專利名稱：鹽酸安非他酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種鹽酸安非他酮的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸安非他酮的化學名為(±) -1- (3-氯苯基)-2-[ (1， l-二甲基乙基)
氨基]-l-丙酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
其是一種弱的神經(jīng)元對5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收的阻滯劑，與不可 逆單胺氧化酶抑制劑比較，具有抑酶作用迅速，停藥后MAO (單胺氧化酶A 型)活性恢復(fù)快的特點，主要用于抗抑郁和戒煙這兩大適應(yīng)癥，也用于其他 多種疾病如性功能障礙、病毒感染等的輔助治療。近來又有報道用于帕金森 氏病人的治療。
現(xiàn)有關(guān)于鹽酸安非他酮的制備方法，如美國專利US3819706和 US3885046都采用了 3-氯苯基丙酮與Br2反應(yīng)制得溴代物(IV),再在乙腈中 與叔丁胺作用制得安非他酮的方法，反應(yīng)過程如下
<formula>formula see original document page 3</formula>上述方法中使用了污染大、價格相對昂貴的液溴，直接帶來操作繁瑣、 環(huán)境污染和成本高等問題。對于環(huán)保問題日益重視的現(xiàn)在，大大限制了該條 工藝路線的實施。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種 使用氯氣替代液溴的鹽酸安非他酮的制備方法，以簡化操作，降低成本，滿 足環(huán)保要求。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案鹽酸安非他酮的制備方法，以3-氯 苯基丙酮為原料，將其溶于溶劑中，加入CllCl2,通入氯氣，反應(yīng)完全后經(jīng)后
處理得到2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮；接著2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮在乙腈中 與叔丁胺反應(yīng)得安非他酮，用鹽酸處理安非他酮得鹽酸安非他酮。
作為對上述技術(shù)方案的進一步完善和補充，本發(fā)明采取以下技術(shù)措施 第一步反應(yīng)的后處理過程如下減壓回收溶劑，加入不溶于水的溶劑(一 般采用二氯甲烷)進行稀釋溶解，用稀堿調(diào)節(jié)Ph值至中性，脫溶得油狀的2-
氯-(3-氯苯基)-l-丙酮。油狀的2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮不需要精制，直接
溶于乙腈中，加少量堿液以及叔丁胺，在室溫下進行攪拌反應(yīng)得安非他酮，
然后用鹽酸處理安非他酮得鹽酸安非他酮，本發(fā)明的工藝路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>
所述的鹽酸安非他酮的制備方法，后處理過程及第二步反應(yīng)中使用的堿
為NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03; CuCl2的使用量為3-氯苯基丙酮質(zhì)量
發(fā)明內(nèi)容的1~10%，優(yōu)選2~5%;氯代反應(yīng)的溫度在-10。C 2(TC，優(yōu)選0 10。C;第一
步反應(yīng)中所用的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲垸、氯仿中的一種或 二種以上的混合物。
本發(fā)明使用氯氣代替液溴，具有以下有益效果操作簡便，生產(chǎn)成本低；
環(huán)境污染少，符合了環(huán)保要求，能實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
具體實施例方式
實施例1-3為2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮的制備方法 實施例l
將16.9g 3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4g CuCl2，降溫到0°C， 再通入氯氣，TLC跟蹤反應(yīng)終點，反應(yīng)完全，過濾，漂洗，減壓蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲烷，飽和NaHC03溶液洗滌，水洗，有機層用無水Na2S04 干燥，蒸除溶劑得油狀物2-氯-(3-氯苯基)小丙酮19.3g (收率95%)。
實施例2
將16.9g3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4gCuCl2，降溫到10°C， 再通入氯氣，TLC跟蹤反應(yīng)終點，反應(yīng)完全，過濾，漂洗，減壓蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲垸，飽和NaHC03溶液洗滌，水洗，有機層用無水Na2S04 干燥，蒸除溶劑得油狀物2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮18.7§ (收率92%)。
實施例3
將16.9g3-氯苯丙酮溶于100ml二氯甲烷中，加入0.4g CuCl2，降溫到0'C ， 再通入氯氣，TLC跟蹤反應(yīng)終點，反應(yīng)完全，過濾，飽和NaHC03溶液洗滌， 水洗，有機層用無水Na2S04干燥，蒸除溶劑得油狀物2-氯-(3-氯苯基)國l陽 丙酮19g (收率93.5%)。
實施例4為鹽酸安非他酮的制備方法
將2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮溶于100ml乙腈中，加lgNaOH和27.7g叔丁胺，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)完全，加入200ml水和200ml 乙醚，分層，水層調(diào)PH-9再用50mlX3乙醚萃取，合并有機層，再用50ml X3水洗滌。降溫到O"C，滴加鹽酸，調(diào)PH4，減壓濃縮至有結(jié)晶析出，冷 凍，過濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)品22.5g (收率85.8%)。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作 任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、鹽酸安非他酮的制備方法，以3-氯苯基丙酮為原料，將其溶于溶劑中，加入CuCl2，通入氯氣，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮；接著2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮在乙腈中與叔丁胺反應(yīng)得安非他酮，用鹽酸處理安非他酮得鹽酸安非他酮。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于后處理 的過程如下減壓回收溶劑，加入不溶于水的溶劑進行稀釋溶解，用稀堿調(diào) 節(jié)Ph值至中性，脫溶得油狀的2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于后處理 過程中使用的堿為NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于所述不 溶于水的溶劑為二氯甲垸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮與叔丁胺在室溫下進行反應(yīng)，反應(yīng)時加入了堿液，所述的堿液為NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03 。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于CuCl2 的使用量為3-氯苯基丙酮質(zhì)量的1~10%。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于CuCl2 的使用量為3-氯苯基丙酮質(zhì)量的2 5%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于氯代反 應(yīng)的溫度在-10。C 2(TC。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于氯代反 應(yīng)的溫度在0~10°C。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于所述 的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一種或二種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸安非他酮的制備方法?，F(xiàn)有方法中使用了污染大、價格相對昂貴的液溴，直接帶來操作繁瑣、環(huán)境污染和成本高等問題。本發(fā)明以3-氯苯基丙酮為原料，將其溶于溶劑中，加入CuCl₂，通入氯氣，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮；接著2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮在乙腈中與叔丁胺反應(yīng)得安非他酮，用鹽酸處理安非他酮得鹽酸安非他酮。本發(fā)明使用氯氣代替液溴，操作簡便，生產(chǎn)成本低；環(huán)境污染少，符合了環(huán)保要求，能實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/02GK101407469SQ20071015608
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者俞洪勇, 周立棟, 謝作念 申請人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司