于生產(chǎn)微粒的方法所制造的微粒，該方法包括將該氫溴酸安非他酮與一種粉末化的賦形劑材料在一定范圍內(nèi)混合，該賦形劑材料與氫溴酸安非他酮相比具有更高的熔點(diǎn)，其中在一個(gè)裝置中兩種粉末材料通過上升的氣流均維持在流動(dòng)狀態(tài)，該裝置具有一個(gè)快速旋轉(zhuǎn)的水平盤，該水平盤位于具有一個(gè)底面的立式容器內(nèi)，其中所述快速旋轉(zhuǎn)的盤子位于該垂直容器的底面，其中所述氣體處于以下溫度，該溫度足以使引起氫溴酸安非他酮至少部分熔化，由此使所述粉末化的材料聚集并形成顆粒。本發(fā)明的其他實(shí)施方案包括旋轉(zhuǎn)熔化造粒法通過用于生產(chǎn)顆粒的方法所制造的微粒，該方法包括將粉末化的粘合劑材料與氫溴酸安非他酮相混合，其中在一個(gè)區(qū)域中該氫溴酸安非他酮與該粉末化的粘合材料相比較具有更高的熔點(diǎn)，在該區(qū)域中在一個(gè)儀器中兩種粉末通過上升的氣流均維持在流化狀態(tài)，該儀器具有一個(gè)快速旋轉(zhuǎn)的水平盤，該水平盤位于具有一個(gè)底面的立式容器內(nèi)；并且其中所述快速選轉(zhuǎn)的盤子位于該垂直容器的底面，其中所述氣體處于以下溫度，該溫度足以引起該粉末化的粘合材料至少部分熔化，從而引起所述粉末化的材料聚集并形成顆粒。在旋轉(zhuǎn)熔化造粒法中，這些進(jìn)料粉末之一與其他粉末相比必須具有更低的熔點(diǎn)以充當(dāng)粘合劑。將這些進(jìn)料粉末引入至一個(gè)立式容器中，該立式容器在該容器的底部具有可旋轉(zhuǎn)的水平盤。用經(jīng)過濾的空氣中的至少一個(gè)空氣流將該粉末維持在流動(dòng)的狀態(tài)，該經(jīng)過濾的空氣從立式容器的底部循環(huán)遍及一個(gè)或多個(gè)入口。然后，將可旋轉(zhuǎn)的水平盤旋轉(zhuǎn)，同時(shí)將所提供用于流化該粉末的空氣維持在以下溫度，該溫度足以軟化或熔化該較低熔點(diǎn)的粉末。必須將該粘合劑加熱至軟化的溫度可以通過在不同溫度下觀察針對(duì)不同粘合劑的顆粒的形成而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性確定。目前相信低于該熔點(diǎn)或熔化范圍從3℃至5℃的溫度(包括其間全部的值以及范圍)提供了足夠的軟化以引起顆粒形成。然后，該較低熔點(diǎn)的粉末充當(dāng)一種粘合劑以促使粉末顆粒聚集成微粒。適宜在旋轉(zhuǎn)熔化造粒法中使用的粉末具有以下直徑大小，該直徑大小在從大約5微米至大約150微米的范圍中，包括其間全部的值以及范圍的一個(gè)；而在某些實(shí)施方案中具有在從大約35微米至大約80微米范圍的直徑大小。這些組分將被暴露的溫度取決于聚集該粉末所使用的粘合劑。通常，該粘合劑的熔點(diǎn)在大約30℃以上；而在某些實(shí)施方案中在大約100℃以下。在這些由旋轉(zhuǎn)熔化造粒制造的微粒中所使用的粉末可以通過至少兩種替代性造粒機(jī)制形成粒料。針對(duì)顆粒形成的第一機(jī)制使用一種較大顆粒的粘合劑和一個(gè)較小顆粒的粉末。然后，在旋轉(zhuǎn)熔化法造粒過程中將溫度升高僅達(dá)到一點(diǎn)，在該點(diǎn)粘合劑顆粒的外表面變粘的那一個(gè)點(diǎn)。當(dāng)具有較小尺寸的第二粉末化的材料與該粘性表面接觸時(shí)，它在粘合劑顆粒的表面上形成了一個(gè)微層。這種造粒機(jī)制產(chǎn)生了具有與所使用的最初的粘合劑顆粒相似的尺寸分布的微粒。替代性地，該旋轉(zhuǎn)熔化造粒法可以在以下溫度下進(jìn)行，在該溫度下該粘合劑充當(dāng)在多個(gè)未熔化的顆粒之間橋連間隙(這是指附聚)的粘接劑。這種機(jī)制導(dǎo)致了摻入這些組分的微粒的形成。針對(duì)所使用的每種結(jié)合劑，該機(jī)制均可以基本上由進(jìn)行旋轉(zhuǎn)熔化造粒法的溫度進(jìn)行控制。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解所形成這些微?？梢酝ㄟ^電鏡法進(jìn)行觀察以確定造粒過程發(fā)生的類型。如果希望一種特殊類型的微粒，則該方法的條件和起始材料可以發(fā)生變化以生產(chǎn)所希望的顆粒。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，在旋轉(zhuǎn)熔化造粒過程中，氫溴酸安非他酮被熔化以充當(dāng)粘合劑。適宜的賦形劑的實(shí)例包括選自于以下的那些物質(zhì)填充劑、潤滑劑、助流劑、以及抗粘劑。適宜的填充劑包括但不限于磷酸氫鈣、磷酸三鈣、碳酸鈣、淀粉(如玉米、玉蜀黍、馬鈴薯以及米淀粉)、改性淀粉(如羧甲基淀粉、等)、微晶纖維素、蔗糖、右旋糖、麥芽糊精類、乳糖、以及果糖。為了使這些顆粒凝聚成微粒所加入的粘合劑的量可以在從大約10％重量/重量至大約80％重量/重量之間，包括其間全部的值以及范圍；而在某些實(shí)施方案中在旋轉(zhuǎn)熔化造粒法中是在從大約30％重量/重量至大約70％重量/重量的粉末化材料的范圍內(nèi)。提供總量大約100％重量/重量的剩余的重量百分?jǐn)?shù)可以是一種或多種適宜的粉末化的藥學(xué)活性物。任選地，該旋轉(zhuǎn)熔化造粒還可以含有從大約0％至大約60％重量/重量的一種或多種粉末化的賦形劑，包括其間全部的值以及范圍，其中所有這些粉末化的材料的總重量等于約100％重量/重量。在本發(fā)明的這些實(shí)施方案中使用的粘合劑可以是具有粒子尺寸在大約5μm至大約150μm范圍內(nèi)(包括其間全部的值以及范圍)的一種藥學(xué)上可接受的干粉；而在某些實(shí)施方案中在從大約35μm至大約80μm的范圍內(nèi)。用于旋轉(zhuǎn)熔化法成粒的適宜的粘合劑是低熔點(diǎn)的粉末化粘合劑，這種粘合劑的實(shí)例包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、以及低熔點(diǎn)的蠟類。適宜的低熔點(diǎn)的蠟類包括但不限于硬脂酸甘油酯、氫化脂、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸、硬脂醇、取代的甘油單酯類、取代的甘油二酯類、取代的甘油三酯類、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、日本蠟、乙?；视蛦熙ヮ愐约八鼈兊慕M合。這些粘合劑可以具有從大約30℃至大約100℃的熔點(diǎn)，包括其間全部的值以及范圍；而在某些實(shí)施方案中從大約40℃至大約85℃。作為通過旋轉(zhuǎn)熔化造粒法制造的這些實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例，將大約320g氫溴酸安非他酮以及大約80gPEG8000干燥摻混并傾入作為旋轉(zhuǎn)造粒機(jī)的Glatt1.1室裝置，該裝置具有一個(gè)縱向板。入口的空氣溫度設(shè)置在大約60℃并將產(chǎn)物室加熱至大概50℃。將摻混物以大概120m3/hr進(jìn)行流化，并且摩擦板設(shè)置在大約900rpm。將產(chǎn)物室的溫度提高至大約60℃，并接著在大概20分鐘的時(shí)間內(nèi)逐漸降至大約20℃，在這一過程中完成球化作用。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及具有一個(gè)片芯的微粒的形成，該片芯包括氫溴酸安非他酮和一種化合物，該化合物是甜味的并且具有一種負(fù)溶解熱的溶液。歸入此類的化合物的實(shí)例包括甘露醇和山梨糖醇。也可以使用例如加入了薄荷醇的糖類或人造增甜劑。也可以將一種粘合劑和/或其他賦形劑安置在該片芯中。所使用的增甜化合物的量可以取決于一些因素，包括得到的微粒的大小、得到的片劑的大小或體積、微粒包被的微粒的堅(jiān)固性、片劑在口中崩解的速度、在微粒中或在片劑中或在這兩者中由所使用的具體的增甜劑所賦予的甜度，所使用的藥物的量，以及類似因素。例如，在咀嚼和/或壓制過程中特別粗糙的微粒更不可能破裂。所以，可以減少為了防止不愉快味道的材料的釋放而提供的材料的量。在其他情況下，可以使用相對(duì)更大量的增甜化合物。通常，所使用的增甜材料的量會(huì)按重量計(jì)在從大于0至大約80％的得到的微粒的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。該增甜劑和氫溴酸安非他酮可以用任何數(shù)目的已知方法進(jìn)行混合，例如像通過濕法造粒法、干法造粒法、附聚、或噴霧包被。例如，該增甜劑可以用作一種針對(duì)活性劑的吸附劑。替代地，每種顆?？梢院?jiǎn)單混合在一起。一種或多種粘合劑、或其他輔助劑也可以在片劑的配制中使用。這些實(shí)施方案中的粘合劑包括，例如淀粉(例如，以從大約5％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種水性糊劑)；預(yù)膠凝淀粉(例如，以從大約5％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，干法加入到粉末中)；明膠(例如，以從大約2％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種水性溶液，或在淀粉糊中大約2％)；聚乙烯吡咯烷酮(例如，以從大約2％至大約20％的量，包括其間全部的值以及范圍，在一種水溶液或醇溶液中)；甲基纖維素(例如，以從大約2％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種水性溶液)；羧甲基纖維素納(例如，以從大約2％至大約10％的所的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種水性溶液)；乙基纖維素(例如，以大約5％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種醇或水醇溶液)；聚丙酰酰胺(聚合體JR)(例如，以從大約2％至大約8％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種水性溶液)；聚乙烯(Devlex)(例如，以從大約5％至大約10％的量，包括其間全部的值以及范圍，作為一種醇或水醇溶液)；以及聚乙烯醇類(例如，以從大約5％至大約20％的量，包括其間全部的值以及范圍，在水溶液中)。其他輔助劑還可以在形成本發(fā)明的目前的實(shí)施方案的微粒的片芯中使用，這些輔助劑的非限制性實(shí)例包括硫酸鈣NF、磷酸二鈣NF、三代的硫酸鈣NF、淀粉、碳酸鈣、微晶纖維素、改性淀粉、乳糖、蔗糖以及類似糖、STA-RXTM、AVICELTM、SOLKA-FLOCTMBW40、海藻酸、EXPLOTABTM、AUTOTABTM、瓜爾膠、高嶺土VECGUMTM、以及膨潤土。可使用這些高達(dá)20％重量/重量的輔助劑，并且在某些實(shí)施方案中這些輔助劑以從大約3％至大約5％重量/重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。作為這些具有一個(gè)包括氫溴酸安非他酮的片芯以及一種甜味的化合物的實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例，氫溴酸安非他酮可以使用以下操作造粒聚乙烯吡咯烷酮K-30USP(大約240.0克)在攪拌下溶解在蒸餾水(大于1,890.0克)中。將甘露醇粉末USP(大約11,160克)和氫溴酸安非他酮(大約600.0克)置于Zanchetta50升的造粒機(jī)/處理機(jī)中。在這些粉末進(jìn)行最初兩分鐘的干燥混合，同時(shí)切波器在開啟狀態(tài)并且將螺旋槳調(diào)整至大約200rpm之后，使用由空氣驅(qū)動(dòng)的噴霧系統(tǒng)將該聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液緩慢地噴灑到混合粉末床中。造粒的總時(shí)間(包括溶液加入的時(shí)間)是大概8分鐘。造粒終點(diǎn)是由視覺并由得到材料的一致性來確定的。然后，將這種材料排到托盤上，并在大約80℃下利用所供應(yīng)的干空氣干燥大約6小時(shí)的時(shí)間，到達(dá)不超過大約0.08％的水分含量。然后，將干燥的材料通過配備有U.S.#40(420微米)篩網(wǎng)的錘磨機(jī)(刀口向前)。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及組合的造粒以及將氫溴酸安非他酮包被成微粒，在這些微粒中藥物至少部分位于該微粒片芯中但能夠立即釋放。為了這樣做，首先將該氫溴酸安非他酮與一種顆粒狀崩解劑干燥混合；然后，在多種賦形劑的混合物的存在下將獲得的粉末造粒，這些賦形劑包括至少一種能夠?qū)⑦@些粒子粘合在一起以給出顆粒的粘合劑；然后，由此形成的顆粒通過用一種懸浮液進(jìn)行噴灑而被包被，該懸浮液包括至少一種包衣劑以及一種膜崩解劑；并接著將獲得的經(jīng)包被的微粒干燥。實(shí)際造粒與包被步驟之間的差異是是相對(duì)理論性的，在此范圍內(nèi)即，即使在造粒步驟中使用的粘合劑的主要功能是將這些顆粒粘合在一起，盡管如此它已部分包被了所形成的顆粒。類似地，即使在實(shí)際包被步驟中所使用的包衣劑的主要功能是完成這些顆粒中每個(gè)的最終包被，然而它可能通過一個(gè)顆粒附聚的機(jī)理任意地粘合其他包被的顆粒。該粘合劑和包衣劑是選自包括纖維素聚合物類和丙烯酸酯聚合物類的組。然而，即使該粘合劑和包衣劑是選自于同組的化合物組，如之前所提及盡管如此它們?cè)谄涔δ苌鲜潜舜瞬煌?。在這些可以進(jìn)行有利選擇的纖維素聚合物類中的是乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)以及羥丙基甲基纖維素(HPMC)，或它們的混合物。在這些可以進(jìn)行有利選擇的丙烯酸酯聚合物類中的是氨基-甲基丙烯酸酯共聚物(RL或RS)，該聚丙烯酸酯(NE)以及該甲基丙烯酸共聚物(L或S)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該粘合劑與包衣劑具有相同的本質(zhì)。為了進(jìn)一步加速該氫溴酸安非他酮的釋放，該包衣懸浮液還包括一種滲透劑，該滲透劑由于其固有的溶解特性，引起膜包衣的穿孔，由此允許該氫溴酸安非他酮被釋放。滲透劑的非限制性實(shí)例包括聚乙烯吡咯酮以及其衍生物類、聚乙二醇、硅石、多元醇類以及低粘度的纖維素聚合物類。使用該類型的聚合物如粘度等于大約6厘泊的羥丙甲纖維素，例如作為低粘度的纖維素聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，最初粉末的干燥混合以及造粒、包被和干燥的步驟是在流化床中進(jìn)行。在這種情況下，在通過用包括至少該粘合劑的賦形劑混合物對(duì)所述粉末進(jìn)行噴霧而造粒之前，首先將最初的粉末混合物流化，然后通過噴灑該包衣懸浮液而對(duì)獲得的顆粒進(jìn)行包被，最后將形成的包衣微粒在流化床中進(jìn)行干燥。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在造粒步驟過程中所使用的多種賦形劑的混合物與在包衣步驟過程中所使用的包衣懸浮液形成了一種單一混合物。在這種情況下，通過變化不同的參數(shù)，如該混合物的噴灑速率以及所述混合物的霧化壓力，可以將造粒步驟與噴灑步驟相區(qū)別。因此，在該造粒步驟過程中只使用多種賦形劑的混合物中的一些，而其他部分可以在包衣步驟中使用。因此，在造粒步驟過程中包衣懸浮液的噴灑速率高于在包衣步驟過程中，然而在造粒步驟過程中包衣懸浮液的霧化壓力低于在包衣步驟過程中。在實(shí)踐中，以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上在流化床裝置中，例如像GlattGPCG1的類型，在造粒步驟過程中，包衣懸浮液的噴灑速率是從大約10克/分鐘至大約25克/分鐘，包括其間全部的值以及范圍，并且霧化壓力是從大約1巴至大約1.8巴，包括其間全部的值以及范圍。在包被步驟過程中，包衣懸浮液的噴灑速率是從大約5克/分鐘至大約15克/分鐘，包括其間全部的值以及范圍，而霧化壓力是從大約1.5巴至大約2.5巴，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在造粒步驟過程中噴灑了從大約10％至大約20％的多種賦形劑的混合物，包括其間全部的值以及范圍，剩余物在包被步驟過程中進(jìn)行噴灑。作為涉及這些將造粒與氫溴酸安非他酮的包衣結(jié)合至微粒中的實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例，在這些微粒中藥物至少部分位于該微粒的片芯中但能夠立即釋放，這些微?？梢愿鶕?jù)以下方法制造首先通過將大約48g的乙基纖維素溶解在大約273g的乙醇中而制備一種造粒溶液。然后，通過將大約97g的乙基纖維素、大約28.5g的聚乙二醇6000、大約26g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、大約10g的沉淀的硅石、以及大約27.5g的阿司帕坦在大約1900g的乙醇中混合直至獲得一種均勻的懸浮液，制備了一種包衣懸浮液。然后，將由大約700g的氫溴酸安非他酮以及大約35g的Acdisol構(gòu)成的粉末混合物流化。然后，通過以大約25g/分鐘的噴灑速率以及大約0.8巴的懸浮液霧化壓力噴灑造粒溶液大約15至大約20分鐘，開始進(jìn)行造粒。然后，通過以大約15至大約20g/分鐘的噴灑速率以及大約1.5巴的懸浮液霧化壓力噴灑造粒溶液達(dá)大約1小時(shí)30分鐘，開始進(jìn)行實(shí)際的包被。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及包被該氫溴酸安非他酮材料，因此形成一種含有藥物的微粒。為了完成這些的一種此類的方法涉及將一種有效成分的粉末混合物以及一種輔劑摻混并流化以獲得單個(gè)的顆粒，在加溫條件下將一種脂類骨架試劑分開液化，該骨架試劑包括山酸與醇的一種酯或者棕櫚酸/硬脂酸與醇的一種酯，將流化的粉末混合物在加溫條件下通過脂類骨架試劑噴灑在這些單個(gè)的顆粒上而進(jìn)行包衣，降低組合的產(chǎn)品的溫度以允許該脂類骨架試劑固化。這一過程不要求蒸發(fā)期或干燥期，因?yàn)樗灰笠粋€(gè)濕途徑或溶劑途徑的造粒步驟，由此使其可能避免由于在最終產(chǎn)物中毒性殘留物的存在而引起的任何風(fēng)險(xiǎn)。此外，不必要進(jìn)行溶劑痕跡的定量確定，一種可非常昂貴的分析。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案的方法，可以改進(jìn)噴灑條件以及由此的包衣特性，以便通過改變幾個(gè)參數(shù)來改變氫溴酸安非他酮的釋放曲線，這些參數(shù)的調(diào)整特征仍然是簡(jiǎn)單的。因此，可以增加噴灑空氣的壓力以促進(jìn)這些顆粒周圍的一種均勻的脂類骨架試劑膜的形成。有利地是，該脂類骨架試劑的噴灑速率可以同時(shí)減少。在這種情況下，獲得了該氫溴酸安非他酮的釋放曲線，即作為時(shí)間的函數(shù)的溶出百分?jǐn)?shù)，對(duì)應(yīng)于該藥的緩慢釋放該釋放曲線可以是低的。相反，可以降低噴灑空氣的壓力以促使這些微?；ハ嗟母骄?。有利地是，該脂類骨架試劑的噴灑速率也可以同時(shí)降低。在這種情況下，對(duì)應(yīng)于氫溴酸安非他酮的快速釋放，所獲得的這些顆粒的釋放曲線可以是高的。事實(shí)上并且根據(jù)所采用的粉末量，該脂類骨架試劑的噴灑速率的值，當(dāng)希望促進(jìn)這些顆?；ハ嗳鄣慕Y(jié)時(shí)，可以比希望促進(jìn)這些顆粒周圍的一層均勻膜的形成高從兩倍到四倍。另一方面，霧化氣壓的值在希望促進(jìn)這些顆?；ハ嗟母骄蹠r(shí)，可以比希望促進(jìn)這些顆粒周圍的一層均勻膜的形成時(shí)低從一倍到二倍。根據(jù)用于制造這些實(shí)施方案的方法，可能的是在貫穿包衣階段，在已確定一種給定藥物的釋放曲線之后，改變噴灑空氣壓力的值以及噴灑速率的值，使其可能促進(jìn)這些顆粒周圍的一個(gè)均勻膜的形成或者促進(jìn)這些顆粒的附聚。一旦確定了噴灑空氣壓力和噴灑速率的持續(xù)時(shí)間的順序，就可以連續(xù)地并自動(dòng)地進(jìn)行包衣操作。根據(jù)制造這些實(shí)施方案的方法的另一種特征，該液化的骨架試劑和噴灑空氣的混和物的溫度比該脂類骨架試劑的熔化溫度高出大約35℃至大約60℃。類似地，該液化空氣的溫度和粉末的溫度近似等于該脂類骨架試劑的熔化溫度加或減大約10℃。另外，為了獲得單個(gè)顆粒的混和物，可以使用空氣操作的流化床裝置或渦輪機(jī)裝置。另外，該脂類骨架試劑可以通過空氣噴灑技術(shù)進(jìn)行噴灑，也就是說在壓縮空氣存在的壓力下的液體噴灑。根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案，使用包括該藥物和該輔助劑的粉末。換言之，在將粉末的組合成分混合并流化之后，將該脂類骨架試劑噴灑到所獲得的這些單個(gè)顆粒上。為了避免所獲得的包衣顆粒的粘附，不論是在處理所有顆粒的情況下還是在只處理部分顆粒的情況下，將這些顆粒的一個(gè)潤滑階段插入到包衣階段與成為藥學(xué)形式的階段之間。另外，為了獲得該藥物組合物的更大的穩(wěn)定性，也就是說為了將涉及到該氫溴酸安非他酮隨時(shí)間的釋放的改良最小化，在這個(gè)實(shí)例的某些實(shí)施方案中獲得的這些顆?；蚱瑒┛梢栽诤嫦渲薪?jīng)受一個(gè)成熟階段，在從大約45℃至大約60℃的溫度下達(dá)到至少達(dá)8小時(shí)；而在某些實(shí)施方案中在大約55℃。作為這些含藥微粒的實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例，這些實(shí)施方式通過包被該氫溴酸安非他酮材料而形成，該含有藥物的微粒可以根據(jù)以下方法進(jìn)行制造制備粉末的混合物，該混合物包括氫溴酸安非他酮；磷酸二鈣脫水物；以及聚乙烯吡咯烷酮。通過包括以下階段的一個(gè)過程制備了成批的顆粒將獲得的粉末的混合物過篩；將所述粉末混合、加熱同時(shí)借助一種空氣操作的流化床，以便獲得單個(gè)顆粒；在大約120C下將該脂類骨架試劑(甘油基山崳酸酯，例如880ATO)分開進(jìn)行液化；將該脂類骨架試劑噴灑在經(jīng)加熱的粉末混合物上，并且最后降低該溫度以便允許該脂類骨架試劑固化。根據(jù)下表，進(jìn)行這些階段同時(shí)改變不同的參數(shù)，以促進(jìn)這些顆粒周圍的一層均勻膜的形成或促進(jìn)這些顆粒的附聚針對(duì)包被該安非他酮材料、由此形成一種含有藥物的微粒的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，涉及包被的可以隨后摻入到片劑中的微晶體的形成。通過適合的聚合物的選擇，這些微晶體可以具有多樣的特征如胃抵抗性以及受控釋放，這是因?yàn)橐韵率聦?shí)，即在已成為處于一種多微粒片劑的形式之后，所述包被的或未包被的微晶體以及微粒這一事實(shí)保存著它們的最初特性，在這些最初特性中包括的是掩味、胃耐受性以及該氫溴酸安非他酮的控制釋放。在這一實(shí)例的某些實(shí)施方案中，在常規(guī)的基于流化的包衣設(shè)備中可以針對(duì)該氫溴酸安非他酮的包被來選擇以下的聚合物的非限制性列表乙基纖維素(EC)；羥丙纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；明膠；明膠/阿拉伯膠；明膠/阿拉伯膠/乙烯基甲基醚馬來酸酐；明膠/阿拉伯膠/乙烯馬來酸酐；羧甲基纖維素；聚乙烯醇；醋酞纖維素；硝酸纖維素、蟲膠；蠟；聚甲基丙烯酸酯類如RS；RL以及二者的混合物，E和NE30D；KOLLICOATTMSR30D；以及它們的混合物。藥物分層的微粒某些實(shí)施方案的藥物分層的微?？梢酝ㄟ^用該安非他酮?dú)滗逅猁}以及一種聚合物粘合劑將一個(gè)惰性顆?；蚱?如無雙的(non-pareil)球(例如糖球)包被而制得。在具有藥物分層的微粒的某些實(shí)施方案中，這些惰性片芯包括不溶于水的材料如纖維素球或二氧化硅。在其他實(shí)施方案中，這些惰性片芯包括不溶于水的材料如淀粉、鹽或糖球。這些惰性片芯可以具有以下直徑，該直徑在從大約100微米至大約2000微米的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，這些惰性片芯的直徑在從大約150微米至大約1500微米的范圍內(nèi)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些惰性片芯是糖球NF，含有不少于約62.5％并且不超過約91.5％的蔗糖，包括其間全部的值以及范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些惰性片芯具有基本上一致的堆密度、低脆性、以及低的生灰塵特性。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，用一種滲透子包衣來包被這些惰性片芯，該子包衣包括一種滲透劑以及一種聚合物粘合劑。另外，這些惰性片芯最初可以用一種密封衣進(jìn)行包被以提供一個(gè)更連貫的片芯表面并將任何滲透作用最小化。在該藥物、聚合物粘合劑、以及聚和物膜層的涂覆之前將該密封衣涂覆到片芯上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該密封衣層基本上沒有改進(jìn)該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放?？梢栽诿芊庖轮惺褂玫倪m宜的密封劑的實(shí)例包括可滲透或可溶解的試劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、一種聚甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基乙基纖維素、黃原膠、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在密封衣中使用的密封劑是羥丙基甲基纖維素?？梢约尤肫渌噭┮栽鰪?qiáng)該密封劑的加工性能。此類試劑的實(shí)例包括滑石、膠體二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化鈦、微?；墓枋?、煙霧硅膠、單硬脂酸甘油脂、三硅酸鎂、硬脂酸鎂、以及它們的混合物。該密封衣層可以使用流化床涂布器(例如Wurstercoating)或者在鍋包衣體系統(tǒng)中從溶液(例如水)中進(jìn)行涂覆。此類密封衣包衣的實(shí)例是可商購的(例如WhiteY-1-7000和OY/B/28920White)。這些藥物分層的實(shí)施方案的粘合劑用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}層粘附到該惰性片芯或該片芯的密封衣上。在某些實(shí)施方案中，該粘合劑是可溶于水的，具有足夠高的粘附性，以便將該安非他酮?dú)滗逅猁}層粘附到該惰性片芯上，并且具有適當(dāng)?shù)恼扯纫员阍谠摱栊云九c該安非他酮?dú)滗逅猁}之間提供實(shí)質(zhì)性的粘附。在其他實(shí)施方案中，該粘合劑是不溶于水的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該粘合劑是乙基纖維素、一種聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物(如VA64)、羥乙基纖維素、低分子量的羥丙基甲基纖維素(例如在大約20℃下粘度是大約1至50cps；在大約20℃下大約2至12cps；或在大約20℃下大約4-6cps)、羥丙基纖維素聚甲基丙烯酸酯類、或它們的混合物。例如，在某些實(shí)施方案中，針對(duì)氫溴酸安非他酮的粘合劑的組合物表示為該片芯的總重量的百分比，是從大約1％至大約25％重量/重量，包括其間全部的值以及范圍；在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約10％重量/重量；而在又其他實(shí)施方案中從大約3％至大約5％重量/重量。溶劑可用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}涂覆到該惰性片芯上，該溶劑的實(shí)例包括低級(jí)醇類如乙醇、異丙醇、以及醇/水的混合物、丙酮以及氯化烴類。通過形成該粘合劑和該安非他酮?dú)滗逅猁}的懸浮液或溶液，并接著使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的分層技術(shù)中任何一種(如流化床包衣或鍋包衣法)將懸浮液或溶液在該惰性或子包衣的片芯上分層，可以制備這些藥物分層的微粒。這可以在單包衣方法中發(fā)生影響或者該方法可以在多個(gè)層中進(jìn)行，可任選地具有插入性的干燥/蒸發(fā)步驟。可以進(jìn)行這種方法，以生產(chǎn)含有所希望的量的安非他酮?dú)滗逅猁}的微粒并達(dá)到所希望的劑型以及當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)該劑量的釋放。在某些實(shí)施方案中，可以使用例如以下假設(shè)性實(shí)驗(yàn)中的操作來制造這些藥物分層的微粒將氫溴酸安非他酮(大約2.8kg)以及羥丙基甲基纖維素(E5)(大約0.40kg)溶于水與異丙醇的混合物中。然后，可以在具有Wurster插入件的流化床處理器中將該活性藥物溶液噴灑到糖球30/35(大約1.06kg)上。然后，將這些活性片芯微粒在流化床處理器中干燥，直至干燥失重低于約1％。然后，將這些安非他酮微粒通過一個(gè)16篩目的濾網(wǎng)和一個(gè)30篩目的濾網(wǎng)，并且可以收集小于16篩目而大于30篩目的微粒。微粒掩味包衣本發(fā)明的這些微粒各自可以用至少一種掩味包衣進(jìn)行包被。該掩味包衣可以掩蔽這些微粒中的活性藥物的味道。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣配制品含有聚物成分?？紤]到符合本發(fā)明目的其他賦形劑也可以在該掩味包衣中使用。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣層包括一種聚合物，如乙基纖維素，可以將該聚合物用作一種干聚合物(例如)，在使用之前將其溶解在有機(jī)溶劑中、或用作一種水分散體。乙基纖維素的一個(gè)可商購的水分散體是可以通過將該乙基纖維素溶解在一種水不混溶的有機(jī)溶劑中，并接著在一種表面活性劑和一種穩(wěn)定劑的存在下在水中將其乳化而制備在均化產(chǎn)生亞微米的小滴之后，該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)以形成一種假膠乳。在制造期過程中沒有將該增塑劑摻入到該假膠乳中。因此，在用其作為一種包衣之前，將與一種適宜的增塑劑密切混合。乙基纖維素的另一種水分散體作為是可商購的。在制造加工過程中可以通過將增塑劑摻入到該分散體中來制備這種產(chǎn)品?？梢詫⒁环N聚合物、增塑劑(例如癸二酸二丁酯)、以及穩(wěn)定劑(例如油酸)的熱熔融物制備成一種均勻的混合物，然后可以用一種堿性溶液就愛那個(gè)該混合物稀釋以獲得一種水分散體，可以將該水分散體直接涂覆到底物上。在其他實(shí)施方案中，聚甲基丙烯酸酯丙烯酸酯聚合物類可以用作掩味的聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣是一種以水分散體的形式使用的丙烯酸樹脂漆(例如或)。在另外的實(shí)施方案中，該丙烯酸包衣包括兩種丙烯酸樹脂涂漆的混合物(例如分別為RL以及RS)。RL和RS是丙烯酸與甲基丙烯酸酯類的共聚物，具有低含量的季銨基團(tuán)，銨基與剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在RL中是1∶20而在RS中是1∶40。平均分子量是150,000。代號(hào)RE(高滲透)和RS(低滲透)是指這些試劑的滲透特性。RE/RS混合物在水中和在消化液中是不溶解的。然而，從其中形成的包衣在水溶液或消化液中是可膨脹并可滲透的。某些實(shí)施方案的RE/RS分散體或溶液可以按任何所希望的比率混合在一起以最終獲得一種具有所希望的藥物溶出曲線的掩味包衣。在某些實(shí)施方案中，可以從以下物質(zhì)中獲得配制品，例如衍生自100％RE；50％RL與50％RS；以及10％RE與90％RS的包。在其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物可以是一種陽離子性質(zhì)的丙烯酸聚合物，該丙烯酸聚合物基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯以及中性的甲基丙烯酸酯類(例如E)。本發(fā)明的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可以進(jìn)一步包括一種中性共聚物，該共聚物基于聚(甲基)丙烯酸酯類，如NE。NE30D涂漆膜在水中和消化液中是不溶解的，但卻是可滲透并可膨脹的。在其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2∶1(EMM30D，BASF)的分散體。在其他實(shí)施方案中，該掩味聚合物可以是一個(gè)用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉(如SR30D(BASF))穩(wěn)定的聚乙酸乙烯酯。其他掩味聚合物包括羥丙纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥乙基纖維素；明膠；明膠/阿拉伯膠；明膠/阿拉伯膠/乙烯基甲基醚馬來酸酐；明膠/阿拉伯膠/乙烯馬來酸酐；羧甲基纖維素；聚乙烯醇；硝基纖維素；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝-共聚物類；蟲膠；蠟以及它們的混合物。該掩味包衣層可從一種或多種有機(jī)的或水溶液或懸浮液中涂敷到這些微粒中。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，可以用于涂覆該掩味包衣的有機(jī)溶劑包括丙酮、低級(jí)醇類如乙醇、異丙醇以及醇/水的混合物、氯代烴類、以及類似物中的一種或多種。所使用的用一種掩味包衣對(duì)本發(fā)明的這些微粒進(jìn)行包衣的裝置包括在藥物加工中常規(guī)使用的那些，如流化床包衣裝置。涂覆到這些微粒上的包衣可包含出除了這些功能性聚合物之外的成分。一種或多種著色劑、香味劑、增甜劑液可以在掩味包衣中使用。在一些實(shí)施方案中，可以將一種成孔物包含在該掩味包衣中以影響氫溴酸安非他酮從該微粒中的釋放速率。在其他實(shí)施方案中，成孔物不包含在掩味包衣中。這些成孔物可以是無機(jī)的或有機(jī)的，并且包括以下材料(如微粒材料)，這些材料可以在使用的環(huán)境中從該包衣中溶出、提取或?yàn)r濾。在暴露于使用環(huán)境的液體中時(shí)，這些成孔物可以例如被溶解，并且生成了用環(huán)境液體填充的通道和孔。例如，某些實(shí)施方案的成孔物可包括一種或多種溶于水的親水性聚合物以改良該配制品的釋放特征。用作成孔物的適宜的親水性聚合物的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、纖維素醚類以及這些聚合物的蛋白衍生材料，纖維素醚類，如羥烷基纖維素類和羧烷基纖維素類。還可以使用合成的水溶性聚合物，這些合成水溶性聚合物的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖類和多糖類，如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該親水聚合物包括羥丙基甲基纖維素?？梢栽谀承?shí)施方案中使用的包含一個(gè)掩味包衣的成孔物的其他的非限制性實(shí)例包括堿金屬鹽類，如碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、以及它們的混合物。這些形成孔的固體也可以是在使用環(huán)境中可溶解的聚合物，如CARBOWAXTM和CARBOPOLTM。此外，這些成孔物包括二醇類、多元醇類、多羥基醇類、聚亞烷基二醇類、聚乙二醇類、聚(a-w)烷烯二醇類、以及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的某些是反感的配制品的其他成孔物包括淀粉、改性淀粉、以及淀粉衍生物類、樹膠類，包括但不限于黃原膠、海藻酸、其他藻酸鹽類、膨潤土、硅酸鎂鋁、瓊脂、瓜耳膠、槐樹豆膠、阿拉伯樹膠、瞑櫨車前草、亞麻籽、秋葵膠質(zhì)、阿拉伯半乳糖、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖、葡聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精、等等、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂類、如聚甲基丙烯酸鉀、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐樹膠、生物合成的膠質(zhì)、以及它們的混合物。其他成孔物包括在使用環(huán)境中用于制備微孔薄片的材料，如聚碳酸酯類，由碳酸的直鏈聚酯類構(gòu)成，在這些直鏈聚酯中碳酸根基團(tuán)在聚合物鏈中再次出現(xiàn)；微孔性材料如雙酚、一種微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺類、微孔性人造纖維共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物類、多孔聚砜類、鹵代聚(亞乙烯)、聚氯醚類、乙縮醛聚合物類、由一種二羧酸或酸酐與一種亞烷基多元醇的酯化作用制備的聚酯類、聚(烯化硫)類、酚類化合物、聚酯類、不對(duì)稱的多孔聚合物類、交聯(lián)的烯烴聚合物類、親水的微孔性均聚物、具有降低的堆密度的共聚物類或互聚物類，以及其他類似的材料，聚(尿烷)、交聯(lián)的鏈延長的聚(尿烷)、聚(酰亞胺)類、聚(苯并咪唑)類、火棉膠、再生的蛋白質(zhì)、半固態(tài)的交聯(lián)的聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它們的混合物。通常，包含在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的掩味包衣中的成孔物的量相對(duì)于聚合物與成孔物的組合重量，可以是重量計(jì)從大約0.1％至大約80％，包括其間全部的值以及范圍。成孔物的百分?jǐn)?shù)當(dāng)其與該掩味聚合物的干重相關(guān)時(shí)，可以對(duì)該包被的微粒的藥物釋放特性具有影響。在使用水溶性的成孔物如羥丙基甲基纖維素的至少一個(gè)實(shí)施方案中，可以存在從大約10∶1至大約1∶1(包括其間全部的值以及范圍)的掩味聚合物∶成孔物干重的比率。在某些實(shí)施方案中，該掩味聚合物∶成孔物干重的比率是從大約8∶1至大約1.5∶1；而在其他實(shí)施方案中從大約6∶1至大約2∶1。在使用NE30D作為掩味聚合物并且使用一種羥丙基甲基纖維素(粘度大約5cps(在2％水溶液中))如E5、Pharmacoat606G作為水溶性成孔物的至少一個(gè)實(shí)施方案中，存在大約為2∶1的掩味聚合物∶成孔物的干重比率?？梢栽谘谖栋轮惺褂玫闹珓┌ㄊ称?、藥品和化妝品(FD&C)的顏色，藥品和化妝品的顏色(D&C)或外用藥品和化妝品的顏色(Ext.D&C)。這些著色劑是染料、色淀、以及某些自然的以及衍生的色料。有用的色淀包括在氫氧化鋁或其他的適宜的載體上吸收的染料。能夠在掩味包衣中使用的香味劑包括天然的以及合成的調(diào)味液。此類香味劑的說明性列表包括揮發(fā)油類、合成的香味油類、調(diào)味芳香劑類、油類、液體、油樹脂類以及從植物、葉、花、果實(shí)、莖、以及它們的混合物中衍生的提取物。這些香味劑的非限制性的代表性列表包括檸檬油類、如檸檬、柑橘、葡萄、酸柚和葡萄柚，以及水果香精類，包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏、或其他水果香精。其他有用的香味劑包括醛類和酯類，如苯甲醛(櫻桃、杏仁)；檸檬醛，即α-檸檬醛(檸檬、酸柚)；橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬、酸柚)；正癸醛(柑橘、檸檬)；C-8醛(柑橘屬水果)；C-9醛(柑橘屬水果)；C-12醛(柑橘屬水果)；甲苯基醛(櫻桃、杏仁)；2，6-二甲基辛醛(綠色水果)；2-dodenal(柑橘類植物)；以及它們的混合物?？梢栽谘谖栋轮惺褂玫脑鎏饎┌ㄆ咸烟?玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖、以及它們的混合物(當(dāng)不用作載體時(shí))；糖精及其不同的鹽，如鈉鹽；二肽增甜劑如天冬酰苯丙氨酸甲酯；雙氫查耳酮化合物類、甘草酸；StevaRebaudiana(甜菊糖苷)；氯代衍生物類或蔗糖如三氯蔗糖；以及糖醇類如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、以及類似物。還考慮了氫化淀粉水解產(chǎn)物類以及合成的增甜劑如3，6-二氫-6-甲基-1-1-1，2，3-氧嗪-4-1-2，2-二氧化物，特別是鉀鹽(乙酰舒泛-K)，以及它們的鈉鹽和鈣鹽。這些增甜劑可以單獨(dú)使用或?qū)⑺鼈冞M(jìn)行任何組合。該微粒掩味包衣還可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑如潤滑劑、乳化劑、消泡劑、增塑劑、溶劑、以及類似物?？梢园櫥瑒┮杂兄跍p少在制造過程中包衣微粒的摩擦。可以在本發(fā)明的掩味包衣中使用的潤滑劑包括但不限于己二酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硅酸鈣、硅酸鎂、氫化植物油類、氯化鈉、氫化的植物油(sterotex)、聚氧乙烯、單硬脂酸甘油脂、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、輕質(zhì)礦物油、蠟質(zhì)脂肪酸酯如甘油基山崳酸酯(即COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、MYVATEXTMTL、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該潤滑劑是選自于硬脂酸鎂、滑石以及它們的混合物。這些潤滑劑的組合也是可操作的。該潤滑劑可以按該掩味包衣中聚合物干重的重量計(jì)以從大約1％至大約100％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，其中該掩味聚合物是NE30D或NE40D與一種親水性成孔物一起，該潤滑劑以按該聚合物干重的重量計(jì)從大約1％至大約30％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約20％；而在又其他實(shí)施方案中以按該微粒掩味包衣干重的重量計(jì)大約10％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中該掩味聚合物是乙基纖維素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物、或它們的一種混合物)，該潤滑劑可以按該微粒掩味包衣干重的重量計(jì)以從大約10％至大約100的的量而存在；在另一個(gè)實(shí)施方案中從大約20％至大約80％；而在又其他實(shí)施方案中以按該微粒掩味包衣干重的重量計(jì)大約50％。在其他實(shí)施方案中，該掩味包衣不包括一種成孔物?？梢詫⒁环N或多種乳化試劑(也稱作乳化物或利瀉劑)包含在微粒掩味包衣中，以便在該包衣的制造過程中促進(jìn)實(shí)際的乳化作用，并且也在該產(chǎn)品的保質(zhì)期過程中確保乳液的穩(wěn)定性。用于某些實(shí)施方案的微粒掩味包衣配制品中的乳化劑包括但不限于自然發(fā)生的材料以及它們的半合成衍生物類，如多糖，連同甘油酯類，纖維素醚類，山梨糖酯類(例如，山梨糖醇單油酸酯或SPANTM80)，以及聚山梨酸酯類(例如TWEENTM80)。乳化劑制品的組合可操作的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該乳化劑是TWEENTM80。這種或這些潤滑劑可以按該微粒掩味共聚物干重的重量計(jì)以從大約0.01％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該乳化劑以按該微粒掩味聚合物干重的重量計(jì)從大約0.05％至大約3％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約0.08％至大約1.5％，而在又其他實(shí)施方案中為大約0.1％。可以將一種或多種消泡劑包含在該微粒掩味包衣中以減少在該包衣的制造過程中的起泡或發(fā)泡。用于該包衣組合物的消泡劑包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅油C。該消泡劑可以按照從大約0.1％至大約10％的微粒掩味包衣重量(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該消泡劑以按該微粒掩味聚合物干重的重量計(jì)從大約0.2％至大約5％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約0.3％至大約1％，而在又其他實(shí)施方案中大約0.6％。將一種或多種增塑劑包含在該微粒掩味包衣中以便在制造過程中提供增強(qiáng)的柔性和耐久性?？梢栽谀承?shí)施方案的微粒掩味包衣中使用的增塑劑包括乙酰單酸甘油酯類；檸檬酸乙酰基三丁酯、鄰苯二甲酸丁基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；鄰苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙酸甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；甘油單酸乙酯；檸檬酸乙?；阴?、聚乙二醇類；蓖麻油；菜籽油、橄欖油、芝麻油、枸櫞酸三乙酯；多元醇類、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯類、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙?；阴?、鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化的樹脂酸酯、偏苯三酸三異辛酯、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯、三-2-偏苯三酸乙基己酯、二-2-己二酸乙基己酯、二-2-癸二酸乙基己酯、二-2-壬二酸乙基己酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯、以及它們的混合物。該潤滑劑可以按重量計(jì)以從大約1％至大約80％的掩為聚合物干重(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以從大約5％至大約50％的掩味聚合物干重的量而存在，在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％，而在由其他實(shí)施方案為大約20％。該掩味包衣可以按該微粒的重量計(jì)以從大約1％至大約90％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在，取決于聚合物的選擇、聚合物與成孔物的比率、以及該微粒配制品的總表面積。由于必須達(dá)到一定厚度的掩味包衣以達(dá)到有效的掩為，在制造過程中所使用的掩味包衣的量與需求一個(gè)包衣的未包被微粒的批次的總表面積相關(guān)。該掩味聚合物表面積覆蓋可以在從大約0.5mg/cm2至大約20mg/cm2的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，該掩味聚合物的表面積覆蓋是從大約0.6mg/cm2至大約10mg/cm2，而在其他實(shí)施方案中從大約1mg/cm2至大約5mg/cm2。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，E用作該掩味聚合物，具有大約4mg/cm2的一個(gè)表面積覆蓋。估計(jì)一個(gè)多顆粒批次的總表面積的一種方法是根據(jù)Blaine(ASTMDes.C205-55)的滲透性方法，該方法基于通過并聯(lián)的毛細(xì)管的層流數(shù)學(xué)模型。在微粒的總表面積的精確確定缺乏時(shí)，將要涂敷的掩味聚合物的量可表示為未包被的微粒的百分?jǐn)?shù)。例如，在某些實(shí)施方案中，該掩味包衣層按該微粒的重量計(jì)以從大約5％至大約60％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％；而在又其他實(shí)施方案中從大約15％至大約35％。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該掩味包衣以按該微粒的重量計(jì)30％的量而存在。在某些實(shí)施方案中，這些微粒的直徑(具有或沒有掩味包衣)在從大約50μm至大約800μm的范圍內(nèi)，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，這些微粒的直徑在從大約100μm至大約600μm的范圍內(nèi)，而在又其他實(shí)施方案中從大約150μm至大約450μm。微?？刂漆尫虐驴梢杂弥辽僖环N控制釋放包衣將本發(fā)明的微粒各自包被。如在此所使用，術(shù)語“微粒控制釋放包衣”涉及將基本上圍繞在各個(gè)微粒周圍的控制釋放包衣。該微粒控制釋放包衣被設(shè)計(jì)成為達(dá)到安非他酮?dú)滗逅猁}從該微粒中的控制釋放。例如，該微?？刂漆尫虐驴梢允且环N腸溶包衣，在胃的pH中具有低溶解度，以降低胃腔中的藥物釋放或?qū)⑵渥钚』?，同時(shí)具有與pH依賴的溶解性以促進(jìn)十二指腸中的藥物釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放包衣可以是一種延緩釋放包衣，它提供了該安非他酮?dú)滗逅猁}的延緩釋放，具有一個(gè)預(yù)定的滯后時(shí)間內(nèi)，該滯后時(shí)間不依賴于，或替代地依賴于該溶出介質(zhì)的pH。例如，使用一種不依賴于pH的擴(kuò)散聚合物，通過增加該微?？刂漆尫虐碌暮穸龋梢赃_(dá)到大約1小時(shí)、大約2小時(shí)、大約3小時(shí)、大約4小時(shí)、大約5小時(shí)、大約6小時(shí)、大約7小時(shí)、大約8小時(shí)、大約9小時(shí)、大約10小時(shí)、大約11小時(shí)、或大約12小時(shí)的滯后時(shí)間。替代地，控制釋放聚合物可以是選自于在某個(gè)pH以上變得可溶的那種聚合物。降低從這種系統(tǒng)中的藥物釋放或?qū)⑵渥钚』?，直至超過針對(duì)該聚合物的選擇的某個(gè)pH。用任一方法，在預(yù)定的滯后時(shí)間后，藥物例如在大約1小時(shí)內(nèi)釋放用于一個(gè)立刻釋放的脈沖，或替代地在一段延長的時(shí)間段內(nèi)，例如從大約3至大約24小時(shí)。在其他實(shí)施方案中，該微粒控制釋放包衣可以提供一個(gè)不依賴于pH的擴(kuò)散阻擋，由此促進(jìn)了一個(gè)持續(xù)釋放曲線，其中在給藥后從大約3小時(shí)至大約24小時(shí)發(fā)生該安非他酮?dú)滗逅猁}的基本上完全的釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該微?？刂漆尫虐略诮o藥后大約24小時(shí)內(nèi)提供該安非他酮?dú)滗逅猁}從具有基本上全部釋放的微粒中的一個(gè)延緩的或持續(xù)的釋放。在某些實(shí)施方案中，該微粒控制釋放包衣可以提供該安非他酮?dú)滗逅猁}從該微粒中的基本上完全的釋放，不要求任何成孔物的使用。在微?？刂漆尫虐轮胁灰蟮姆潜匦栊猿煽孜锇ㄓH水性聚合物如羥丙基甲基纖維素。該微?？刂漆尫虐掳ㄖ辽僖环N聚合物，該聚合物具有足以達(dá)到該安非他酮?dú)滗逅猁}的控制釋放的量。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放聚合物是一種丙烯酸脂聚合物。適宜的丙烯酸脂聚合物類包括但不限于丙烯酸與異丁烯酸的共聚物類、甲基丙烯酸甲酯共聚物類、甲基丙烯酸乙氧乙酯類、甲基丙烯酸酯類、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺)共聚物、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯聚合物類、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放包衣包括能聚合的季胺類化合物類，其中非限制性實(shí)例包括季銨化的氨基烷基酯類以及丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基烷基銨類，例如β-甲基丙烯酸酯-氧乙烯-三甲基-硫酸鉀銨、β-丙烯酰氧基-丙基-三甲基氯化銨、三甲氨基甲基-甲基丙烯酰胺硫酸鉀酯、以及它們的混合物。該季銨原子還可以是一個(gè)雜環(huán)的部分，如在甲基丙烯酰氧基乙基甲基嗎啉代氯化物中或?qū)?yīng)的哌啶鹽中，或它可以通過一個(gè)包含雜原子的基團(tuán)(如一個(gè)聚乙二醇醚基團(tuán))與一個(gè)丙烯酸基團(tuán)或一個(gè)甲基丙烯酸基團(tuán)相連。進(jìn)一步適宜的可聚合的季胺類化合物包括季銨化的乙烯基取代的氮雜環(huán)類如甲基乙烯基吡啶、季銨化的氨基羧酸的乙烯酯類、以及苯乙烯三烷基銨鹽類。用于本發(fā)明的其他的可聚合的季胺類化合物包括丙烯酰基-以及甲基丙烯基氧乙烯三甲基氯化銨、以及甲基硫酸鹽、苯甲基二甲基銨甲基-甲基丙烯酸酯氯化物、二乙基甲基銨甲基-丙烯酸酯、以及甲基丙烯酸酯甲基硫酸鹽、正-三甲基銨丙基甲基丙烯酰胺氯化物、正-三甲基銨-2，2-二甲基丙基-1-甲基丙烯酸酯氯化物以及其混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放包衣的聚合物是一種丙烯酸脂聚合物，該聚合物由一種或多種甲基丙烯酸銨酯共聚物構(gòu)成。甲基丙烯酸銨酯共聚物(如RS以及RL)說明在NFXVII中，作為具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的完全聚合化的共聚物。為了獲得一條所希望的針對(duì)一種給定的治療活性劑(如氫溴酸安非他酮)溶出曲線，在一些實(shí)施方案中有用的是摻入兩種或多種具有不同物理特定的甲基丙烯酸銨酯共聚物。例如，已知的是通過改變這些季胺基團(tuán)與這些中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比，可以對(duì)得到的控制釋放包衣的滲透特性進(jìn)行改良。在本發(fā)明的某些其他的實(shí)施方案中，該丙烯酸類聚合物包衣進(jìn)一步包括一個(gè)聚合物，該聚合物的滲透性是依賴于pH的，如從甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子性聚合物(例如L以及S)。L在酸類和純水溶液中是不可溶的，但在pH5.0以上滲透性增加。S是類似的，除了它在pH7以上滲透性是增加的。這些疏水性丙烯酸脂聚合物包衣還可以包括一種陽離子性質(zhì)的聚合物，該聚合物是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯類(例如E)。某些實(shí)施方案的疏水性丙烯酸酯聚合物包衣可進(jìn)一步包括一種基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物，如NE。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該控制釋放聚合物是聚(丙烯酸乙脂，甲基丙烯酸甲酯)2∶1的分散體(例如EMM30D)。在其他實(shí)施方案中，該控制釋放聚合物可以是一種用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的聚乙酸乙烯酯，如SR30D。通過改變包括在包衣內(nèi)的不同的丙烯酸樹脂涂漆類的相對(duì)量可以改變?nèi)艹銮€。在某些實(shí)施方案中，還通過改變可聚合的通透性增強(qiáng)劑(例如這些季胺類化合物)與該中性的(甲基)丙烯酸酯類的摩爾比，可以改良得到的包衣的通透特性(并且因此該溶出曲線)。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該控制釋放包衣是乙基纖維素，可以將它用為一種干聚合物(例如)，在使用之前溶解在有機(jī)溶劑中、或作為一個(gè)水分散體。乙基纖維素的一個(gè)可商購的水分散體是可以通過將該乙基纖維素溶解在一種水不混溶的有機(jī)溶劑中，并接著在一種表面活性劑和一種穩(wěn)定劑的存在下在水中將其乳化而制備。在均化產(chǎn)生亞微米的小滴之后，該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)以形成一種假膠乳。在制造期過程中，沒有將該增塑劑摻入進(jìn)該假膠乳中。因此，在將其用作一種包衣時(shí)，在使用之前將與一種適宜的增塑劑密切混合。乙基纖維素的另一個(gè)水分散體是該產(chǎn)品可通過在制造法過程中將一種增塑劑摻入至該分散體中而進(jìn)行制備?？梢詫⒁粋€(gè)聚合物、增塑劑(例如癸二酸二丁酯)、以及穩(wěn)定劑(例如油酸)的熱熔融物制備成一種均勻的混合物，然后用一種堿性溶液將該混合物稀釋以獲得一個(gè)水分散體，可以將該水分散體直接涂覆到底物上。可以在該微?？刂漆尫虐轮惺褂玫木酆衔锏钠渌麑?shí)例包括纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸三馬來酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、蟲膠；水凝膠以及形成凝膠的材料，如羧乙烯基聚合物類、海藻酸鈉、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、淀粉、以及基于交聯(lián)聚合物的纖維素，在這些交聯(lián)聚合物中交聯(lián)的程度低以促進(jìn)水的吸收和該聚合物骨架的膨脹，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)淀粉、微晶纖維素、甲殼質(zhì)、支鏈淀粉、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(可膨脹的親水性聚合物)聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)(分子量從大約5k至大約5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量從大約10k至大約360k)、陰離子性和陽離子性的水凝膠、玉米素、聚酰胺類、具有低醋酸鹽殘基的聚乙烯醇、瓊脂與羧甲基纖維素的可膨脹的混合物、馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯的共聚物，膠質(zhì)(分子量從大約30k至大約300k)，多糖類如瓊脂、阿拉伯膠、卡拉牙膠、黃蓍膠、藻朊、以及瓜耳膠，聚丙烯酰胺類如聚氧化乙烯類(分子量從大約100k至大約5000k)，丙烯酸酯聚合物類，聚葡萄糖的二酯類、交聯(lián)的聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮的二酯類，親水性聚合物類如多糖類、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚類、甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素丁酸酯、纖維素丙酸酯、明膠、淀粉、麥芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯類、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、自然的膠質(zhì)、卵磷脂類、膠質(zhì)、藻酸鹽類、藻酸銨、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸鉀、藻酸丙二醇酯、瓊脂、以及膠類如阿拉伯膠、卡拉牙膠、槐豆膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、瓜耳膠、黃原膠、硬葡聚糖、以及它們的混合物和摻合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中該微粒控制釋放包衣包括那些能加速在胃腸道內(nèi)粘膜黏附的聚合物?？梢杂糜谡衬ゐじ降木酆衔锏姆窍拗菩詫?shí)例包括羧甲基纖維素、聚丙烯酸、CARBOPOLTM、POLYCARBOPHILTM、明膠、以及其他天然或合成的聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這些微粒被用一種控制釋放的包衣進(jìn)行包被，該包衣包括至少一種成膜聚合物(該混合物在消化道的液體中是不溶解的)按該控制釋放包衣組合物的干物質(zhì)的重量計(jì)從大約50％至大約90％的包括其間全部的值以及范圍)(例如從大約50％至大約80％)的量而存在，并且包括至少一種非水溶性的纖維素衍生物(例如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、或它們的混合物)；至少一種含氮的聚合物，按該受控釋放包衣組合物的干物質(zhì)的重量計(jì)以從大約2％至大約25％(包括其間全部的值以及范圍)(例如從大約5％至大約15％)的量而存在，并且包括至少一個(gè)聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯化物(poly-N-vinylaride)、聚-N-乙烯-內(nèi)酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、或它們的混合物；可任選的是一個(gè)增塑劑按該控制釋放包衣的干物質(zhì)的重量計(jì)以從大約2％至大約20％(包括其間全部的值以及范圍)(例如從大約4％至大約15％)，并且包括以下化合物中的至少一個(gè)甘油酯類、磷酸鹽、檸檬酸鹽類、癸二酸鹽類、鯨蠟醇酯類、蓖麻油、角質(zhì)、或它們的混合物；至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，以按該控制釋放包衣組合物的干物質(zhì)的重量計(jì)從大約2％至大約20％(包括其間全部的值以及范圍)(例如從大約4％至大約15％)，并且選自陰離子性表面活性劑，如堿金屬或堿土金屬的脂肪酸鹽類(例如硬脂酸、油酸、以及它們的混合物)，和/或選自于非離子性表面活性劑，如山梨聚糖的聚氧乙烯化的酯、山梨聚糖的聚氧乙烯化的酯、蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，和/或選自于潤滑劑如硬脂酸鹽類(例如硬脂酸鈣、鎂、鋁、鋅、以及它們的混合物)，硬脂酰醇富馬酸鹽類(例如硬脂酰醇富馬酸鈉、甘油山崳酸酯、以及它們的混合物)；以及它們的混合物；其中該包被的微粒被設(shè)計(jì)在小腸中維持至少大約5小時(shí)的時(shí)間；在某些實(shí)施方案中至少大約7個(gè)小時(shí)；并且還有其他實(shí)施方案中從大約8小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間；以允許該氫溴酸安非他酮在小腸中在該段時(shí)間的至少一部分的吸收。在本發(fā)明本實(shí)施方案的一個(gè)預(yù)示性實(shí)例中，這些微粒在流化的珠涂布器中使用以下包衣溶液進(jìn)行包被乙基纖維素大約44.7gPVP大約4.8g蓖麻油大約4.8g硬脂酸鎂大約6.1g丙酮大約479g異丙醇(Isopranol)大約53g在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮從一種控制釋放配制品中的釋放可以被進(jìn)一步影響，即通過將一種或多種成孔物加入到該控制釋放包衣中調(diào)整至一個(gè)所希望的速率，其中這些成孔物可以是無機(jī)的或有機(jī)的，并且可以包括能夠在使用的環(huán)境中從該控制釋放包衣中溶解、提取或?yàn)r濾的材料。當(dāng)暴露于使用環(huán)境的液體中時(shí)，這些成孔物例如溶解，并且形成了用周圍液體填充所形成的通道和孔。例如，這些成孔物可以包括一種或多種水溶性親水聚合物以改良該組成的釋放特征。適宜的親水性聚合物的非限制性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、纖維素醚類以及這些聚合物的蛋白質(zhì)衍生的材料、纖維素醚類(例如羥烷基纖維素以及羧烷基纖維素)、以及它們的混合物。也可以使用合成的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖類以及多糖類如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，這種或這些親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素。成孔物的其他實(shí)例包括堿金屬的鹽類如碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、以及它們的混合物。這些成孔固體也可以是在使用環(huán)境中可溶解的聚合物，如以及類似物?？赡艿某煽孜锇ǘ碱?、多元醇類、多羥基醇類、聚亞烷基二醇類、聚乙二醇類、聚(a-w)烷基烯二醇類、以及它們的混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的配制品的其他成孔物包括淀粉、變性淀粉、以及淀粉衍生物類、膠質(zhì)類，包括但不限于黃原膠、海藻酸、其他海藻鹽類、硅酸鋇鈦礦、硅酸鎂鋁、瓊脂、瓜耳膠、豆角膠、阿拉伯膠、柑橘歐車前、亞麻籽、秋葵、阿拉伯半乳糖、膠質(zhì)、黃蓍膠、硬葡聚糖、葡聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精、等，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂，如聚甲基丙烯酸鉀、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、卡拉牙膠、生物合成的膠質(zhì)以及它們的混合物。其他成孔物包括在使用環(huán)境中制備微孔薄片有用的材料，如聚碳酸酯類，由碳酸的直鏈聚酯構(gòu)成，在這些直鏈聚酯中碳酸根基團(tuán)在該聚合物鏈中重復(fù)出現(xiàn)，微孔性材料如雙酚、一種微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺類、微孔性人造纖維共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物類、多孔聚砜類、鹵代聚(亞乙烯)、聚氯醚類、乙縮醛聚合物類、由一種二羧酸或酸酐與一種亞烷基多元醇的酯化作用制備的聚酯類、聚(烯化硫)、酚類化合物、聚酯類、不對(duì)稱的多孔聚合物類、交聯(lián)的烯烴聚合物類、親水的微孔性均聚物類、具有降低的堆密度的共聚物類或互聚物類，以及其他類似材料，聚(尿烷)、交聯(lián)的鏈延長的聚(尿烷)、聚(酰亞胺)、聚(苯并咪唑)、火棉膠、再生的蛋白質(zhì)、半固態(tài)的交聯(lián)聚(乙烯吡咯烷酮)，以及它們的混合物。在其他實(shí)施方案中，一種表面活性劑或一種泡騰劑基底物可以包含在控制釋放包衣中，它們可以降低并且在某些實(shí)施方案中克服表面張力效應(yīng)。此外，某些實(shí)施方案的控制釋放包衣可以包括一種或多種滲透性物質(zhì)(即，通過提供對(duì)抗外部液體的滲透壓梯度這種或這些滲透劑可以將該活性劑從該裝置中進(jìn)行滲透性遞送)，膨脹劑(即，它們可以包括但不限于在水中具有不同膨脹速率的親水的藥學(xué)上可接受的化合物)，或其他藥學(xué)上可接受的試劑(即，提供了足夠的量以促進(jìn)環(huán)境液體的進(jìn)入而不引起不可滲透的包衣的破裂)。可以在某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中使用的表面活性劑可以為陰離子性的、陽離子性的、非離子性的、或兩性的。此類表面活性劑的非限制性實(shí)例包括月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山梨坦酯類、聚山梨醇酯類、普流羅尼類(pluronics)、月桂酸鉀、以及它們的混合物。可以在某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中使用的泡騰劑骨架的非限制性實(shí)例包括碳酸甘氨酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、以及它們的混合物?？梢栽谀承?shí)施方案的控制釋放包衣中使用的滲透性物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括氯化鈉、氯化鈣、乳酸鈣、硫酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、尿素，本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他有機(jī)的和無機(jī)的化合物、以及它們的混合物。該膨脹劑可以包括但不限于至少一種藥學(xué)上可接受的親水性化合物，該親水性化合物在大約25℃在水中具有以下的膨脹速率或膨脹量，即按重量計(jì)(wt/wt)大于或等于至少約10％，按重量計(jì)(wt/wt)大于或等于至少約15％、或按重量計(jì)(wt/wt)大于或等于至少約20％?？梢栽诒景l(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中使用的膨脹劑的非限制性實(shí)例包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯酮(例如聚烯吡酮(polyplasdone)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮以及它們的混合物)，交聯(lián)的羧烷基纖維素類、交聯(lián)的羧甲基纖維素類(例如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、具有高摩爾質(zhì)量的親水性聚合物類(即，它們可以是但不限于大于或等于100,000道爾頓)，它們可以包括但不限于一種或多種聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化烯烴類(例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、以及它們的混合物)，羥烷基纖維素類(例如羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及它們的混合物)，羧烷基纖維素類(例如羧甲基纖維素)，改姓淀粉(例如羥乙酸鈉)，淀粉或天然淀粉(例如，玉米、小麥、稻、馬鈴薯、以及它們的混合物)，纖維素(即它們可以是但不限于處于粉末形式或微晶形式)，海藻酸鈉、波爾阿克里林鉀、以及它們的對(duì)應(yīng)的摻混物或混合物。在其他的實(shí)施方案中，該膨脹劑的非限制性實(shí)例包括下列亞類的化合物交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如聚烯吡酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、或它們的混合物)，交聯(lián)的羧烷基纖維素類(例如，交聯(lián)的羧甲基纖維素類，如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，以及它們的混合物。在其他實(shí)施方案中，該膨脹劑可以是一種含氮的聚合物，這種聚合物的非限制性實(shí)例可以包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮以及它們的混合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中，該膨脹劑的濃度按該微粒的重量計(jì)從大約3％至大約40％，包括其間全部的值以及范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，在控制釋放包衣中該膨脹劑的濃度是按該微粒的重量計(jì)從大約4％至30％，而在其他實(shí)施方案中從大約5％至大約25％。在某些實(shí)施方案中，符合本發(fā)明目的的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑可以用于控制釋放包衣，如潤滑劑、乳化劑、消泡劑、和/或增塑劑。潤滑劑可以包含在控制釋放包衣中以便有助于在制造過程中降低包被微粒的摩擦?？梢栽诒景l(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中使用的潤滑劑包括但不限于己二酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硅酸鈣、硅酸鎂、氫化植物油類、氯化鈉、氫化植物油(sterotex)、聚氧乙烯、單硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、輕質(zhì)礦物油、蠟質(zhì)脂肪酸酯類如基山崳酸甘油酯(例如COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、以及MYVATEXTMTL。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該潤滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石以及它們的混合物。這些潤滑劑的組合是可操作的。該潤滑劑各自可以按該釋放包衣干重的重量計(jì)以從大約1％至大約100的(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，其中該控制釋放的聚合物是NE30D或NE40D連同一種親水性成孔物，該潤滑劑以按該控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約1％至大約30％的的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約2％至大約20％；而在又其他實(shí)施方案中以按該微?？刂漆尫虐赂芍氐闹亓坑?jì)大約10％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中該控制釋放的聚合物是乙基纖維素(ETHOCELTMPR100、PR45、PR20、PR10、或PR7聚合物、或者它們的一種混合物)，該潤滑劑可以按該微粒受控釋放包衣干重的重量計(jì)以從大約10％至大約100％的量而存在；在另一個(gè)實(shí)施方案中從大約20％至大約80％；而在又其他實(shí)施方案中以按該微粒受控釋放包衣干重的重量計(jì)大約50％。一種或多種乳化試劑(也被稱作乳化物或利瀉劑)可以包含在微?？刂漆尫虐轮幸员阍谠摪碌闹圃爝^程中促進(jìn)實(shí)際的乳化作用，并且在該產(chǎn)品的保質(zhì)期中也確保乳液的穩(wěn)定性。用于微粒受控釋放包衣的乳化劑包括但不限于自然發(fā)生的材料以及它們的半合成衍生物類，如多糖，連同甘油酯類，纖維素醚類，山梨醇糖酯類(例如，山梨糖醇單油酸酯或者SPANTM80)，以及聚山梨醇酯類(例如TWEENTM80)。乳化劑的組合是可操作的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該乳化劑是TWEENTM80。這種或這些潤滑劑可以按該微?？刂漆尫虐碌闹亓坑?jì)以從大約0.01％至大約5％(包括其間全部的值以及范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該乳化劑以按該微粒控制釋放包衣干重的重量計(jì)從大約0.05％至大約3％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約0.08％至大約1.5％，而在又其他實(shí)施方案中是大約0.1％。一種或多種消泡劑可以包含在微?？刂漆尫虐轮幸员阍谠摪碌闹圃爝^程中降低起沫或發(fā)泡。用于該包衣組合物的消泡劑包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅油C。該消泡劑可以按照從大約0.1％至大約10％的微?？刂漆尫虐轮亓?包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該消泡劑按該微?？刂漆尫虐赂芍氐闹亓坑?jì)以從大約0.2％至大約5％的的量而存在，在其他實(shí)施方案中從大約0.3％至大約1％，而在又其他實(shí)施方案中大約0.6％。一種或多種增塑劑可以包含在微粒控制釋放包衣中以便在用制造過程中針對(duì)常規(guī)的加工來改良包衣中使用的聚合物的特性和特征(例如在制造過程中提供增強(qiáng)的柔性和耐久性)。如在此所使用，術(shù)語“增塑劑”包括在本發(fā)明中使用的能夠?qū)⒁环N聚合物或粘合劑增塑或軟化的任何化合物。一旦包衣被制造，某些增塑劑可以發(fā)揮作用以便在使用的環(huán)境中增強(qiáng)該包衣的親水性。在該包衣的生產(chǎn)過程中，該增塑劑能降低該聚合物或粘合劑的熔化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(軟化點(diǎn)溫度)。加入一種增塑劑，如低分子量的PEG，通常加寬一種聚合物的平均分子量，該P(yáng)EG包括在該聚合物中由此降低了它的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)。增塑劑通常也還能夠降低一種聚合物的粘度?？梢栽谖⒘？刂漆尫虐轮惺褂玫脑鏊軇┑姆窍拗菩詫?shí)例包括乙酰單酸甘油酯；檸檬酸乙?；□ィ』彵蕉柞；蚀妓岫□?；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；乙基鄰苯二甲?；蚀妓嵋阴ィ桓视?；丙二醇；三乙酰甘油酯；三丙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；乙酰單酸甘油乙酯(acetylmonoglyceride)；檸檬酸乙?；阴?、聚乙二醇；蓖麻油；油菜籽油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸三乙酯；多羥基醇、甘油、甘油山梨糖醇酯、醋酸酯、三乙酸甘油酯(gylceroltriacetate)、檸檬酸乙?；阴ァ⑧彵蕉姿岫S酯、鄰苯二甲酸二已酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化樹脂酸酯(epoxidizedtallate)、偏苯三(甲)酸三異辛酯、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯(di-n-undecylphthalate)、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯(di-n-tridecylphthalate)、三苯六酸三-2-乙基己酯(tri-2-ethylhexyltrimellitate)、己二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyladipate)、癸二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylsebacate)、壬二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylazelate)、癸二酸二丁酯、乙二酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯，以及它們的混合物。該增塑劑可以按照從大約1％至大約80％的控制釋放包衣干重(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該增塑劑以從大約5％至大約50％的控制釋放包衣干重的量而存在，在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約40％，而在又其他實(shí)施方案為大約20％?？刂漆尫虐驴梢园丛撐⒘５闹亓坑?jì)從大約1％至大約100％的(包括其間的所有值和范圍)的量而存在，取決于聚合物的喧雜、聚合物與成孔物之比、以及該微粒配制品的總表面積，。由于必須達(dá)到一定厚度的控制釋放包衣以達(dá)到所希望的釋放曲線，在制造過程中所要求的聚合物包衣的量與要求一個(gè)包衣的未包被的微粒批次的總表面積相關(guān)。該控制釋放聚合物總表面積的覆蓋范圍可以在從大約0.5mg/cm2至大約30mg/cm2的范圍內(nèi)，包括其間所有的值和范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，該控制釋放聚合物的表面積覆蓋是從大約0.6mg/cm2至大約20mg/cm2，而在其他實(shí)施方案中從大約1mg/cm2至大約5mg/cm2。在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，在大約10mg/cm2的表面積的覆蓋上NE30D用作控制釋放聚合物。估計(jì)一個(gè)多顆粒批次的總表面積的一種方法是根據(jù)Blaine(ASTMDes.C205-55)的滲透方法，該方法基于穿過并聯(lián)的毛細(xì)血管的層流的數(shù)學(xué)模型。在微粒的總表面積的精確確定缺失時(shí)，有待涂覆的控制釋放聚合物的量可以表示為該未包被的微粒的百分?jǐn)?shù)。該控制釋放聚合物可以按該包被微粒的重量計(jì)從大約1％至大約99％(包括其間所有的值和范圍)的量而存在，取決于所希望的控制釋放曲線。例如，在某些實(shí)施方案中，該聚合物以按該包被微粒的重量計(jì)從大約5％至大約80％的量而存在，而在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約50％。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，其中該控制釋放聚合物是NE30D、NE40D、SR30D、或者它們的一種混合物，該聚合物以按該包被微粒的重量計(jì)從大約1％至大約50％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約5％至大約30％；并且在其他實(shí)施方案中為約15％。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，其中該控制釋放聚合物是乙基纖維素，該聚合物以按該包被微粒的重量計(jì)從大約1％至大約99％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約5％至大約50％；而在又其他實(shí)施方案中以按該包被微粒的重量計(jì)大約20％的量而存在。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，其中該控制釋放聚合物是ETHOCELTM(一種乙基纖維素級(jí)的PR100、PR45、PR20、PR10、PR7聚合物)或它的一種混合物，該聚合物以按該包被微粒的重量計(jì)從大約5％至大約30％的量而存在；在其他實(shí)施方案中從大約10％至大約25％；而在又其他實(shí)施方案中以按該包被微粒的重量計(jì)大約20％的量而存在。在某些實(shí)施方案中，這些微粒的直徑(具有或沒有控制釋放包衣)可以在從大約50μm至大約800μm的范圍內(nèi)，包括其間所有的值和范圍。例如，在某些實(shí)施方案中，這些微粒的直徑在從大約100μm至大約600μm的范圍內(nèi)，而在其他實(shí)施方案中從大約150μm至大約450μm。在替代的方案中考慮到符合本發(fā)明目的的其他賦形劑可在本發(fā)明的微?？刂漆尫虐轮惺褂?。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)表達(dá)成按這種干的控制釋放包衣組合物的重量計(jì)的百分?jǐn)?shù)時(shí)，該微?？刂漆尫虐掳ù蠹s96％NE30D、大約1.9％的硬脂酸鎂、大約1.9％滑石、大約0.04％80、以及大約0.19％二甲硅油C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)表達(dá)成按這種干的控制釋放包衣組合物的重量計(jì)的百分?jǐn)?shù)時(shí)該，該微粒控制釋放包衣包括大約68％乙基纖維素、大約17％單硬脂酸甘油酯、以及大約15％乙?；蹤此崛□?。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)在此所說明的方法中的任何一種來制得該微粒控制釋放包衣。針對(duì)微?？刂漆尫虐碌闹圃爝^程可以為如下。將水分成大約15％和大約85％的兩份。然后，將消泡劑和乳化劑加入到15％的水部分，并且以大約300rpm進(jìn)行混合以形成A部分。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅C，并且該乳化劑是TWEEMTM80。然后，將第一潤滑劑加入到85％的水部分并且以大約9500rpm進(jìn)行混合以形成B部分。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該第一潤滑劑是滑石。然后，部分A與部分B進(jìn)行混合，緩慢加入一個(gè)第二潤滑劑，并且以大約700rpm混合過夜。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該第二潤滑劑是硬脂酸鎂。最后，加入一個(gè)中性酯共聚物的水分散體并且以大約500rpm混合大約30分鐘。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該中性酯共聚物的水分散體是NE30D。然后，可以將得到的控制釋放包衣溶液以便用以下參數(shù)來包被這些微粒至大約35％的重量增加從大約10℃至大約60℃的入口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約20℃至大約40℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約25℃至大約35℃；從大約10℃至大約60℃的出口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約20℃至大約40℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約25℃至大約35℃；從大約10℃至大約60℃的產(chǎn)品溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約15℃至大約35℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約22℃至大約27℃；從大約10cm/h至大約180cm/h的空氣流(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約40c.m/h至大約120c.m/h，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約60c.m/h至大約80c.m/h；以及從大約0.5巴至大約4.5巴的霧化壓力(其間包括所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約1巴至大約3巴，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約2巴。然后，可以將得到的控制釋放包被微粒從包衣室中排出并用以下參數(shù)進(jìn)行烘箱固化從大約20℃至大約65℃的固化溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約30℃至大約55℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約40℃；以及從大約2小時(shí)至大約120小時(shí)的固化時(shí)間(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約10小時(shí)至大約40小時(shí)，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約24小時(shí)。也可以使用產(chǎn)生符合本發(fā)明目的的微?？刂漆尫虐碌呐渲频娜魏纹渌夹g(shù)。微粒劑型當(dāng)由組合物制備的微粒用一種或多種控制釋放聚合物進(jìn)行包被時(shí)，產(chǎn)生了高用途的劑型，該組合物含有一種安非他酮?dú)滗逅猁}、滾圓助劑、以及其他一種或多種賦形劑。然后，這些控制釋放包衣微粒能夠與一個(gè)賦形劑塊和/或其他藥用賦形劑相結(jié)合，并被壓制成片劑?？梢酝ㄟ^使用已知的壓制技術(shù)來壓制這些包被微粒以及適宜的賦形劑來制造常規(guī)的片劑?？刂漆尫诺陌欢囝w粒的溶出曲線實(shí)質(zhì)上不受將這些微粒壓制成片劑影響。得到的劑型享有與賦形劑塊的使用有關(guān)的加工容易性以及與控制釋放的包被微粒有關(guān)的釋放特性。替代地，包被微?？梢员惶畛渲聊z囊中。根據(jù)本發(fā)明該的給藥形式是適宜于口服給藥的。在某些實(shí)施方案中，這些給藥形式是片劑和膠囊。然而，本發(fā)明的組合物業(yè)還可以采用小丸、珠子或微型片劑的形式，然后它們可以被包裝成膠囊或壓制成一種單一固體劑型。如在此披露的其他固體口服劑型可以由熟練的行家制備，盡管此種其他的固體口服劑型在商業(yè)制造上可能會(huì)更加困難這一事實(shí)。本發(fā)明也考慮將進(jìn)行了不同包被的微粒結(jié)合成一種劑型以提供多種不同的釋放曲線。例如，在某些實(shí)施方案中，具有延緩釋放曲線的微?？梢耘c其他具有持續(xù)釋放曲線的微粒相結(jié)合以提供一種多組分的控制釋放安非他酮配制品。此外，其他實(shí)施方案還包括一種或多種立即釋放安非他酮的另外的組分。該立即釋放的安非他酮組分可以采用未包被的安非他酮微粒或粉末的形式；用一種高度可溶的立即釋放包衣進(jìn)行包被的安非他酮微粒，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的型包衣、或以上中任何的一個(gè)組合物。然后，這些多組分可以按所希望的比例摻混到一起并且放入膠囊中，或形成片劑。多組分的控制釋放安非他酮配制品的實(shí)例說明于US6,905,708中。精確吮吸藥液的技術(shù)本發(fā)明還考慮了一種口服遞送系統(tǒng)，用于將含有氫溴酸安非他酮的微粒與一種液體混合遞送。例如，提供了一種口服遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一個(gè)中空的藥物配制品室。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該室具有一個(gè)第一末端和一個(gè)第二末端并且包含一種處于微粒形式的配制品。這種藥物配制品包括氫溴酸安非他酮。該系統(tǒng)在該室的第一末端部分進(jìn)一步包括一種液體通過的藥物配制品定位件。該定位件阻止這些微粒從該第一末端釋放，同時(shí)允許液體進(jìn)入該室。在其他實(shí)施方案中，包含在該室中的微粒包括氫溴酸安非他酮和至少一種其他藥物。本發(fā)明的某些實(shí)施方案進(jìn)一步提供了用于將含有氫溴酸安非他酮配制品的微粒和一種液體口服混合遞送的方法。該方法涉及將氫溴酸安非他酮配制品的微粒插入到藥物遞送裝置的中空的藥物遞送室。該室具有一個(gè)第一末端和一個(gè)第二末端。該室的第一末端具有一個(gè)液體通過的藥物配制品定位件。該藥物遞送裝置具有一個(gè)第一和第二末端。該藥物遞送裝置的第一末端被插入到一種液體中，而該第二末端被插入到病人的口中。然后，病人對(duì)該裝置的第二末端施用吮吸以引起該液體與氫溴酸安非他酮配制品的微粒遞送入病人的口中。如在此所使用的術(shù)語“藥物配制品固位體”是指一個(gè)閥、栓或限制、或者阻止該藥物配制品從該裝置中通過的類似物。提及“液體通過的藥物配制品定位件”是指一個(gè)閥、栓或限制或允許使液體的通過但不允許其他成分(如包含在該遞送裝置中的安非他酮配制品)的通過的類似物。當(dāng)使用固體口服劑型(如膠囊或片劑)不方便或不安全時(shí)，即可使用本發(fā)明的本實(shí)施方案的分散裝置。這些裝置可特別用于老年的或兒科的病人群體，但它們對(duì)于那些具有吞咽膠囊或片劑困難的人也是有用的。在一個(gè)治療方案過程中可以將一個(gè)單一遞送裝置或幾個(gè)裝置給予給病人。通常，在放入液體之前該裝置處于已制備的形式。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該分散裝置包括一個(gè)中空的藥物配制品室，該室具有一個(gè)第一末端和一個(gè)第二末端。包含在該室內(nèi)的是藥物配制品和液體通過的藥物配制品定位件。該液體通過的藥物配制品定位件包括一個(gè)限制物和一個(gè)單向栓。該開口的直徑小于該栓。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該限制物是通過將該室的一個(gè)末端蜷曲而制成的。該室的第二末端具有一個(gè)用于阻止該栓釋放的藥物配制品定位件。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該定位件是通過將該室的末端蜷曲而制成的。然后，將氫溴酸安非他酮的微粒放入該室中。使用之前將端蓋放在在該室的第二末端上以阻止藥物配制品的釋放。在已制備好的形式中，該栓基本上封閉了該室的第一末端，由此阻止藥物配制品從第一末端的損失。該裝置可以從任何適宜的在物理上或化學(xué)上與該活性藥物和將要混入其中的液體稀釋劑相容的材料中形成。在某些實(shí)施方案中，針對(duì)形成裝置(包括藥物配制品室、伸長的管狀構(gòu)件、端帽和片劑)的代表性材料，包括但不限于紙、塑料如丙烯/苯乙烯聚合物類、聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯以及類似物。這些裝置可以具有從大約3mm至大約8mm(包括其間所有的值和范圍)的內(nèi)徑以及從大約0.1mm至大約0.4mm(包括其間所有的值和范圍)的壁的厚度。這些裝置在長度上可以是從大約10cm至大約30cm，包括其間所有的值和范圍。該液體通過的藥物配制品定位件允許液體介質(zhì)的自由流過，但是在遞送之前阻止該藥物配制品從該裝置中通過。其中該定位件包括一個(gè)單向栓或閥，該栓或閥將在大氣壓下封閉該吸管。當(dāng)施用吮吸時(shí)，液體將被從該栓周圍吸出并且進(jìn)入該藥物配制品室。此外，該栓具有小于1的密度，這樣當(dāng)藥物配制品被遞送到口腔時(shí)它將上升到頂部。當(dāng)不再施用吮吸時(shí)，該栓將停留在吮吸過程中它所達(dá)到的最高位置。該栓可以從閉室聚乙烯泡沫如中進(jìn)行制備。單向栓的其他形式可以是彈性體材料的球、一個(gè)單向的機(jī)械球瓣以及類似物。通過經(jīng)藥物配制品室吮吸而用于將該藥物配制品混懸的液體的實(shí)例包括任何可口的液體，如水、果汁、牛奶、蘇打、咖啡、茶、等。必須注意的是要確保液體與藥物配制品的相容性。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的一種劑量吮吸遞送裝置可以如下制備。將具有大約0.21英寸內(nèi)徑以及大約8英寸長度的Jumbo大小的吸管在一端進(jìn)行熱封。將該密封部分地截掉，這樣該“單向”栓不能脫離。該部分封閉端附上半個(gè)1尺寸的硬明膠膠囊。然后，將微粒放在該吸管的敞口端。將由閉室聚乙烯泡沫制得的“單向”栓(例如)修剪以緊貼地安裝在該吸管的內(nèi)部。然后，將該栓放在該吸管的內(nèi)部，在這些微粒的頂部。在操作過程中，將吸管的栓端放入一杯水中，并且移動(dòng)在吸管頂部的保護(hù)性膠囊。通過緩慢施用吮吸穿過該吸管的局部密封端，這些微粒被吸入口中并且很容易吞咽。滲透劑型滲透劑型、滲透遞送裝置、改良釋放的滲透劑型、或滲透控制的延長釋放系統(tǒng)在此是可以互換使用的術(shù)語，并且被定義為是指通過由以下壓力強(qiáng)制地分配安非他酮?dú)滗逅猁}的劑型，該壓力由滲透或或通過滲透以及液體擴(kuò)散到一種材料中而產(chǎn)生，該材料膨脹并強(qiáng)制該氫溴酸安非他酮鹽從該滲透劑型中分散。滲透可以被定義為溶劑從一個(gè)具有低濃度溶質(zhì)的室中流入一個(gè)具有高濃度溶質(zhì)的室中。這兩個(gè)室由允許溶劑(一種液體、水性介質(zhì)，或生物學(xué)液體)的流動(dòng)但不允許溶質(zhì)流動(dòng)的膜、壁、或包衣隔開。此類膜的非限制性例子包括一種半透膜、微孔膜、非對(duì)稱的膜，該非對(duì)稱的膜可以是可滲透的、半滲透的、有孔的、或閉孔的。這種膜可以通過滲透泵、擴(kuò)散、或擴(kuò)散與滲透泵的結(jié)合機(jī)制來遞送氫溴酸安非他酮。這樣，原則上，該安非他酮?dú)滗逅猁}的滲透控制的釋放涉及將一種水性介質(zhì)滲透輸送到該滲透劑型中，之后跟隨該安非他酮?dú)滗逅猁}的溶出，以及隨后通過穿過半透膜中的至少一個(gè)通道該溶液來滲透泵送或者通過經(jīng)由該半透膜的滲透與擴(kuò)散的結(jié)合來輸送該安非他酮?dú)滗逅猁}的飽和溶液。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知，所希望的體外釋放率以及體內(nèi)藥物學(xué)參數(shù)可以被幾個(gè)因素影響，例如像用于形成片芯的安非他酮?dú)滗逅猁}的量、用于形成片芯的藥學(xué)上可接受的賦形劑的量、用于形成片芯的藥學(xué)上可接受的賦形劑的類型、用于形成片芯的任何其他材料的類型或量，例如像滲透性物質(zhì)(術(shù)語滲透性物質(zhì)、在滲透壓方面有效的溶質(zhì)、在滲透壓方面有效的化合物以及滲透試劑在此可以互換使用)、滲透聚合物，以及它們的任何組合。釋放曲線液可以受到用于形成覆蓋片芯的半透性膜的材料的影響，或受到用于形成任何包衣(如一種控制釋放包衣)的材料的影響?？紤]到這些因素，所以滲透裝置可以被設(shè)計(jì)為顯示體外釋放速率，使得在某些實(shí)施方案中，當(dāng)通過例如使用USP1型裝置(轉(zhuǎn)籃法)在900ml水、0.1NHCl，0.1NHCl+0.1％西曲溴銨，USP緩沖液pH1.5，醋酸鹽緩沖液pH4.5，磷酸鹽緩沖液pH6.5、或磷酸鹽緩沖液pH7.4在75rpm在37℃±0.5℃時(shí)所測(cè)量，大約2小時(shí)后按重量計(jì)大約0至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，大約4小時(shí)后按重量計(jì)大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，大約8小時(shí)后按重量計(jì)大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。可替代地，在USP-3介質(zhì)(例如SGFpH1.2)、pH4.5的醋酸鹽緩沖液、或者pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶出可能受到影響。當(dāng)使用一種溶出介質(zhì)(如以上所鑒定或本領(lǐng)域內(nèi)所已知的)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，滲透裝置也可以被設(shè)計(jì)成達(dá)到在不超過大約2小時(shí)后大約40％的體外釋放，在大約4小時(shí)之后大約40％到75％的釋放，在大約8小時(shí)之后至少大約75％，以及在大約16小時(shí)之后至少大約85％。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了一種滲透劑型，該滲透劑型具有包含該安非他酮?dú)滗逅猁}以及一種或多種賦形劑的片芯。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型包括一種滲透性物質(zhì)。該滲透遞送系統(tǒng)例如可以處于含有微粒的片劑或膠囊的形式。在某些實(shí)施方案中，該滲透劑型的片芯含有一種水可膨脹的聚合物，該水可膨脹的聚合物的非限制性實(shí)例包括羥丙纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、聚氧化烯烴、聚氧化乙烯、以及它們的混合物。粘合劑可以包含在該滲透劑型的某些實(shí)施方案的片芯中以增強(qiáng)片芯的機(jī)械強(qiáng)度。粘合劑的非限制性實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷、羧乙基聚合物、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、一種低分子量的聚氧化乙烯聚合物、羥丙基甲基纖維素、糊精、麥芽糊精、明膠、聚乙烯醇、黃原膠、卡波姆類、角菜膠、淀粉衍生物類、以及它們的混合物。潤滑劑可以包含在該滲透劑型的某些實(shí)施方案中以便在片劑制造的過程中提供在該固體和沖模壁之間的減少的摩擦。潤滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、滑石、礦物油、硬脂酰醇富馬酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂酸鈣、以及它們的混合物。在其他實(shí)施方案中，符合本發(fā)明目的的額外地惰性賦形劑也可包含在該滲透劑型的片芯中以促進(jìn)這種制備和/或如在此所說明改進(jìn)患者對(duì)最終滲透劑型的可接受性。適宜的惰性賦形劑是熟練的行家所熟知的，并且可以在相關(guān)文獻(xiàn)中找到，例如在藥物賦形劑手冊(cè)(Roweet.al.，4thEd.，PharmaceuticalPress，2003)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，一種改良釋放的滲透劑型含有治療有效量的氫溴酸安非他酮，該滲透劑型通過由擴(kuò)散經(jīng)半透膜和/或通過滲透泵送經(jīng)該膜的至少一個(gè)通道強(qiáng)制地將氫溴酸安非他酮從片芯中分散而釋放該氫溴酸安非他酮，(i)全部或部分地通過由滲透在片芯中產(chǎn)生的壓力，即液體、溶劑、生物液體、或水性介質(zhì)的正靜水壓將，和/或全部或部分通過一種可膨脹材料的膨脹，該膨脹強(qiáng)制該氫溴酸安非他酮從該劑型的片芯中分散，并且(ii)被配制成使得改劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且大約16小時(shí)后，按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種滲透?jìng)魉脱b置，該裝置具有一個(gè)均勻的固體片芯的，該片芯基本上包括以治療有效的量存在的安非他酮?dú)滗逅猁}以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述片芯被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液體穿過至少一個(gè)通道或通過滲透與擴(kuò)散的結(jié)合來進(jìn)入片芯中并將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該片芯遞送到該劑型的外部，使得該劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該氫溴酸安非他酮的體外釋放速率是使得在大約2小時(shí)后不超過大約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后釋放了至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種多顆粒劑型，每個(gè)微粒均包括一個(gè)滲透遞送裝置，每個(gè)微粒包括一個(gè)均勻的固體片芯，該片芯基本上包括該安非他酮?dú)滗逅猁}以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述每個(gè)顆粒的片芯被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液液穿過由一種成孔劑在半透膜中的夾雜而在該膜中形成的多個(gè)孔或通過滲透與擴(kuò)散的結(jié)合來進(jìn)入到片芯中并將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該片芯遞送到該劑型的外部，以便允許該片芯與該裝置的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}并顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放速率是使得在大約2小時(shí)后不超過大約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種多顆粒劑型，每個(gè)微粒均包括一個(gè)滲透遞送裝置，每個(gè)微粒均包括一個(gè)均勻的固體片芯，該片芯基本上包括該安非他酮?dú)滗逅猁}與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物、一種滲透性物質(zhì)和/或一種滲透聚合物，所述每個(gè)微粒的片芯被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液體穿過由一種造孔劑在半透膜中的夾雜而在該膜中形成的多個(gè)孔或通過滲透與擴(kuò)散的結(jié)合來進(jìn)入該片芯中并將安非他酮?dú)滗逅猁}遞送到該劑型的外部，以便允許該片芯與該裝置的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}并顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放速率是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種多顆粒劑型，每個(gè)微粒均包括一個(gè)均勻的固體片芯，該片芯基本上包括該安非他酮?dú)滗逅猁}與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、以及一種滲透性物質(zhì)、和/或一種滲透聚合物、和/或一種吸收增強(qiáng)劑的混合物，所述微粒與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起壓制成一種片劑，所述片劑被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液體穿過該半透膜中的至少一個(gè)通道和/或通過穿過該半透膜的擴(kuò)散來進(jìn)入該片芯中并將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該片劑的內(nèi)部遞送到該片劑的外部，以便允許該片劑的內(nèi)部與片劑的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}并顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過大約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種多顆粒劑型，每個(gè)微粒均包括用至少一個(gè)層進(jìn)行包被的糖球或無雙的珠(nonpareilbead)，該層基本上包括安非他酮?dú)滗逅猁}與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述至少一個(gè)層被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液體穿過由一種造孔劑在該半透膜中的夾雜而在該膜中形成的多個(gè)孔和/或通過擴(kuò)散來進(jìn)入該層中并將安非他酮?dú)滗逅猁}從該層遞送出該劑型的外部，以便允許該片芯與該裝置的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}并顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一種多顆粒劑型，每個(gè)微粒均包括用至少一個(gè)層進(jìn)行包被的糖球或無可比擬的珠(nonpareilbead)，該層基本輸送包括該安非他酮?dú)滗逅猁}與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、一種滲透性物質(zhì)和/或一種滲透聚合物的混合物，所述至少一個(gè)層被一個(gè)半透膜包圍，該半透膜允許水性液體穿過由一種造孔劑在半透膜中的夾雜而在該膜中形成的多個(gè)孔和/或通過擴(kuò)散來進(jìn)入該層中并將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該層遞送到該劑型的外部，以便允許該片芯與該裝置的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}并顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型一種改良釋放的滲透劑型，該滲透劑型包括一個(gè)均勻的固體片芯，該片芯包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}與一種滲透性物質(zhì)、和/或一種滲透聚合物、和/或一種吸收增強(qiáng)劑的混合物，所述片芯被一個(gè)無毒性的壁、薄膜或包衣所包圍，例如象一個(gè)半透膜，它允許水性液體穿過半透膜中的至少一個(gè)通道和/或通過擴(kuò)散穿過該膜進(jìn)入該片芯中并將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該片芯遞送到該劑型的外部，以便允許該片芯與該裝置的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一個(gè)滲透遞送裝置，該滲透遞送裝置包括以治療有效量存在的安非他酮?dú)滗逅猁}，該安非他酮?dú)滗逅猁}與一個(gè)可膨脹的材料組合物處于一個(gè)分層的、接觸的排列中，以產(chǎn)生具有兩個(gè)或多個(gè)層的固體片芯，所述片芯被一個(gè)無毒性的壁、薄膜或包衣所包圍，例如像一個(gè)半透膜，它允許水性液體穿過該半透膜中的至少一個(gè)通道或通過由滲透和擴(kuò)散穿過該膜來進(jìn)入該片芯中并將安非他酮?dú)滗逅猁}從該片芯遞送到該劑型的外部，以便允許該片芯與該劑型的外部的流通用于遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}，并且被配制成使得該劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一個(gè)滲透遞送裝置，該滲透遞送裝置包括一個(gè)片芯以及一層包圍所述片芯的膜，所述片芯包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}、以及可任選的至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段，所述膜包括至少一種強(qiáng)制安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中排出的手段，所述裝置被配制成使得當(dāng)該裝置處于一個(gè)水性介質(zhì)中時(shí)，該安非他酮?dú)滗逅猁}，以及可任選的至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段以及至少一種強(qiáng)制安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中排出的手段協(xié)調(diào)發(fā)揮作用以顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅岬捏w外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該改良釋放劑型包括一個(gè)滲透遞送裝置，該滲透遞送裝置包括一個(gè)片芯以及一層包圍所述片芯的膜，所述片芯包括治療有效量的安非他酮?dú)滗逅猁}、至少一種增加該膜內(nèi)部的靜水壓的手段、以及可任選的至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段，所述膜包括至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中排出的手段，所述裝置被配制成使得當(dāng)該裝置處于一個(gè)水性介質(zhì)中時(shí)，該至少一種增加該薄膜內(nèi)部的靜水壓的手段，以及可任選的至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段以及至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中排出的手段協(xié)調(diào)發(fā)揮作用以顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。本發(fā)明的某些實(shí)施方案目的在于每天一次的氫溴酸安非他酮的持續(xù)釋放配制品，當(dāng)這些配制品每日一次被給予給需要它們的受試者時(shí)，根據(jù)FDA的指南它們與WELLBUTRINTMER或ZYBANTM/WELLBUTRINTMSR是生物等效的，并且其中所包含的氫溴酸安非他酮暴露于像以下條件時(shí)比在WELLBUTRINTMER或ZYBANTM中所包含的一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮更加穩(wěn)定，例如當(dāng)儲(chǔ)存10天、13天、14天、20天、24天、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、或在加速的儲(chǔ)存條件下(例如，40℃，75％相對(duì)濕度)更長時(shí)間。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋了與鹽酸安非他酮配制品生物等價(jià)的174mg、348mg、以及522mg氫溴酸安非他酮配制品。至少一個(gè)實(shí)施方案的目的在于含有氫溴酸安非他酮的局部配制品，這些配制品可以局部進(jìn)行給藥，例如經(jīng)粘膜或經(jīng)皮膚。特別是，至少一個(gè)實(shí)施方案包括可局部給藥的凝膠劑和貼劑類型的遞送裝置，它們可能含有另一種活性劑如尼古丁。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于可吸入肺的含有氫溴酸安非他酮的可遞送組合物，這些組合物可以經(jīng)肺遞送給需要它們的受試者中。這些組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)已知的氣溶膠技術(shù)來生產(chǎn)。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于可注射組合物，這些組合物包括有效量氫溴酸安非他酮以及一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于治療一種病癥的方法，該方法包括將以上說明的滲透劑型中的任何一種每天一次給予至需要這種給藥的患者中。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于將一種安非他酮?dú)滗逅猁}給予至人體的胃腸道用于治療或處理一種病癥的方法，其中該方法包括(a)允許口服進(jìn)人體一種改良釋放劑型，該劑型包含一種丁安非他酮?dú)滗逅猁}，該改良釋放劑型包括一種滲透劑型的，并且(b)以治療響應(yīng)劑量從該滲透劑型中給予該安非他酮?dú)滗逅猁}以產(chǎn)生對(duì)該病癥的治療或管理，使得該滲透劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于用于將一種安非他酮?dú)滗逅猁}給予至人體的胃腸道中用于治療或處理一種病癥的方法，其中該方法包括(a)允許口服進(jìn)人體一種改良釋放劑型，該劑型包括一個(gè)片芯以及一層圍繞所述片芯的膜，所述片芯包括該安非他酮?dú)滗逅猁}、以及可任選的一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段，所述膜包括至少一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該劑型中排出的手段，并且(b)從以下劑型中給予該安非他酮?dú)滗逅猁}，該劑型被配制為使得當(dāng)該劑型是處于一種水性介質(zhì)中時(shí)，該安非他酮?dú)滗逅猁}，以及可任選的強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}分散出的手段以及該至少一種迫使該安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段協(xié)調(diào)發(fā)揮作用以顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。至少一個(gè)實(shí)施方案目的在于用于將一種安非他酮?dú)滗逅猁}給予至人體的胃腸道中用于治療或處理一種病癥的方法，其中該方法包括(a)允許口服進(jìn)人體一種改良釋放劑型，該劑型包括一個(gè)片芯以及一層圍繞所述片芯的膜，所述片芯包括該安非他酮?dú)滗逅猁}、一種在該片芯內(nèi)增加靜水壓的手段以及可任選的一種強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}從該裝置中分散出的手段，所述薄膜包括至少一種將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該劑型中排出的手段，并且(b)從以下劑型中給予該安非他酮?dú)滗逅猁}，該劑型被配制為使得當(dāng)該劑型是處于一種水性介質(zhì)中時(shí)，該安非他酮?dú)滗逅猁}，用于在該片芯內(nèi)增加靜水壓的手段以及可任選的強(qiáng)制該安非他酮?dú)滗逅猁}分散出的手段以及至少一種將該安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段協(xié)調(diào)發(fā)揮作用以顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，該滲透劑型進(jìn)一步包括一種立即釋放包衣，用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該立即釋放包衣中立即釋放出。在包括該立即釋放包衣的實(shí)施方案中，該滲透劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少大約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，該滲透劑型進(jìn)一步包括一種惰性的水溶性包衣，該包衣覆蓋了該半透膜或包衣。該惰性的水溶性包衣在一個(gè)第一外部液體中可以是不滲透的，但可溶解于一個(gè)第二外部液體。在包括該惰性的水溶性包衣的實(shí)施方案中，該滲透劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，該滲透劑型進(jìn)一步包括一種滲透子包衣。在包括該滲透子包衣的實(shí)施方案中，該滲透劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)其他實(shí)施方案中，該滲透劑型進(jìn)一步包括一種控制釋放包衣。該滲透劑型的控制釋放包衣可以例如控制、延長和/或延緩該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放。在包括該控制釋放包衣的某些實(shí)施方案中，該滲透劑型顯示出一種體外釋放速率，使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的氫溴酸安非他酮鹽被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的氫溴酸安非他酮鹽被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的氫溴酸安非他酮鹽被釋放。在至少一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該安非他酮?dú)滗逅猁}的體外釋放曲線是使得在大約2小時(shí)后不超過約40％被釋放，在大約4小時(shí)后從大約40％至大約75％被釋放，在大約8小時(shí)后至少約75％被釋放，并且在大約16小時(shí)后至少約85％被釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包括一種材料，該材料在腸液中(具有高于胃液的pH的液體，基本上是pH中性或堿性液體)是可溶的或可蝕的，但大部分在胃液或酸性液體中是不溶解的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包括至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物以及至少一種水溶性聚合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物以及至少一種水溶性聚合物以及可任選的至少一種增塑劑。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物、至少一種水溶性聚合物以及至少一種用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該滲透劑型的片芯種排出的手段。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，至少一種水溶性聚合物以及至少一個(gè)通道。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物、至少一種水溶性聚合物以及至少一種增塑劑。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，至少一種水溶性聚合物，可任選的至少一種增塑劑、以及至少一種用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}從滲透劑型的片芯中排出的手段。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，至少一種水溶性聚合物，可任選的至少一種增塑劑，以及至少一個(gè)通道。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含一個(gè)中性酯共聚物(沒有任何官能基團(tuán))的水分散體；一個(gè)聚乙二醇，具有大于約55℃的熔點(diǎn)，一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及可任選的至少一種用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該滲透劑型的片芯中排出的手段。該控制釋放包衣在至少等于或大于該聚乙二醇的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行固化。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含至少一種腸溶聚合物。在某些實(shí)施方案中，該膜或壁對(duì)水性媒介的通過是可滲透性的，但對(duì)在片芯中存在的安非他酮?dú)滗逅猁}的通過不是可滲透性的。該膜可以是，例如一種半透膜或一種非對(duì)稱的膜，這種膜可以是滲透性的、半透性的、有孔的、或無孔的，并且可以通過滲透泵送，或擴(kuò)散和滲透泵送的組合機(jī)制來遞送該安非他酮?dú)滗逅猁}。在該安非他酮?dú)滗逅猁}的遞送期過程中，此類膜的結(jié)構(gòu)整體優(yōu)選地保持基本上完整。提及“基本上完整”是指該膜的半透性特性在安非他酮?dú)滗逅猁}的遞送期過程中不會(huì)受到損害。某些實(shí)施方案的滲透劑型的半透膜包含至少一種在藥學(xué)上可接受的賦形劑，至少一種聚合物、蠟、或它們的組合，盡管可以使用適當(dāng)處理過的無機(jī)材料如陶瓷、金屬或玻璃。當(dāng)該半透膜包含至少一種聚合物時(shí)，該至少一種聚合物或多種聚合物的組合的分子量?jī)?yōu)選地是使得該聚合物或多種聚合物的組合在使用的溫度下(即，體外和體內(nèi))是固體。在某些實(shí)施方案中，包含在該滲透劑型的半透膜中的至少一種聚合物可以是一種纖維素酯，例如像乙酸纖維素、乙酸乙酰乙酸纖維素、乙酸苯甲酸纖維素、乙酸丁基磺酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、纖維素乙酸丁酸硫酸酯、纖維素乙酸丁酸戊酸酯、纖維素乙酸癸酸酯、纖維素乙酸己酸酯、纖維素乙酸辛酸酯、纖維素乙酸羧基甲氧基丙酸酯、纖維素乙酸氯乙酸酯、纖維素乙酸二甲基氨基乙酸酯、纖維素乙酸二氨基乙酸甲酯、纖維素乙酸二甲基氨基磺酸酯、纖維素乙酸二棕櫚酸酯、纖維素乙酸二丙基氨基磺酸酯、纖維素乙酸乙氧基乙酸酯、纖維素乙酸氨基甲酸乙酯、纖維素乙酸碳酸乙酯、纖維素乙酸乙二酸乙酯、纖維素乙酸糠酸酯、纖維素乙酸庚酸酯、纖維素乙酸庚烯酸酯、纖維素乙酸異丁酸酯、纖維素乙酸十二酸酯、纖維素乙酸甲基丙烯酸酯、纖維素乙酸甲氧基乙酸酯、纖維素乙酸氨基甲酸甲酯、纖維素乙酸磺酸甲酯、纖維素乙酸十四酸酯、纖維素乙酸辛酸酯、纖維素乙酸棕櫚酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸丙酸酯、纖維素乙酸丙酸硫酸酯、纖維素乙酸丙酸戊酸酯、纖維素乙酸對(duì)甲苯磺酸酯、纖維素乙酸丁二酸酯、纖維素乙酸硫酸酯、纖維素乙酸偏苯三酸酯、纖維素乙酸三丙酸酯、纖維素乙酸戊酸酯、纖維素苯甲酸酯、纖維素丁酸萘酯、纖維素丁酸酯、纖維素氯苯甲酸酯、纖維素氰基乙酸酯、纖維素二辛酸酯、纖維素二辛酸酯、纖維素二戊酸酯、纖維素二戊酸酯、纖維素甲酸酯、纖維素甲基丙烯酸酯、纖維素甲氧基苯甲酸酯、纖維素硝酸酯、纖維素硝基苯甲酸酯、纖維素磷酸酯(鈉鹽)、纖維素次膦酸酯、纖維素亞磷酸酯、纖維素膦酸酯、纖維素丙酸酯、纖維素丙酸丁烯酸酯、纖維素丙酸異丁酸酯、纖維素丙酸丁二酸酯、纖維素硬脂酸酯、纖維素硫酸酯(鈉鹽)、纖維素三乙酸酯、纖維素三辛酸酯、纖維素三甲酸酯、纖維素三庚酸酯、纖維素三庚酸酯、纖維素三月桂酸酯、纖維素三肉豆蔻酸酯、纖維素三硝酸酯、纖維素三辛酸酯、纖維素三棕櫚酸酯、纖維素三丙酸酯、纖維素三丁二酸酯、纖維素三戊酸酯、纖維素戊酸棕櫚酸酯；一種纖維素醚，例如，2-氰基乙基纖維素、2-羥丁基甲基纖維素、2-羥乙基纖維素、2-羥乙基乙基纖維素、2-羥乙基甲基纖維素、2-羥丙基纖維素、2-羥丙基甲基纖維素、二甲氧基乙基纖維素乙酸酯、乙基2-羥乙基纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素硫酸酯、乙基纖維素二甲基氨基磺酸酯、甲基纖維素、甲基纖維素乙酸酯、甲基氰基乙基纖維素、羧甲基2-羥乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉；一種聚砜，例如，聚醚砜；一種聚碳酸酯；一種聚氨酯；一種聚乙烯基乙酸酯；一種聚乙烯基醇；一種聚酯；一種聚烯例如聚乙烯、乙烯乙烯基醇共聚物、聚丙烯、聚(1，2-二甲基-1-丁烯基)、聚(1溴-1-丁烯基)、聚(1，丁烯)、聚(1氯-1-丁烯基)、聚(1癸基-1-丁烯基)、聚(1-己烯)、聚(1-異丙基-1-丁烯基)、聚(1-戊烯)、聚(3-乙烯基芘)、聚(4-甲氧基-1-丁烯基)、聚(乙烯-共-甲基苯乙烯)、聚氯化乙烯、聚(乙烯-共-四氟乙烯)、聚(乙烯-對(duì)苯二酸酯)、聚(十二氟丁氧基乙烯)、聚(六氟prolylene)、聚(己氧基乙烯)、聚(異丁烯)、聚(異丁烯-共-異丙稀)、聚(異丙稀)、聚丁二烯、聚[(五氟乙基)乙烯]、聚[(2-乙基己氧基)乙烯]、聚(丁基乙烯)、聚(叔丁基乙烯)、聚(環(huán)己基乙基-烯)、聚(環(huán)己基甲基乙烯)、聚(環(huán)戊基乙烯)、聚(癸基乙烯)、聚(十二烷基乙烯)、聚(新戊基乙烯)、聚(丙基乙烯)；一種聚苯乙烯，例如，聚(2，4-二甲基苯乙烯)、聚(3-甲基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯-stat-苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(異戊基苯乙烯)、聚(異丙基苯乙烯)、聚乙烯基酯、或聚乙烯基醚，例如，聚(苯甲?；蚁?、聚(丁氧基乙烯)、聚(氯丁二烯)、聚(環(huán)己氧基乙烯)、聚(癸氧基乙烯)、聚(二氯乙烯)、聚(二氟乙烯)、聚(乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯基三甲基苯乙烯)；一種聚硅氧烷，例如，聚(二甲基硅氧烷)；一種據(jù)丙烯酸衍生物，例如，聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(炳烯酸)更高的烷基酯、聚(乙基甲基炳烯酸酯)、聚(十六烷基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚-(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸環(huán)十二烷酯)、聚(丙烯酸芐基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二烷基酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金剛烷基酯)、聚(甲基丙烯酸芐基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2-乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸類樹脂；一種聚酰胺，例如，聚(亞氨基己二?；鶃啺被谆?、聚(亞氨基己二?；鶃啺被谆?，聚醚，例如，聚(辛氧基乙烯)、聚(氧化苯基乙烯)、聚(氧化丙烯)、聚(戊氧基乙烯)、聚(酚氧基苯乙烯)、聚(仲丁氧基乙烯)、聚(叔丁氧基乙烯)；以及它們的組合。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，包含在該滲透劑型的半透膜中的至少一種蠟可以是例如蟲蠟和動(dòng)物蠟，例如像中國蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟、脂肪和羊毛蠟；植物蠟，例如像竹葉蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、日本蠟、小冠椰子蠟、霍霍巴蠟、蠟果楊梅蠟、花旗松蠟、棉蠟、越橘蠟、漿果蠟、米糠蠟、蓖麻蠟、玉米蠟、氫化植物油(例如蓖麻、棕櫚、棉籽、大豆)、高粱谷蠟、鐵蘭蠟、甘蔗蠟、卡蘭達(dá)蠟、漂白蠟、西班牙草蠟、亞麻蠟、馬達(dá)加斯加蠟、柑桔皮蠟、紫膠蠟、波羅麻蠟、以及米蠟；礦蠟，例如像褐煤蠟、泥煤蠟、石油蠟、石油地蠟、地蠟、微晶蠟和石蠟；合成的蠟，例如像聚乙烯蠟、費(fèi)歇爾-托普希蠟、化學(xué)改性的烴蠟、十六烷基酯蠟；以及它們的組合。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的半透膜可以包含至少一種聚合物、蠟、或它們組合物以及可任選的至少一種賦形劑的組合。在以下實(shí)施方案中，其中該安非他酮?dú)滗逅猁}通過擴(kuò)散和滲透泵送的結(jié)合機(jī)制以一種受控方式穿過該膜或壁進(jìn)行釋放，該膜或壁可以包含以上說明的聚合物類和/或蠟類或多種聚合物的組合中的至少一種，例如像纖維素酯類、甲基丙烯酸鹽類的共聚物以及可任選的一種增塑劑。在制造針對(duì)滲透劑型的膜中所使用的聚(甲基丙烯酸酯)共聚物鹽類可以是，例如在水和消化液中不溶解的，但在不同程度是可滲透的。此類共聚物的實(shí)例是聚(銨甲基丙烯酸酯)共聚物RL(RL)、聚(銨甲基丙烯酸酯)共聚物(類型A-USP/NF)、聚(氨基烷基甲基丙烯酸酯)共聚物RL-JSPI)，以及(丙烯酸乙酯)-(甲基丙烯酸甲酯)-[(三甲基銨)-甲基丙烯酸乙酯](1∶2∶0.2)共聚物，MW150,000。此類共聚物的其他實(shí)例包括RS100固體聚合物、溶劑中的RL12.5∶12.5％溶液、RL30D30％水分散體、以及其他等效的產(chǎn)品。還可以使用以下聚(銨甲基丙烯酸酯)共聚物銨甲基丙烯酸酯共聚物RS(RS)、聚(銨甲基丙烯酸酯)共聚物(類型B-USP/NF)、聚(氨基烷基甲基丙烯酸酯)共聚物(RSL-JSPI)，(丙烯酸乙酯)-(甲基丙烯酸甲酯)-[(三甲基銨)-甲基丙烯酸乙酯](1∶2∶0.1)共聚物，PM150,000。具體的聚合物包括RS100固體聚合物、溶劑中的RS12.5∶12.5％溶液、RS30D30％水分散體、以及其他等效的產(chǎn)品。RL是容易滲透水的，而RS是幾乎不滲透水的。通過采用RL和RS兩者的混合物，可以制備具有所希望的滲透程度以達(dá)到體外溶出速率以及體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的膜。增塑劑的使用是任選的，但可以包含在某些實(shí)施方案的滲透劑型中以改良在這些包衣或滲透劑型的片芯中使用的聚合物的特性和特性，用于若有必要在該包衣和/或該滲透劑型的片芯的制造過程中方便加工。如在此所使用，術(shù)語“增塑劑”包含能夠塑化或軟化在本發(fā)明使用的聚合物或粘合劑的任何化合物。一旦該包衣或膜制造出來，某些增塑劑可以發(fā)揮作用以便在使用的環(huán)境下增加一種或多種包衣和/或該滲透劑型的片芯的親水性。在該包衣的制造過程中，該增塑劑降低了該聚合物或粘合劑的熔化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(軟化點(diǎn)溫度)。增塑劑如低分子量PEG，可以與一種聚合物包含在一起，并且降低其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)。增塑劑還可以降低一種聚合物的粘度。該增塑劑可以賦予本發(fā)明的滲透裝置一些特別有利的物理特性。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的滲透劑型中有用的增塑劑可以包含，例如，低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小的有機(jī)分子、具有脂肪族的羥基的低分子量聚醇、酯類型的增塑劑、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯型增塑劑、甘油醋酸酯、丙二醇、丙三醇、乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三甘醇、四乙二醇、以及其他聚(乙二醇)化合物，單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ幟仕崛阴?、乙?；鶛幟仕崛阴?、檸檬酸三丁酯、乙醇酸烯丙酯、以及它們的混合物。考慮并且在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以在本配制品中使用多種增塑劑的組合?；赑EG的增塑劑是可商購的或可以通過多種方法進(jìn)行制作，如在Poly(ethyleneglycol)ChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplications(J.M.Harris，Ed.；PlenumPress，NY)中所披露。一旦該滲透劑型制造出，某些增塑劑可以發(fā)揮作用以便在使用的環(huán)境下(它可以在體內(nèi)或活體)增加這種或這些包衣和/或該滲透劑型的片芯的親水性。因此，某些增塑劑可以作為流量增強(qiáng)劑來發(fā)揮作用。纖維素酯類甲基丙烯酸酯鹽類的共聚物滲透劑型的增塑劑的比率可以是，例如，按重量計(jì)大約1％至大約99％的纖維素酯按重量計(jì)大約0.5％至大約84％的甲基丙烯酸酯鹽類的共聚物按重量計(jì)大約0.5％至大約15％的增塑劑，包括其間所有的值和范圍。包含該壁的所有成分的總重量百分比是100％。除以上說明的滲透劑型的半透膜之外，還可以使用非對(duì)稱的膜以包圍一種滲透劑型的片芯，用于該安非他酮?dú)滗逅猁}的控制釋放，以提供以上說明的的體外釋放速率以及在治療上有利的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用于治療或處理一種病癥。這些非對(duì)稱的膜可以是可滲透的、半滲透的、有孔的、或無孔的，并且可以通過滲透泵送、擴(kuò)散、或擴(kuò)散與滲透泵送的結(jié)合機(jī)制來遞送安非他酮?dú)滗逅猁}。用于通過滲透或通過擴(kuò)散和滲透泵送的組合來將一種活性藥物穿過一種或多種非對(duì)稱膜進(jìn)行控制釋放的非對(duì)稱膜的制造及其用途是已知的。在該滲透劑型的某些實(shí)施方案中，該半透膜可進(jìn)一步包含一種流量增強(qiáng)劑或溝流劑(channelingagent)?！傲髁吭鰪?qiáng)劑”或“溝流劑”是以下的任何材料，它們發(fā)揮作用以增加被吸收至片芯中的液體的體積以使該滲透劑型能夠通過滲透或通過滲透穿過半透膜中的至少一個(gè)通道并通過擴(kuò)散穿過該半透膜而分散基本上所有的安非他酮?dú)滗逅猁}。該流量增強(qiáng)劑溶出形成半透膜中的通道以便液體進(jìn)入片芯并且在該片芯中與滲透性物質(zhì)一起溶出安非他酮?dú)滗逅猁}，如果它存在，但它是不允許安非他酮?dú)滗逅猁}的排出。該流量增強(qiáng)劑可以是允許增加被吸收進(jìn)入該片芯的液體體積但不允許安非他酮?dú)滗逅猁}排出的任何水溶性材料或一種腸溶材料。此類材料可以是，例如氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇類、甲基丙烯酸共聚物類，以及它們的組合。一些增塑劑還可以作為流量增強(qiáng)劑通過增加該半透膜和/或該滲透劑型的片芯的親水性來發(fā)揮作用。如果以一個(gè)足夠的量使用流量增強(qiáng)劑劑或溝流劑，則流量增強(qiáng)劑或溝流劑還可以作為一種用于將該安非他酮?dú)滗逅猁}從片芯中排出的手段來發(fā)揮作用。如在此使用的表達(dá)“通道”包括適宜于安非他酮?dú)滗逅猁}從滲透劑型的片芯中的計(jì)量釋放的手段和方法。用于排出安非他酮?dú)滗逅猁}的手段包括至少一個(gè)通道，包括噴做嘴、洞、孔、氣孔、多孔元件、空心纖維、毛細(xì)管、多孔面層(porousoverlay)、或提供安非他酮?dú)滗逅猁}的滲透控制釋放的多孔元件。排出的手段可以是直線的或彎曲的。排出的手段包括該半透膜或一種在使用環(huán)境中侵蝕或從壁中瀝濾的材料的消弱面積以生產(chǎn)至少一種尺寸確定的通道。排出該安非他酮的手段可以包含任何可瀝濾的材料，當(dāng)從半透膜中瀝濾出時(shí)，這些材料形成了適宜將該安非他酮?dú)滗逅猁}從該滲透劑型的片芯排出的通道。此類可瀝濾的材料可包括例如半透膜中的一種可瀝濾的聚(乙醇)酸或聚(乳酸)酸共聚物，一種凝膠狀的絲，聚(乙烯醇)，可瀝濾的聚多糖類、鹽類、氧化物類、山梨糖醇、蔗糖、或它們的混合物。用于排出的手段還可以包括一種流量增強(qiáng)劑或溝流劑，如果以足夠的量存在。用于排出的手段具有控制釋放的形狀，如圓的、三角的、正方的和橢圓的，用于安非他酮?dú)滗逅猁}從該劑型中的計(jì)量釋放。用于該安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段的性狀像這樣被確定大小以便允許該安非他酮?dú)滗逅猁}通過用于排出的手段。該滲透劑型可以與一種或多種用于排出的手段以空間上分開的關(guān)系在該壁的一個(gè)單個(gè)表面或超過一個(gè)表面上進(jìn)行構(gòu)建。表達(dá)“液體環(huán)境”表示患者體中(包括胃腸道)的一種水性液體或生物液體。用于排出的手段可以例如在將該半透膜施用至該滲透劑量的片芯之后而通過機(jī)械手段來進(jìn)行，例如像通過機(jī)械穿孔、激光穿孔，或通過在壓片沖頭(tabletpunch)的內(nèi)部上使用尺寸適當(dāng)?shù)耐蛊鸲纬捎糜趯⒃摪卜撬獨(dú)滗逅猁}排出的手段，例如像圓柱狀的或截頭圓錐體狀的針，它們與用于形成該滲透劑型的沖頭的上沖頭的內(nèi)表面整合在一起。替代地，在將該半透膜施用至該滲透劑型的片芯之前，用于將安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段可以通過將一種可瀝濾的材料或成孔劑摻入到半透膜中來形成。用于將安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段可以包含以上說明的不同排出手段的組合。該滲透劑型可以包括超過一種的用于將安非他酮?dú)滗逅猁}排出的手段，包括二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多排出手段，并且可以在該滲透劑型的任何地方形成。披露了用于排出的手段的不同位置。用于將安非他酮?dú)滗逅猁}排出的方法的類型、數(shù)目和一個(gè)或多個(gè)維度是使得該劑型顯示出在此處說明的所希望的體外釋放速率，并且可以通過例行試驗(yàn)由藥物遞送領(lǐng)域的普通技術(shù)人員進(jìn)行確定。排出的手段以及用于形成排出手段的設(shè)備是已知的。該滲透裝置可以進(jìn)一步包括一種圍繞在以下半透膜周圍的控制釋放包衣，該半透膜包括一種腸溶性或延遲釋放的包衣，這種包衣在腸液中(具有比胃液更高的pH的液體，基本上是pH中性或堿性的液體)是可溶的或可侵蝕的，但是大多數(shù)部分在胃液或酸液體中是不溶解的。已知具有這些不同溶解度特性的很多種其他聚合物材料。此類其他的聚合物材料包括例如，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、纖維素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、聚(乙烯基乙酸)鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、L-30-D(MA-EA，1∶1)、L-100-55(MA-EA，1∶1)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(hyciroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)(HPMCAS)，(PVAP)，(CAP)，(HPMCAS)以及它們的組合。該腸溶包衣還可以包含溶出助劑、穩(wěn)定性改良劑，以及生物吸收增強(qiáng)劑。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，某些滲透劑型的控制釋放包衣包括多種材料，如羥丙基纖維素、微晶纖維素(例如MCC、AVICELTM)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)(60∶40)共聚物(EVAC)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、MMA、在N，N′-雙(甲基丙烯?；醮已趸驶被?-偶氮苯的存在下所合成的HEMA∶MMA∶MA的三聚物、偶氮聚合物類、腸溶包被的計(jì)時(shí)釋放系統(tǒng)果膠酸鈣(calciumpectinate)、或它們的混合物。可以在某些實(shí)施方案的滲透劑型的控制釋放包衣中使用的聚合物可以是例如腸溶材料，這種材料抵抗胃液的作用避免通過半滲透性壁滲透，同時(shí)將該劑型的片芯中的一種或多種材料溶解于腸道中時(shí)，因此允許開始將該安非他酮?dú)滗逅猁}通過在滲透劑型中進(jìn)行滲透泵送而在片芯中的遞送。適合這種要求的材料可以是例如一種聚(乙烯吡咯烷酮)-乙烯基乙酸酯共聚物(例如VA64)，它與硬脂酸鎂以及其他類似的賦形劑進(jìn)行混合。這種包衣還可以包括聚維酮(例如K30)、以及羥丙基甲基纖維素(例如E-15)。這些材料可以根據(jù)所希望的溶液粘度在具有不同濃度的聚合物的溶液中進(jìn)行制備。例如，在20℃下K30的10％P/V水溶液具有大約5.5cps至大約8.5cps的粘度，而在20℃下E-15的2％P/V水溶液具有大約13cps至大約18cps粘度。某些實(shí)施方案的的滲透劑型的控制釋放包衣可以包含一種或多種材料，這些材料在胃中以及在片劑存在于胃中的時(shí)間內(nèi)不溶出、分解或改變它們結(jié)構(gòu)的完整性，例如，a)從以下組中選出的一種角蛋白、角蛋白妥魯香脂、水楊酸苯酯(苯基-水楊酸酯)、水楊酸酯苯甲酸β-萘酯以及乙酰單寧酸(acetotannin)、水楊酸苯酯和秘魯香脂、水楊酸苯酯和妥魯香脂、水楊酸苯酯和乳香膠、水楊酸苯酯和硬脂酸，以及水楊酸苯酯和蟲膠；b)從以下組中選出的一種縮甲醛蛋白質(zhì)、縮甲醛凝膠以及縮甲醛交聯(lián)的凝膠和離子交換樹脂；c)從以下組中選出的一種肉豆蔻酸-氫化蓖麻油-膽固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥魯香脂，以及硬脂酸-蓖麻油；d)從以下組中選出的一種蟲膠、加氨的蟲膠、加氨的蟲膠-水楊酸苯酯、蟲膠-羊毛脂、蟲膠-乙?；掖?、蟲膠-硬脂酸-妥魯香脂，以及硬脂酸-硬脂酸正丁酯；e)從以下組中選出的一種松香酸、甲基松香酸(abictate)、安息香、妥魯香脂、山達(dá)脂、乳香脂和妥魯香脂、以及乳香脂和妥魯香脂，以及乳香脂和乙?；掖迹籪)丙烯酸樹脂由陰離子聚合物從甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯、共聚的丙烯酸樹脂和甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸烷基酯、烷基丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸樹脂例如分子量150,000的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50∶50共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-30∶70-共聚物、分子量750,000甲基丙烯酸-二甲基氨基乙基-甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯、分子量1,000,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、以及分子量550,000丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯；以及g)一種腸溶性組合物，從以下組中選出的纖維素乙?；彵蕉姿狨?、纖維素聯(lián)乙醯鄰苯二甲酸酯、纖維素三乙酰鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯鈉、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素酯-醚鄰苯二甲酸酯、羥丙纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯堿鹽、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯堿土金屬鹽、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯鈣鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯銨鹽、纖維素乙酸六氫鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二烷基酯、其中烷基包含從1到7的直鏈和支鏈烷基基團(tuán)，鄰苯二甲酸芳基酯類，以及其他本領(lǐng)域任何人或普通技術(shù)人員已知的材料。它們的組合是可行的。因此，在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，某些實(shí)施方案的滲透劑型的控制釋放包衣包含一種不溶于水的水可滲透的成膜聚合物，水溶性聚合物，以及可任選的一種增塑劑和/或一種成孔劑。用于該控制釋放包衣的制造的不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物可以是纖維素醚類，例如像選自PR100等級(jí)乙基纖維素、PR20等級(jí)乙基纖維素、纖維素酯類、聚乙烯醇、以及它們的任何組合的組的乙基纖維素。用于該控制釋放包衣的水溶性聚合物可以是例如，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、以及它們的任何組合。熟練的行家應(yīng)當(dāng)理解，在此說明的針對(duì)該安非他酮?dú)滗逅猁}的所希望的體外釋放速率可以通過控制被涂覆至滲透劑型的片芯上的包衣的滲透性和/或量。該控制釋放包衣的滲透性可以通過改變不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物∶水溶性聚合物∶任選的增塑劑和/或涂覆至該滲透劑型的片芯上的包衣的量的比率進(jìn)行改變。通常用具有更高量的不溶于水的、水可滲透的成膜聚合物獲得更加延長的釋放。將其他賦形劑加入到該滲透劑型的片芯中還可以改變控制釋放包衣的滲透性。例如，如果該滲透劑型的片芯包含一種可膨脹的聚合物，則可以增加控制釋放包衣中的增塑劑的量以使該包衣更加可塑，因?yàn)橛稍摽膳蛎浀木酆衔锸┘釉谝粋€(gè)欠穩(wěn)定的包衣上的壓力可以使包衣破裂。此外，還可改變不溶于水的水可滲透的成膜聚合物與水溶性聚合物的比例，取決于是否希望更快的或更慢的體外溶出。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣包含一種中性酯共聚物(沒有任何官能團(tuán))的水分散體；一種聚乙二醇，具有大于約55℃的熔點(diǎn)，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且在至少等于或大于該聚乙二醇熔點(diǎn)的溫度下固化。此類包衣配制品的制造和用途是已知的。簡(jiǎn)胭脂，包含該包衣的中性酯共聚物(沒有任何官能團(tuán))的實(shí)例可以是NE30D、NE40D、或它們的混合物。這種包衣可以包含親水性試劑以便當(dāng)與胃腸液接觸時(shí)促進(jìn)該包衣變濕。此類親水性試劑包含例如，親水的水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙纖維素(HPC)以及它們的組合物。該聚乙二醇可以是例如，選自以下物質(zhì)的組聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、聚羥亞烴188、聚羥亞烴338、聚羥亞烴407、聚氧化乙烯類、聚氧乙烯烷基醚類，以及聚氧乙烯硬脂酸酯類，以及它們的組合物。這種滲透劑型的控制釋放包衣可以進(jìn)一步包含一種成孔劑。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該成孔劑充分不溶于該水分散體中，并且在使用的環(huán)境中是充分可溶的。用于生產(chǎn)此類包衣的方法是已知的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的某些滲透劑型的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣包含足以達(dá)到該安非他酮?dú)滗逅猁}的控制釋放的量的至少一種聚合物。可以用于這些實(shí)施方案的控制釋放包衣的這些聚合物的實(shí)例包含纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸三馬來酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、銨甲基丙烯酸酯的共聚物(例如在RS和RL)、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯的共聚物(例如S和L)、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、蟲膠；水凝膠和形成膠體材料，例如聚羧乙烯、海藻酸鈉、羧甲醚纖維素鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、明膠、淀粉、以及基于交聯(lián)聚合物的纖維素其中為了便于吸收水和聚合物骨架的膨脹，交聯(lián)度低、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的淀粉、微晶纖維素、甲殼質(zhì)、氨丙烯基-甲基丙烯酸酯共聚物(RS-PM)、支鏈淀粉、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(膨脹的親水聚合物)聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)(分子量從大約5K至大約5000K)、聚乙烯吡咯酮(分子量從大約10K至大約360K)、陰離子和陽離子的水凝膠、具有一個(gè)低的乙酸酯殘留的聚乙烯醇、瓊脂和羧甲基纖維素的一種膨脹的混合物、馬來酸酐和苯乙烯的共聚合物，乙烯、丙烯或異丁烯、膠質(zhì)(分子量從大約30K至大約300K)，多糖類例如瓊脂、阿拉伯膠、梧桐膠、黃蓍膠、藻膠和瓜耳膠，聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯(分子量從大約100K至大約5000K)、丙烯酸酯聚合物，聚葡萄糖二酯、交聯(lián)的聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉(例如)；親水聚合物例如多糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚氧化乙烯(例如POLYOX)、甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素(ethylhydroxyethylcellulose)、纖維素乙酸酯、纖維素丁酸酯、纖維素丙酸酯、明膠、膠原、淀粉、麥芽糊精、支鏈淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、丙三醇脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如)，其他丙烯酸衍生物，山梨坦酯、天然橡膠、卵磷脂、果膠、藻酸酯、藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鈣、藻酸鉀、藻酸丙二醇酯、瓊脂以及橡膠例如阿拉伯膠、梧桐膠、槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜、瓜耳膠、黃原膠、小片芯菌葡萄聚糖以及混合物以及它們的摻和物。在本發(fā)明的滲透劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物是一種丙烯酸酯分散體如NE30D、NE40D、SR30D、或它們的一種混合物。該聚合物可以按該控制釋放包衣重的重量計(jì)以從大約20％至大約90％(包括其間所有的值和范圍)的量而存在，取決于所希望的控制釋放曲線。例如，在某些滲透劑型的實(shí)施方案中，該聚合物以從大約50％至大約95％的控制釋放包衣重量的量而存在，在其他的實(shí)施方案中是從大約60％至大約90％，而在又其他實(shí)施方案中是大約75％。本發(fā)明的滲透劑型的實(shí)施方案的控制釋放包衣還可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑如潤滑劑、乳化劑、消泡劑、增塑劑、溶劑以及類似物。可以將潤滑劑包含在本發(fā)明的滲透劑型的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣中以便在制造過程中有助于降低包被微粒的摩擦?？梢栽诳刂漆尫虐轮惺褂玫臐櫥瑒┌遣幌抻诩憾?、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硅酸鈣、硅酸鎂、氫化植物油類、氯化鈉、氫化植物油、聚氧乙烯、單硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、輕質(zhì)礦物油、蠟質(zhì)脂肪酸酯類如山崳酸甘油酯(即COMPRITOLTM)、STEAR-O-WETTM、以及MYVATEXTMTL。這些潤滑劑的組合是可操作的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該潤滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石以及它們的混合物。一種或多種潤滑劑可以各自以從大約0.1％至大約80％的控制釋放包衣重量(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該潤滑劑以從大約0.5％至大約20％的控制釋放包衣重量的量而存在，在其他實(shí)施方案中是從大約0.8％至大約10％，而在又其他實(shí)施方案中是大約1.5％。一種或多種乳化劑(也被稱為乳化物或利泄劑)可以被包含在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的滲透劑型的控制釋放包衣中以便在該包衣的制造過程中促進(jìn)實(shí)際乳化作用，并且還在該產(chǎn)品的保質(zhì)期過程中增加或確保乳液的穩(wěn)定性。用于滲透劑型的控制釋放包衣組合物的乳化劑包括但不限于天然存在的材料以及它們半合成的衍生物類，如多糖類，連同甘油酯類，纖維素醚類、山梨坦酯類(例如山梨糖醇單油酸酯或SPANTM80)、以及聚山梨酸酯類(例如TWEENTM80)。多種乳化劑的組合是可操作的。一種或多種潤滑劑可以按照從大約0.01％到至大約0.25％的控制釋放包衣重量(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該乳化劑以從大約0.01％至大約0.15％的控制釋放包衣重量的量而存在，在其他實(shí)施方案中是從大約0.01％至大約0.07％，而在又其他實(shí)施方案中是大約0.03％。一種或多種消泡劑可以被包含在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的控制釋放包衣的滲透劑型中包含以便在該包衣的制造過程中降低起沫或起泡。用于該滲透劑型的控制釋放包衣組合物的消泡劑包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅油C。該消泡劑可以按照從大約0.01％至大約10％的控制釋放包衣重量(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該消泡劑可以按照從大約0.05％至大約1％的控制釋放包衣重量的量而存在，在其他實(shí)施方案中是從大約0.1％至大約0.3％，而在又其他實(shí)施方案中是大約0.15％。考慮了在某些實(shí)施方案中，符合本發(fā)明目的的其他賦形劑液可以用在該滲透劑型的控制釋放包衣中。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑型的控制釋放包衣按控制釋放包衣組合物的重量計(jì)包含大約75％NE30D、大約1.5％硬脂酸鎂、大約1.5％滑石、大約0.03％TWEENTM80、大約0.15％二甲基硅油C、以及大約21.82％水。某些實(shí)施方案的滲透劑型可以根據(jù)在此所說明的方法中的任何一種來制得。在本發(fā)明的滲透劑型的某些實(shí)施方案中的一個(gè)預(yù)計(jì)性實(shí)例中，針對(duì)該滲透劑型的控制釋放包衣的制造方法可以假設(shè)如下水被分成大約15％和大約85％兩部分。然后，將消泡劑和乳化劑加入到15％水部分中，并且以大約300rpm進(jìn)行混合以形成A部分。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該消泡劑是二甲基硅C，并且該乳化劑是TWEENTM80。然后，將一種第一個(gè)潤滑劑加入到85％水部分中，并且以大約9500rpm進(jìn)行混合以形成B部分。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該第一潤滑劑是滑石。然后，部分A與部分B進(jìn)行混合，緩慢加入一種第二潤滑劑，并且以大約700rpm混合過夜。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該第二潤滑劑是硬脂酸鎂。最后，加入一個(gè)中性酯共聚物的水分散體，并且以大約500rpm混合大約30分鐘。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該中性酯共聚物的水分散體是NE30D。然后，可以使用得到的包衣溶液以便使用以下參數(shù)來包被這些滲透的子包衣微粒達(dá)到大約35％的重量增加從大約10℃至大約60℃的入口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約20℃至大約40℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約25℃至大約35℃；從大約10℃至大約60℃的出口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為為從大約20℃至大約40℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約25℃至大約35℃；從大約10℃至大約60℃的產(chǎn)品溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約15℃至大約35℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約22℃至大約27℃；從大約10cm/h至大約180cm/h的空氣流(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約40c.m/h至大約120c.m/h，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約60c.m/h至大約80c.m/h；以及從大約0.5巴至大約4.5巴的霧化壓力(其間包括所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約1巴至大約3巴，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約2巴。然后，可以將得到的包衣微粒從包衣室中排出，并用以下參數(shù)進(jìn)行過度固化(overcure)從大約20℃至大約65℃的固化溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約30℃至大約55℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約40℃；以及從大約2小時(shí)至大約120小時(shí)的固化時(shí)間(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約10小時(shí)至大約40小時(shí)，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約24小時(shí)。還可以使用符合本發(fā)明目的的產(chǎn)生該滲透劑型的控制釋放包衣的包衣配制品的任何其他技術(shù)。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該滲透劑型在該半透膜與該控制釋放包衣之間包含一個(gè)水溶性或快速溶出的包衣?？焖偃艹龅陌驴梢匀芙庠诳谇缓突騁I道上部中，如胃、十二指腸、空腸或小腸上部。適宜于制造水溶性包衣的材料是已知的。在某些實(shí)施方案中，該快速溶出的包衣可以溶解在唾液、胃液或酸液中。適宜制做水溶性包衣或?qū)拥牟牧习?，水溶性多糖樹膠類如，角叉菜聚糖、墨角藻聚糖、印度膠、黃蓍膠、阿拉伯半乳聚糖、果糖、以及黃原膠；水溶性多糖樹膠的鹽類如，海藻酸鈉、黃蓍質(zhì)鈉，以及茄替膠鈉(sodiumgumghattate)；水溶性羥烷基纖維素，其中烷基成員是直鏈或支鏈的1到7碳原子例如像羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、以及羥丙基纖維素；合成的水溶性的基于薄片形成物的纖維素例如像甲基纖維素、以及它的羥烷基甲基纖維素纖維素衍生物類，如選自下組的一個(gè)成員羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及羥丁基甲基纖維素；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；其他纖維素聚合物類如羧甲基纖維素鈉；以及它們的混合物。可用于此目的的其他形成薄片的材料包括例如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚氧化乙烯，明膠與聚乙烯-吡咯烷酮的摻混物、明膠、葡萄糖、糖類、聚維酮、共聚乙烯吡咯酮、聚(乙烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯基酯)共聚物、以及它們的混合物。該水溶性包衣可以包含其他藥物賦形劑，在某些實(shí)施方案中這些賦形劑可以改變?cè)撍苄园卤憩F(xiàn)的方式。普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到以上提到的材料包括成膜聚合物。覆蓋著該半透膜壁并且封閉著本發(fā)明的滲透劑型的通道的惰性水溶性包衣(由合成的或自然地材料組成)，通過選擇性溶出或侵蝕可以允許將該通道打開，因此允許滲透遞送的過程開始。這種水溶性包衣對(duì)于一種第一外部液體可以是不滲透的，而在一種第二個(gè)外部液體中是可溶的。這種特性可有助于達(dá)到一種受控的并且選擇性的安非他酮?dú)滗逅猁}從該滲透劑型中的釋放以達(dá)到所希望的體外釋放速率。在以下實(shí)施方案中，其中該滲透劑型的片芯不包含一種滲透性物質(zhì)，該滲透劑型可以包含一種滲透子包衣，這種子包衣可以包圍該滲透劑型的片芯。該滲透子包衣包含至少一種滲透劑以及至少一種親水性聚合物。這些實(shí)施方案的滲透包衣提供了該安非他酮?dú)滗逅猁}與該滲透劑型的基本分離稱為到基本上分離的室/層。這種分離通過降低在該安非他酮?dú)滗逅猁}與該滲透性物質(zhì)之間、和/或在該安非他酮?dú)滗逅猁}與該控制釋放包衣的成分之間可能不利的相互作用，可以潛在地增加該安非他酮?dú)滗逅猁}的穩(wěn)定性。例如，該滲透性物質(zhì)在本質(zhì)上可以是親水性的，并且可以吸引能導(dǎo)致該安非他酮鹽的降解的水。由于這些實(shí)施方案的滲透劑可以基本上從該安非他酮鹽中分離，所以該安非他酮鹽可以更不傾向于由該滲透性物質(zhì)從吸收的水中降解。該控制釋放包衣包含至少一種控制釋放的聚合物以及可任選的一種增塑劑。可以將該滲透劑型的包衣片芯填充至腔囊中，或可替代地使用適宜的賦形劑將其壓制成片劑。在這些實(shí)施方案中，該滲透劑型可以利用擴(kuò)散和滲透來控制藥物釋放，并且可以被結(jié)合到持續(xù)釋放和/或延緩釋放的劑型中。此外，在某些實(shí)施方案中，該滲透壓梯度和該安非他酮鹽的釋放速率可以通過在滲透子包衣中改變?cè)摑B透劑的水平和/或該親水性聚合物的水平進(jìn)行控制，不需要圍繞在該滲透子包衣周圍的封閉衣。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)滲透子包衣中使用的親水性聚合物作為針對(duì)該滲透劑的載體來發(fā)揮作用。在某些實(shí)施方案中，該滲透子包衣中的親水性聚合物基本上不影響藥物釋放。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在該滲透子包衣中使用的親水性聚合物組不充當(dāng)針對(duì)該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放的一個(gè)擴(kuò)散阻擋。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透劑的釋放曲線與該安非他酮?dú)滗逅猁}的釋放曲線基本上相同。用于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一種滲透亞包底衣的此類親水性聚合物作為舉例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、低分子量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透子包衣的親水性聚合物是一種低分子量并且低粘度的親水性聚合物。非常多種的低分子量并且低粘度的親水性聚合物可以在滲透子包衣中使用。可以在該滲透子包衣中使用的HPMC聚合物類的實(shí)例包括606、606G、603、E3、E5、E6、以及它們的混合物。該滲透子包衣的親水性聚合物可以按該滲透子包衣組合物的重量計(jì)以從大約1％至大約30％(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該親水性聚合物以按該滲透包衣組合物的重量計(jì)從大約1％至大約20％的量而存在，在其他實(shí)施方案中從大約3％至大約10％，而在又其他實(shí)施方案中是大約7％。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透包衣包含按滲透包衣組合物的重量計(jì)大約7％606、大約1％氯化鈉、以及大約92％水。用于生產(chǎn)該滲透子包衣的一種方法可以是如下。該至少一種滲透劑(例如氯化鈉)在水中溶出。然后，將滲透劑與水的溶液加熱到大約60℃。然后，將該親水性聚合物逐漸加入到該溶液中?？梢允褂么帕嚢杵饕暂o助該親水性聚合物混合到該滲透劑與水的溶液中。然后得到的滲透子包衣溶液可以用來在流化床顆粒機(jī)(如由Glatt(Germany)或Aeromatic(Switzerland)制造的顆粒機(jī))中包被該滲透劑型的片芯達(dá)到所希望的重量增加。從大約10℃至大約70℃的入口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約30℃至大約55℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約40℃至大約45℃；從大約10℃至大約70℃的出口溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為為從大約20℃至大約45℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約30℃至大約35℃；從大約10℃至大約70℃的產(chǎn)品溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約20℃至大約45℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約30℃至大約35℃；從大約10cm/h至大約180cm/h的空氣流(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約40c.m/h至大約120c.m/h，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為從大約60c.m/h至大約80c.m/h；以及從大約0.5巴至大約4.5巴的霧化壓力(其間包括所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約1巴至大約3巴，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約2巴；從大約10℃至大約70℃的固化溫度(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約20℃至大約50℃，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約30℃至大約40℃；以及從大約5分鐘至大約720分鐘的固化時(shí)間(包括其間所有的值和范圍)，在某些實(shí)施方案中為從大約10分鐘至大約120分鐘，并且在至少一個(gè)實(shí)施方案中為大約30分鐘。還可以使用符合本發(fā)明目的的形產(chǎn)生該滲透包衣的包衣配制品的任何其他技術(shù)。可以將片芯中的成分、半透膜性膜和/或水溶性膜和/或至少一種控制釋放包衣和/或滲透子包衣連同所涂覆的不同膜或包衣的量的比例改變以控制該安非他酮鹽的遞送(主要通過穿過該半透膜的表面的擴(kuò)散或主要通過穿過該半透膜中的至少一個(gè)通道的滲透泵送，以及它們的組合)，使得該劑型可以顯示出一種改良釋放、控制釋放、持續(xù)釋放、延長釋放、延長時(shí)間釋放、雙相釋放、延緩釋放的曲線或多條釋放曲線的組合，由此該安非他酮鹽的體外釋放速率是使得在大約2小時(shí)后按重量計(jì)從大約0％至大約20％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約4小時(shí)后按重量計(jì)從大約15％至大約45％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，在大約8小時(shí)后按重量計(jì)從大約40％至大約90％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放，并且在大約16小時(shí)后按重量計(jì)超過約80％的安非他酮?dú)滗逅猁}被釋放。在以下實(shí)施方案中，其中該安非他酮鹽的存在模式包含多數(shù)的孔，所采用的達(dá)到所希望的體外溶出速率的成造劑的量是可以由在藥物遞送領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易確定。在該滲透劑型的至少一個(gè)實(shí)施方案中，該片芯包括處于從大約40％至大約99％的片芯干重(包括其間所有的值和范圍)的量的氫溴酸安非他酮。例如在某些實(shí)施方案中，該片芯包括處于大約40％、大約45％、大約50％、大約55％、大約60％、大約65％、大約70％、大約75％、大約80％、大約85％、大約90％、大約95％、或大約99％的片芯干重的量的氫溴酸安非他酮。在某些實(shí)施方案中，該滲透劑型的片芯包含至少一種用于增加該膜或包衣內(nèi)的靜水壓的手段。該膜或包衣可以是一個(gè)半透膜、一個(gè)控制釋放包衣、一種水溶性包衣、一種滲透子包衣，或它們的任何組合。比周圍液體的有效滲透壓相比，該滲透劑型的片芯在使用的環(huán)境下具有更大的有效滲透壓，使得存在網(wǎng)狀推動(dòng)力用于使水進(jìn)入該片芯。該至少一種用于增加該膜或包衣內(nèi)的靜水壓的手段可以是增加該滲透劑型的片芯的滲透壓的任何材料。該至少一種用于增加該膜或包衣內(nèi)的靜水壓的手段可以是例如，該安非他酮?dú)滗逅猁}、一種滲透性物質(zhì)，可以與水和/或一種水性生物液體相互作用、膨脹并在其結(jié)構(gòu)內(nèi)保留水分的任何材料，例如像一種滲透聚合物，以及它們的任何組合。該滲透性物質(zhì)可以是可溶的或可膨脹的。在滲透方面有效的溶質(zhì)的實(shí)例是無機(jī)鹽類和有機(jī)鹽類和糖類。該安非他酮鹽可以自己成為一種滲透劑或可以與一種或多種滲透性物質(zhì)結(jié)合，例如像，硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、碳酸鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、磷酸二氫鉀、乳酸鈣、d-甘露醇、尿素、肌醇、丁二酸鎂、酒石酸、水溶性酸、醇、表面活性劑，以及碳水化合物例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、藻糖、海藻酸鈉、海藻酸鉀、角叉菜膠、墨角藻聚糖(fucoridan)帚叉藻聚糖、昆布多糖、沙菜(hypnea)、阿拉伯膠、印度膠、卡拉牙膠、豆角膠、果膠、淀粉以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該片芯包括處于大約15％、大約20％、大約25％、大約30％、大約35％、大約40％、大約45％、大約50％、大約55％、大約60％、大約65％、大約70％、大約75％、大約80％、大約85％、大約90％、或大約95％的片芯干重的量的滲透性物質(zhì)。用于本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的滲透性物質(zhì)可以是針對(duì)將水從使用的外部環(huán)境輸送到該滲透劑型中的滲透壓梯度的任何試劑。滲透性物質(zhì)也被稱為在滲透方面方面有效的化合物，滲透溶質(zhì)，以及滲透性液體吸收劑。用于本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的滲透性物質(zhì)在水性液體和生物液體中是可溶的，如離子化的化合物、內(nèi)在極性的化合物、無機(jī)酸類、有機(jī)酸類、堿類和鹽類。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透性物質(zhì)是一種固體，并且溶出以便與吸收到滲透劑型中的液體形成一種溶液?？梢允褂煤芏喾N滲透劑以提供用于將該安非他酮鹽從該滲透劑型的片芯中驅(qū)動(dòng)的滲透壓梯度。用作滲透性物質(zhì)的無機(jī)鹽類的實(shí)例包括氯化鋰、硫酸鋰、磷酸鋰、氯化鎂、硫酸鎂、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉、硫酸鈉、磷酸鈉、亞硫酸鈉、硝酸鈉、亞硝酸鈉，以及它們的混合物。用作滲透劑的有機(jī)鹽類的實(shí)例包括檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉，和它們的混合物。用作滲透性物質(zhì)的可電離的酸類的實(shí)例包含酒石酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、羥基丙二酸、衣康酸、己二酸、琥珀酸、中康酸，以及它們的混合物。用作為滲透性物質(zhì)的其他化合物的實(shí)例包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨、乳酸鈣、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、山梨糖醇，以及碳水化合物類如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物，一種果糖葡萄糖的摻混物以及它們的混合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該滲透性物質(zhì)選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸氫鈉、酒石酸氫鉀、檸檬酸、甘露醇、蔗糖，以及它們的混合物。這些滲透性物質(zhì)的組合是可允許的。該滲透性物質(zhì)可以按照從大約0.1％至大約50％的劑型重量(包括其間所有的值和范圍)的量而存在。例如，在某些實(shí)施方案中，該滲透性物質(zhì)以從大約1％至大約40％的劑型重量的量而存在，而在其他實(shí)施方案中是從大約1％至大約20％。在某些實(shí)施方案中，用于增加靜水壓的至少一種手段可以除了一種滲透性物質(zhì)之外，還可以包括可以與水和/或一種水性生物液體相互作用、膨脹并在其結(jié)構(gòu)中保留水的任何材料。在某些事實(shí)方案中，其中該至少一種用于增加靜水壓的手段是一種滲透聚合物，這種聚合物可以稍微交聯(lián)的或不交聯(lián)的。有待用作滲透聚合物的不交聯(lián)的聚合物，當(dāng)與水和/或水性生物液體接觸時(shí)，優(yōu)選地不在水中溶出，由此維持了它們的物理完整性。這樣的聚合物可以是，例如從組聚丙烯酸衍生物中(例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(丙烯酸)更高的烷基酯、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸十六烷基酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸環(huán)十二烷基酯)、聚(丙烯酸芐基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金剛烷基酯)、聚(甲基丙烯酸芐基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸樹脂)、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸羥基乙基酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯氧化物)、聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，天然產(chǎn)生的樹脂例如多糖(例如葡聚糖、水溶性橡膠、淀粉、化學(xué)改性的淀粉)，纖維素衍生物(例如纖維素酯、纖維素醚、化學(xué)改性的纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以及甲基纖維素)、淀粉、CARBOPOLTM、酸性羧基聚合物、CYANAMERTM、聚丙烯酰胺、交聯(lián)的水中可膨脹的茚-馬來酸酐聚合物、GOOD-RITETM、聚丙烯酸、聚氧化乙烯、淀粉接枝共聚物、AQUA-KEEPSTM、丙烯酸酯聚合物、二酯交聯(lián)的聚葡萄糖，以及任何它們的組合。在某些實(shí)施方案中，該滲透劑型的片芯進(jìn)一步包含用于強(qiáng)制地將該安非他酮鹽從該片芯中分散到該劑型的外部的手段。該至少一種用于強(qiáng)制地分散該安非他酮鹽的方法可以是可以在水中和/或水性生物液體中碰撞并且可以在其結(jié)構(gòu)內(nèi)保留顯著部分的水的任何材料，并且不會(huì)在水和/或水性生物液體中溶出，一種用于產(chǎn)生氣體的手段，一種在滲透方面有效的溶質(zhì)或它們的任何組合，它們可以任選地被一層膜或包衣包圍，取決于所的特殊手段。該膜或包衣可以是例如一種膜或包衣，它對(duì)于該安非他酮鹽的通道、氣體以及化合物是實(shí)質(zhì)上不透過的，而對(duì)于水和/或水性生物液體的通道是可滲透的。這種包衣或膜包括例如，一種半透膜、微孔膜、非對(duì)稱的膜、其中非對(duì)稱的膜可以是可滲透的、半滲透的、多孔的、或閉孔的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該至少一種用于強(qiáng)制地將該安非他酮鹽從該滲透劑型的片芯中分散的手段包括一種用于產(chǎn)生氣體的手段，這種用于產(chǎn)生氣體的手段被例如一種半透膜包圍。在操作中，當(dāng)產(chǎn)生氣體的手段吸收水和/或水性生物液體時(shí)，這種用于產(chǎn)生氣體的手段發(fā)生反應(yīng)并產(chǎn)生氣體，因此擴(kuò)大并擴(kuò)展了該至少一種用于將安非他酮鹽單向地或多向地分散的手段。用于產(chǎn)生一種氣體的手段包括以下任何一種化合物或多種化合物，它們可以產(chǎn)生泡騰現(xiàn)象，例如像至少一種固體酸性化合物以及至少一種固體堿性化合物，它們?cè)谝环N液體的存在下可以發(fā)生反應(yīng)以形成一種氣體的例如像二氧化碳。酸性化合物類的實(shí)例包括有機(jī)酸類如蘋果酸、富馬酸、酒石酸、衣康酸、馬來酸、檸檬酸、己二酸的、琥珀酸和甲基富馬酸，以及無機(jī)酸類如氨基磺酸、磷酸，還有酸性鹽類如檸檬酸一鈉、酒石酸氫鉀、以及酒石酸氫鉀。堿性化合物類包括例如，金屬碳酸鹽類以及碳酸氫鹽類，如堿金屬碳酸鹽類和碳酸氫鹽類。能夠按照以下任何便利的比例所使用的酸性和堿性的材料從大約1至大約200份的至少一種酸化合物比至少一種堿性化合物、或者從大約1至大約200份的至少一種堿性化合物比至少一種酸性化合物。用于產(chǎn)生氣體的手段是已知的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種用于強(qiáng)制地將該安非他酮鹽從該滲透劑型的片芯中分散的手段包含可以在水和/或水性生物液體中膨脹并且在其結(jié)構(gòu)中保留顯著部分的水、并且不會(huì)溶于水和/或水性生物液體中的任何材料，例如像一種水凝膠。水凝膠類包含例如，輕微交聯(lián)的親水性聚合物類，這種聚合物在液體的存在下膨脹到一個(gè)高度而不會(huì)溶出，經(jīng)常顯示5倍至50倍的體積增加。水凝膠類的非限制性實(shí)例包含聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(異丁烯酰胺)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、陰離子和陽離子的水凝膠、聚合電解質(zhì)絡(luò)合物，一種水溶的、水中可膨脹的共聚物(這種共聚物是通過在一種共聚物、水中可膨脹的聚合物或N-乙烯基內(nèi)酰胺中形成馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯丁烯或異丁烯的精細(xì)分開的共聚物的一種分散體而產(chǎn)生的(每摩爾馬來酸酐用從大約0.001至大約0.5摩爾的一種多不飽和的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián))，半固體交聯(lián)的聚(乙烯基吡咯烷酮)、二酯交聯(lián)的聚葡萄糖水凝膠、雜環(huán)N-乙烯基單體的陰離子水凝膠、離子化親水凝膠、以及它們的混合物。一些滲透聚合物與水凝膠是可互換的。此類手段可以任選地由一種膜或包衣覆蓋，這種膜或包衣對(duì)于該安非他酮鹽、以及化合物的通過是不滲透的，而對(duì)水和/或水性生物學(xué)液體的通過道是可滲透的。這種衣或膜包括例如，一種半透膜、微孔膜、非對(duì)稱的膜、其中非對(duì)稱的膜可以是可滲透的、半滲透的、多孔的、或閉孔的。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，該至少一種用于強(qiáng)制地將將安非他酮鹽從該滲透劑型的片芯中分散的手段包含至少一種在滲透方面有效的被一個(gè)膜或包衣包圍的溶質(zhì)，這種膜或包衣對(duì)于該安非他酮?dú)滗逅猁}、以及化合物的通過是不滲透的，而對(duì)水和/或水性生物液體的通過是可滲透的，使得該在滲透方面有效的溶質(zhì)貫穿該膜或?qū)语@示出一種滲透壓梯度。這種包衣或膜包括例如，一種半透膜、微孔膜、非對(duì)稱的膜、其中非對(duì)稱的膜可以是可滲透的、半滲透的、多孔的、或閉孔的。這些在滲透方面有效的溶質(zhì)包括例如，以上說明的這些滲透劑。在滲透劑型的實(shí)施方案中，其中用于強(qiáng)制地將該安非他酮?dú)滗逅猁}分散的手段被一種膜或包衣包圍，可以將至少一種增塑劑加到該膜組合物中以賦予該膜或包衣傳遞柔性和拉伸性。在以下實(shí)施方案中，其中用于強(qiáng)制地將該安非他酮?dú)滗逅猁}分散的手段包含用于產(chǎn)生一種氣體的手段，該膜或包衣優(yōu)選是有彈性的，以便在該安非他酮?dú)滗逅猁}的遞送期的過程中阻止該膜或包衣破裂，。制造這種膜或包衣的方法是已知的。可以用在這些實(shí)施方案中的增塑劑包含，例如環(huán)的以及非環(huán)狀的增塑劑、鄰苯二甲酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、已二酸酯、酒石酸酯、癸二酸酯、琥珀酸酯、羥乙酸酯、丙三醇、苯甲酸脂、肉豆蔻酸酯、磺胺類鹵代苯、聚(亞烷基二醇)、聚(烯烴基二醇)、亞烷基二醇的聚酯、鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯以及混合的鄰苯二甲酸烷基-芳基酯，例如，鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二2-乙基己基酯、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯、鄰苯二甲酸二仲辛酯；烷基以及芳基磷酸酯，例如，磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯以及磷酸三苯酯；烷基檸檬酸鹽以及檸檬酸酯例如檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯以及檸檬酸乙?；阴?；已二酸烷基酯，例如己二酸二辛酯、己二酸二乙酯以及己二酸二2-甲氧基乙基酯；酒石酸二烷基酯，例如，酒石酸二乙酯以及酒石酸二丁酯；癸二酸烷基酯例如，癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯以及癸二酸二壬酯；丁二酸烷基酯，例如，丁二酸二乙酯以及丁二酸二丁酯；乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯以及甘油酯例如，二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油單乳酸二乙酸酯、乙醇酸甲基鄰苯二甲酰乙酯、乙醇酸丁基鄰苯二甲?；□?、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三甘醇二乙酸酯、三甘醇二丁酸酯、三甘醇二丙酸酯以及它們的混合物。其他增塑劑包括樟腦、N-乙基(鄰-以及對(duì)-甲苯)磺酰胺、氯化聯(lián)苯、二苯甲酮、N-環(huán)己基-對(duì)-甲苯磺酰胺，取代的環(huán)氧化物以及它們的混合物。可以對(duì)該至少一種用于強(qiáng)制地將該安非他酮鹽從該滲透劑型的某些實(shí)施方案的片芯中分散的手段進(jìn)行定位，使得它大概位于該滲透劑型的片芯內(nèi)并且被包含該安非他酮鹽的一個(gè)層包圍。替代地，該滲透劑型的片芯包含至少兩個(gè)層，其中第一層包含該安非他酮鹽、滲透性物質(zhì)和/或滲透聚合物以及可任選的至少一種藥學(xué)上可接受的靠近一種第二層的賦形劑，該第二層包含用于強(qiáng)制地將該安非他酮鹽分散的手段。替代地，該滲透劑型的片芯包含一種多層結(jié)構(gòu)，其中包含該安非他酮鹽的層夾在用于強(qiáng)制地從該安非他酮?dú)滗逅猁}從該滲透劑型中分散的手段的兩層之間。組合本發(fā)明還考慮該安非他酮鹽與至少一種其他藥物的組合。例如，提供一個(gè)組合物，該組合物包括具有氫溴酸安非他酮的一種第一成分，以及具有至少一種其他藥物的一種第二成分，其中這兩種成分各自以在治療一種病癥中有效的量而存在。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于處理一個(gè)病癥的方法，包括給予病人有效量的具有氫溴酸安非他酮的一種第一成分，連同有效量的至少一種其他藥物。熟練的行家應(yīng)當(dāng)知道或可以通過已知的方法確定哪些藥物結(jié)合是可接受的。可以選為該第二藥物的藥物的類型作為舉例包括其他鎮(zhèn)靜劑類、抗焦慮劑類、甾體和非甾體抗炎藥類，SSRI類、5-羥色胺受體激動(dòng)劑類、抗偏頭疼劑類、鎮(zhèn)痛劑類、催吐劑類、用于治療濫用(如尼古丁)的藥物、食欲調(diào)節(jié)劑類、抗病毒劑類、血管擴(kuò)張劑類、以及鎮(zhèn)痛劑類。例如，另一種藥物可以是選自以下的一種抗抑郁劑單胺氧化酶(MAO)抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、5-羥色胺再攝取抑制劑，選擇性的去腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、氨基酮類、5-羥色胺拮抗劑類、多巴胺再攝取抑制劑類、雙重再攝取抑制劑類、去腎上腺素增強(qiáng)劑類、5-羥色胺活性增強(qiáng)劑類、多巴胺活性增強(qiáng)劑類，以及它們的組合?？梢耘c氫溴酸安非他酮鹽結(jié)合使用的其他藥物的實(shí)例包括西酞普蘭、依他普侖、文拉法辛、氯扎平、甲哌酮、安哌齊特、伊潘立酮、利哌利酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑、瑞波西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、加巴噴丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、氟伏沙明、丙米嗪、米氮平、萘法唑酮、去甲替林、SAM-E、丁螺環(huán)酮、以及它們的組合。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供了氫溴酸安非他酮與西酞普蘭的組合。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，提供了氫溴酸安非他酮與依他普侖的組合。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，提供了氫溴酸安非他酮與文拉法辛的組合。在至少一個(gè)其他的實(shí)施方案中，提供了氫溴酸安非他酮與喹硫平的組合。在某些實(shí)施方案中，可以通過提供含有至少一種其他藥物的外層(overcoat)來制備組合產(chǎn)品。例如，某些實(shí)施方案可以包括一個(gè)包含氫溴酸安非他酮的片芯，其中該片芯基本上被一種控制釋放包衣包圍，該控制釋放包衣依次基本上被含有至少一種其他藥物的外層包圍。在某些實(shí)施方案中，該外層提供了另一種藥物的立即釋放。除了另一種藥物，該外層可以包括至少一種低粘度的親水性聚合物。該低粘度的親水性聚合物提供了另一種藥物從外層中的立即釋放。在某些實(shí)施方案中，在該外層中使用的低粘度的親水性聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。該外層還可包含一種潤滑劑如滑石。例如，此類實(shí)施方案可以在一個(gè)藥物釋放第一期中提供至少一種藥物從外層中的立即釋放，并接著在一個(gè)藥物釋放的第二期中隨后將氫溴酸安非他酮從該控制釋放包衣的片芯中的控制釋放。此外，本發(fā)明的微粒的組合各自與不同功能的包衣一起組合在一個(gè)劑型中。例如，通過將具有未包被的、掩味的或腸溶包衣的微粒的第一組與具有延緩釋放或持續(xù)釋放的包衣微粒的第二組相結(jié)合，可以達(dá)到一個(gè)脈沖式藥物釋放曲線或長期治療曲線。(例如見US5,260,068、US6,270,805、US6,926,909、US2002/0098232、US2004/0197405、US6,635,284、或US6,228,398)。在其他的實(shí)施方案中，該組合可以包括至少2種不同的微粒。例如，該組合可以包括提供氫溴酸安非他酮的控制釋放的一組微粒以及提供另一種藥物的立即釋放的第二組微粒?？梢詫⑦@些微粒結(jié)合在一種膠囊配制品中。盡管在此僅討論了本發(fā)明的不同特點(diǎn)和組分的特定組合，但對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言應(yīng)當(dāng)明顯然的是披露的這些特證和成分的所希望的子集和/或這些特征和成分的替代性組合可以如如希望進(jìn)行利用。如從以下說明的非限制性實(shí)例中看到，本發(fā)明的包衣是非常多用的。例如，滯后時(shí)間的長度和時(shí)間可以由水合作用的速率以及該控制釋放包衣的厚度來控制。有可能調(diào)節(jié)水合作用的速率以及該控制釋放包衣的滲透性，使得可以達(dá)到所希望的控制釋放曲線。不存在通常優(yōu)選的控制釋放包衣的厚度，因?yàn)檫@將取決于所希望的控制釋放曲線。與該控制釋放包衣的厚度相結(jié)合的其他參數(shù)包括改變?cè)摽刂漆尫虐陆M合物的成份中的一種或多種的濃度，改變固化該包衣片微粒的固化溫度以及時(shí)間長度，并且在某些實(shí)施方案中，改變滲透劑的水平。熟練的行家應(yīng)當(dāng)知道針對(duì)所希望的控制釋放曲線改變哪些參數(shù)或參數(shù)的結(jié)合。穩(wěn)定性研究在賦形劑的存在下并且以片劑的形式(例如延長釋放的片劑)單獨(dú)對(duì)活性藥物成分(API)進(jìn)行的降解研究中，該安非他酮?dú)滗逅猁}和含有該安非他酮?dú)滗逅猁}的組合物的增強(qiáng)的穩(wěn)定性是明顯的，特別是當(dāng)與該安非他酮鹽酸鹽和含有該安非他酮鹽酸鹽的組合物分別進(jìn)行比較時(shí)。在以下實(shí)例中以及在美國專利號(hào)7,241,805中(它們的內(nèi)容通過引用結(jié)合在此)對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行了極其詳細(xì)的說明。幾種安非他酮鹽(包含氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽以及檸檬酸的鹽類)的穩(wěn)定性的比較是通過將這些鹽放置在一個(gè)保持在大約40℃以及大約75％相對(duì)濕度的穩(wěn)定性室(stabilitychamber)內(nèi)可開可關(guān)的小瓶中持續(xù)各個(gè)不同的時(shí)間段(例如10天、13天、14天、20天、24天、或32天)而進(jìn)行的。在穩(wěn)定性室中在特定的時(shí)間期間之后，基于主要降解產(chǎn)物的形成來對(duì)這些鹽類的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估，如通過HPLC分析以及API效能％(或測(cè)定)所確定。還研究了加入溶劑(如水、乙醇和丙醇)的效果。這些結(jié)果出乎意料地顯示在各個(gè)不同的時(shí)間段之后安非他酮的氫溴酸鹽平均顯示了最少量的降解產(chǎn)物，特別是當(dāng)與該鹽酸鹽進(jìn)行比較時(shí)。因此，該安非他酮?dú)滗逅猁}顯示出比該鹽酸鹽更大的穩(wěn)定性。進(jìn)一步的穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)是在強(qiáng)制降解的研究中通過直接比較氫溴酸安非他酮與鹽酸安非他酮而進(jìn)行的。這些研究是在一個(gè)保持在大約40℃以及大約75％相對(duì)濕度下的穩(wěn)定性室中關(guān)閉的瓶子中進(jìn)行的。在限定的時(shí)間，針對(duì)降解產(chǎn)物的存在和％效能(％測(cè)定)來分析瓶子中的材料。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于該安非他酮?dú)滗逅猁}當(dāng)與該鹽酸安非他酮相比雜質(zhì)的量通常更低，并且％效能通常更高。還可以在藥物配制品中所使用的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑的存在下對(duì)氫溴酸安非他酮和鹽酸安非他酮API進(jìn)行強(qiáng)制降解研究。在大約55℃、在大約55℃以及100％相對(duì)濕度，以及在大約105℃下處理之后大約24小時(shí)和48小時(shí)觀察主要降解產(chǎn)物的量。再一次出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在這些條件下該安非他酮?dú)滗逅猁}顯示出最低量的降解(如通過安非他酮降解雜質(zhì)的形成所確定)。還對(duì)氫溴酸安非他酮和鹽酸安非他酮的片劑配制品的穩(wěn)定性進(jìn)行了比較。對(duì)于兩種鹽，具有一個(gè)控制釋放包衣(例如或“EC”包衣)的單一包衣片劑，連同一個(gè)雙包衣的片劑(具有一個(gè)控制釋放包衣以及一個(gè)潮濕阻擋包衣)均進(jìn)行了評(píng)估。將這些片劑逐個(gè)置于一個(gè)打開的盤子上，并且在一個(gè)穩(wěn)定性室中暴露于大約40℃和大約75％相對(duì)濕度的加速條件下。13天和20天之后，將這些樣品進(jìn)行測(cè)定并進(jìn)行雜質(zhì)分析。對(duì)于單包衣的鹽酸安非他酮片劑，主要降解雜質(zhì)3-CBZ和852U77分別為大約0.12％和大約0.38％，然而對(duì)于氫溴酸安非他酮片劑，這些值分別為大約0.07％和大約0.49％。對(duì)于兩種產(chǎn)品，其他降解雜質(zhì)和未知物總量非常相似，然而，對(duì)于該氫溴酸鹽產(chǎn)品的測(cè)定值比該鹽酸鹽更高。測(cè)定中的差異以及雜質(zhì)水平在雙重包衣片產(chǎn)物中更加顯著。對(duì)于同樣的研究時(shí)間，鹽酸安非他酮的測(cè)定更低(大約95.5％，與氫溴酸安非他酮的大約98.6％相比)，并且降解的水平和未知物的總量更高(3-CBZ大約0.28％；852U77大約1.23％；827U76大約0.10％；以及總計(jì)大約1.73％)相比之下氫溴酸安非他酮(3-CBZ大約0.12％，852U77大約0.41％，827U76大約0.05％；以及總計(jì)大約0.75％)。在此進(jìn)行的穩(wěn)定性研究已經(jīng)展示出氫溴酸安非他酮的出于意料的增強(qiáng)的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)與鹽酸安非他酮進(jìn)行比較時(shí)。這種增強(qiáng)的穩(wěn)定性在單獨(dú)的API形式中、加入賦形劑的API形式、以及延長釋放以及增強(qiáng)吸收的片劑中都是可見的。當(dāng)與鹽酸安非他酮配制品進(jìn)行比較時(shí)，包括氫溴酸安非他酮的藥物配制品的增強(qiáng)的穩(wěn)定性將提供增強(qiáng)的保質(zhì)期以及在更高溫度和濕度水平下經(jīng)受儲(chǔ)存的能力。多晶形式人們熟知有機(jī)分子可以結(jié)晶成固體形式。此外，此外，相同的有機(jī)化合物可以在固體形式采取不同的結(jié)晶排列，取決于晶體產(chǎn)物形成所在的條件。這種現(xiàn)象通常被稱為多晶型現(xiàn)象。進(jìn)行了一項(xiàng)研究來探究氫溴酸安非他酮的多晶形式。在這一研究中獲得的產(chǎn)物的結(jié)晶形式通過粉末X-射線衍射(PXRD)來確定。使用RIGAKUminiflex儀器(發(fā)射CuK∝，發(fā)生器30KV，濾波器Ni)獲得PXRD數(shù)據(jù)。這些結(jié)果說明于例如美國專利號(hào)7,241,805中，其內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作EEG研究(使用植入的電極來檢測(cè)清醒大鼠的腦電圖活動(dòng))分析了等摩爾劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮在腹膜內(nèi)給藥之后對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。這些結(jié)果(在以下更詳細(xì)說明)顯示，與氫溴酸安非他酮相比，鹽酸安非他酮對(duì)于誘導(dǎo)抽搐連同降低抽搐發(fā)作的嚴(yán)重性具有更低的效能。相對(duì)于鹽酸安非他酮，該安非他酮?dú)滗逅猁}形式在更少的動(dòng)物中誘導(dǎo)更少的抽搐。在又另外的比較中，觀察到由氫溴酸安非他酮所觀察到的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性比在給予鹽酸安非他酮的動(dòng)物中癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性顯著地更小。在對(duì)大鼠的研究中所給予的氫溴酸安非他酮的最大劑量是100mg/kg，而在對(duì)小鼠的研究中是150mg/kg。150mg/kg的劑量等于約37.5mg/kg的溴化物或約48.3mg/kg的溴化鈉。溴化物的這些治療水平(其中安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性被降低)出人意料地低于可以從研究針對(duì)任何可觀察的治療益處所需的溴化物的最小劑量的已知的藥理學(xué)數(shù)據(jù)中預(yù)期的水平。如早期注意到，治療小鼠中戊四氮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作所需的溴化物的水平已知是910mg/kg[M.S.Grewaletal.，JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics，Vol.112，Issue1，109-115，1954]。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及安非他酮組合物，這些組合物包括安全的和藥學(xué)上有效的量的鹽酸安非他酮；其中所述組合物與一種含有一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的、在其他方面相似或相同的組合物相比，出乎意料地提供了與氫溴酸安非他酮的給藥相關(guān)聯(lián)的癲癇發(fā)作的更少的發(fā)病率和/或癲癇發(fā)作的更小的嚴(yán)重性。額外的實(shí)施方案在此說明并且由本說明書所允許的本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括以下這些實(shí)施方案某些實(shí)施方案包括氫溴酸安非他酮和3′-氯-2-溴-苯丙酮。3′-氯-2-溴-苯丙酮是與氫溴酸安非他酮的制備相關(guān)的一種雜質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮以不具遺傳毒性的量存在；或在藥物產(chǎn)品中以導(dǎo)致不超過(“NMT”)大約1.5μg/天的每日暴露的量存在。某些實(shí)施方案包括小于約1.5μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮。例如在某些實(shí)施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮雜質(zhì)以小于約1.5μg、1.4μg、1.3μg、1.2μg、1.1μg、1.0μg、0.9μg、0.8μg、0.7μg、0.6μg、0.5μg、0.4μg、0.3μg、0.2μg、0.1μg、0.09μg、0.08μg、0.07μg、0.06μg、0.05μg、0.04μg、0.03μg、0.02μg、或0.01μg的量存在，包括其間所有的值和子范圍。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，3′-氯-2-溴-苯丙酮雜質(zhì)是以不可檢測(cè)的量存在，其中檢測(cè)限度是1.0μg或1ppm。在某些實(shí)施方案中，在藥物產(chǎn)品中3-氯苯甲酸降解產(chǎn)物被限制到大約0.7％或更小。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在組合物中將3-氯苯甲酸降解產(chǎn)物限制到大約0.5％或更小。在至少一個(gè)另外的實(shí)施方案中，在組合物中3-氯苯甲酸降解產(chǎn)物被限制到大約0.3％或更小。在某些實(shí)施方案中，藥物產(chǎn)品中的含水量被限制到不超過約2.0％。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)用KarlFischer裝置和UPS方法1儲(chǔ)存在一個(gè)關(guān)閉的容器中時(shí)，在大約1分鐘的儲(chǔ)存時(shí)間之后，含水量被限制到不超過約2.0％。例如，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)用KarlFischer裝置和UPS方法1儲(chǔ)存在一個(gè)關(guān)閉的容器中時(shí)，在大約1分鐘的儲(chǔ)存時(shí)間之后含水量是小于約2.0％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、或0.1％，包括其間所有的值和子范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在一種片劑，該片劑包括(i)一個(gè)片芯以及(ii)一種控制釋放包衣，所述片芯包括(a)氫溴酸安非他酮；(b)粘合劑(例如，聚乙烯醇)；(c)以及潤滑劑(例如山崳酸甘油酯-888)；所述控制釋放包衣(例如“SMARTCOAT”)包括(d)不溶于水的水可滲透的成膜聚合物(例如乙基纖維素PR100級(jí))；(e)增塑劑(例如聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、或它們的一種混合物)；(f)水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮-USP)；其中在該控制釋放包衣中(d)∶(e)∶(f)的比率＝從大約3∶1∶4至大約5∶1∶2；或從大約7∶2∶6至大約19∶5∶18；或大約13∶4∶12；或大約13∶6∶16；該片劑任選地進(jìn)一步包括一種潮濕阻擋包衣；所述任選的潮濕阻擋包衣包括(g)腸溶性聚合物(例如一種丙烯酸類聚合物，如甲基丙烯酸共聚物C類-L30D-55)；(h)滲透促進(jìn)劑(例如二氧化硅-244FP)；以及(i)增塑劑(任選的)-(例如檸檬酸三乙酯與聚乙二醇4000的混合物-4000)。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括522mg氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一條體內(nèi)血漿曲線，該曲線選自從大約2小時(shí)至大約7小時(shí)的平均Tmax；從大約113ng/ml至大約239ng/ml的平均Cmax；從大約18ng/ml至大約44ng/ml的平均Cmin；以及從大約1236ng-hr/ml至大約2224ng-hr/ml的平均AUC0-t。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括348mg氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一條體內(nèi)血漿曲線，該曲線選自從大約2小時(shí)至大約7小時(shí)的平均Tmax；從大約96ng/ml至大約172ng/ml的平均Cmax；從大約17ng/ml至大約36ng/ml的平均Cmin；以及從大約1,063ng-hr/ml至大約1,755ng-hr/ml的平均AUC0-t。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了從大約2小時(shí)至大約7小時(shí)的平均Tmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Tmax，該平均Tmax與一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Tmax基本上等效。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Tmax，該平均Tmax是一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Tmax的大約80％至大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Cmax，該平均Cmax與一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Cmax基本上等效。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Cmax，該平均Cmax是一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Cmax的大約80％至大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Cmin，該平均Cmin與一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Cmin基本上等效。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Cmin，該平均Cmin是一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Cmin的大約80％至大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均AUC0-t，該平均AUC0-t與一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均AUC0-t基本上等效。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均AUC0-t，該平均AUC0-t是一種包括鹽酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物的平均AUC0-t的大約80％至大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣包圍所述片芯的至少一部分；并且其中在從大約0小時(shí)至大約16小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)、在至少5％乙醇的存在下、使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5°下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值小于在0.1NHCl中在相同的時(shí)間點(diǎn)使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣包圍所述片芯的至少一部分；并且其中在從大約0小時(shí)至大約16小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)、在至少5％乙醇的存在下、使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值小于在0.1NHCl中在相同的時(shí)間點(diǎn)使用USPApparatusI在75rpm以及在37±0.5℃下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值的大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯；并且其中在0.1NHCl和40％EtOH的存在下不發(fā)生劑量?jī)A釋。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種降低劑量?jī)A釋的方法，該方法包括給予受試者一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括一個(gè)片芯，包括一個(gè)治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括522mg氫溴酸安非他酮的藥物組合物，所述組合物提供了一種體內(nèi)血漿曲線，該曲線選自從大約2小時(shí)至大約7小時(shí)的平均Tmax；從大約115ng/ml至大約235ng/ml的平均Cmax；從大約20ng/ml至大約40ng/ml的平均Cmin；以及從大約1,240ng-hr/ml至大約2,220ng-hr/ml的平均AUC0-24hr。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括522mg氫溴酸安非他酮的藥物組合物，所述組合物提供了一種體內(nèi)血漿曲線，該曲線選自大約4小時(shí)的平均Tmax；小于約200ng/ml的平均Cmax；以及超過約2000ng-hr/ml的平均AUC0-24hr。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Tmax，該平均Tmax與一種包括鹽酸安非他酮(而不是氫溴酸安非他酮)的相同的每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Tmax基本上等效。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮、每日一次改良釋放的藥物組合物，所述組合物提供了一個(gè)平均Tmax，該平均Tmax是一種包括鹽酸安非他酮(而不是氫溴酸安非他酮)的相同的每日一次改良釋放的藥物組合物的平均Tmax的大約80％至大約125％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的片劑，該片劑包括(i)一個(gè)片芯，包括(a)治療有效量的氫溴酸安非他酮；(b)一種粘合劑；以及(c)一種潤滑劑；以及(ii)至少部分地包圍所述片芯的一種受控釋放的聚合物的包衣；其中所述改良釋放片劑提供了在大約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)所述氫溴酸安非他酮從所述改良釋放片劑的控制釋放；并且其中當(dāng)各自在大約25℃以及大約60％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存至少大約12個(gè)月時(shí)，所述改良釋放片劑當(dāng)與一種包括一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮而不是氫溴酸安非他酮、在其他方面類似或相同的的改良釋放片劑進(jìn)行比較時(shí)已改進(jìn)了穩(wěn)定性。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種適宜于口服給藥的改良釋放的氫溴酸安非他酮片劑，該片劑包括(i)一個(gè)片芯，包括(a)治療有效量的氫溴酸安非他酮；(b)一種粘合劑；以及(c)一種潤滑劑；(ii)至少部分地包圍所述片芯的一種控制釋放的聚合物的包衣；以及(iii)一種降解產(chǎn)物，該產(chǎn)物選自3-氯苯甲酸、827U76、20U78、852U77、以及它們的混合物；其中當(dāng)與一種含有一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮而不是氫溴酸安非他酮、在其他方面類似或相同的的改良釋放片劑相比較時(shí)，所述改良釋放的氫溴酸安非他酮片劑包含更少的所述降解產(chǎn)物；當(dāng)該改良釋放的氫溴酸安非他酮片劑與含有鹽酸安非他酮、在其他方面類似或相同的改良釋放片劑在片劑配制后各自在25℃和60％相對(duì)濕度儲(chǔ)存至少約12個(gè)月時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的片劑，該片劑包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；其中在配制所述改良釋放片劑后大約12個(gè)月，在900ml0.1NHCI中使用旋轉(zhuǎn)速度為75rpm的USP1型裝置，在大約37±0.5℃，從大約0％至40％的所述氫溴酸安非他酮在2小時(shí)后被釋放；從大約40％至大約75％的氫溴酸安非他酮在4小時(shí)后被釋放；不少于約75％的所述氫溴酸安非他酮在8小時(shí)后被釋放；并且不少于約85％的所述氫溴酸安非他酮在16小時(shí)后被釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯；并且其中所述組合物抵抗醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括一個(gè)治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯；并且其中在含有醇的溶出介質(zhì)中的、氫溴酸安非他酮的釋放速率比在不含有醇的溶出介質(zhì)中氫溴酸安非他酮的釋放速率更慢。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括一個(gè)治療有效量的氫溴酸安非他酮的；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯；并且其中在從大約0小時(shí)至大約16小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)、在包含大約40％EtOH以及60％0.1NHCl的溶出介質(zhì)中、使用USPApparatusType1在75rpm下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值不超過在包含大約100％的0.1NHCl的溶出介質(zhì)中在相同的時(shí)間點(diǎn)使用USPApparatusType1在75rpm下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種改良釋放的藥物組合物，該組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮的；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯；并且其中在從大約0分鐘至大約120分鐘的時(shí)間點(diǎn)、在包含大約40％EtOH以及60％0.1NHCl的溶出介質(zhì)中、使用USPApparatusType1在75rpm下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值不超過在包含大約100％的0.1NHCl的溶出介質(zhì)中在相同的時(shí)間點(diǎn)使用USPApparatusType1在75rpm下所釋放的氫溴酸安非他酮的量值。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種抵抗氫溴酸安非他酮的醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋的方法，該方法包括給予受試者一種改良釋放的藥物組合物，所述組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括一個(gè)治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在治療處于氫溴酸安非他酮的醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋的風(fēng)險(xiǎn)并且需要安非他酮治療的患者的方法，該方法包括給予受試者一種改良釋放的藥物組合物，所述組合物包括(i)一個(gè)片芯，包括治療有效量的氫溴酸安非他酮；以及(ii)一個(gè)控制釋放的聚合物包衣，包括一種不溶于水的聚合物以及一種水溶性聚合物；其中所述包衣至少部分地包圍所述片芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮和3′-氯-2-溴-苯丙酮的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮和小于約1.5μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮和小于約1.0μg的3′-氯-2-溴-苯丙酮的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮的控制釋放組合物，其中當(dāng)用KarlFischer裝置、UPS方法1儲(chǔ)存在一個(gè)關(guān)閉的容器中時(shí)，在大約1分鐘的儲(chǔ)存時(shí)間之后，在所述組合物中含水量不超過約2.0％。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物，其中氫溴酸安非他酮的量值是選自174mg、348mg、以及522mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的改良釋放片劑，其中氫溴酸安非他酮的量值是選自174mg、348mg、以及522mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的改良釋放片劑，其中氫溴酸安非他酮的量值是選自174mg、348mg、以及522mg；并且其中該氫溴酸安非他酮被包含在該片劑的一個(gè)片芯內(nèi)，該片劑進(jìn)一步包括在該片芯外的一個(gè)控制釋放包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含至少氫溴酸安非他酮的組合物，所述氫溴酸安非他酮處于以下表中A、B、和C之一所指明的濃度，且與以下表中A、B、和C中所列出的一種或多種額外的成分相混合在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含至少約522mg氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面該組合物是處于片劑形式。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面該組合物是一種改良釋放的配制品。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面該組合物是在片劑形式中并且該氫溴酸安非他酮被包含在該片劑的一個(gè)片芯之內(nèi)，該片劑進(jìn)一步包括在該片芯外的一個(gè)包衣。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面該包衣是一種改良釋放的包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物；其中對(duì)一只第一大鼠給予一個(gè)量值的該鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。在另外的實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的改良釋放片劑；其中對(duì)一只第一大鼠給予一個(gè)量值的該鹽酸安非他酮所產(chǎn)生的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物；其中對(duì)一只第一大鼠給予大約100mg/kg的該鹽酸安非他酮所產(chǎn)生的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。在另外一個(gè)實(shí)施方案中存在治療處于安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)中、需要安非他酮治療的患者的方法，該方法包括對(duì)所述受試者以一個(gè)足以治療所述受試者的量值給予一種包括氫溴酸安非他酮的組合物。在另外一個(gè)實(shí)施方案中存在治療處于安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)中、需要安非他酮治療的患者的方法，該方法包括對(duì)所述受試者以一個(gè)足以治療所述受試者的量值給予一種包括氫溴酸安非他酮的組合物；其中該組合物包括選自174mg、348mg、以及522mg的一個(gè)量值的氫溴酸安非他酮。在另外一個(gè)實(shí)施方案中存在治療處于安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)中、需要安非他酮治療的患者的方法，該方法包括對(duì)所述受試者以一個(gè)足以治療所述受試者的量值給予一種包括氫溴酸安非他酮的組合物，其中該組合物包括選自174mg、348mg、以及522mg的一個(gè)量值的氫溴酸安非他酮；其中該組合物是處于一種改良釋放片劑的形式中；其中該片劑包括一種控制釋放包衣；并且其中該給藥包括口服給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的方法，該方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予藥學(xué)上有效量的氫溴酸安非他酮；其中由氫溴酸安非他酮的給藥所產(chǎn)生的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性小于由一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的給藥所產(chǎn)生的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，該方法包括對(duì)需要安非他酮給藥的受試者給予藥學(xué)上有效量的氫溴酸安非他酮；其中對(duì)一只第一大鼠給予大約100mg/kg的該鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性，并且其中在該第一只和第二只大鼠中安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過腦電圖分析進(jìn)行測(cè)量的。在評(píng)價(jià)安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的另外的實(shí)施方案中，對(duì)該受試者的表型判定進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，輕度癲癇發(fā)作的特征可以是頭部的輕微跳動(dòng)(jerking)，中度癲癇發(fā)作的特征可以是頭部的某種程度的跳動(dòng)，并且嚴(yán)重的癲癇發(fā)作的特征可以是頭部的強(qiáng)力跳動(dòng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中存在通過一種溴化物鹽與一種安非他酮鹽的共同給藥來降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，其中該氫溴酸鹽是以小于大約3.5mg/kg的量值給予的。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面，按照以下量值給予該溴化物鹽從大約1.0至大約3.5mg/kg，包括1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.75mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.67mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg，以及其間所有的值和范圍。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面，該溴化物鹽是一種溴化鈉鹽。在這個(gè)實(shí)施方案的其他方面，該安非他酮鹽是一種鹽酸鹽。在至少一個(gè)實(shí)施方案中存在一種包含氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物；其中對(duì)一只第一大鼠給予一個(gè)量值(例如大約100mg/kg)的鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；其中給予該第一只大鼠的氫溴酸安非他酮是來自除了該組合物之外的一個(gè)來源(即給予該第一只大鼠的氫溴酸安非他酮不是從該組合物提取出的)；其中給予該第一只大鼠的氫溴酸安非他酮可以處于與該組合物中的氫溴酸安非他酮相同的形式；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。以下這些實(shí)例是非限制性的，并且代表本發(fā)明的某些實(shí)施方案的各個(gè)不同的方面。實(shí)例實(shí)例1安非他酮?dú)滗逅猁}的制備安非他酮?dú)滗逅猁}根據(jù)方案1所示的方法進(jìn)行制備方案1(a)溴化反應(yīng)和縮合反應(yīng)起始原料3-氯-苯丙酮在二氯甲烷中通過在控制條件下滴加溴進(jìn)行溴化。一旦反應(yīng)完成母液就建立起來并且然后通過將溴化衍生物溶液移動(dòng)到叔-丁胺中進(jìn)行第二反應(yīng)。第二取代反應(yīng)(叔-丁胺氨基基團(tuán)取代了溴原子)形成最終的安非他酮分子。處理后的母液，獲得安非他酮的甲苯溶液。該溶劑進(jìn)行濃縮并且安非他酮溶解到異丙醇中。從異丙醇溶液中，氫溴酸鹽用溴化氫氣體進(jìn)行沉淀。沉淀完成，將該產(chǎn)物離心，用異丙醇洗滌并且在真空下進(jìn)行干燥。一旦干燥器排出時(shí)，它排出到雙聚乙烯的袋子的牛皮鼓(Kraftdrum)中。在最后完成步驟，對(duì)以上中間物進(jìn)行篩選來獲得最終釋放，最終釋放是在雙倍聚乙烯的袋子中的牛皮鼓中進(jìn)行堆集。使用一個(gè)Fisons元素分析儀EA1108進(jìn)行氫溴酸安非他酮元素分析。結(jié)果與安非他酮的分子式一致。實(shí)例2氫溴酸安非他酮的延長釋放(XL)片劑這個(gè)實(shí)例的主要目的是描述氫溴酸安非他酮XL的形成(174以及348mg)。在該實(shí)例中描述了所有造粒、壓片和涂覆步驟。為了確定哪種配制品能夠產(chǎn)生希望的結(jié)果，體外試驗(yàn)在片芯、乙基纖維素包衣片芯以及最終的包衣片中進(jìn)行。從它們的結(jié)構(gòu)式，可以觀察到鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的不同是鹽。這當(dāng)然導(dǎo)致一個(gè)摩爾分子量不同。然而，考慮到現(xiàn)在的研究中的這些不同，進(jìn)行修正以獲得在體外與鹽酸安非他酮溶出研究相關(guān)的結(jié)果。先前觀察到當(dāng)150mg鹽酸安非他酮在進(jìn)行其安非他酮釋放的測(cè)定時(shí)，釋放的基礎(chǔ)值是130mg。然而，當(dāng)150mg氫溴酸安非他酮進(jìn)行測(cè)定時(shí)，釋放的基礎(chǔ)值僅僅是112mg。因此，為了將基礎(chǔ)值從112mg增加到130mg，氫溴酸安非他酮的量必須增加，這就是目的。研究顯示174mg氫溴酸安非他酮產(chǎn)生一個(gè)130mg的基礎(chǔ)釋放值，并且因此這是174mg相對(duì)于150mg氫溴酸安非他酮使用的原因。氫溴酸安非他酮XL-造粒的過程用于氫溴酸安非他酮XL片劑制造的生產(chǎn)方法總結(jié)顯示在圖1中。在氫溴酸安非他酮EA片劑的立即釋放片芯的造粒中使用以下材料氫溴酸安非他酮、聚乙烯醇(PVA)、以及凈化水。一旦造粒，加入潤滑劑(888)來完成配制品。每個(gè)實(shí)驗(yàn)分成5部分。在每個(gè)配制品中API百分比是93.75％；在每個(gè)配制品中PVA百分比是3.125％。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中每部分的分解的概述說明于表1。使用磁力攪拌器將PVA溶解在純凈水中，并且制成一個(gè)澄清無色的溶液。使用NIRO流化床將氫溴酸安非他酮微粒與PVA溶液在一個(gè)已知的濕法成塊處理中造粒。圖2顯示了造粒操作的概述。將氫溴酸安非他酮負(fù)載到流化床中并且開始造粒。作為指導(dǎo)所使用的說明列在表2中。在每次使用濕度分析儀進(jìn)行造粒后進(jìn)行確定干燥失重。取1g樣品并負(fù)載到濕度分析儀中。樣品在105℃的溫度下運(yùn)行5分鐘。一旦完成每批次的部分造粒，將這5個(gè)部分結(jié)合到一起。使用14號(hào)篩目(1.4mm)進(jìn)行手動(dòng)篩選，并且任何過大的顆粒穿過具有2mm篩網(wǎng)的Comil。888用作配制品中的潤滑劑。將篩選的氫溴酸安非他酮顆粒以及888負(fù)載到V-摻和器中并摻混5分鐘。888占配制品的3.125％。最終的微粒批次尺寸說民在表3中。氫溴酸安非他酮XL-壓片處理使用β壓片機(jī)來壓制氫溴酸安非他酮片劑。取決于片劑的劑量，174mg或348mg，使用不同工具的設(shè)置。使用7mm沖頭來壓制174mg片劑，并使用9mm和10mm沖頭來壓制348mg片劑。每輪操作前將工具磨光。對(duì)于174mg劑量的片劑，片劑的重量確定是185.6mg，對(duì)于348mg劑量片劑是371.2mg。對(duì)片劑重量進(jìn)行這些調(diào)整，以便補(bǔ)償使用氫溴酸安非他酮替換鹽酸安非他酮這個(gè)事實(shí)。單個(gè)片劑的重量具有±5％的控制界限，并且平均片劑的重量具有±3％的控制界限(使用十個(gè)片劑)。使用硬度測(cè)試器確定需要將在直徑上片劑分離(抗碎強(qiáng)度)成相等的兩半的負(fù)荷。預(yù)定的范圍設(shè)定針對(duì)硬度的規(guī)格，對(duì)于174mg以及348mg片劑它均是6.0-12.0SC。用重量等于6.5g的片劑在脆碎性試驗(yàn)中以25rpm4分鐘來確定脆性。片劑在實(shí)驗(yàn)之前和之后進(jìn)行去塵。小于0.8％的重量損失被用作標(biāo)準(zhǔn)，以接受或拒絕一個(gè)批次。表4概述了壓片機(jī)設(shè)備的規(guī)格。遍及所有的批次，所有的規(guī)格保持在指定的范圍內(nèi)和設(shè)置上。表5概述了遍及所有批次的壓制，保持恒定的規(guī)格。如圖2所示的流程圖說明了導(dǎo)致并且包含壓片方法的步驟。圖3顯示了壓片操作的概述。氫溴酸安非他酮XL一包衣方法用于氫溴酸安非他酮XL片劑包衣的包衣方法的概述示于圖4中。第一層包衣是控制釋放的乙基纖維素(例如)包衣，之后跟隨充當(dāng)防濕層的最終包衣。對(duì)于氫溴酸安非他酮XL片劑的乙基纖維素包衣和最終包衣，使用15英寸的O’HaraLabcoatII系統(tǒng)。還使用了一個(gè)附加的噴霧嘴以及一個(gè)螺旋槳混合器。開發(fā)了一些乙基纖維素包衣溶液并且用來包被氫溴酸安非他酮片劑。將乙基纖維素包衣層置于包含表6中列出的配制品之一的片劑上。在配制品1中，將95％乙醇和99％的IPA在不銹鋼容器中混合在一起。攪拌時(shí)，加入PEG4000并溶解。一旦溶解，加入乙基纖維素(例如)并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，將聚維酮加入到溶液中并且混合一夜的時(shí)間(15-20小時(shí))。在配制品2中，將PEG4000與癸二酸二丁酯置于一個(gè)燒杯中并進(jìn)行攪拌直到它溶出。因此加入95％乙醇以允許PEG4000完全溶出。在一個(gè)分離的不銹鋼容器中，將剩余的95％乙醇置入并且，同時(shí)攪拌，加入乙基纖維素并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，將聚維酮加入到溶液中并且混合一夜的時(shí)間(15-20小時(shí))。在配制品3中，將95％乙醇置入一個(gè)不銹鋼容器中。攪拌時(shí)，加入PEG4000并溶解。一旦溶解，加入乙基纖維素并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，將聚維酮加入到溶液中并且混合一夜的時(shí)間(15-20小時(shí))。開發(fā)了兩種最終包衣溶液并且在用乙基纖維素首先進(jìn)行包被之后，用來包被氫溴酸安非他酮片劑。使用表7中所示的以下配制品之一以便用最終包衣對(duì)這些片劑進(jìn)行包被。在配制品A中，將純凈水置入一個(gè)玻璃燒杯中并且加入Chroma-ToneDEB5156-CLE攪拌15分鐘。使用前使通過一個(gè)網(wǎng)篩(60號(hào))。接著，將加入到燒杯中并再攪拌15分鐘。在配制品B中，將部分1的純凈水置入一個(gè)玻璃燒杯中并將PEG4000加入其中并且允許攪拌直到它完全溶解(5分鐘)。然后加入檸檬酸三乙酯并再繼續(xù)攪拌5分鐘。一旦溶解，將該溶液加入到懸浮液中并且繼續(xù)攪拌45分鐘。使用前使通過一個(gè)網(wǎng)篩(60號(hào))。在一個(gè)分離的燒杯中，部分2的純凈水加入到244FP中并且進(jìn)行混合直到完全溶解(10分鐘)。最后將懸浮液加入到懸浮液中并且繼續(xù)再攪拌10分鐘。表8概述了乙基纖維素的包衣方法中所監(jiān)測(cè)到的規(guī)格以及它們的范圍。表9概述了在最終的包衣方法中所監(jiān)測(cè)到得規(guī)格以及它們的范圍。氫溴酸安非他酮片芯的體外研究對(duì)氫溴酸安非他酮的片芯、乙基纖維素的包被片芯的不同重量增加以及最終包被片劑的不同重量增加進(jìn)行溶出研究。USP-1方法用來進(jìn)行這些研究。使用900mL0.1NHCl在75rpm的速度下進(jìn)行溶出測(cè)試。在16小時(shí)過程中每小時(shí)采集樣品。通過累積的API溶出百分?jǐn)?shù)對(duì)樣品時(shí)間點(diǎn)作圖得到溶出曲線。遍及所有的實(shí)驗(yàn)都維持漏槽條件。在幾項(xiàng)試驗(yàn)中，使用USP-3方法來進(jìn)行溶出研究。這些溶出試驗(yàn)用以下分解步驟進(jìn)行總計(jì)16小時(shí)使用900mL、pH1.2的模擬胃液(SGF)以及0.5％月桂基硫酸鈉(SLS)2小時(shí)，之后在900mL、pH4.5的醋酸鹽緩沖液中2小時(shí)，之后在900mL、pH6.8的磷酸鹽緩沖液模擬腸液(SIF)中12小時(shí)。將這些結(jié)果與體內(nèi)數(shù)據(jù)以及鹽酸安非他酮數(shù)據(jù)進(jìn)行作圖，以便用于進(jìn)行比較。BUP-HBr-XL-009-5批次的研究使用NIRO流化床對(duì)該配制品進(jìn)行造粒。造粒完成之后，將該批次過篩，并接著在壓制之前加入該潤滑劑(888)。使用具有9mm和10mm標(biāo)準(zhǔn)的、圓形的、凹形工具的β壓片機(jī)將最終的摻混和物壓制成348mg片劑。表10說明了在348mg片劑的造粒中每種材料的量。進(jìn)行一次第一壓片運(yùn)行以生產(chǎn)具有不同硬度值的片劑，以便(如果存在的話)在溶出上確定硬度效應(yīng)(圖5)。在348mg片芯上進(jìn)行溶出以確定它們的釋放(圖6)。造粒結(jié)果表明平均的造粒時(shí)間是2.0小時(shí)，并且平均的LOD％是0.345％。表11和12概述了理論和實(shí)際的參數(shù)值，在壓制過程中分別使用9mm和10mm的工具來監(jiān)測(cè)這些參數(shù)。為了確定針對(duì)這項(xiàng)研究的片劑硬度，壓制了不同硬度值的片劑并且對(duì)它們進(jìn)行溶出來觀察差異。壓制具有4kp、6-7kp以及9-10kp硬度的片劑并且每條溶出曲線均顯示在圖5中。觀察到在這三種不同的硬度范圍之間不存在明顯的差異。348mg(圖6)和174mg片芯(圖7)的溶出曲線顯示在1小時(shí)內(nèi)這些片芯釋放大概100％的API。還進(jìn)行了10mm、348mg片芯的溶出，以看到這些片劑由于它們更大的表面積當(dāng)與9mm片芯相比時(shí)是否釋放更快(圖7)。當(dāng)將這些9mm和10mm片芯的溶出結(jié)果進(jìn)行比較時(shí)(圖8)，這些10mm片芯顯示與這些9mm片芯沒有差異。因此，在這項(xiàng)研究中不再制造或使用這些10mm片芯。BUP-HBr-XL-021-5批次的研究使用NIRO流化床將該配制品造粒。使用具有7mm標(biāo)準(zhǔn)的、圓形的、凹形、不銹鋼的工具的Beta壓片機(jī)將最終摻混物壓制成174mg片劑。表13說明了在174mg片劑的造粒中每種材料的量。應(yīng)當(dāng)注意到這些348和174mg片劑具有同樣的組成物以及每種材料的量；僅有的變化是片劑重量，在壓制階段對(duì)片劑重量進(jìn)行調(diào)節(jié)。在174mg片芯上進(jìn)行溶出以便看到它們的釋放(圖9)。造粒結(jié)果顯示造粒時(shí)間是2小時(shí)6分鐘并且平均LOD％是0.26％。表14概述了在壓制過程中使用7mm工具進(jìn)行監(jiān)測(cè)的參數(shù)的測(cè)理和實(shí)際的參數(shù)值，。174mg的溶出曲線(圖9)顯示出在1小時(shí)內(nèi)這些片芯釋放大約100％的API。BUP-HBr-XL-348mg-013-5批次研究使用348mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素(例如或“EC”)包衣之后跟隨一種最終包衣噴灑到這些片劑上。乙基纖維素包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表15中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW。包被具有32mg的重量增加的片劑用了2小時(shí)25分鐘。在28mg、30mg、32mg、和34mg重量增加方面采集片劑重量并記錄將其在表16中。該溶出曲線(圖10)顯示具有34mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑當(dāng)與其他片劑相比時(shí)釋放氫溴酸安非他酮最慢，并且具有28mg重量增加的片劑當(dāng)與其他片劑相比時(shí)釋放氫溴酸安非他酮最快。最終包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量、以及固體貢獻(xiàn)的量(單位是克)以及這些固體在溶液中的百分?jǐn)?shù)都列于表17中。參數(shù)如下噴灑速率6g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣40℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW。在這個(gè)試驗(yàn)之后，Chroma-Tone由于其所造成的配制品問題不再進(jìn)行使用。首先，由于其剛性它限制了該配制品的組合物，因?yàn)镻EG和檸檬酸三乙酯的比例不能發(fā)生改變。第二，該溶液起泡并凝固，這依次引起用于使該包衣溶液從初始狀態(tài)發(fā)生改變的加工，這樣它不會(huì)重凝固。然而，Chroma-Tone仍然可以被認(rèn)為是針對(duì)該配制品的一個(gè)選擇，但是需要使用和制成不同的等級(jí)和混合物以適應(yīng)氫溴酸安非他酮XL片劑?；ㄙM(fèi)31分鐘將7mg重量增加的最終包衣溶液加入到這些片劑中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄在表18中。該溶出曲線(圖11)顯示具有7mg重量增加的最終包衣的片劑當(dāng)與其他兩種重量增加(5mg和6mg)相比時(shí)釋放是最慢的。BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次研究使用348mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣之后跟隨一種最終包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表19中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW。這項(xiàng)試驗(yàn)的包衣過程花費(fèi)2小時(shí)13分鐘以獲得32mg的重量增加。在26mg、38mg、30mg、和32mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄在表20中。圖12顯示具有30mg和32mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液的片劑以幾乎相同的速率釋放。在最初5小時(shí)的溶出中，這些具有32mg重量增加的片劑比具有30mg重量增加的片劑釋放更慢。6小時(shí)之后，這些具有32mg重量增加的片劑比那些具有30mg重量增加的片劑稍微更快釋放。f2類似因子確認(rèn)這兩種重量增加的釋放速率是類似的(91.32％)。最終包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量、固體貢獻(xiàn)的量(單位是克)以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表21中。這些參數(shù)如下噴灑速率6g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣40℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)41分鐘將7mg重量增加的最終包衣溶液加到這些片劑中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄在表22中。圖13表示具有7mg重量增加的最終包衣溶液的片劑的釋放出曲線。BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次研究使用174mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣之后跟隨一種最終包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表23中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)4小時(shí)30分鐘將30mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液加到向這些片劑中。采集具有20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、29mg，、以及30mg重量增加的片劑重量并將其記錄在表24中。圖14顯示每種具有不同重量增加的乙基纖維素包衣的樣品(22mg、24mg、28mg和30mg重量增加)的所溶出的％。從該圖中明顯看出具有30mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑比其他重量增加更慢釋放。當(dāng)將具有30mg和28mg重量增加的片劑的釋放速率進(jìn)行比較時(shí)，在釋放中僅注意到輕微的差異。f2相似因子確認(rèn)了這兩種釋放的相似性(92.34％)。最終包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量、固體貢獻(xiàn)的量(單位是克)以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表25中。這些參數(shù)如下噴灑速率6g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣40℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)1小時(shí)26分鐘將7mg重量增加的最終包衣溶液加到這些片劑中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄在表26中。該溶出曲線(圖15)顯示具有7mg重量增加的最終包衣的片劑與這些5mg和6mg重量增加相比釋放最慢。BUP-HBr-XL-348mg-023-5批次進(jìn)行研究使用348mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表27中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)2小時(shí)16分鐘將32mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液加到這些片劑中。采集具有26mg、28mg、30mg，和32mg重量增加的片劑重量并將其記錄在表28中。該溶出曲線(圖16)顯示具有32mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑當(dāng)與具有26mg、28mg和30mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑相比時(shí)，以最慢的速度釋放。BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次研究使用348mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣之后跟隨一種最終包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表29中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)2小時(shí)13分鐘將32mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液加到這些片劑中。采集具有26mg、28mg、30mg，和32mg重量增加的片劑重量并將其記錄在表30中。該溶出曲線(圖17)顯示具有32mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑當(dāng)與那些具有26mg重量增加的片劑相比，在開始釋放更慢釋放并接著在7小時(shí)之后更快釋放。當(dāng)將具有32mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑與那些具有30mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑相比時(shí)，這些具有32mg重量增加的片劑更慢釋放直到10小時(shí)。f2類似因子顯示具有30mg和32mg重量增加的片劑的釋放事實(shí)上是相似的(93.72％)。該最終包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量、固體貢獻(xiàn)的量(單位是克)以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表31中。這些參數(shù)如下噴灑速率6g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣40℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW。這一批次的包衣溶液可以通過改變來自于該溶液中每種固體成分的固體百分?jǐn)?shù)來改變。固體貢獻(xiàn)的百分?jǐn)?shù)從65％降到56.5％。和檸檬酸三乙酯的百分?jǐn)?shù)分貝從25％，6.65％和3.39％增加到30％，9％和4.5％?；ㄙM(fèi)40分鐘將7mg重量的最終包衣溶液加到這些片劑中加入。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄于表32中。該溶出曲線(圖18)顯示在所測(cè)試的三種樣品中具有7mg重量增加的片劑釋放最慢。然而，f2計(jì)算顯示具有6mg重量增加的片劑與那些具有7mg重量增加的最終包衣的片劑釋放相似(93.33％)。BUP-HBr-XL-348mg-026-5批次研究使用348mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表33中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)2小時(shí)11分鐘將32mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液加到這些片劑中。采集具有26mg、28mg、30mg、和32mg重量增加的片劑重量并將其記錄在表34中。該溶出曲線(圖19)顯示具有32mg重量增加的乙基纖維素包衣的片劑當(dāng)與其他三個(gè)具有更低重量增加的乙基纖維素包衣(26mg、28mg和30mg)相比釋放最慢。BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次的研究使用174mg片劑，使用O’HaraLabcoatII包被設(shè)備將一種乙基纖維素包衣之后跟隨一種最終包衣噴灑到這些片劑上。該乙基纖維素(例如或EC)包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表35中。這些參數(shù)如下噴灑速率13g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣50℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW。花費(fèi)3小時(shí)29分鐘將32mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液加到這些片劑中。采集具有22mg、24mg、和26mg重量增加的片劑重量并將其記錄在表36中。該溶出曲線(圖20)顯示在所測(cè)試的三個(gè)實(shí)驗(yàn)樣品中具有26mg重量增加的乙基纖維素包衣溶液的片劑釋放最慢。該最終包衣中所使用的材料，它們對(duì)總?cè)芤旱陌俜謹(jǐn)?shù)貢獻(xiàn)，在該批次中每種的量以及在該溶液中這些固體的百分?jǐn)?shù)都列于表37中。這些參數(shù)如下噴灑速率6g/min；盤速率12.0rpm；入口空氣40℃；產(chǎn)物溫度35℃±5℃；以及供給空氣流200CFW?；ㄙM(fèi)1小時(shí)17分鐘將7mg重量的最終包衣溶液加到這些片劑中。在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加方面采集片劑重量并將其記錄在表38中。該溶出曲線(圖21)顯示具有7mg重量增加的最終包衣溶液的片劑最初釋放慢于具有4mg、5mg、和6mg重量增加的片劑。然而，在大概12小時(shí)，所有4個(gè)樣品釋放相似。實(shí)例3對(duì)小鼠中皮質(zhì)EEG上驚厥和非驚厥劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的評(píng)估最初，在CD-1小鼠中進(jìn)行一項(xiàng)行為研究以對(duì)比鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮，評(píng)價(jià)促驚厥(proconvulsant)的活性。這些研究表明小鼠中癲癇發(fā)作的活性用鹽酸安非他酮比用氫溴酸安非他酮更嚴(yán)重。然而，這些研究局限于在安非他酮的這兩種鹽形式之間的可觀察的行為差異，并且不測(cè)量不可觀察的差異(例如腦電圖的活性)。因此，采用EEG來研究這些藥物的誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的效應(yīng)并且對(duì)一個(gè)范圍劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的EEG效應(yīng)進(jìn)行定量。該研究評(píng)價(jià)了遍及100-150mg/kg范圍的五個(gè)劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的皮質(zhì)小鼠腦電圖(EEG)的效應(yīng)。通過在小鼠中進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)對(duì)等摩爾劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的效應(yīng)進(jìn)行了比較。試驗(yàn)系統(tǒng)將30只健康雌性小鼠(CD-1品系，具有25-29g體重)適應(yīng)最少4天時(shí)間并被用于這項(xiàng)研究。每只動(dòng)物在分配到多個(gè)組之后通過在尾巴背表面做標(biāo)記來進(jìn)行識(shí)別。環(huán)境條件包括22±3℃的溫度、以及12小時(shí)光/暗循環(huán)的人工照明。根據(jù)RCSl的當(dāng)前SOPS進(jìn)行例行活動(dòng)如清潔、攝食、以及給水。所用的稀釋液是0.9％的氯化鈉溶液。儲(chǔ)存溫度是在大約25℃。將適當(dāng)量的安非他酮鹽(鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮)加到0.9％的氯化鈉溶液中以給出所希望的濃度。試驗(yàn)項(xiàng)目給藥使用帶有1ml注射器和26g針頭的一次性注射器對(duì)該試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥。給藥途徑是腹膜內(nèi)。對(duì)動(dòng)物給藥一次(除了那些接受100mg/kg每種鹽的動(dòng)物)，在下一周用更高的劑量(115mg/kg)對(duì)它們重新測(cè)試。最初以150mg/kg并列比較對(duì)鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮進(jìn)行測(cè)試。隨后以125mg/kg、100mg/kg、并接著(每個(gè)n＝2)以135mg/kg和115mg/kg對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試。試驗(yàn)方案用異氟烷將馴化的小鼠麻醉，將其放置在一個(gè)立體定位架中，并且通過一種反饋控制的針對(duì)小鼠設(shè)計(jì)的恒溫毯(HarvardApparatus)維持正常體溫(36-37℃)。在異氟烷的麻醉下，在顱骨和所暴露的顱骨上做一個(gè)正中線技術(shù)切口。進(jìn)行了三個(gè)局部的顱骨切除術(shù)一個(gè)覆蓋在每個(gè)顳葉上而第三個(gè)穿過覆蓋在額皮質(zhì)上的區(qū)域。在每個(gè)點(diǎn)附著小鼠尺寸的顱EEG(E363/20，帶有固定螺釘和插口的電極，PlasticsOneInc)。用牙鉆固粉將該電極組件附著于顱上，并接著中斷麻醉，并且在復(fù)原后將動(dòng)物放置在記錄室中30-60分鐘。然后，用Grass型Comet便攜式40通道DigitalEEG&ReviewSystem(帶有的Twin數(shù)字EEG串聯(lián)連續(xù)的數(shù)字視頻)將電極連接到一個(gè)帶有SL6C6通道旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)向器(swivelcommutator)的多通道363連接器光纜系統(tǒng)上，并且基線EEG記錄開始。在基線視頻-EEG記錄10分鐘之后，用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮注射小鼠(100、115、125、135、或150mg/kg，腹膜內(nèi))。平行操作小鼠，使得在一只氫溴酸鹽小鼠的幾分鐘之內(nèi)注射一只鹽酸鹽小鼠，并且同時(shí)做記錄。記錄視頻-EEG持續(xù)一(1)小時(shí)的時(shí)間。然后，將小鼠放回籠子，并接著在24h將其安樂死，并且收集腦。分析在該1h記錄時(shí)間內(nèi)針對(duì)每只小鼠確定IV型多棘波高頻率(＞1Hz)高幅值(＞2X基線)的持續(xù)時(shí)間。結(jié)果通常，用每種鹽在5分鐘的注射內(nèi)150mg/kg觸發(fā)了有力的癲癇發(fā)作樣的行為。在早期記錄時(shí)間(最初的15-20分鐘)這是最顯著地，但是在遍及記錄的小時(shí)中也持續(xù)陣法性事件。然而，對(duì)于研究對(duì)1、2、以及3來說，該氫溴酸鹽處理的小鼠的驚厥行為比該鹽酸處理的小鼠持續(xù)時(shí)間更長(在一些情況下達(dá)到高出30min)。例如，該第二只鹽酸鹽處理的小鼠在注射后大約30分鐘內(nèi)停止了任何癲癇發(fā)作樣的行為活性，而在60分鐘時(shí)我們?nèi)匀辉撛跉滗逅猁}處理的小鼠中觀察到背拱(rearing)以及跌倒、前爪運(yùn)動(dòng)和翻轉(zhuǎn)。EEG在150mg/kg(每種鹽n＝4)基本上沒有檢測(cè)到癲癇發(fā)作EEG。在注射后最初5分鐘內(nèi)檢測(cè)到非常短暫(2-3s)的突然發(fā)作，這與癲癇發(fā)作樣行為的起始一致。在那個(gè)時(shí)間之后在給予每種鹽的任何小鼠中均未檢測(cè)到其他EEG癲癇發(fā)作，盡管仍進(jìn)行“行為性”癲癇發(fā)作(例如驚厥)。1組HClEEG-沒有癲癇發(fā)作EEG；HBr-單個(gè)的、非常短暫的癲癇發(fā)作2組HClEEG-兩次非常短暫的EEG突然發(fā)作；HBr，沒有癲癇發(fā)作EEG3組HClEEG-短暫的癲癇突然發(fā)作；HBr，短暫的癲癇突然發(fā)作EEG在125mg/kg(每種鹽n＝4)記錄了一些顯著的癲癇發(fā)作EEG。在這種情況下，在鹽酸安非他酮?jiǎng)游镏写嬖诟嗟陌d癇發(fā)作突然發(fā)作的傾向。其定量顯示如下。P值t-檢驗(yàn)0.093P值t-檢驗(yàn)0.045在給予任一種鹽(100mg/kg(n＝2)；135mg/kg(n＝2)；或115mg/kg(n＝2))的任何小鼠中未捕獲到具有任何顯著性的IV型癲癇突然發(fā)作。在以一個(gè)劑量125mg/kg所引出的癲癇發(fā)作EEG突然發(fā)作的數(shù)目方面這兩種鹽之間似乎存在小的差異。這種差異的幅值被第四次成對(duì)測(cè)試所損害，因?yàn)閮芍粍?dòng)物均未表達(dá)癲癇發(fā)作EEG。皮質(zhì)的EEG記錄在150mg/kg劑量獲得了非常短暫的事件，但這些同樣發(fā)生在這些鹽之間。在其他所測(cè)試的劑量未檢測(cè)到顯著的癲癇發(fā)作EEG事件。對(duì)于在造成深度驚厥行為的高于150mg/kg的劑量下為何沒有檢測(cè)到癲癇發(fā)作EEG的解釋是未知的。它可能在于皮質(zhì)下途徑激活和抑制。深部電極記錄可能得出針對(duì)在150mg/kg劑量下這種EEG結(jié)果的缺乏的解釋。額外點(diǎn)是即使在125mg/kg劑量，似乎存在這些鹽對(duì)EEG的可變的效應(yīng)。對(duì)此的原因并不清楚，但我們提示以下幾點(diǎn)(i)簡(jiǎn)單和固有的體內(nèi)生物差異；(ii)CD1小鼠特異的基因型效應(yīng)；(iii)雌性小鼠的使用(或許引入了發(fā)情周期事件)；(iv)比之前小鼠研究的體重更高。我們所使用的所有CD1小鼠都是25g及以上，這可能比之前行為試驗(yàn)所使用的體重更高。在一個(gè)劑量(125mg/kg)的安非他酮的這兩種鹽之間的癲癇發(fā)作EEG方面可能存在小的差異。然而，這個(gè)數(shù)據(jù)揭示由這種藥物在小鼠中觸發(fā)的這些驚厥并非通常表現(xiàn)為如通過由皮質(zhì)包埋的電極所檢測(cè)的癲癇樣發(fā)作EEG。實(shí)例4在大鼠中評(píng)估鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮對(duì)EEG追蹤的作用通過在大鼠中的EEG追蹤監(jiān)測(cè)(EEGtracemonitoring)對(duì)等摩爾劑量的鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮的效應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步比較。通過在清醒大鼠中的EEG追蹤檢測(cè)評(píng)估了兩種安非他酮鹽形式鹽酸鹽和氫溴酸鹽在腹膜內(nèi)給藥之后對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的效應(yīng)。在清醒的大鼠中檢測(cè)腦電圖活動(dòng)的方法遵照由Dürmülleretal.，(2000)Vigilance-ControlledQuantifiedEEGinSafetyPharmacology，CurrentProtocolsinPharmacologyUnit10.6所說明的方法。這項(xiàng)研究在Porsolt&PartnersPharmacology，ResearchLaboratory，Z.A.desSuhards-B.P.9，53940LeGenest-Saint-Isle，F(xiàn)rance進(jìn)行。材料和一般方法物質(zhì)所用的配制品賦形劑是生理鹽水(LaboratoireAguettant)。所用的鹽酸安非他酮鹽和氫溴酸安非他酮是來自BiovailTechnologies(Ireland)Ltd.，并被提供成白色粉末并且被溶解在生理鹽水中。將所有物質(zhì)儲(chǔ)存在干燥、黑暗、控制存取的區(qū)域，并且維持在大約20±3℃的控制環(huán)境溫度。將載體溶液儲(chǔ)存在大約+4℃。以5ml/kg體重的體積給予這些物質(zhì)。鹽酸安非他酮的劑量以mg/kg的鹽來表達(dá)。氫溴酸安非他酮的劑量以mg/kg的鹽酸安非他酮摩爾當(dāng)量(校正因子＝1.16)來表達(dá)。將這些物質(zhì)溶解在生理鹽水中并且在實(shí)驗(yàn)過程的每一天新鮮制備。試驗(yàn)系統(tǒng)所用的大鼠是雄性RjWistar(Han)大鼠，在植入時(shí)稱重為從大約280g至324g。它們由ElevageJanvier，53940LeGenest-Saint-Isle，F(xiàn)rance提供。所用動(dòng)物的特征(年齡、種類、以及品系)與科學(xué)文獻(xiàn)中所說明的那些是可比的。一旦遞送到實(shí)驗(yàn)室，將這些動(dòng)物按最多5只動(dòng)物一組飼養(yǎng)在包含木制顆粒物質(zhì)(Litalabo-SPPS，95100Argenteuil，F(xiàn)rance)的macrolon籠(44x28x19cm)中。這些動(dòng)物可自由獲取食物(Code113-SAFE，89290Augy，F(xiàn)rance)和自來水。將動(dòng)物房從7:00到19:00維持在人工照明(12hrs)下處于大約21±3℃的控制環(huán)境溫度中，并且相對(duì)濕度維持在從大約30％至大約80％。在植入之后，在與之前相同的環(huán)境條件下將這些動(dòng)物逐個(gè)地保持在針對(duì)已植入的動(dòng)物的一個(gè)單獨(dú)房間內(nèi)的macrolon籠(30x18x19cm)中。除了在試驗(yàn)期間之外，這些動(dòng)物可自由獲取食物(Code113)和自來水。通過用一支不能拭除的筆對(duì)固定在動(dòng)物頭上的連接器做標(biāo)記來識(shí)別這些動(dòng)物。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)通過戊巴比妥的致命注射(＞100mg/kg腹膜內(nèi))將大鼠處死。動(dòng)物未提交尸體剖檢。沒有理由預(yù)期污染物以能夠干擾這些試驗(yàn)結(jié)果的水平存在于飼料、水、或墊料中。對(duì)這一特殊研究未進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于EEG信號(hào)獲取使用了軟件IOX2，并且對(duì)于可視離線分析使用了軟件ECG_auto(二者均來自EMKATechnologies，F(xiàn)rance)。實(shí)驗(yàn)操作電極植入操作在無菌條件下進(jìn)行植入手術(shù)。用戊巴比妥鈉麻醉的大鼠(60mg/kg腹膜內(nèi)加上從大約5mg/kg至大約10mg/kg的補(bǔ)充劑量，以維持麻醉直到手術(shù)完成)被植入2個(gè)表面EEG電極(包括微型鈦螺釘，這些電極被放置在額-頂皮質(zhì)兩側(cè))以及2個(gè)深部電極(包括彎曲的鉑-銥金屬絲，這些電極被立體定向地(stereotaxically)放置在海馬CA3區(qū))(Paxinos和Watson協(xié)調(diào)耳間的AP+5.0mm，L±2.5mm，V+7.0mm)。一個(gè)置于右枕葉皮質(zhì)的額外的螺絲釘作為接地電極。將這些電極與小插座相連接，并且用牙齒用丙烯酸酯將整個(gè)組件固定在顱骨上。手術(shù)后，將植入的動(dòng)物保持在單個(gè)的macrolon籠中(30x18x19cm)并且允許其在至少10天時(shí)恢復(fù)。植入總計(jì)27只大鼠。裝置對(duì)于EEG記錄，將這些動(dòng)物放置在腳踏傳動(dòng)式試驗(yàn)臺(tái)(treadmill)上安裝的矩形Plexiglas小室(30x10x25cm)中。五個(gè)記錄單元平行地運(yùn)行。將一個(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)向器附聯(lián)在每個(gè)小室的中心之上，在行進(jìn)水平以上大約30cm。在一側(cè)，它經(jīng)由一個(gè)電隔離的多芯電纜與動(dòng)物連接，而在另一側(cè)，與信號(hào)調(diào)理系統(tǒng)(CoulbournModelV75-01)相連。這些系統(tǒng)濾波器的所有通道分別被設(shè)置為高通1Hz和低通150Hz。將這些放大水平被保持在從1000x至10000x。在一個(gè)安裝有16通道200kHz/12-位AD采集卡(NIPCI-6023E)的PC(DELLGX620-2800)上獲取并處理這些EEG信號(hào)。這個(gè)PC被整合在一個(gè)局部網(wǎng)中(以太網(wǎng))，該網(wǎng)絡(luò)還包括一個(gè)用于數(shù)據(jù)分析的PC、以及一個(gè)用于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的CD打字機(jī)。試驗(yàn)操作在試驗(yàn)操作開始之前，在1小時(shí)訓(xùn)練時(shí)間內(nèi)將這些大鼠馴化，連接到記錄電纜以及行進(jìn)的腳踏傳動(dòng)式試驗(yàn)臺(tái)上。在發(fā)射第一個(gè)記錄之前的幾分鐘，將這些動(dòng)物從保存室轉(zhuǎn)移至測(cè)試室，連接至記錄電纜上，并被置于該記錄小室中。必要時(shí)簡(jiǎn)要地檢查這些EEG信號(hào)的質(zhì)量和所調(diào)整的放大水平。然后，給予這些動(dòng)物1小時(shí)的記錄時(shí)間沒有任何治療(基線對(duì)照)，其中間隔為10分鐘，該腳踏傳動(dòng)式試驗(yàn)臺(tái)替代性地開(行進(jìn)速度1.8m/min)和關(guān)。在基線對(duì)照記錄結(jié)束之后，立即給予(腹膜內(nèi))動(dòng)物鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮，并且再記錄2小時(shí)時(shí)間。在注射后23小時(shí)，在與前一天相同的實(shí)驗(yàn)條件下給予這些動(dòng)物1小時(shí)的記錄時(shí)間。然后，遵照與前一天相同的記錄操作。同一個(gè)動(dòng)物總是運(yùn)行在相同的腳踏傳動(dòng)式試驗(yàn)臺(tái)上，并且被連接到該信號(hào)調(diào)節(jié)力系統(tǒng)的相同的單元上。這些腳踏傳動(dòng)式試驗(yàn)臺(tái)總是用相同的記錄電纜進(jìn)行操作。數(shù)據(jù)獲取和分析以500Hz/記錄-通道的采樣率將EEG信號(hào)數(shù)字化，并且將這些數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在原始數(shù)據(jù)文件夾中。通過對(duì)這些軌跡進(jìn)行視覺檢查進(jìn)行離線分析。以10sec/窗口的時(shí)間分辨率在計(jì)算機(jī)屏幕上逐個(gè)展示每只大鼠的皮質(zhì)和海馬的軌跡。然后，當(dāng)一個(gè)信號(hào)顯示出不規(guī)則性時(shí)這些窗口被滾動(dòng)并停止，并且記錄該順序。將病理學(xué)信號(hào)的代表性樣品保存在pdf格式文件夾中用于展示在報(bào)告中。超出基線幅值并且持續(xù)至少一秒的峰電位序列(spiketrain)或棘波(spike-and-wave)活動(dòng)被定義為癲癇發(fā)作活動(dòng)。EEG觀察如在表39(1)-(4)和40(1)-(4)中所顯示在所有劑量下在不同的情況下均觀察到可能為非病理學(xué)特征的孤立的和不常見的非典型性EEG事件。在物質(zhì)給予之前和之后觀察到一些事件，并且這些事件似乎并非直接與癲癇發(fā)作活動(dòng)有關(guān)或者傾向于癲癇發(fā)作活動(dòng)。然而，在3只大鼠中，在鹽酸安非他酮給予之前的所有情況中，在海馬中觀察到短暫的癲癇發(fā)作活動(dòng)，這可能指示這些大鼠易于患癲癇。另一方面，前一天所有3只大鼠被給予物質(zhì)(分別是10、30、以及60mg/kg)。在10mg/kg，在給予鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮的任何大鼠的皮質(zhì)或海馬中均未觀察到癲癇發(fā)作活動(dòng)。在30mg/kg，除了一只大鼠在預(yù)給藥期過程中在海馬中具有短暫的癲癇發(fā)作活動(dòng)以外(圖22，大鼠Q0343，HCl組)，在給予鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮的任何大鼠的皮質(zhì)或海馬中均未觀察到癲癇發(fā)作活動(dòng)。在60mg/kg，除了一只大鼠在預(yù)給藥期過程中在海馬中具有短暫的癲癇發(fā)作活動(dòng)以外(圖23，大鼠Q0337，HCl組)，在給予鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮的任何大鼠的皮質(zhì)或海馬中均未觀察到癲癇發(fā)作活動(dòng)。在100mg/kg，一只大鼠在預(yù)給藥期過程中在海馬中具有短暫的癲癇發(fā)作活動(dòng)。此外，所有給予鹽酸安非他酮的10只大鼠具有從1至4次的癲癇發(fā)作，并且給予氫溴酸安非他酮的9只大鼠中有四只具有1次癲癇發(fā)作(圖24A和B大鼠Q0348，鹽酸安非他酮組；圖25A和B大鼠Q0352，氫溴酸安非他酮組)。癲癇發(fā)作通常開始于皮質(zhì)中，并且用這兩種鹽形式在海馬中比在皮質(zhì)中更短。對(duì)于兩種鹽形式癲癇發(fā)作起始的延遲是非常短暫的，對(duì)于該鹽酸鹽平均為大概3分鐘，而對(duì)于該氫溴酸鹽平均為大概2分鐘。在皮質(zhì)中癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間是從15至50秒。與第一次癲癇發(fā)作期相比，在皮質(zhì)和海馬中這兩種鹽形式之間的平均癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間上沒有清楚的差異(表41和42(1)-(2))?？紤]到癲癇發(fā)作的多發(fā)性，該鹽酸安非他酮組的全部癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比該氫溴酸安非他酮組的全部癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間更長。大鼠中的EEG追蹤監(jiān)測(cè)圖22和圖23示出了海馬活動(dòng)的10秒的軌跡。這些幅值標(biāo)度用伏特[V]來表達(dá)。在圖22中示出了在大鼠Q0343中大約3秒持續(xù)時(shí)間的海馬癲癇發(fā)作活動(dòng)，并且在圖23中示出了在大鼠Q0337中相似的活動(dòng)。圖24A和B示出了皮質(zhì)(圖24A)和海馬(圖24B)活動(dòng)的10秒的軌跡。這些幅值標(biāo)度用伏特[V]來表達(dá)。示出了在大鼠Q0348的皮質(zhì)和海馬中的癲癇發(fā)作活動(dòng)的最初階段。對(duì)該大鼠給予100mg/kg的鹽酸安非他酮。圖25A和25B示出了皮質(zhì)(圖25A)和海馬(圖25B)活動(dòng)的10秒的軌跡。這些幅值標(biāo)度用伏特[V]來表達(dá)。示出了在大鼠Q0352的皮質(zhì)和海馬中的癲癇發(fā)作活動(dòng)的最初階段。對(duì)該大鼠給予100mg/kg的氫溴酸安非他酮。行為觀察如在表39(1)-(4)和40(1)-(4)中所示出在10mg/kg，未觀察到異常行為，除了氫溴酸安非他酮組中的一只大鼠，該大鼠在被連接到該記錄系統(tǒng)時(shí)具有短暫持續(xù)的面部陣攣。因?yàn)樗l(fā)生在發(fā)射數(shù)據(jù)采集之前，所以事件沒有被EEG捕獲。在30mg/kg，對(duì)所有大鼠給予該鹽酸安非他酮鹽(但都沒有給予該氫溴酸鹽)顯示出刻板癥/活動(dòng)過強(qiáng)。在60mg/kg，給予該鹽酸安非他酮或安非他酮?dú)滗逅猁}的所有大鼠顯示出刻板癥/過興奮。該氫溴酸安非他酮組中的一只大鼠在給藥之后、在連接到高記錄系統(tǒng)之前立即具有致命性的整個(gè)身體陣攣。因?yàn)樗l(fā)生在發(fā)射數(shù)據(jù)采集之前，所以該事件沒有被EEG捕獲。在100mg/kg，給予該鹽酸安非他酮或安非他酮?dú)滗逅猁}的所有大鼠顯示出刻板癥/過興奮。由安非他酮的任一種鹽所表達(dá)的驚厥表現(xiàn)為面部陣攣，具有或沒有額外的背拱和前肢陣攣。在具有癲癇發(fā)作的大鼠的數(shù)目方面的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p＜0.05)(表41)。這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示與鹽酸安非他酮相比，該氫溴酸安非他酮具有更低的誘導(dǎo)驚厥的效能。相對(duì)于鹽酸安非他酮，該安非他酮?dú)滗逅猁}形式在更少的動(dòng)物中誘導(dǎo)了更少的抽搐。這些行為驚厥是溫和的，并且伴有電癲癇發(fā)作活動(dòng)。在3只大鼠的海馬中所觀察到的短暫的癲癇發(fā)作活動(dòng)很可能是偶然發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗鼈円悦黠@隨機(jī)的形式發(fā)生。然而，在一只給予10mg/kg的大鼠和一只給予60mg/kg氫溴酸安非他酮的大鼠中存在所觀察到的出乎意料的立即反應(yīng)，這些反應(yīng)可能要求進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試。實(shí)例5安非他酮的鹽酸鹽和氫溴酸鹽的驚厥活性I.進(jìn)行兩項(xiàng)研究來調(diào)查這兩種安非他酮鹽的相對(duì)的促驚厥特性。在第一個(gè)例子中，進(jìn)行了一個(gè)范圍發(fā)現(xiàn)研究來確定針對(duì)該主要研究的適當(dāng)劑量范圍。在每項(xiàng)研究中，這些小鼠被分成兩個(gè)劑量組，并且用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行注射。處理后，針對(duì)陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度連續(xù)觀察小鼠持續(xù)120分鐘時(shí)間，之后跟隨在135分鐘、150分鐘、165分鐘、180分鐘、210分鐘、240分鐘、300分鐘、以及24小時(shí)的定期觀察。陣攣性驚厥被定義為動(dòng)物變僵硬之后跟隨急跳運(yùn)動(dòng)。根據(jù)以下說明將這些驚厥分類為輕度、中度、和重度。輕度頭和尾巴輕微展開并且少有跳動(dòng)。中度頭和尾巴完全展開，具有某種程度的跳動(dòng)重度頭和尾巴完全展開，具有有力的跳動(dòng)范圍發(fā)現(xiàn)的研究將這些CD-1小鼠分成多個(gè)劑量組(N＝3/劑量組)，并以下列劑量的鹽酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)注射75、100、125、或150mg/kg，伴有給予一個(gè)等摩爾劑量范圍的氫溴酸安非他酮的一個(gè)平行系列的劑量組。處理后所記錄的發(fā)現(xiàn)包括針對(duì)陣攣性驚厥的證據(jù)的120分鐘連續(xù)觀察，以及針對(duì)其他征象的24小時(shí)間歇(固定的)觀察，所述其他征象包括強(qiáng)直性驚厥、運(yùn)動(dòng)、活動(dòng)、麻痹、步態(tài)、以及復(fù)原的證據(jù)。主要研究將這些CD-1小鼠分成多個(gè)劑量組(N＝10/劑量組)，并且以下列劑量的鹽酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)注射100、125、或150mg/kg，伴有給予一個(gè)等摩爾劑量范圍的氫溴酸安非他酮的一個(gè)平行系列的劑量組。處理后，針對(duì)陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度連續(xù)觀察小鼠持續(xù)120分鐘的時(shí)間。結(jié)果范圍發(fā)現(xiàn)的研究對(duì)于強(qiáng)直性驚厥，該氫溴酸安非他酮比鹽酸安非他酮組(100mg/kg)具有一個(gè)明顯更高的閾值(125mg/kg)，并且具有從其他的治療相關(guān)的征象中更快復(fù)原的趨勢(shì)。發(fā)現(xiàn)陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度為這兩種治療的比較提供了量子基礎(chǔ)，并且將其概括在以下的表中。在用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)給藥的CD-1小鼠中陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度(范圍-發(fā)現(xiàn)研究，N＝3/劑量組)?！靹┝克奖灰脼辂}酸安非他酮。氫溴酸安非他酮以等摩爾水平進(jìn)行給藥。*括號(hào)中的數(shù)字是在每個(gè)劑量組中具有驚厥的小鼠的數(shù)目。主要研究處理后，針對(duì)陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度連續(xù)觀察小鼠持續(xù)120分鐘的時(shí)間，如在以下表中所示。在用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)給藥的CD-1小鼠中陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度(第二項(xiàng)研究，N＝10/劑量組)§劑量水平被引用為鹽酸安非他酮。氫溴酸安非他酮以等摩爾水平進(jìn)行給藥。*括號(hào)中的數(shù)字是在每個(gè)劑量組中具有驚厥的小鼠的數(shù)目。聯(lián)合研究這兩項(xiàng)研究針對(duì)與陣攣性驚厥的發(fā)病率的混合的數(shù)據(jù)顯示在以下表中在用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)給藥的CD-1小鼠中陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度(混合的數(shù)據(jù)，N＝13/劑量組)?！靹┝克奖灰脼辂}酸安非他酮。氫溴酸安非他酮以等摩爾水平進(jìn)行給藥。*括號(hào)中的數(shù)字是在每個(gè)劑量組中具有驚厥的小鼠的數(shù)目。下表顯示出陣攣性驚厥的嚴(yán)重性的混合的數(shù)據(jù)。在用鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮經(jīng)腹膜內(nèi)給藥的CD-1小鼠中陣攣性驚厥的強(qiáng)度(混合的數(shù)據(jù)，N＝13/劑量組)?！靹┝克奖灰脼辂}酸安非他酮。氫溴酸安非他酮以等摩爾水平進(jìn)行給藥。從以上結(jié)果中清楚的是這兩種鹽的誘導(dǎo)陣攣性驚厥的閾值劑量是大概100mg/kg(作為鹽酸安非他酮)。在這個(gè)水平上，由于每只小鼠所觀察到的驚厥的數(shù)目低，所以難以辨別出這兩種鹽之間的有意義的差異，盡管我們的確觀察到使用該HBr鹽這些驚厥的嚴(yán)重性的減弱。在125mg/kg劑量水平，觀察到在每只小鼠驚厥的平均數(shù)目方方面6.6％的降低，以及在驚厥小鼠的數(shù)目方面15.4％的降低。此外，似乎在這個(gè)水平上，該HCl鹽已經(jīng)達(dá)到其劑量反應(yīng)曲線的頂部，而對(duì)于該HBr鹽情況并不是這樣。如在100mg/kg劑量水平中所觀察到，這些驚厥的嚴(yán)重性也可以得到減弱，其中在所觀察到的重度驚厥的％方面具有34.2％降低。在150mg/kg劑量水平，這兩種鹽形式均處于其劑量反應(yīng)曲線的頂部。然而，在每只小鼠驚厥的平均數(shù)目方面的降低比以125mg/kg劑量水平在所觀察到的驚厥的數(shù)目方面具有34.4％降低甚至更為顯著。并且，這些驚厥的嚴(yán)重性可以得到減弱，其中在所觀察到的重度驚厥的％方面具有32.9％降低。II.還進(jìn)行了一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來調(diào)查以下這兩種安非他酮鹽的相對(duì)的預(yù)防驚厥特性鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮。處理后，針對(duì)陣攣性驚厥的發(fā)病率和強(qiáng)度連續(xù)觀察小鼠持續(xù)120分鐘的時(shí)間。記錄這些驚厥的數(shù)目和這些驚厥的強(qiáng)度。這些數(shù)據(jù)呈現(xiàn)如下。按嚴(yán)重性每只小鼠的驚厥的數(shù)目(混合的數(shù)據(jù)N＝13/劑量組)。*劑量水平被引用為鹽酸安非他酮。氫溴酸安非他酮以等摩爾水平進(jìn)行給藥。輕度頭和尾巴輕微擴(kuò)展并且很少跳動(dòng)；中度頭和尾巴完全展開，具有某種程度的跳動(dòng)；重度頭和尾巴完全展開，具有有力的跳動(dòng)。統(tǒng)計(jì)分析步驟1為了在該鹽酸安非他酮的鹽與氫溴酸安非他酮的鹽之間檢測(cè)就強(qiáng)度而言在驚厥發(fā)生的類型方面的總體差異。進(jìn)行Cochran-Mantel-Haenszel測(cè)試，并且該測(cè)試顯示在這些鹽(鹽酸安非他酮或氫溴酸安非他酮)之間的聯(lián)系，并且驚厥的嚴(yán)重性(為了控制劑量水平)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p＜0.0001)。這些結(jié)果表明，在任何劑量水平的情況下，就驚厥強(qiáng)度而言這兩種鹽具有不同的類型這是存在統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)的。步驟2為了使用對(duì)數(shù)線性Poisson回歸模型來進(jìn)一步調(diào)查驚厥發(fā)生的類型。使用以配制品、劑量、以及嚴(yán)重性作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的對(duì)數(shù)線性Poisson回歸模型對(duì)這些驚厥的數(shù)目進(jìn)行分析。使用主要效應(yīng)的模型(僅具有配制品、劑量、以及嚴(yán)重性的主要效應(yīng)的模型)，已顯示，針對(duì)劑量和嚴(yán)重性進(jìn)行調(diào)整，該鹽酸安非他酮組對(duì)比該氫溴酸安非他酮組的驚厥數(shù)目的幾率是exp(0.3436)＝1.41或41％的增加。這種提高在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p＜0.001)。進(jìn)一步的調(diào)查揭示在配制品和嚴(yán)重性之間存在一個(gè)顯著的相互作用項(xiàng)(p＜0.001)。當(dāng)該鹽酸安非他酮組具有更嚴(yán)重的驚厥時(shí)，該氫溴酸安非他酮組具有更輕以及更適度的驚厥。驚厥的相對(duì)log數(shù)展示在圖26中。此外，這些數(shù)據(jù)還被呈現(xiàn)為累積表。在所有案例中除了一個(gè)案例外(0.23對(duì)0.77，所有均是100mg/kg)，與該氫溴酸安非他酮組相比，該鹽酸安非他酮組具有更高的驚厥的累積發(fā)病率。在所測(cè)試的最高劑量(150mg/kg)這是看得最清楚的。按嚴(yán)重性-累積的每只小鼠的驚厥的數(shù)目(混合的數(shù)據(jù)N＝13/劑量組)。*劑量水平被引用為鹽酸安非他酮。安非他酮HBr以等摩爾水平進(jìn)行給藥。該主要研究顯示與該氫溴酸安非他酮組相比，在該鹽酸安非他酮組中觀察到更高的驚厥發(fā)病率。這種提高平均在41％左右，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p＜0.001)。此外，與該氫溴酸安非他酮組相比，該鹽酸安非他酮組按比例表現(xiàn)出具有嚴(yán)重非常更多的驚厥。就累積發(fā)病率而言，這些原始數(shù)據(jù)顯示出非常清晰的趨勢(shì)，即與該安非他酮?dú)滗逅猁}相比，該鹽酸安非他酮鹽始終更高。實(shí)例6穩(wěn)定性和相對(duì)的溶出研究調(diào)查了在不同條件下以及在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中氫溴酸安非他酮的穩(wěn)定性，并且將其與鹽酸安非他酮進(jìn)行比較。此外，調(diào)查了氫溴酸安非他酮XL片劑在不同的介質(zhì)中的溶出曲線。例如，在以下介質(zhì)中測(cè)量了這些174mg和348mg氫溴酸安非他酮XL片劑的溶出曲線0.1NHCl、水、醋酸鹽緩沖液(pH4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH6.2)、在0.1NHCl中的5％乙醇、在0.1NHCl中的20％乙醇、以及在0.1NHCl中的40％乙醇。此外，在以下介質(zhì)中測(cè)量了這些522mg氫溴酸安非他酮XL片劑的溶出曲線0.1NHCl、在0.1NHCl中的5％乙醇、在0.1NHCl中的20％乙醇、以及在0.1NHCl中的40％乙醇。在以下穩(wěn)定性研究中，在恒溫和恒濕的條件下持續(xù)0、3、6、9、以及12個(gè)月，在25℃+/-2℃以及60+/-5％相對(duì)濕度(RH)，并且在40℃+/-2℃以及75+/-5％RH的加速條件下，按照ICH指導(dǎo)原則對(duì)處于XL片劑形式的氫溴酸安非他酮進(jìn)行測(cè)試，這些條件允許在18個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的計(jì)算/估計(jì)。將該氫溴酸安非他酮XL片劑儲(chǔ)存在散裝容器(LDPE袋和纖維圓筒)和7、30、以及90粒裝的HDPE瓶中。在一個(gè)穩(wěn)定室中將這些樣品暴露于濕度和溫度的可控條件。在暴露后，對(duì)這些片劑測(cè)試物理說明、水分含量(通過KarlFischer)、測(cè)定以及雜質(zhì)(通過HPLC)、以及在3、6、9、以及12個(gè)月之后的溶出性質(zhì)。通過在37℃+/-0.5℃在自動(dòng)化USP溶出裝置1型(籃法)(以75rpm攪拌)中將該試驗(yàn)樣品置于900ml的0.1NHCl中進(jìn)行溶出測(cè)試。用UV分光光度計(jì)以252nm的波長對(duì)樣品以及標(biāo)準(zhǔn)的氫溴酸安非他酮的活性進(jìn)行分析。使用具有0.8mm噴嘴的頂噴(topspray)技術(shù)用聚乙烯醇的水溶液通過在流化床中將氫溴酸安非他酮造粒來制備在穩(wěn)定性和溶出研究中所使用的氫溴酸安非他酮XL片劑。在造粒并干燥后，將這些顆粒過篩通過1.4mm的篩網(wǎng)，并且在摻混器中與山崳酸甘油酯潤滑劑(例如Compritol888ATO)摻混以產(chǎn)生大量摻混物。然后，使用Fette2200壓片機(jī)將該大量摻混物壓制成片劑。然后，在片劑涂布器中用一種包衣溶液將這些片劑包被，并且用棕櫚蠟進(jìn)行包覆，該包衣溶液是通過將癸二酸二丁酯與聚乙二醇4000的均勻化(DeBee均化器)混合物在190-200標(biāo)準(zhǔn)酒精度乙醇中進(jìn)行混合來制備，在這種乙醇中使用一種粉末分散單元摻入了乙基纖維素和聚乙烯吡咯酮(例如聚維酮)。使用具有75rpm旋轉(zhuǎn)速度的USPType1裝置、37℃±0.5℃的溫度、900ml的溶出介質(zhì)、以及252nmUV波長的檢測(cè)對(duì)174mg、348mg、以及522mg的氫溴酸安非他酮XL片劑上進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)。溶出介質(zhì)包括0.1NHCl(100％)；乙醇(5％)與0.1NHCl(95％)；乙醇(20％)與0.1NHCl(80％)；以及乙醇(40％)與0.1NHCl(60％)。這些溶出實(shí)驗(yàn)調(diào)查了醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A釋對(duì)這些所注意到的劑型的風(fēng)險(xiǎn)。提供了溶出數(shù)據(jù)在0.1NHCl、0.1NHCl中的5％乙醇、0.1NHCl中的20％乙醇、以及0.1NHCl中的40％乙醇中對(duì)于12個(gè)藥片對(duì)于所有劑型在2小時(shí)之后；在0.1NHCl、以及0.1NHCl中的40％乙醇中對(duì)于這些522mg氫溴酸安非他酮XL片劑中的6個(gè)在16小時(shí)之后；并且在0.1NHCl、以及0.1NHCl中的40％乙醇中對(duì)于在這些174mg和348mg氫溴酸安非他酮XL片劑中的6個(gè)在20小時(shí)之后。在所有情況下，這些溶出曲線顯示在在醇(例如40％乙醇)的存在下該氫溴酸安非他酮藥物產(chǎn)品的釋放速率曲線當(dāng)與100％0.1NHCl中的相同劑型的釋處速率曲線相比時(shí)是更慢的。結(jié)果顯示以下以及圖27-32中，其中化合物C是中間物安非他酮降解產(chǎn)物20U78，化合物E是中間物安非他酮降解產(chǎn)物827U76，而化合物F是中間物安非他酮降解產(chǎn)物852U77氫溴酸安非他酮174mg/348mg-穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估條件25℃/60％RH；時(shí)間點(diǎn)0、3、6、9、12個(gè)月174mg348mg穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較-鹽酸安非他酮對(duì)比氫溴酸安非他酮這些氫溴酸安非他酮片劑(174、348&522mg劑量)是處于如以上所說明的XL片劑形式。以與這些氫溴酸安非他酮片劑相同的方式制做這些鹽酸安非他酮片劑(150&300mg劑量)。這些鹽酸安非他酮片劑與這些氫溴酸安非他酮片劑具有相同的配方，除了這些鹽酸安非他酮片劑具有一個(gè)包圍該控制釋放包衣的潮濕阻擋包衣、以及在這些包衣中的一種不同增塑劑之外。在這些鹽酸安非他酮片劑中第二包衣(即潮濕阻擋包衣)的成分是EudragitL30D55(成膜聚合物，在150mg藥片中總計(jì)2.4％；在300mg藥片中總計(jì)1.9％)、PEG1450(在150mg中0.3％，在300mg中0.25％)、二氧化硅(在150mg中0.9％，在300mg中0.7％)、檸檬酸三乙酯(在150mg中0.12％，在300mg中0.097％)。在該鹽酸安非他酮片劑的包衣中所使用的增塑劑是以下量的PEG1450∶鹽酸安非他酮150mg片劑∶PEG1450＝總計(jì)1.8％(在第一包衣中1.5％；在第二包衣中0.3％)；鹽酸安非他酮300mg片劑∶PEG1450＝總計(jì)1.2％(在第一包衣中0.95％；在第二包衣中0.25％)。該氫溴酸安非他酮藥片的控制釋放包衣具有癸二酸二丁酯與PEG4000的增塑劑混合物。也獲得了對(duì)于以上鹽酸安非他酮片劑(150mg和300mg)的溶出數(shù)據(jù)，但這些鹽酸安非他酮片劑只有一個(gè)控制釋放包衣(即沒有潮濕阻擋包衣)，如下1小時(shí)28-32％2小時(shí)50-55％3小時(shí)70-75％4小時(shí)＞85％5小時(shí)大概100％在0.1NHCl中使用USPApparatusI在75rpm和37±0.5℃下。實(shí)例7生物利用率/藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)研究在正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者中氫溴酸安非他酮XL348mg片劑對(duì)比Wellbutrin300mg片劑的雙向交叉、標(biāo)簽公開、多劑量、禁食、相對(duì)生物利用率研究。研究B06-756PK-10121(3230)在這項(xiàng)研究中，在多劑量禁食條件下研究了相對(duì)于Wellbutrin300mg片劑氫溴酸安非他酮XL348mg片劑吸收的速率和程度。該研究顯示在多劑量禁食條件下氫溴酸安非他酮XL348mg片劑與Wellbutrin300mg片劑等效。結(jié)果顯示如下以及圖33-37中。研究設(shè)計(jì)和發(fā)展期雙向交叉、隨機(jī)、穩(wěn)定狀態(tài)、標(biāo)簽公開、多劑量、禁食的、相對(duì)生物利用率研究。目的這項(xiàng)研究的目的是在穩(wěn)定狀態(tài)(SS)在禁食條件下比較來自一種氫溴酸安非他酮XL348mg片劑的新穎配制品的安非他酮對(duì)比參比物Wellbutrin300mg片劑的吸收的速率和吸收。所包含的主要指標(biāo)年齡在18至55歲、正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者。滴定產(chǎn)品、批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，在每個(gè)研究期的第1天至第3天用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1個(gè)Wellbutrin150mg片劑，Lot#05K077P。試驗(yàn)產(chǎn)品/調(diào)查性產(chǎn)品、批次或批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，在每個(gè)研究期的第4天至第13天用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1個(gè)氫溴酸安非他酮XL348mg片劑，Lot#06C159P(效能值＝97.0％的標(biāo)示量(labelclaim))。參比產(chǎn)品、批次或批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，在每個(gè)研究期的第4天至第13天用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1個(gè)Wellbutrin300mg片劑，Lot#06C090P(效能值＝99.3％的標(biāo)示量)。受試者的數(shù)目(所計(jì)劃的和進(jìn)行分析的)在I期中有48個(gè)經(jīng)給藥的受試者，他們中的40個(gè)完成了該研究。對(duì)完成該研究的40個(gè)受試者中的38個(gè)進(jìn)行了最終的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。抽血時(shí)間點(diǎn)在各個(gè)研究期過程中，在以下時(shí)間點(diǎn)從每個(gè)受試者收集19份血液樣本第1、10、11、以及12天0.00小時(shí)(前劑量)第13天0.00(前劑量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、以及24.00小時(shí)的后劑量。第2、3、4、5、6、7、8、以及9天沒有采集血樣。在用藥前10分鐘內(nèi)抽取所有的前劑量血樣。生物分析的操作安非他酮及其代謝產(chǎn)物、安非他酮氨基赤醇、安非他酮氨基蘇糖醇、羥基安非他酮、以及內(nèi)標(biāo)物1-(3-氯苯基)-哌嗪通過固相萃取從0.50mL人類血漿中萃取進(jìn)入一種有機(jī)介質(zhì)中。將這種萃取液的一個(gè)等分部分注入高效液相色譜系統(tǒng)并且使用串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)。通過反相色譜法將這些分析物分離。通過一條8個(gè)點(diǎn)的校準(zhǔn)曲線(不包括零濃度)的構(gòu)建進(jìn)行該測(cè)定的評(píng)估，該曲線針對(duì)人類血漿中的安非他酮覆蓋1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范圍，針對(duì)安非他酮氨基赤醇覆蓋1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范圍，對(duì)于安非他酮氨基蘇糖醇覆蓋1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范圍，并且針對(duì)羥基安非他酮覆蓋3.906ng/mL到3999.600ng/mL的范圍。通過加權(quán)線性回歸分析確定該校準(zhǔn)曲線的斜率和截距(1/峰面積2)。對(duì)兩條校準(zhǔn)曲線以及雙份QC樣品(三個(gè)濃度水平)連同每批的研究樣品一起進(jìn)行分析。用峰面積比來從這些校準(zhǔn)曲線中確定這些標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)量控制樣品、以及這些未知的研究樣品的濃度。評(píng)估指標(biāo)對(duì)完成這2個(gè)研究期的38個(gè)受試者進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)該研究過程中所有接受至少1個(gè)劑量的受試者進(jìn)行安全性評(píng)估。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇、以及安非他酮氨基赤醇的以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)是通過標(biāo)準(zhǔn)的無房室法進(jìn)行計(jì)算的AUCτ、Cmax、Cmin、Cavg、MRT、M/P比率、％波動(dòng)、％擺動(dòng)、以及Tmax。對(duì)于藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(pharmacologicactivity-weightedcomposite，PAWC)也計(jì)算這些參數(shù)。統(tǒng)計(jì)方法使用在統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)中的廣義線性模型(GLM)操作，在0.05的顯著性水平對(duì)ln轉(zhuǎn)化的AUCτ、Cmax、Cmin、Cavg，并且對(duì)未轉(zhuǎn)化的MRT、M/P比率、％波動(dòng)以及％擺動(dòng)進(jìn)行方差分析(ANOVA)。使用來自ANOVA表的均方誤差(MSE)來計(jì)算受試者自身的變異系數(shù)(CV)。基于在該試驗(yàn)配制品和該參比配制品之間該ln轉(zhuǎn)化的AUCτ、Cmax、Cmin的最小乘方平均值上的差異來計(jì)算多個(gè)幾何平均值的比率以及90％置信區(qū)間(90％C.I.)。使用非參數(shù)法來分析Tmax。安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮的相對(duì)生物利用率評(píng)估羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)羥基安非他酮的相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基蘇糖醇的相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基赤醇的相對(duì)生物利用率評(píng)估總的安非他酮(PAWC)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)總的安非他酮(PAWC)的相對(duì)生物利用率評(píng)估結(jié)論在禁食條件下，在多個(gè)口服劑量的氫溴酸安非他酮XL348mg片劑(治療A)以及Wellbutrin300mg片劑(治療B)之后，評(píng)估了安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。通過在穩(wěn)定狀態(tài)下測(cè)量并比較來自這兩種治療的的峰值和總的全身暴露來評(píng)估安非他酮、其代謝產(chǎn)物以及藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)數(shù)據(jù)的相對(duì)生物利用率。這些統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明到第13天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在穩(wěn)定狀態(tài)、禁食的條件下對(duì)于安非他酮、其代謝產(chǎn)物以及PAWC，AUCt、Cmax、以及Cmin的試驗(yàn)/參比的幾何平均值比率以及相應(yīng)的90％置信區(qū)間是在80.00％-125.00％的范圍內(nèi)。在這兩種治療之間的安非他酮Tmax值方面沒有顯著差異(pvalue＞0.05)?？傊?，在穩(wěn)定狀態(tài)、禁食的條件下，氫溴酸安非他酮XL348mg片劑展示出相對(duì)于Wellbutrin300mg片劑的等效的峰濃度、最小濃度、以及全身暴露?？傮w而言，氫溴酸安非他酮XL348mg片劑當(dāng)在多劑量、禁食的條件下給藥時(shí)耐受良好，并且沒有出現(xiàn)出顯著的安全問題。依照GCP進(jìn)行這項(xiàng)研究。表安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝38)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝38)表羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝38)*中位數(shù)(范圍)表羥基安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝38)表安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝38)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基蘇糖醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝38)表安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝38)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基赤醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝38)表PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝38)*中位數(shù)(范圍)表PAWC的概括統(tǒng)計(jì)(n＝38)在正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者中兩個(gè)強(qiáng)度的氫溴酸安非他酮XL片劑(2x174mg對(duì)比1x348mg)的雙向交叉、標(biāo)簽公開、多劑量、禁食、劑量強(qiáng)度比例的研究。研究B06-755PK-10121(3228)在這項(xiàng)研究中，在單劑量禁食條件下在氫溴酸安非他酮XL片劑的174mg與348mg的強(qiáng)度之間的劑量強(qiáng)度比例進(jìn)行了評(píng)價(jià)。氫溴酸安非他酮XL174mg片劑當(dāng)作為2x174mg給出時(shí)等效于作為1x348mg給出的氫溴酸安非他酮XL348mg片劑。結(jié)果顯示如下以及圖38-43中。研究設(shè)計(jì)和發(fā)展期雙向交叉、隨機(jī)、標(biāo)簽公開、單劑量、禁食、劑量強(qiáng)度比例的研究所包含的主要指標(biāo)年齡在18到55歲、正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者。治療A試驗(yàn)產(chǎn)品/調(diào)查性產(chǎn)品、批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予2個(gè)氫溴酸安非他酮XL174mg片劑，Lot#06D029P(效能值＝97.1％的標(biāo)示量)。治療B試驗(yàn)產(chǎn)品、批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1個(gè)氫溴酸安非他酮XL348mg片劑，Lot#06C159P(效能值＝97.0％的標(biāo)示量)。受試者的數(shù)目(所計(jì)劃的和進(jìn)行分析的)在第I期中有48個(gè)經(jīng)給藥的受試者，他們中的46個(gè)完成了此研究。對(duì)完成該研究的46個(gè)受試者進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。抽血時(shí)間點(diǎn)在各個(gè)研究期過程中，在以下時(shí)間點(diǎn)從每個(gè)受試者收集22份血液樣本0.00(前劑量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、120.00、168.00以及216.00小時(shí)的后劑量。生物分析的操作安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇、安非他酮氨基赤醇、安非他酮、以及內(nèi)標(biāo)物1-(3-氯苯基)-哌嗪通過從0.50mL人類血漿中固相萃取進(jìn)入有機(jī)介質(zhì)中而被提取出。將這種萃取液的一個(gè)等分部分注入高效液相色譜系統(tǒng)并且用串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)。通過反相色譜法將這些分析物分離。通過一條八(8)個(gè)點(diǎn)的校準(zhǔn)曲線(不包括零濃度)的構(gòu)建進(jìn)行該測(cè)定的評(píng)估，此曲線對(duì)于安非他酮覆蓋1.000ng/mL到1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，對(duì)于安非他酮氨基赤醇覆蓋1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，對(duì)于安非他酮氨基蘇糖醇覆蓋1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，并且對(duì)于羥基安非他酮覆蓋3.906ng/mL至3999.600ng/mL的范圍(在人類血漿中)。通過加權(quán)線性回歸分析確定這些校準(zhǔn)曲線的斜率和截距(1/峰面積2)。對(duì)兩條校準(zhǔn)曲線以及雙份QC樣品(處以三個(gè)濃度水平)連同每批的研究樣品一起進(jìn)行分析。用峰面積比率來從這些校準(zhǔn)曲線中確定這些標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)量控制樣品、以及這些未知的研究樣品的濃度。評(píng)估指標(biāo)對(duì)完成這2個(gè)研究期的46個(gè)受試者進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)在該研究的過程中接受至少1個(gè)劑量的所有受試者進(jìn)行安全性評(píng)估。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇、安非他酮氨基赤醇、以及藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)的以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)是通過標(biāo)準(zhǔn)的無房室法進(jìn)行計(jì)算的AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、Kel、t1/2、平均滯留時(shí)間(MRT)、以及代謝產(chǎn)物/母本(M/P)的比率。安全性通過治療和受試者數(shù)目將所有不良事件(AE)的發(fā)生率制成表。也展示了生命體征的絕對(duì)值、心電圖(ECG)參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、以及體格檢查，并且標(biāo)示出該正常范圍以外的值。將距離基線值的移動(dòng)制成表。用調(diào)查者和國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)的術(shù)語展示AE。統(tǒng)計(jì)方法使用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)中的廣義線性模型(GLM)操作，在0.05的顯著性水平上對(duì)ln轉(zhuǎn)化的AUC0-t，AUC0-inf、以及Cmax，以及對(duì)未轉(zhuǎn)化的Kel、t1/2、MRT、以及M/P的比率進(jìn)行方差分析(ANOVA)。使用來自ANOVA表的均方誤差(MSE)來計(jì)算受試者自身的變異系數(shù)(CV)。基于在該試驗(yàn)配制品與該參比配制品之間的該ln轉(zhuǎn)化的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax的最小乘方平均值方面的差異計(jì)算出多個(gè)幾何平均值的比率以及90％置信區(qū)間(90％C.I.)。使用非參數(shù)法來分析Tmax。安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮的相對(duì)生物利用率評(píng)估羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)羥基安非他酮的相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基蘇糖醇的相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基赤醇的相對(duì)生物利用率評(píng)估PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)PAWC的相對(duì)生物利用率評(píng)估結(jié)論這項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)在正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者中兩種強(qiáng)度的氫溴酸安非他酮XL片劑(2x174mg對(duì)比1x348mg)的劑量強(qiáng)度比例。安非他酮、其代謝產(chǎn)物以及PAWC數(shù)據(jù)的相對(duì)生物利用率是通過測(cè)量并比較來自這2種治療的峰值和總的全身暴露(使用AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax)來評(píng)估的。這些統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明針對(duì)安非他酮、其代謝產(chǎn)物以及PAWC數(shù)據(jù)的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax，這些試驗(yàn)/參比的幾何平均值比率以及90％置信區(qū)間的值是在80.00％-125.00％的指標(biāo)范圍內(nèi)。基于這些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)氫溴酸安非他酮XL片劑(2x174mg)與氫溴酸安非他酮XL片劑(1x348mg)當(dāng)這兩種配制品在禁食條件下給予時(shí)展示了安非他酮及其代謝產(chǎn)物的等效的峰值和全身暴露。總之，發(fā)現(xiàn)氫溴酸安非他酮XL174mg片劑(作為2x174mg給出)與氫溴酸安非他酮XL348mg片劑在劑量強(qiáng)度上成比例?？傮w而言，氫溴酸安非他酮XL174m片劑(2x174mg)和氫溴酸安非他酮XL348mg片劑作為在禁食條件下給予的單劑量的348mg耐受良好，并且沒有出現(xiàn)顯著的安全性問題。依照GCP進(jìn)行這項(xiàng)研究。表安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝46)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝46)表羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝46)*中位數(shù)(范圍)表羥基安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝46)表安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝46)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基蘇糖醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝46)表安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝46)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基赤醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝46)表PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝46)*中位數(shù)(范圍)表PAWC的概括統(tǒng)計(jì)(n＝46)在正常、健康、非吸煙的男性和女性受試者中氫溴酸安非他酮XL348mg片劑的雙向交叉、開放標(biāo)簽、多劑量、食物影響的研究。研究B06-754PK-10121(3229)研究了食物對(duì)氫溴酸安非他酮XL348mg片劑的效應(yīng)。氫溴酸安非他酮XL348mg片劑與食物一起給予導(dǎo)致安非他酮的峰值(Cmax)和全身暴露(AUC0-t，AUC0-∞)分別提高了7％和19％。食物的存在沒有改變導(dǎo)致Tmax的顯著改變。發(fā)現(xiàn)Cmax的提高并不顯著，因?yàn)?0％幾何置信區(qū)間(CI)落在80％到125％的范圍內(nèi)。發(fā)現(xiàn)AUC0-t和AUC0-∞的90％幾何CI稍稍落在80％到125％的范圍外(對(duì)于AUC0-t，90％CI＝113.23至126.06％，對(duì)于AUC0-∞，90％CI＝112.96至125.52％)。這種在具有食物(相對(duì)于禁食)的安非他酮AUC中的邊緣性提高將不會(huì)引起任何臨床安全性的憂慮，因?yàn)樵摪俜直仍黾邮窃凇?0％之內(nèi)并且90％幾何CI的上限在該接受范圍以上大概1％。結(jié)果顯示如下以及圖44-49中。研究設(shè)計(jì)和發(fā)展階段雙向交叉、隨機(jī)、標(biāo)簽公開、單劑量、食物影響的I期研究所包含的主要指標(biāo)在18到55歲的年齡范圍內(nèi)、正常、健康、不吸煙的男性和女性受試者。試驗(yàn)產(chǎn)品/調(diào)查性產(chǎn)品、批次或批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食，以及高脂肪含量膳食開始后30分鐘，用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1氫溴酸安非他酮XL348mg片劑，Lot#06C159P。參比產(chǎn)品、批次或批號(hào)以及給藥方式在至少10小時(shí)的過夜禁食后，用240mL的環(huán)境溫度的水口服給予1氫溴酸安非他酮XL348mg片劑，Lot#06C159P。受試者的數(shù)目(所計(jì)劃的和經(jīng)分析的)在I期有48個(gè)經(jīng)給藥的受試者。所有的受試者完成了該研究，并且將他們的數(shù)據(jù)用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析。抽血時(shí)間點(diǎn)在各個(gè)研究期過程中，在以下時(shí)間點(diǎn)從每個(gè)受試者收集22份血液樣本0.00(前劑量)，1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、16.00、20.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、120.00、168.00以及216.00小時(shí)的后劑量。生物分析的操作安非他酮、安非他酮氨基赤醇、安非他酮氨基蘇糖醇、安非他酮、以及內(nèi)標(biāo)物1-(3-氯苯基)-哌嗪通過從0.50mL人類血漿中固相萃取進(jìn)入有機(jī)介質(zhì)中而被提取出。將這種萃取液的一個(gè)等分部分注入高效液相色譜系統(tǒng)并且使用串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)。通過反相色譜法將這些分析物分離。通過一條八(8)個(gè)點(diǎn)校準(zhǔn)曲線(不包括零濃度)的構(gòu)建對(duì)該測(cè)定進(jìn)行評(píng)估，此曲線對(duì)于安非他酮覆蓋1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，對(duì)于安非他酮氨基赤醇覆蓋1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，對(duì)于安非他酮氨基蘇糖醇覆蓋1.000ng/mL至1023.900ng/mL的范圍(在人類血漿中)，并且對(duì)于羥基安非他酮覆蓋3.906ng/mL至3999.600ng/mL的范圍(在人類血漿中)。通過加權(quán)線性回歸分析來確定這些校準(zhǔn)曲線的斜率和截距(1/峰面積2)。將兩條校準(zhǔn)曲線以及雙份QC樣品(三個(gè)濃度水平)連同每批的研究樣品一起進(jìn)行分析。用峰面積比來從這些校準(zhǔn)曲線中確定這些標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)量控制樣品、以及這些未知的研究樣品的濃度。評(píng)估指標(biāo)對(duì)完成這2個(gè)研究期的48個(gè)受試者進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)在該研究的過程中接受至少1個(gè)劑量的所有受試者進(jìn)行安全性評(píng)估。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇、安非他酮氨基赤醇、以及PAWC的以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)通過標(biāo)準(zhǔn)的無房室法來計(jì)算出AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、Kel、t1/2、MRT、以及M/P比率。統(tǒng)計(jì)方法使用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)中的廣義線性模型(GLM)操作，在0.05的顯著性水平上對(duì)ln轉(zhuǎn)化的AUC0-t，AUC0-inf、以及Cmax，并且對(duì)未轉(zhuǎn)化的Kel、t1/2、MRT、以及M/P比率進(jìn)行方差分析(ANOVA)。使用來自該ANOVA表的均方誤差(MSE)來計(jì)算受試者自身的變異系數(shù)(CV)?；谠谠撛囼?yàn)配制品和該參比配制品之間該ln轉(zhuǎn)化的AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax的最小乘方平均值上的差異來計(jì)算出多個(gè)幾何平均值的比率以及90％置信區(qū)間(90％C.I.)的。使用非參數(shù)法來分析Tmax。藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果的概括安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮的(攝食/禁食)相對(duì)生物利用率評(píng)估羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)羥基安非他酮的(攝食/禁食)相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基蘇糖醇的(攝食/禁食)相對(duì)生物利用率評(píng)估安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)安非他酮氨基赤醇的(攝食/禁食)相對(duì)生物利用率評(píng)估PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)*中位數(shù)(min-max)PAWC的(攝食/禁食)相對(duì)生物利用率評(píng)估結(jié)論這項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)食物對(duì)來自一種氫溴酸安非他酮XL(延長釋放)348mg片劑的新穎配制品的安非他酮的吸收的速率和程度的影響。通過測(cè)量并比較來自這2種治療的峰值和總的全身暴露(使用AUC0-t、AUC0-inf、以及Cmax)來評(píng)價(jià)安非他酮、其代謝產(chǎn)物以及藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(PAWC)數(shù)據(jù)的相對(duì)生物利用率。相對(duì)于在禁食條件下的藥物給藥，一個(gè)單口服劑量的氫溴酸安非他酮XL348mg片劑與食物之后安非他酮的峰值和全身暴露分別提高了7％和19％。發(fā)現(xiàn)Cmax的提高并不顯著，因?yàn)?0％幾何置信區(qū)間落在80.00-125.00％的范圍內(nèi)。然而，發(fā)現(xiàn)AUC0-t和AUC0-inf的90％CI稍稍落在80.00-125.00％的范圍外(對(duì)于AUC0-t，90％CI＝113.23-126.06％；對(duì)于AUC0-inf，90％CI＝112.96-125.52％)。推斷這種不在80.00％-125.00％之內(nèi)的邊緣失敗(marginalfailure)在臨床上并不顯著。最后，食物的存在沒有導(dǎo)致安非他酮的Tmax的改變。對(duì)羥基安非他酮、安非他酮氨基赤醇、以及安非他酮氨基蘇糖醇觀察到類似的結(jié)果。對(duì)于PAWC，食物對(duì)Cmax和AUC沒有顯著的影響，其中90％CI落在80.00-125.00％范圍％之內(nèi)?？傊聹y(cè)氫溴酸安非他酮XL348mg片劑當(dāng)作為單一口服劑量被給予時(shí)沒有表現(xiàn)出顯著的食物影響。總體上，氫溴酸安非他酮XL348mg片劑作為在攝食和禁食條件下所給予的一個(gè)單劑量的348mg耐受良好，并且沒有出現(xiàn)顯著的安全性問題。依照GCP進(jìn)行這項(xiàng)研究。表安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝48)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝48)表羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝48)*中位數(shù)(范圍)表羥基安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝48)表安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝48)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基蘇糖醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝48)表安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝48)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基赤醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝48)表PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝48)*中位數(shù)(范圍)表PAWC的概括統(tǒng)計(jì)(n＝48)在健康、不吸煙的成年志愿者中氫溴酸安非他酮XL片劑(522mgvs3x174mg)的雙向交叉、禁食、穩(wěn)定狀態(tài)、劑量強(qiáng)度比例的研究。研究B06-802PK-10121(AA40055)在多劑量禁食條件下研究了相對(duì)于3x氫溴酸安非他酮XL174mg片劑，氫溴酸安非他酮XL522mg片劑的吸收的速率和程度。該522mg片劑等效于以3x174mg給出的174mg片劑。結(jié)果顯示如下以及圖50-54中。方法學(xué)這是一項(xiàng)在禁食條件下的標(biāo)簽公開、隨機(jī)、2向交叉、2順序、多劑量、劑量強(qiáng)度比例的研究。受試者的數(shù)目(計(jì)劃和分析)對(duì)總計(jì)40個(gè)健康成年不吸煙的受試者(29位男性和11位女性)進(jìn)行給藥，并且29位受試者(21位男性和8位女性)完成了該研究。為完成該研究的受試者計(jì)算出藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。為接受至少一個(gè)劑量的所有受試者進(jìn)行安全性評(píng)估。包含和排除的主要指標(biāo)選擇年齡在18到55歲的四十(40)位健康成年不吸煙(至少3個(gè)月)的男性或女性志愿者包含在該研究之內(nèi)。試驗(yàn)和參比產(chǎn)品、劑量、給藥方式、以及批號(hào)氫溴酸安非他酮XL522mg片劑(試驗(yàn)產(chǎn)品)，由Biovail公司制造；批號(hào)06M119P；散裝批號(hào)(BulkLotNo)06M303。由Biovail公司制造的氫溴酸安非他酮XL174mg片劑(用于滴定的產(chǎn)品和參比產(chǎn)品)；批號(hào)06M062P；散裝批號(hào)(BulkLotNo)06D117。治療的持續(xù)時(shí)間這項(xiàng)研究涉及在治療期之前的8天的上滴定期(up-titrationperiod)。在第1天到第3天的早晨，在禁食條件下用240mL的室溫的水給予所有受試者一個(gè)1片劑的劑量(1x174mg；參比產(chǎn)品)。在第4天到第8天的早晨，在禁食條件下用240mL的室溫的水給予所有受試者一個(gè)2個(gè)片劑的劑量(2x174mg；參比產(chǎn)品348mg的總劑量)。連續(xù)14天(第9天到22天)，受試者接受一個(gè)522mg氫溴酸安非他酮藥片(試驗(yàn)產(chǎn)品)或三個(gè)174mg氫溴酸安非他酮藥片(參比產(chǎn)品總劑量522mg)。在第23天到36天的早晨，受試者接受交替治療。在這些治療之間沒有清洗。在禁食條件下對(duì)受試者進(jìn)行給藥。評(píng)估指標(biāo)研究終點(diǎn)是在禁食條件下測(cè)試的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss和Cmin，ss的最小二乘方平均值(LSM)與參比配制品的比值的90％置信區(qū)間。安全性評(píng)估包括實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)、鎮(zhèn)靜測(cè)試、神經(jīng)學(xué)測(cè)試、體格檢查、不量事件、ECG監(jiān)測(cè)以及生命體征評(píng)估。藥物代謝動(dòng)力學(xué)使用無房室分析法進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。針對(duì)安非他酮、羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇以及安非他酮氨基赤醇計(jì)算出以下參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、Tmax，ss、Cpd、Cmin，ss、Cssav、％波動(dòng)、以及％擺動(dòng)。對(duì)于藥理活性加權(quán)的復(fù)合物(pharmacologicactivity-weightedcomposite，PAWC)也計(jì)算出所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。此外，為所有代謝產(chǎn)物計(jì)算出基于針對(duì)分子量矯正的AUC0-τ的代謝產(chǎn)物/母體(M/P)比率。安全性適當(dāng)時(shí)，通過收集時(shí)間并通過治療組來概括安全性數(shù)據(jù)，包括實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)、體格檢查、不量事件、ECG監(jiān)測(cè)以及生命體征評(píng)估。若適用，針對(duì)定量安全性數(shù)據(jù)連同針對(duì)距離基線的差異計(jì)算出描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(算術(shù)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值以及最大值)。對(duì)頻率計(jì)數(shù)進(jìn)行編輯用于定量的安全性數(shù)據(jù)的分類。此外，提供說明在正常范圍位移外的一個(gè)位移表用于臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。還提供一個(gè)正常-異常位移表用于體格檢查和EEG結(jié)果。使用最新版的MedDRA字典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，并且通過對(duì)報(bào)道該不良事件的受試者的數(shù)目以及所報(bào)道的不良事件的數(shù)目進(jìn)行處理來對(duì)不良事件進(jìn)行概括。提供了一個(gè)按受試者不良事件數(shù)據(jù)列表，包括調(diào)查術(shù)語、編碼術(shù)語、治療組、嚴(yán)重性、以及與治療的關(guān)系。按受試者列出伴隨性藥物，并且使用最新版的WHO藥物字典對(duì)其進(jìn)行編碼。按受試者列出醫(yī)療史，并且使用最新版的MedDRA字典對(duì)其進(jìn)行編碼。統(tǒng)計(jì)方法針對(duì)血漿濃度并針對(duì)所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。使用中的GLM操作，對(duì)ln轉(zhuǎn)化的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss進(jìn)行方差分析(ANOVA)。使用來自ANOVA的均方誤差(MSE)來計(jì)算受試者自身的變異系數(shù)(CV)?；谠撛囼?yàn)配制品與該參比配制品之間的ln轉(zhuǎn)化的AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的LSM方面的差異來計(jì)算LSM的比率以及90％置信區(qū)間。基于Helmert對(duì)比(Helmert’scontrast)在第19、20、21和22天連同第33、34、35和36天使用前劑量濃度對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。針對(duì)母體藥物、代謝產(chǎn)物以及PAWC在測(cè)試的LSM與參比配制品的比值的90％置信區(qū)間的基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)了生物利用度。置信區(qū)間百分比是在80.0-125.0％接受指標(biāo)之內(nèi)。使用Koch和Hauschke的非參數(shù)法對(duì)參數(shù)Tmax，ss進(jìn)行分析。使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)在這兩種順序中治療效應(yīng)的相等性。通過中位數(shù)無偏的Hodges-Lehmann估計(jì)及其90％置信區(qū)間估計(jì)了這兩種處理之間的位移。Hodges-Lehmann操作擴(kuò)展了Wilcoxon秩和檢驗(yàn)以便為這兩個(gè)群體之間的位移幅值提供一個(gè)中位數(shù)無偏的點(diǎn)估計(jì)和一個(gè)置信區(qū)間。概述/結(jié)果安非他酮?dú)滗逅岚卜撬猉L522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL174mg片劑(總劑量522mg)的口服給藥之后血漿中安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在以下列出在穩(wěn)定狀態(tài)，在24小時(shí)給藥間隔內(nèi)(Cmax，ss，AUC0-τ)安非他酮的平均全身暴露的速率和程度在氫溴酸安非他酮XL1x522mg與氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑之間是相似的。與氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑相比，氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑的平均波動(dòng)％和平均擺動(dòng)％的值分別大7％和12％。對(duì)于氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑來說，安非他酮的中位數(shù)Tmax，ss值分別是4.0小時(shí)和5.0小時(shí)。對(duì)于安非他酮，試驗(yàn)-參比差異(配制品效應(yīng))的中位數(shù)Tmax，ss的非參數(shù)的90％置信區(qū)間是[-1.00；0.50]。氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑(總劑量522mg)的口服給藥之后在血漿中安非他酮的ANOVA結(jié)果提供如下LSM的比率(90％置信區(qū)間)針對(duì)血漿中的安非他酮的ln轉(zhuǎn)化的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信區(qū)間是在80.0-125.0％之內(nèi)。Helmert對(duì)比結(jié)果展示在第22天和36天在穩(wěn)定狀態(tài)條件下評(píng)估針對(duì)兩種劑量強(qiáng)度片劑(1x522mg和3x174mg)的安非他酮的相對(duì)生物利用率。安非他酮代謝產(chǎn)物氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑(總劑量522mg)的口服給藥之后在血漿中安非他酮代謝產(chǎn)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在以下列出在穩(wěn)定狀態(tài)，對(duì)于Biovail氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑來說，基于羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇以及安非他酮氨基赤醇超過安非他酮的AUC0-τ的代謝比率分別是15.7、8.65、以及1.81。當(dāng)與Biovail氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑進(jìn)行比較時(shí)代謝比率是相似的。在兩種劑量強(qiáng)度片劑(1x522mg和3x174mg片劑)之后所有安非他酮代謝產(chǎn)物的平均波動(dòng)％和平均擺動(dòng)％均是可比的。羥基安非他酮和安非他酮氨基赤醇的中位數(shù)Tmax，ss值，對(duì)于氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑比對(duì)于氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑早2小時(shí)被觀察到。安非他酮氨基蘇糖醇的中位數(shù)Tmax，ss值，對(duì)于氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑比對(duì)于氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑早1小時(shí)被觀察到。試驗(yàn)-參比差異(配制品效應(yīng))的中位數(shù)Tmax，ss的非參數(shù)的90％置信區(qū)間對(duì)于羥基安非他酮是[-2.00；0.00]，對(duì)于安非他酮氨基蘇糖醇是[-2.00；-0.50]，并且對(duì)于安非他酮氨基赤醇是[-2.00；0.00]。氫溴酸安非他酮XL1x522mg和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑(總劑量522mg)的口服之后在血漿中安非他酮代謝產(chǎn)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果在以下列出LSM的比率(90％置信區(qū)間)針對(duì)所有安非他酮代謝產(chǎn)物的ln轉(zhuǎn)化的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信區(qū)間是在80.0-125.0％之內(nèi)。PAWC(藥理活性加權(quán)的復(fù)合物)氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑(總劑量522mg)的口服給藥之后PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在以下列出。對(duì)于PAWC，試驗(yàn)-參比差異(配制品效應(yīng))的中位數(shù)Tmax，ss的非參數(shù)的90％置信區(qū)間是[-1.50；-0.50]。氫溴酸安非他酮XL1x522mg片劑和氫溴酸安非他酮XL3x174mg片劑(總劑量522mg)的口服給藥之后PAWC數(shù)據(jù)集的藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果在以下列出。LSM的比率(90％置信區(qū)間)針對(duì)PAWC的ln轉(zhuǎn)化的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中所衍生的LSM的比率的90％置信區(qū)間是在80.0-125.0％之內(nèi)。結(jié)論在健康志愿者中氫溴酸安非他酮XL片劑(522mg對(duì)3x174mg)的重復(fù)口服給藥之后，針對(duì)血漿中的安非他酮、羥基安非他酮、安非他酮氨基蘇糖醇、安非他酮氨基赤醇和PAWC從該ln轉(zhuǎn)化的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-τ、Cmax，ss、以及Cmin，ss的分析中衍生的LSM的比率的90％置信區(qū)間是在80.0-125.0％之內(nèi)?？傊?，來自當(dāng)前劑量濃度比例研究的結(jié)果展示在多劑量禁食條件下Biovail氫溴酸安非他酮XL片劑作為單一522mg片劑和三個(gè)174mg藥片的重復(fù)口服給藥是等效的。表安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝29)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝29)表羥基安非他酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝29)*中位數(shù)(范圍)表羥基安非他酮的概括統(tǒng)計(jì)(n＝29)表安非他酮氨基蘇糖醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝29)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基蘇糖醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝29)表安非他酮氨基赤醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝29)*中位數(shù)(范圍)表安非他酮氨基赤醇的概括統(tǒng)計(jì)(n＝29)表PAWC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(±SD)(n＝29)*中位數(shù)(范圍)表PAWC的概括統(tǒng)計(jì)(n＝29)實(shí)例8在這個(gè)實(shí)例中在氫溴酸安非他酮樣品中的3’氯-2-溴苯丙酮雜質(zhì)的分析是基于一個(gè)HPLC限度檢查(HPLCLIMITTEST)。最終在樣品色譜圖中出現(xiàn)的雜質(zhì)峰值不應(yīng)超過在“參比溶液”色譜圖中的區(qū)域中分析物的峰值，對(duì)應(yīng)于樣品中雜質(zhì)的3ppm的濃度。該方法使用帶有在255nm的UV檢測(cè)的C18柱和一個(gè)無梯度的流動(dòng)相。流動(dòng)相在HPLC水中混合1100ml乙腈和1000mlNa2HPO420mM溶液。用85％磷酸將pH調(diào)整到pH7.2。樣品溶液準(zhǔn)確稱量500mg的樣品并且將其轉(zhuǎn)移至一個(gè)50ml容量瓶中。用HPLC水溶解并稀釋到容積(10mg/ml)。參比溶液(3’-氯-2-溴苯甲酮3ppm摻料溶液)準(zhǔn)確稱取15mg(±1mg)的3’-氯-2-溴苯甲酮WSTD到一個(gè)100ml容量瓶中。用乙腈溶解并稀釋到容積(0.15mg/ml，溶液A)。準(zhǔn)確移取1.0ml的“溶液A”到另一個(gè)100ml的容量瓶中并且用HPLC水稀釋到容積(0.0015mg/ml，溶液B)。稱取大約500mg的氫溴酸安非他酮WSTD到一個(gè)50ml容量瓶中并且準(zhǔn)確加入1.0ml的“溶液B”。用HPLC水溶解并稀釋到容積(氫溴酸安非他酮10mg/ml和對(duì)應(yīng)于樣品濃度10,000μg/ml的0.0003％(3ppm)的分析物0.03μg/ml)。系統(tǒng)適宜性測(cè)試以建議的“運(yùn)行條件”限定該HPLC系統(tǒng)直到獲得一個(gè)穩(wěn)定、平坦的基線，然后注入50ml的“參比溶液”。允許執(zhí)行以下分析。履行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，如果1)特異性和靈敏性將3’-氯-2-溴苯甲酮的峰與安非他酮以及其他最終雜質(zhì)的峰進(jìn)行辨析，并且3’-氯-2-溴苯甲酮的峰具有13min.±2min的RT。該分析物的峰面積是NLT5000。2)精確性在該“參比溶液”色譜圖中獲得的所有分析物的峰面積的RSD％是NMT20％。操作關(guān)于系統(tǒng)適應(yīng)性的順應(yīng)性，單獨(dú)注入50μl的參比溶液和樣品溶液。記錄色譜圖并且測(cè)量3’-氯-2-溴苯丙酮雜質(zhì)峰的峰面積響應(yīng)。評(píng)價(jià)鑒定通過比較這些峰RT與“參比溶液”運(yùn)行來鑒定樣品運(yùn)行中的3’-氯-2-溴苯丙酮雜質(zhì)，若存在的話。預(yù)期的RT列表如下限度評(píng)價(jià)最終在樣品色譜圖上出現(xiàn)、被鑒定為3’-氯-2-溴苯丙酮的任何峰應(yīng)該具有不超過“參比溶液”重復(fù)中的3’-氯-2-溴苯丙酮的平均峰面積的一個(gè)峰面積NMT，對(duì)應(yīng)于樣品中3ppm(0.0003％)的雜質(zhì)含量。對(duì)于結(jié)果報(bào)告考慮以下列表就樣品濃度10,000μg/ml而言1ppm或0.0001％。結(jié)果這個(gè)實(shí)例說明了一種特別用于檢測(cè)3’-氯-2-溴苯丙酮雜質(zhì)的HPLC/UV方法。為了提高靈敏性，將檢測(cè)器的UV波長設(shè)定在對(duì)應(yīng)于255nm對(duì)于分析物的最大吸光度，并且調(diào)整流動(dòng)相以便盡可能使分析物的峰尖銳。在此報(bào)告了該方法運(yùn)行條件為“3ppm限度檢查”。測(cè)試了API的列表批次。結(jié)果顯示在每個(gè)測(cè)驗(yàn)的批次中3’-氯-2-溴苯丙酮均完全低于實(shí)際1ppm的檢出限。表1每個(gè)試驗(yàn)的含量和每部分的每種材料的量表2造粒程序的技術(shù)條件概述。表3在最終配制品中潤滑劑的量是343.75g，占總量的3.125％。表4壓片機(jī)設(shè)備的技術(shù)條件概述。表5壓片的技術(shù)條件概述。表6用作包覆在174mg和348mg氫溴酸安非他酮片芯上的乙基纖維素(例如或EC)的配方。表7用作在174mg和348mg氫溴酸安非他酮片劑上的最終包衣的配方。表8在乙基纖維素包衣過程中保持恒定的技術(shù)條件概述。表9在最終包衣過程中保持恒定的技術(shù)條件概述。表10對(duì)于BUP-HBr-XL-009-5批次的一部分中所使用的材料、每種組分的百分比、每個(gè)片劑的量值以及每批次的量值表11對(duì)于批次BUP-HBr-XL-009-5用9mm工具加工所獲得的結(jié)果。表12對(duì)于批次BUP-HBr-XL-009-5用10mm工具加工所獲得的結(jié)果。表13對(duì)于BUP-HBr-XL-021-5的批次的一部分中所使用的材料、每種組分的百分比、每個(gè)藥片的量值以及每批次的量值表14對(duì)于批次BUP-HBr-XL-021-5用7mm工具加工所獲得的結(jié)果。表15在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348-013-5的數(shù)量。*該配方的總的固體組分包括77.44g的乙基纖維素(例如)、99.22g的聚維酮以及23.23g的PEG4000，它們給出了199.89g的總固體量值。該配方的固體組分組成了總液體的9％并且剩余91％是由液體組成。表16對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348-013-5而言在28mg、30mg、32mg、以及34mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表17在最終包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348-013-5的數(shù)量。*貢獻(xiàn)固體的總量值的固體的百分比是65％。**貢獻(xiàn)固體的總量值的Chroma-Tone固體的百分比是35％。***固體的總量值(48.34g)占總?cè)芤旱?0.5％。表18在4mg、5mg、6mg、和7mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表19在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5的數(shù)量。*總的固體包括73.57g的乙基纖維素、94.86g的聚維酮以及25.17g的PEG4000。這給出了總計(jì)193.6g的總固體量值。表20對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表21在最終包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5的數(shù)量。*貢獻(xiàn)固體的總量值的固體的百分比是65％。**貢獻(xiàn)固體的總量值的4000、以及檸檬酸三乙酯的百分比分別是25％、6.65％以及3.39％。這給出總計(jì)35％。***固體的總量值(48.4g)占總?cè)芤旱?0.5％。表22對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-018-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表23在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5的數(shù)量。*總的固體包括116.12g的139.34g的聚維酮以及34.84g的PEG4000。這給出了290.3g的總固體量值。表24對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5而言在20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、29mg以及30mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表25在最終包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5的數(shù)量。*固體的百分比，它貢獻(xiàn)固體的總量值是65％。**貢獻(xiàn)固體的總量值的4000、以及檸檬酸三乙酯的百分比分別是25％、6.65％以及3.39％。這給出總計(jì)35％。***固體的總量值(48.4g)占總?cè)芤旱?0.5％。表26對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-022-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表27在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-023-5的數(shù)量。*總的固體包括79.37g的79.37g的聚維酮、27.11g的PEG4000以及7.75g的癸二酸二丁酯。這給出193.6g的總固體量值。表28對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-023-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表29在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5的數(shù)量。*總的固體包括79.40g的81.30g的聚維酮以及32.90g的PEG4000。這給出了193.6g的總固體量值。表30對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表31在最終包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5的數(shù)量。*固體的百分比，它貢獻(xiàn)固體的總量值是65％。**貢獻(xiàn)固體的總量值的4000、以及檸檬酸三乙酯的百分比分別是30％、9％以及4.5％。這給出總計(jì)43.5％。***固體的總量值(48.39g)占總?cè)芤旱?0.5％。表32對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-025-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表33在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-026-5的數(shù)量。*總的固體包括79.37g的79.37g的聚維酮、7.75g的PEG4000以及27.11g的癸二酸二丁酯。這給出193.6g的總固體量值。表34對(duì)于批次BUP-HBr-XL-348mg-026-5而言在26mg、28mg、30mg、以及32mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表35在乙基纖維素包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5的數(shù)量。*總的固體包括138.87g的142.25g的聚維酮以及57.58g的PEG4000。這給出了338.7g的總固體量值。表36對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5而言在22mg、24mg、以及26mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表37在最終包衣中所使用的材料及其對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5的數(shù)量。*貢獻(xiàn)固體的總量值的固體的百分比是56.5％。**貢獻(xiàn)固體的總量值的4000、以及檸檬酸三乙酯的百分比分別是30.0％、9.0％以及4.5％。這給出總計(jì)43.5％。***固體的總量值(9.77g)占總?cè)芤旱?0.5％。表38對(duì)于批次BUP-HBr-XL-174mg-027-5而言在4mg、5mg、6mg、以及7mg重量增加的理論和實(shí)際的片劑重量。表39(1)表39(2)表39(3)表39(4)表40(1)表40(2)表40(3)表40(4)表41氫溴酸安非他酮在大鼠的追蹤檢測(cè)中的影響(每組10只大鼠)長的癲癇發(fā)作活動(dòng)卡方檢驗(yàn)＊＝p＜0.05.#死亡(1/10).NB用mg/kg的鹽表達(dá)的鹽酸安非他酮(HCl)的劑量和用mg/kgHCl摩爾當(dāng)量表達(dá)的氫溴酸安非他酮(HBr)的劑量(相關(guān)系數(shù)＝1.16)。表42(1)鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮在大鼠的追蹤檢測(cè)中的影響(每組10只大鼠)長的癲癇發(fā)作活動(dòng)鹽酸安非他酮(100mg/kg)表42(2)鹽酸安非他酮和氫溴酸安非他酮在大鼠的追蹤檢測(cè)中的影響(每組10只大鼠)長的癲癇發(fā)作活動(dòng)氫溴酸安非他酮(100mg/kg)權(quán)利要求1.一種組合物，包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中對(duì)一只第一大鼠給予一個(gè)量值的一種氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮所產(chǎn)生的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物是處于片劑的形式。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物一種改良釋放的配制品。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物是處于片劑的形式并且其中該氫溴酸安非他酮是包含在該片劑的一個(gè)片芯之內(nèi)，該片劑進(jìn)一步包括在該片芯上的一個(gè)包衣。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中該包衣是一種控制釋放的包衣。6.一種組合物，包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中對(duì)一只第一大鼠給予大約100mg/kg的一種鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起了的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。7.治療處于安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)、需要安非他酮治療的一位受試者的一種方法，該方法包括對(duì)所述受試者以一個(gè)足以治療所述受試者的量值給予一種包括氫溴酸安非他酮的組合物。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物包括選自174mg、348mg、以及522mg的一個(gè)量值的氫溴酸安非他酮。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物是處于片劑的形式并且該給予步驟包括口服給藥。10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物是一種改良釋放的配制品。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物是處于片劑的形式并且其中該氫溴酸安非他酮是包含在該片劑的一個(gè)片芯之內(nèi)，該片劑進(jìn)一步包括在該片芯上的一個(gè)包衣。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該包衣是一種控制釋放的包衣。13.一種降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作發(fā)病率的方法，該方法包括對(duì)一位需要安非他酮給藥的受試者給予一個(gè)藥學(xué)上有效量的氫溴酸安非他酮；其中由氫溴酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率小于由一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中由氫溴酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作在嚴(yán)重性上小于由一個(gè)等摩爾量的鹽酸安非他酮的給藥所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。15.一種降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的方法，該方法包括對(duì)一位需要安非他酮給藥的受試者給予一個(gè)藥學(xué)上有效量的氫溴酸安非他酮；其中對(duì)一只第一大鼠給予大約100mg/kg的該鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率；并且其中在該第一以及第二大鼠中安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。16.一種降低安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率的方法，該方法包括一種溴化物鹽與一種安非他酮鹽的共同給藥，其中該溴化物鹽是以小于約3.5mg/kg的量給予的。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該溴化物鹽是溴化鈉。18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該安非他酮鹽是鹽酸安非他酮。19.一種組合物，包括氫溴酸安非他酮以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中對(duì)一只第一大鼠與給予大約100mg/kg的一種用以制造該組合物的鹽酸安非他酮所引起的安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性相比之下小于對(duì)一只第二大鼠給予一個(gè)等摩爾量的氫溴酸安非他酮所引起了安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性；并且其中該安非他酮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性是使用一種經(jīng)海馬植入的深部電極通過一種腦電圖分析來測(cè)量的。全文摘要在此說明了氫溴酸安非他酮的配制品連同它們用于治療多種病癥的用途。文檔編號(hào)A61K9/28GK101784266SQ200880101560公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2008年8月6日優(yōu)先權(quán)日2007年8月7日發(fā)明者羅伯特·帕里·威廉斯,彼得·哈里斯·西爾弗斯通申請(qǐng)人:拜維爾實(shí)驗(yàn)室國際有限公司