專利名稱：：干擾素控釋藥品以及使用相同藥品治療hcv感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控釋的干擾素藥品以及通過干擾素療法對HCV(丙型肝炎病毒)感染的治療。
背景技術(shù)：
：全球估計(jì)有1.7億人群感染丙型肝炎病毒(HCV)，慢性丙型肝炎感染是一個(gè)重大的全球性健康難題。HCV感染是慢性肝病和肝細(xì)胞癌的首要誘因并且是美國和西歐關(guān)于肝移植的主要病征。在單一療法或聯(lián)合療法中顯示能清除HCV的唯一市售產(chǎn)品是干擾素。丙型肝炎病毒的獨(dú)特之處在于它是單鏈RNA病毒，其靶向肝細(xì)胞而進(jìn)行感染并復(fù)制新的毒粒。在初次HCV感染后約4-8周，往往注意到血清中肝轉(zhuǎn)氨酶水平急升，這表明肝部發(fā)生炎癥。約80％受HCV感染的患者發(fā)展為更慢性的肝病。在初次感染后10到20年間，所述疾病的進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致約20-50％受感染患者的肝的感染區(qū)發(fā)生瘢痕化或纖維化和肝硬化。許多受慢性HCV感染的患者還可發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。許多國家批準(zhǔn)用人重組IFNα2b作為單一療法或與利巴韋林聯(lián)合治療乙型肝炎和丙型肝炎感染。此外，許多國家還批準(zhǔn)將其用于治療癌癥患者。IFNα2b作為IntronA(Schering)市售，由于皮下(SC)注射后半衰期相對短(2-3h)，所述藥物需要一周給予三次。通過對所述分子的聚乙二醇修飾，開發(fā)出長效形式的IFNα2b。聚乙二醇化IFNα2b(PEGIntron)僅被批準(zhǔn)用于治療丙型肝炎。其半衰期為約40h并通過SC注射每周給予一次。但是，與未聚乙二醇化的IFNα2b相比，作為經(jīng)修飾的IFNα2b分子的PEGIntron對IFNα2b受體的親和力減小而且體內(nèi)分布不同，因此其安全性和功效未必比得上IFNα2b。其它長效INF療法正處于開發(fā)中。與PEG-Intron一樣，它們并非基于IFN的控釋，而是基于憑借推遲清除來延長半衰期。在當(dāng)前治療HCV感染的方法中，目標(biāo)是SVR(持續(xù)病毒應(yīng)答)，其定義為在治療完成后24周發(fā)現(xiàn)不到可檢測的HCV。公認(rèn)的是，SVR的預(yù)測因子為EVR(早期病毒應(yīng)答)，其可描述為治療12周后血清中HCVRNA水平相對于基線(治療前水平)下降至少2log；并且逐漸增加為RVR(快速病毒應(yīng)答)，其定義為在治療4周后檢測不到HCV。此外，因?yàn)椴⒎撬谢颊邔NF(聯(lián)合)治療有應(yīng)答，所以這些預(yù)測因子本身是重要的，因此優(yōu)選的是在治療的早期具有應(yīng)答指征，例如以避免不良事件和無效治療的費(fèi)用。INF療法(特別是已知在癌癥治療中的高劑量INF療法)往往伴隨不適或甚至抑制性的副作用。HCV感染治療中尤其需要得到提高的RVR和/或EVR、更好的副作用概況和/或更好的療效與副作用比。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑以及使用所述制劑治療丙型肝炎的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種干擾素化合物以S形從微粒中釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述微粒為微球。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種干擾素化合物被生物可降解聚合物包封或分散于生物可降解聚合物中。所述生物可降解聚合物可為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物可包含約50％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，后者包含具有100-10000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。在某些實(shí)施方案中，所述乙二醇片段具有400-5000g/摩爾、1000-2000g/摩爾或約1500g/摩爾的重均分子量。在其它的實(shí)施方案中，所述嵌段共聚物包含約70％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯。在一個(gè)方面，所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，后者包含具有約1500g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。在另外的實(shí)施方案中，所述一種或多種干擾素化合物為以約100μg-約1000μg/劑量的量存在的干擾素α2b，或者所述一種或多種干擾素化合物可構(gòu)成所述微粒的約0.2％重量-約10％重量、約0.2％重量-約5％重量或約2-6％重量。本發(fā)明另外的方面包括預(yù)防向丙型肝炎所感染的人給予干擾素而引起或與其相關(guān)的不良事件的方法，所述方法包括向所述人給予本發(fā)明的控釋制劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受治療者給予本發(fā)明的控釋制劑。在另一個(gè)方面，所述不良事件為流感樣癥狀。在另一個(gè)方面，所述流感樣癥狀為關(guān)節(jié)痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛或肌痛。在一些方面，在初次給予所述制劑后，約48小時(shí)后達(dá)到血漿中一種或多種干擾素化合物的Cmax。在其它方面，所述一種或多種干擾素化合物以S形從所述微粒中釋放。在另外的方面，可不超過每兩周一次給予所述制劑。在一些實(shí)施方案中，所述干擾素α2b為C端截短的干擾素。在其它的實(shí)施方案中，低于5％的受治療者經(jīng)歷嚴(yán)重的不良事件。在另外的實(shí)施方案中，受治療者中出現(xiàn)的流感樣癥狀超過80％是輕度的。在一個(gè)實(shí)施方案中，低于25％的患者出現(xiàn)發(fā)熱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在初次給藥后12周，至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的患者表現(xiàn)出HCVRNA下降超過2log。在某些實(shí)施方案中，所述制劑可與諸如以下的一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予核苷類抗代謝藥物或類似物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體和多克隆抗體、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物或其任何組合。在另外的實(shí)施方案中，所述制劑可與諸如以下的一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予利巴韋林(ribavirin)、Levovirin、VP-50406、ISIS14803、VX497、胸腺素、MaxamineTM、麥考酚酸酯(mycophenolatemofetil)、替拉瑞韋(Telaprevir)、伐洛他濱(Valopicitabine)、Boceprevir、治療用疫苗IC41、反義核酸AVI-4065、IRES抑制劑VGX-410C、治療用疫苗INN-0101、聚合酶抑制劑R1626、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806、治療用疫苗GI5005、Hemopurifier、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125、SIRNA-034、RNA干擾藥物TT033、核苷類聚合酶抑制劑R7128、NS5A抑制劑A-831、治療用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制劑ITMN0191、BCX-4678、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL60667、HepavaxxC、HuMax-HepC、NS5a抑制劑A-689、普雷福韋(Pradefavir)、N-核苷類聚合酶抑制劑、小分子聚合酶抑制劑、IRES抑制劑、解旋酶抑制劑、Fuzeon(恩夫韋肽針劑)、蛋白酶/聚合酶抑制劑、N33/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、進(jìn)入抑制劑、蛋白酶抑制劑ACH-1095、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋、TLR9激動劑ActilonCPG-10101、Civacir、Suvus、IET干擾素增強(qiáng)療法、Alinia、KPE02003002、TLR7激動劑的前藥ANA975、巴土昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18、Immu105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑BILN2061、Therapore免疫療法、Heptazyme、ISIS-14803反義核酸、VP50406、翻譯抑制劑、基因調(diào)節(jié)靶向藥物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制劑VX497、IDN-6556或其任何組合。附圖簡述圖1A-1C顯示了32名研究對象中單獨(dú)的HCVRNAlog減少。圖1D顯示了四個(gè)劑量組的HCVRNA水平log10減少≥2的首次卡普蘭-邁耶分析(Kaplan-Meieranalysis)。圖1E顯示了關(guān)于四個(gè)劑量組的HCVRNA清除的首次卡普蘭-邁耶分析。圖2A-2C顯示了關(guān)于四個(gè)劑量組的使用不同時(shí)間標(biāo)度(分別為1周、4周和12周)的HCVRNA平均log減少。圖3顯示了表現(xiàn)出HCVRNAlog減少大于4的人數(shù)的百分比。圖4A-4D顯示了根據(jù)時(shí)間和治療組的平均LOG10(HCVRNA)±標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)值(安全群體；N＝32)。圖5顯示了血清IFNα2b的平均值(+SD)概況(PK人數(shù)；N＝32)。圖6顯示了關(guān)于市售干擾素α產(chǎn)品(IntronA3MIU)和320μg、480μg和640μgLocteronTM的隨時(shí)間的IFNα2b平均+SD血漿水平。圖7顯示了相對于基線的2’，5’-OAS的平均(+SD)變化(PD群體；N＝32)。圖8顯示了相對于基線的新蝶呤的平均(+SD)變化(PD群體；N＝32)。圖9a和9b顯示了作為LOCTERON劑量的函數(shù)的(a)新蝶呤和(b)2’，5’-OASAUC的線性回歸分析。數(shù)據(jù)點(diǎn)描述了單個(gè)患者的AUC值。虛線表示回歸的95％置信區(qū)間而點(diǎn)線表示新觀察結(jié)果的95％預(yù)測區(qū)間?？s寫AUC，時(shí)間-濃度曲線下面積；CI，95％置信區(qū)間。圖10顯示了治療組的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)。圖11顯示了在開始給予LOCTERON后的最初數(shù)天中四個(gè)組的平均體溫。圖12顯示了研究組的血細(xì)胞比容。沒有受治療者降至30％以下。圖13顯示了研究組的ALT水平。圖14A和14B顯示了I期相比II期的體外累積性釋放情況(14A)和每日釋放情況(14B)。圖15顯示了等級定為嚴(yán)重的LOCTERONII期臨床試驗(yàn)不良事件以及與市售的Pegasys和Albuferon相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(來自文獻(xiàn))。圖16顯示了在Locteron臨床試驗(yàn)中和Pegasys和Albuferon的公布結(jié)果中的發(fā)熱的發(fā)生率。發(fā)明詳述在一個(gè)方面，向人給予本發(fā)明的干擾素控釋制劑以預(yù)防給予此類化合物相關(guān)的不良事件。在不受理論束縛下，據(jù)認(rèn)為相對于不用控釋制劑(例如使用即釋干擾素制劑)，使用本文所述的干擾素控釋制劑使受治療者血清干擾素水平達(dá)到峰值更慢，使得能以較高劑量的干擾素給藥，但同時(shí)具有意想不到地更低的不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、頻率和/或持續(xù)時(shí)間。因此這樣的控釋制劑使干擾素血藥濃度對比時(shí)間的曲線下面積達(dá)到更大。在一個(gè)方面，向人給予本發(fā)明的干擾素化合物以便預(yù)防與給予這樣的化合物相關(guān)的不良事件。本發(fā)明的另一個(gè)方面是預(yù)防由給予這樣的化合物引起或與其相關(guān)的不良事件的方法。不良事件包括但不限于溶血性貧血、肌骨骼和結(jié)締組織病癥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、給藥部位相關(guān)病癥、虛弱、發(fā)熱、過敏、中樞系統(tǒng)病癥、頭痛、皮膚和皮下組織病癥、皮膚干燥、血液和淋巴系統(tǒng)病癥、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、代謝和營養(yǎng)病癥、食欲減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、胃腸道病癥、口干、心理病癥、睡眠障礙、呼吸病癥、胸和縱隔病癥、咳嗽、血管病和充血。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是預(yù)防溶血性貧血的方法，所述方法包括給予其中化合物以S形釋放的制劑中的干擾素化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素化合物配制成控釋制劑以使所述化合物以S形釋放。在一個(gè)方面，提供了治療有需要的患者中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向受HCV感染的患者施用含至少100MIU干擾素的干擾素化合物(例如干擾素α)的控釋制劑的第一次給藥?？蒯屩苿┛山?jīng)過配制從而使其在一段時(shí)間(例如至少一周、至少兩周、兩周、四周等)內(nèi)釋放干擾素(例如干擾素α)。在用控釋制劑治療受治療者中的HCV感染的實(shí)施方案中，所述受治療者可為患有慢性或急性HCV感染的受治療者并且，可為初次接受干擾素治療的患者或接受過干擾素治療的受治療者。本文所用“初次接受干擾素治療的”受治療者是從未用過干擾素治療HCV感染的受治療者?！敖邮苓^干擾素治療”的受治療者是至少已開始用干擾素治療HCV感染的受治療者。“接受過干擾素治療”的患者包括但不限于部分應(yīng)答者、不應(yīng)答者、無效應(yīng)答者、復(fù)發(fā)者和不完全康復(fù)者(non-completer)。用本文所述的干擾素控釋制劑治療受HCV感染的受治療者可為受HCV的一種或多種基因型(例如基因1型、基因2型、基因3型、基因4型、基因5型和/或基因6型)感染的受治療者，并且所述受治療者還可被其它病毒(例如丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等)共感染。在另一個(gè)方面，控釋制劑可經(jīng)過配制，從而使接受針對HCV感染的治療的受治療者相對于以下受治療者經(jīng)歷至少一種不良事件(例如發(fā)熱)的嚴(yán)重程度降低和/或頻率減少(1)接受不以S形釋放的相同劑量/量的干擾素(例如干擾素α)的受治療者和/或(2)接受達(dá)到與本發(fā)明控釋制劑相同或相似的功效水平所需劑量/量的即釋干擾素(例如干擾素α、聚乙二醇化干擾素α或白蛋白-干擾素α)的受治療者。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的控釋制劑可用于在一段時(shí)間內(nèi)(例如20-60周、24周、48周、40-50周等)通過使用多次給藥向患者給予干擾素化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑可以以不同的間隔(例如每周、每兩周或每四周)給予。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑可包含至少100MIU的干擾素化合物、至少200MIU的干擾素化合物、100-1000MIU的干擾素化合物以及更大或更少(例如62.5MIU的干擾素化合物)的量。根據(jù)干擾素的功效，某些實(shí)施方案可包含5-1000MIU、50-900、50-800、50-700、50-650、50-600、50-550、50-500、50-450、50-400、50-350、50-300、50-280、50-260、50-240、50-220、50-220、50-200、50-190、50-180、50-170、50-160、50-150、50-140、50-130、50-120、50-110、約60、約70、約80、約90或約100MIU。其它的實(shí)施方案可包含約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50。例如，提供了治療有需要的患者中的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括(1)向受HCV感染的患者施用包含至少62.5MIU的干擾素α的干擾素α控釋制劑的第一次給藥；和(2)向該受治療者施用包含至少62.5MIU的干擾素α的干擾素α控釋制劑的第二次給藥，第二次給藥在第一次給藥后至少兩周，其中所述受治療者相對于接受非控釋制劑的相同量的干擾素α的受治療者經(jīng)歷至少一種不良事件的嚴(yán)重程度降低和/或頻率減少。在某些方面，干擾素的控釋制劑可以以單一療法給予或可與治療有效量的一種或多種治療藥物以聯(lián)合療法(例如雙藥聯(lián)合，三藥聯(lián)合等)給予。在一個(gè)方面，本發(fā)明為治療丙型肝炎的方法，所述方法包括給予包含干擾素化合物和一種或多種治療藥物的組合物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，與干擾素化合物一同給予的一種或多種治療藥物為一種或多種另外的抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物。適用于本發(fā)明的制劑和方法的抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物的實(shí)例包括但不限于核苷類抗代謝藥物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑(例如NS2-NS3蛋白酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑等)、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體和多克隆抗體、核苷類似物、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)化合物。適用于與本文所述的干擾素控釋制劑聯(lián)合的抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物的實(shí)例包括但不限于利巴韋林(購自Schering-PloughCorporation，Madison，N.J.)、LevovirinTM(購自ICNPharmaceuticals，CostaMesa，Calif.)、VP50406TM(購自Viropharma，Incorporated，Exton，Pa.)、ISIS14803TM(購自ISISPharmaceuticals，Carlsbad，Calif.)、VX497TM(購自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Mass.)、ThymosinTM(購自SciClonePharmaceuticals，SanMateo，Calif.)、MaxamineTM(MaximPharmaceuticals，SanDiego，Calif.)、麥考酚酸酯(購自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.)、替拉瑞韋(VX-950)(購自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Mass.)、伐洛他濱(購自IdenixPharmaceucticals，Inc.Cambridge，Mass)、Boceprevir(購自Schering-PloughCorporation，Madison，N.J.)、治療用疫苗IC41(購自Intercell，ViennaAustria)、反義核酸AVI-4065(購自AVIBioPharma，Portland，OR)、IRES抑制劑VGX-410C(購自VGXPharmaceuticals，Inc.，BlueBell，PA)、治療用疫苗INN-0101(購自Innogenetics，Gent，Germany)、聚合酶抑制劑R1626(購自HoffmannLa-Roche，Basel，Switzerland)、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865(購自XTLBio，ValleyCottage，NY)、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796(購自ViroPharma，Inc.，Exton，PA)、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806(購自GileadSciences，F(xiàn)osterCity，CA)、治療用疫苗GI5005(購自GlobeImmune，Inc.Louisville，CO)、Hemopurifier(購自AethlonMedical，Inc.SanDiego，CA)、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125(XTLBio，ValleyCottage，NY)、SIRNA-034(RNA干擾)(購自SirnaTherapeutics(獲自Merck&Co.，Inc.)，WhitehouseStation，NJ)、購自Tripep/InovioBiomedicalCorp的治療用疫苗(Huddinge，SwedenandSanDiego，CA)、RNA干擾TT033(購自Benitec，Melbourne，Australia/TacereTherapeutics，Inc.SanJose，CA)、核苷類聚合酶抑制劑R7128(購自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.andPharmassetInc.，Princeton，NJ)、NS5A抑制劑A-831(購自ArrowTherapeutics，Ltd.，London，England)、治療用疫苗ED-002(購自Innogenetics，Gent，Germany)、NV-08(購自IdenixPharmaceucticals，Inc.Cambridge，Mass)、蛋白酶抑制劑ITMN0191(購自InterMune，Inc./Roche，Brisbane，CA)、BCX-4678(蛋白酶抑制劑)(購自BiocrystPharmaceuticals，Birmingham，AL)、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728和GL60667(購自GenelabsTechnologiesInc.，RedwoodCity，CA)、HepavaxxC(治療用疫苗)(購自ViRexMedicalCorp，Alberta，Canada)、治療用疫苗(購自GenPhar，Inc.，MountPleasant，SC)、HuMax-HepC(抗體)(購自GenmabA/S，Copenhagen，Denmark)、NS5a抑制劑A-689(購自ArrowTherapeutics，Ltd.，London，England)、普雷福韋(購自RigelPharmaceuticals，Inc.，SouthSanFrancisco，CA)、N-核苷類聚合酶抑制劑(購自Migenix，Inc.，Vacover，Canada)、小分子聚合酶抑制劑(購自Merck/Metabasis，WhitehouseStation，NJ)、IRES抑制劑(購自PTCTherapeutics，Inc.，SouthPlainfield，NJ)、解旋酶抑制劑(購自VertexPharmaceuticals，Inc.Cambridge，MA)、FuzeonTM(購自Trimeris，Inc.Morrisville，NC)、蛋白酶/聚合酶抑制劑(購自GileadSciences，F(xiàn)osterCity，CA)、N33/4A蛋白酶抑制劑(購自MedivirAB/Tibotec，Huddinge，Sweden)、聚合酶抑制劑(購自Medivir/Roche，Huddinge，Sweden)、蛋白酶抑制劑(購自Chiron/EnantaPharmaceuticals，Inc.，Watertown，MA)、小分子(購自CetekCorp.，Marlborough，MA)、小分子化合物(購自Immusol，Inc.，SanDiego，CA)、治療用疫苗(購自ArgosTherapeuticsInc.，Durham，NC)、聚合酶和蛋白酶抑制劑(購自TibotecPharmaceuticalsLtd.Mechlen，Belgium)、RNAi化合物(購自AlnylamPharmaceuticals，Cambridge，MA)、ISS化合物(購自DynavaxTechnologiesCorp.，Berkeley，CA)、RNAi化合物(購自CombiMatrixCorp.，Mukilteo，WA)、進(jìn)入抑制劑(購自ProgenicsPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY)、ACH-1095蛋白酶抑制劑(購自GileadSciences/AchillionPharmaceuticals，Inc.NewHaven，CT)、核苷類似物(購自BoehringerIngelheim/BiotaHoldingsLtd.Victoria，Australia)、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598(購自AnadysPharmaceuticals，Inc.，SanDiego，CA)、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋(Celgosivir)(購自Migenix，Inc.，Vancover，Canada)、TLR9激動劑ActilonCPG-10101(購自ColeyPharmaceuticalsGroup，Wellesley，MA)、Civacir(購自NabiBiopharmaceuticals，BocaRaton，F(xiàn)L)、SuvusTM(購自Bioenvision，Inc.，NewYork，NY)、IET干擾素增強(qiáng)療法(購自TrasitionTherapeutics，Inc.，Ontario，Canada)、Alinia(購自RomarkLaboratoriesL.C.，Tampa，F(xiàn)L)、KPE02003002(購自KeminPharmaceuticals，DesMoines，IA)、TLR7拮抗劑的前藥ANA975(購自AnadysPharmaceuticals，Inc.，SanDiego，CA)、Bavituximab(購自PeregrinePharmaceuticals，Inc.，Tustin，CA)、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18(購自EnzoBiochem，NewYork，NY)、Immu105(購自Immunomedics，Inc.，MorrisPlains，NJ)、Nov-205(購自NovelosTherapeutics，Inc.，Newton，MA)、IMO-2125(購自IderaPharmaceuticals，Cambridge，MA)、KPE00001133(購自KeminPharmaceuticals，DesMoines，IA)、AN025-1(購自AndysPharmaceuticals，Inc.，SanDiego，CA)、JKB-122(購自JenkinBiosciences，Inc.，ResearchTrianglePark，NC)、Mito-Q(購自AntipodeanPharmaceuticals，Inc.，SanFrancisco，CA)、口服Belerofon(購自NautilusBiotech，Evry，F(xiàn)rance)、Debio025(購自DebioparmS.A.，Lausanne，Switzerland)、蛋白酶抑制劑(購自AxysPharmaceuticals/Bristol-MyersSquibb，SouthSanFrancisco，CA)、蛋白酶抑制劑BILN2061(購自BoehringerIngelhiem，Ingelheim，Germany)、Therapore免疫療法(購自AvantImmunotherapeutics，Needham，MA))、Heptazyme(購自SirnaPharmaceuticals，(現(xiàn)歸屬于Merck)，WhiteplainStation，NJ))、ISIS-14803反義核酸(購自IsisPharmaceuticals，Inc.，Carlsbad，CA)、VP50406(購自ViroPharma/AHP，Exton，PA)、治療用疫苗(購自Epimmune(現(xiàn)IDMPharma，Inc.)，Irvine，CA)、蛋白酶抑制劑(購自Corvas/Schering-Plough，Kenilworth，NJ)、翻譯抑制劑(購自Ribogene，Inc.，Hayward，CA)、蛋白酶抑制劑(購自AgouronPharmaceuticals，Inc.，SanDiego，CA)、基因調(diào)節(jié)靶向藥物(購自SignalPharmaceuticals，LLC/DuPont，SanDiego，CA)、R803(購自RigelPharmaceuticals，Inc.，SouthSanFrancisco，CA)、UT231B(購自UnitedTherapeutics，SilverSpring，MD)、反義化合物(購自IderaPharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)、R1479(購自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.)、IMPDH抑制劑VX497(購自VertexPharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)和IDN-6556(購自IdunPharmaceuticals，Inc.，SanDiego，CA)。在一個(gè)方面，干擾素控釋制劑可與治療有效量的利巴韋林聯(lián)合給予。在另一個(gè)方面，干擾素控釋制劑可與治療有效量的利巴韋林和治療有效量的一種或多種另外的抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合給予。在一個(gè)方面，治療丙型肝炎的方法包括給予包含干擾素α2b的控釋制劑，其中所述干擾素化合物以S形釋放。這樣的組合可以以任何順序和劑型給藥，并且可隨著用干擾素控釋制劑的治療在相同或不同的時(shí)間長度內(nèi)給藥，包括在用干擾素制劑治療前、治療中或治療后的一段時(shí)間給藥。例如，各種另外的治療藥物可與所述干擾素制劑同時(shí)、序貫或以交錯(cuò)方案給予(例如一種或多種另外的治療藥物可在與給予干擾素控釋制劑相同的時(shí)間段內(nèi)、在干擾素控釋制劑的給藥時(shí)間段中的僅一部分內(nèi)、在重疊時(shí)間段內(nèi)給予，或者在用干擾素控釋制劑治療前、治療中或治療后的任何時(shí)間段內(nèi)給予)。因此，以所述組合給予的另外的治療藥物可與本發(fā)明的控釋干擾素制劑一起配制或分開配制。此外，對于所述組合中所用的每種另外的治療藥物，可使用單獨(dú)的給藥途徑。在某些實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明的控釋制劑中所述的干擾素化合物可為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何干擾素化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干擾素化合物為α干擾素(IFN-α)化合物。α干擾素的實(shí)例包括大量具有相似分子量和官能性的天然蛋白和修飾蛋白(參見D.J.A.Crommelin等，PharmaceuticalBiotechnology，HarwoodAcademicPublishers(1997)，219-222)。在另外的實(shí)施方案中，所述α干擾素可為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何天然亞型或修飾形式的IFN-α，其中有些是市售的藥品。例如，可使用來源于經(jīng)合并的受感染人白細(xì)胞的數(shù)種天然的IFN-α亞型的混合物。IFN-α群體的成員包括IFN-α2a、IFN-α-2b和IFN-αcon-1的重組變體。在不受任何特定機(jī)制的束縛下，據(jù)認(rèn)為干擾素的基本功能是通過刺激免疫細(xì)胞和通過直接或間接地破壞腫瘤細(xì)胞或病毒來上調(diào)免疫系統(tǒng)。在α干擾素的治療適應(yīng)癥中有(慢性)乙型肝炎、(慢性)丙型肝炎、多毛細(xì)胞白血病、(慢性)髓細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、類癌瘤、惡性黑色素瘤、生殖器疣、膀胱癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌、喉乳頭狀瘤、蕈樣肉芽腫(mycosisfungeoides)、尖銳濕疣、SARS和(AIDS相關(guān)的)卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。α干擾素的天然成員的分子量介于19-26kDa之間并由長度為156-166和172個(gè)氨基酸的蛋白組成。所有IFN-α亞型在氨基酸第115-151位之間具有一個(gè)共有的保守序列區(qū)5，而其氨基端是可變的。許多IFN-α亞型僅在其序列的一或兩個(gè)位置上不同。天然存在的變體還包括從羧基端截短了10個(gè)氨基酸的蛋白。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑包括選自以下的干擾素化合物IFN-α、IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFN-αcon-1、聚乙二醇化IFN-α2a、聚乙二醇化IFN-α-2b、截短的IFN-α-2a、截短的IFN-α-2b以及IFN-α與白蛋白的融合蛋白，并且以上干擾素化合物的功能性衍生物具有非常良好的性能。在其它的實(shí)施方案中，α干擾素還可表示不同α干擾素變體的混合物，例如天然或重組的α干擾素的混合物，所述混合物難以或不需要分離和純化。干擾素化合物可提取自活的生物體或分離的細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物。從中獲得干擾素的細(xì)胞和/或生物體可被修飾(例如通過感染)，以產(chǎn)生所需的干擾素。在某些實(shí)施方案中，所述干擾素為產(chǎn)生自遺傳改造的細(xì)胞或生物體的重組干擾素，其中所述細(xì)胞或生物體選自哺乳動物、昆蟲、細(xì)菌、酵母、霉菌、高等植物細(xì)胞和生物體。用于實(shí)施本發(fā)明的合適干擾素為IFN-α-2b的C端截短形式或超過一種IFN-α-2b的C端截短形式的混合物。例如，包含已缺失C端5-10個(gè)氨基酸的IFN-α-2b氨基酸序列的分子可通過當(dāng)今有效的基因工程方法制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，截短7、8或9個(gè)C端氨基酸的IFN-α-2b變體可用于某些實(shí)施方案中。在一個(gè)實(shí)施方案中，單獨(dú)使用或與其它的干擾素聯(lián)用(例如在含具有156個(gè)氨基酸的C端截短IFN-α-2b的混合物中)具有157個(gè)氨基酸的IFN-α-2b(即較人IFN-α-2b全長蛋白截短了8個(gè)C端氨基酸)。本文所用術(shù)語“干擾素分子”和“干擾素”包括天然存在、非天然存在和重組的干擾素；其生物活性片段和變體(包括相對于天然存在的干擾素具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸添加、缺失或取代的多肽)；與其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)綴合的干擾素；以及它們的混合物。本文所用術(shù)語“α干擾素”、“IFN-α”和“干擾素α”包括天然存在、非天然存在和重組的α干擾素；其生物活性片段和變體(包括相對于天然存在的α干擾素具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸的添加、缺失或取代的多肽)；與其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)綴合的α干擾素；以及它們的混合物。因此，例如α干擾素包括但不限于Intronn-A干擾素(ScheringCorporation)、復(fù)合α干擾素、Infergen干擾素αcon-1、Belerofon干擾素(NautilusBiotech)和Maxy-α干擾素(Maxygen)。本文所用術(shù)語“β干擾素”包括天然存在、非天然存在和重組的β干擾素；其生物活性片段和變體(包括相對于天然存在的β干擾素具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸的添加、缺失或取代的多肽)；與其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)綴合的β干擾素；以及它們的混合物。β干擾素(IFN-β)的實(shí)例包括IFN-β-1a和IFN-β-1b。這些干擾素用于例如治療(management)某些形式的多發(fā)性硬化癥，特別是復(fù)發(fā)形式的多發(fā)性硬化癥，以減緩身體殘疾的積累作用并減小臨床惡化的頻率。在其中已證明有藥效的患多發(fā)性硬化癥的患者包括已經(jīng)歷第一次臨床復(fù)發(fā)并具有與多發(fā)性硬化癥一致的MRI特征的患者。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明控釋制劑包括γ干擾素(IFN-γ)。這些干擾素具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性。適用于本發(fā)明控釋制劑的γ干擾素的實(shí)例為IFN-γ-1b，其市售用于治療慢性肉芽腫性疾病相關(guān)的嚴(yán)重感染。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑包括IFN-ε、IFN-κ、IFN-λ(參見P.Kontsek等，ActaVirol.2003；47(4)201-15)或IFN-ω。本領(lǐng)域已知的任何干擾素化合物可適用于本發(fā)明的控釋制劑。本文所述術(shù)語“預(yù)防”意指減少不良事件的發(fā)生、嚴(yán)重程度、頻率和/或持續(xù)時(shí)間。所述預(yù)防可為完全的，例如完全沒有不良事件。所述預(yù)防也可為部分的，致使不良事件的嚴(yán)重程度、頻率和/或持續(xù)時(shí)間少于不采用本發(fā)明所發(fā)生的不良事件。例如使用本發(fā)明方法的不良事件的發(fā)生、嚴(yán)重程度、頻率和/或持續(xù)時(shí)間可比不采用本發(fā)明所發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度、頻率和/或持續(xù)時(shí)間少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。受治療者實(shí)際發(fā)生的不良事件的嚴(yán)重程度用本文所用術(shù)語“輕度的”、“中度的”、“嚴(yán)重的”和“極嚴(yán)重的”來論述?！拜p度的”不良事件意指受治療者可注意到的不良事件，但所述不良事件容易忍受并且對受治療者的日?；顒記]有影響?！爸卸鹊摹辈涣际录庵覆涣际录鸬牟贿m足以干擾受治療者的日?；顒樱苤委熣叩娜粘；顒尤钥蛇M(jìn)行并且不被中斷。“嚴(yán)重的”不良事件意指所述不良事件使受治療者失去自理能力并防礙其進(jìn)行某些日?；顒印！皹O嚴(yán)重的”不良事件意指導(dǎo)致死亡、危及生命狀況或需要住院治療的不良事件。本文所述術(shù)語“由干擾素化合物引起或與其相關(guān)的不良事件”是指在用干擾素化合物治療過程中或治療結(jié)束時(shí)患者發(fā)生的任何不良事件。該術(shù)語還意欲包括在用干擾素化合物聯(lián)合另外的治療藥物(例如抗病毒藥物(例如利巴韋林))治療過程中或治療結(jié)束時(shí)患者發(fā)生的任何不良事件。因此，該術(shù)語意欲包括在單獨(dú)給予或與另外的治療藥物(例如抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物(例如利巴韋林))聯(lián)合給予干擾素過程中或恰好在給藥結(jié)束后患者經(jīng)歷的所有不良事件，而無論結(jié)果證明是干擾素化合物與不良事件之間的直接抑或間接因果關(guān)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，“由干擾素化合物引起或與其相關(guān)的不良事件”包括在給予干擾素化合物結(jié)束后五周內(nèi)發(fā)生的不良事件。本文所述術(shù)語“S形”和“乙形”是指近似S形狀曲線的體外釋放方式(即如字母S一樣以兩個(gè)方向大體彎曲的釋放方式)。這就是說，“S形”釋放方式包括沒有或極少藥物釋放的起始延滯期；后接其中藥物釋放的速率增大的時(shí)期；后接其中藥物釋放的速率向零減少的時(shí)期。本文所述術(shù)語“微?！币庵负钚运幬锏木酆衔镱w粒(例如以溶液或固體形式)。所述術(shù)語“微?！卑ā拔⑶颉焙汀拔⒛z囊”?！拔⑶颉笔侵钙渲杏行幬锓肿?或藥物分子袋)分散于聚合物基質(zhì)中的制劑類型?！拔⒛z囊”是指其中藥物核心被聚合物層或聚合物殼包裹的制劑。本文所用術(shù)語“微囊化”和“包封”是指將含一種或多種藥物化合物的小(例如用顯微鏡可見的)液滴摻入顆粒(例如微?；蛭⑶?中的方法。因此，所述術(shù)語意欲包括其中藥物化合物的溶液或藥物化合物自身被生物可降解聚合物包裹的情況。該術(shù)語還包括其中一種或多種藥物化合物均勻分布在生物可降解聚合物中的情況，所述生物可降解聚合物是基本惰性的并用于分離、保護(hù)或延緩藥物化合物的釋放。藥物化合物可通過以下方式從聚合物基質(zhì)中釋放藥物化合物經(jīng)由聚合物基質(zhì)擴(kuò)散或滲透；或者基質(zhì)的侵蝕或破裂。尺寸的不同、生物可降解聚合物的選擇以及制備所述微粒的方法決定藥物組合物的速率和釋放方式。可將本發(fā)明的控釋制劑配制成適用于多種給藥模式例如局部給藥、口服給藥、直腸給藥、陰道給藥或胃腸外給藥。應(yīng)理解的是胃腸外給藥意欲包括任何侵入性給藥途徑，例如表皮下給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、局部給藥、瘤內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、間隙給藥、病灶內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和動脈內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，控釋制劑的給藥途徑是皮下、肌內(nèi)注射或移植。適用于胃腸給藥的本發(fā)明控釋制劑可含有安全并且允許用于胃腸給藥的賦形劑。在一個(gè)方面，控釋制劑配制成同滲質(zhì)量摩爾濃度范圍在約150-500mθsmol/kg或約250-400mθsmol/kg。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑的pH可接近在生理范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋制劑的pH為約4-8.5、約5.0-8.0或約5.5-約7.5。應(yīng)理解的是，微?？蔀橹睆椒秶诩s0.1-約500μm的固體或半固體顆粒(無論它們的形狀或內(nèi)部結(jié)構(gòu)如何)，包括微球和微膠囊。在一個(gè)實(shí)施方案中，微?？删哂屑s1-約300μm、約10-約250μm、約50-約200μm或約75-約150μm的直徑。所述微?？删哂型ㄟ^光子相關(guān)譜測量的約10-約400μm、約10-約250μm、約50-約200μm或約75-約150μm的體積-平均粒徑。在一些實(shí)施方案中，所述平均直徑在約50-約150μm的范圍內(nèi)。包含干擾素化合物和一種或多種治療藥物的本發(fā)明控釋制劑可通過將一種或多種藥物包封在含生物可降解聚合物的微粒中來制備。適用于本發(fā)明的生物可降解聚合物可為包括天然和合成的聚合物兩者在內(nèi)的可再吸收或生物可侵蝕(bioerodable)的生物相容性聚合物。天然的聚合物通常通過體內(nèi)酶解而被吸收，而合成的可再吸收或生物可降解聚合物通常通過水解機(jī)制和酶解來降解。在某些實(shí)施方案中，所述生物可降解聚合物為包含一種或多種聚對苯二甲酸乙二醇酯片段及一種或多種聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。所述微粒的粒徑可為20-500μm。在某些實(shí)施方案中，所述粒徑為20-140μm。在其它的實(shí)施方案中，所述粒徑為約30-約120μm，或約50-約100μm。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述生物可降解聚合物可為同聚物或共聚物(包括嵌段共聚物)，其包括聚苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetate)、羥乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚乳酸、聚醛糖酸、聚鏈烷酸酯、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(己內(nèi)酯)和/或聚(碳酸1，3-亞丙基酯)。其它的生物相容的、生物可降解的聚合物可包括例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)聚碳酸酯、聚酯酰胺(polyesteramides)、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙縮醇、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺、聚乙縮醇、聚醚酯、聚乙二醇與聚原酸酯的共聚物、聚二氧雜環(huán)己烷酮、聚乙二醇與聚原酸酯的共聚物、聚烷酸亞烷基酯、生物可降解的聚氨基甲酸酯、聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚脂肪酸、草酸酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己烷酮、聚(原碳酸酯)、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚原酸酯、乙醇酸-己內(nèi)酯共聚物、聚酸酐以及它們的共混物或共聚物。特定的聚合物或共聚物的選擇并不重要，只要能保持S形的釋放概況并且產(chǎn)品的降解物無一對受治療者有毒性或干擾任一有效成分的釋放即可。在某些實(shí)施方案中，一種或多種治療藥物可分開配制。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種治療藥物配制在包含另外的組分或成分的藥物組合物中，所述另外的組分或成分本身是可藥用的，例如當(dāng)預(yù)知是口服給藥時(shí)，其可用于口服使用；當(dāng)預(yù)知是局部給藥時(shí)，其可用于局部給藥；而當(dāng)預(yù)知是靜脈給藥時(shí)，其可用于靜脈給藥。例如當(dāng)所述一種或多種治療藥物為抗病毒藥物(例如利巴韋林)時(shí)，上述藥物可配制成口服的藥物組合物。當(dāng)所述一種或多種治療藥物適用于靜脈給藥時(shí)，上述藥物可配制成適用于靜脈給藥的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種干擾素化合物和一種或多種治療藥物中的每一種分開微囊化。在該實(shí)施方案中，制備了包含干擾素化合物的控釋制劑，所述干擾素化合物包封在含一種或多種聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和一種或多種聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物中。分別地，制備了包含一種或多種治療藥物的控釋制劑，所述治療藥物包封在含一種或多種聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和一種或多種聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物中。兩種單獨(dú)預(yù)制備的微膠囊化藥物(一種含干擾素化合物，一種含一種或多種治療藥物)按合適比例混合或分別給予受治療者?；蛘?，所述一種或多種干擾素化合物和一種或多種治療藥物兩者可一同包封。在該實(shí)施方案中，所述一種或多種干擾素化合物的水溶液和一種或多種治療藥物的水溶液可首先一同預(yù)混合，然后制備成水包油包水的乳狀液(詳見實(shí)驗(yàn)部分)。在某些實(shí)施方案中，可將兩種水溶液(一種溶液含一種或多種干擾素化合物，一種溶液含一種或多種治療藥物)同時(shí)或序貫地加入到含微囊化聚合物(含一種或多種聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和一種或多種聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物)的攪拌的溶液中。在以上兩個(gè)實(shí)施方案的任一個(gè)中，所述一種或多種干擾素化合物與一種或多種治療藥物的比例可通過選擇含已知量的各自有效藥物的水溶液的合適量來控制。若有超過一種干擾素化合物待包封于本發(fā)明的控釋微粒劑型中，則可在微囊化前將所述干擾素化合物預(yù)混合在水溶液中，或可將各含干擾素化合物的兩種或更多種溶液同時(shí)或序貫地加入微囊化聚合物的攪拌的溶液中。類似地，若有超過一種其它的治療藥物待包封于本發(fā)明的控釋微粒劑型中，則可在微囊化前將所述一種或多種治療藥物預(yù)混合在水溶液中，或可將各含治療藥物的兩種或更多種溶液同時(shí)或序貫地加入到微囊化聚合物的攪拌的溶液中?？闪私獾降氖?，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可設(shè)計(jì)干擾素化合物與一種或多種治療藥物的任何所需組合，并制備本發(fā)明的控釋微粒劑型。本文所述的干擾素控釋制劑與以下兩種情況的干擾素相比耐受性提高(即患者經(jīng)歷的一種或多種不良事件嚴(yán)重程度降低和/或頻率減少)且可能毒性減少(1)并非在控釋制劑中的相同劑量/量的干擾素(例如干擾素α)；和/或(2)并非在控釋制劑中的達(dá)到與控釋制劑相同或相似的功效水平所需的劑量/量的干擾素(例如干擾素α、聚乙二醇化干擾素α或白蛋白-干擾素α)。干擾素控釋制劑可提高耐受性/降低治療毒性，所述治療包括干擾素制劑的單一療法和干擾素制劑的聯(lián)合療法(即與利巴韋林和/或一種或多種治療藥物(例如抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物)聯(lián)合)。此外，當(dāng)使用以下情況的干擾素進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)(1)并非在控釋制劑中的相同劑量/量的干擾素(例如干擾素α)和/或(2)并非在控釋制劑中的達(dá)到與控釋制劑相同或相似的功效水平所需的劑量/量的干擾素(例如干擾素α、聚乙二醇化干擾素α或白蛋白-干擾素α)，與該聯(lián)合治療發(fā)生的藥物間相互作用相比，本文所述的干擾素控釋制劑可減少干擾素(例如干擾素α)與一種或多種其它治療藥物(例如一種或多種抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物(例如利巴韋林))的藥物間相互作用。因此，本文所述的干擾素控釋制劑可減少接受包含一種或多種抗病毒藥物和/或免疫調(diào)節(jié)藥物以及控釋干擾素的聯(lián)合療法的患者中的整體副作用和/或毒性。本文所述的此類干擾素控釋制劑還可按單一療法或聯(lián)合療法給予，以減少此類療法中干擾素最低值(nadir)的出現(xiàn)，這可提高接受所述療法的患者中SVR的可能性。所述控釋制劑還可為“持續(xù)釋放(SustainedRelease)”制劑。本文所用“持續(xù)釋放”的概念是指不提供即釋干擾素，而是能在一段時(shí)間(“給藥間隔”)內(nèi)釋放受控量的干擾素的給藥系統(tǒng)。所述給藥間隔優(yōu)選為超過一周，例如2-4周，最優(yōu)選2周、4周或1個(gè)月。所述給藥間隔通常對應(yīng)于在治療方法中兩次序貫的單次給藥之間的時(shí)間段，或最后一次給藥到指定為本方法治療結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)之間的時(shí)間段。在一個(gè)方面，提供了干擾素(優(yōu)選α-干擾素)藥品用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染，其中所述藥品是干擾素的持續(xù)釋放制劑，其在單次給藥時(shí)在至少一周、優(yōu)選兩周的給藥間隔期間釋放干擾素，其中所述釋放遵循包含早期釋放(EarlyRelease)(優(yōu)選在給藥后1-3天期間)的形式，所述早期釋放低于平頂每日釋放(PlateauDailyRelease)、優(yōu)選低于理論每日釋放(TheoreticalDailyRelease)、并最優(yōu)選低于平均每日釋放(AverageDailyRelease)?！袄碚撁咳蔗尫拧北硎緭饺氲絾未谓o藥中的藥物的量除以給藥間隔的天數(shù)?！捌巾斆咳蔗尫拧北硎九c接近恒定的最高釋放速率期相關(guān)的每日釋放，所述最高釋放速率在早期釋放期與(若合適的話)給藥間隔結(jié)束部分期間的釋放下降期前之間的給藥間隔的一部分期間表現(xiàn)出來?！捌骄咳蔗尫拧北硎窘o藥間隔釋放藥物的總量除以給藥間隔的天數(shù)。若所給藥物在給藥間隔內(nèi)全部釋放，則平均每日釋放應(yīng)等于理論每日釋放。若所給藥物在給藥間隔內(nèi)未全部釋放，則平均每日釋放應(yīng)低于理論每日釋放量。在后一種情況中，給藥間隔內(nèi)未釋放的藥物的量稱為“剩余負(fù)荷(RemainingLoad)”。持續(xù)釋放制劑可具有S形的釋放方式。干擾素的持續(xù)釋放制劑在第一次和第二次給藥之間的給藥間隔內(nèi)可具有S形的形式，其中所述系統(tǒng)在給藥間隔結(jié)束時(shí)提供了干擾素的剩余負(fù)荷。所述制劑并不限于用于INF持續(xù)釋放的任何特定系統(tǒng)，只要其滿足以下標(biāo)準(zhǔn)即可所述標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是得到與RVR、EVR和不良作用/副作用(AE)相關(guān)的結(jié)果的原因。理論上，所需的持續(xù)釋放可通過遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，而所述遞送系統(tǒng)可能不以持續(xù)釋放為合適的特征(例如提供INF總劑量即釋但通過延長INF的清除來提供長效的系統(tǒng))，只要所述系統(tǒng)導(dǎo)致產(chǎn)生循環(huán)的INF即可。優(yōu)選地，所用系統(tǒng)是基于如WO2006/085747中所述的微粒技術(shù)；其公開內(nèi)容在此只引用但不再重復(fù)，其全部內(nèi)容在本文引作參考。最優(yōu)選的是，所采用的系統(tǒng)在下述的早期釋放后的給藥間隔期內(nèi)提供了接近恒定的釋放。所述系統(tǒng)可在整個(gè)給藥間隔內(nèi)(即兩次序貫給藥之間)提供接近恒定的釋放；也可使用以下系統(tǒng)所述系統(tǒng)在早期釋放后提供接近恒定的水平的穩(wěn)定釋放(StationaryRelease)期，之后在給藥間隔結(jié)束時(shí)(例如在2周間隔的最后4天)出現(xiàn)稍許下降?！霸缙卺尫拧钡母拍钍侵附o藥后最初1-4天，并優(yōu)選最初3天。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，除了進(jìn)行優(yōu)先避免突然釋放之外，相對低的早期釋放似乎對不良事件(例如發(fā)熱)的發(fā)生起積極作用?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的各種方法來確定釋放，并且對于常用的干擾素而言存在合適的體外釋放測定法。體外釋放測定法的實(shí)例將在下面的實(shí)施例中闡述。還優(yōu)選的是所述系統(tǒng)可提供“剩余負(fù)荷”。這是指系統(tǒng)在給藥間隔結(jié)束時(shí)仍能釋放干擾素?？赏ㄟ^以下方式提供剩余負(fù)荷選擇給藥間隔的持續(xù)時(shí)間，使其比釋放全部干擾素的時(shí)間更短。還可通過以下方式提供剩余負(fù)荷按一定方式配制持續(xù)釋放制劑，以避免在給藥間隔時(shí)間內(nèi)可從所述制劑中釋放的藥物實(shí)際全部釋放。剩余負(fù)荷使得能夠按以下方式治療HCV感染向有需要的患者給予第一劑量干擾素制品，并隨后及時(shí)給予第二劑量干擾素制品，其中在第一劑量所產(chǎn)生的干擾素血清水平到達(dá)其最低值前及時(shí)給予第二劑量，其中所述干擾素制品是干擾素的持續(xù)釋放制劑，并且第二劑量在第一劑量仍釋放干擾素當(dāng)天給予。據(jù)認(rèn)為，減少干擾素最低值的出現(xiàn)可提高SVR的可能性，在現(xiàn)有的干擾素治療方案下，相當(dāng)大百分比的患者不能實(shí)現(xiàn)SVR。這樣的治療還可在一次或多次給予干擾素的控釋制劑之前進(jìn)行，所述一次或多次給藥不形成剩余負(fù)荷(即在給藥間隔結(jié)束時(shí)以及可能在給藥間隔結(jié)束前的某些時(shí)間點(diǎn)釋放制劑中的所有干擾素的制劑)。在第二次(或進(jìn)一步)給藥的時(shí)間點(diǎn)上，第一次(或之前的)給藥的剩余負(fù)荷將用于補(bǔ)充所述第二次給藥或進(jìn)一步給藥的早期釋放，致使達(dá)到結(jié)合釋放的所需水平。所述第二次(或進(jìn)一步)給藥的早期釋放聯(lián)合第一次(或之前的)給藥的剩余負(fù)荷，用以在多次的重復(fù)給藥中提供更恒定的釋放。除了在多次給藥時(shí)提供更恒定的釋放方式以外，這樣的制劑還可提供以下益處得到更恒定的所給予的干擾素水平(如果合適的話，在血清或組織中測定)。特別地，組織或血液區(qū)室(bloodcompartment)干擾素濃度的藥峰水平與藥谷水平之間的差異可由于使用含剩余負(fù)荷的系統(tǒng)多次給藥而大大減小(并且可能被消除)。如上所述，多次給藥可包括一次或多次的干擾素控釋制劑初次給藥，所述初次給藥不形成剩余負(fù)荷(即在給藥間隔結(jié)束時(shí)以及可能在給藥間隔結(jié)束前的某些時(shí)間點(diǎn)釋放制劑中的全部干擾素的制劑)。優(yōu)選如下提供剩余負(fù)荷(RL)在給藥間隔結(jié)束時(shí)(即在下一次給藥時(shí))仍存在占至多30％的干擾素負(fù)荷的百分比、并更優(yōu)選10-20％的百分比。在這樣的優(yōu)選系統(tǒng)中，平均每日釋放量可如下定義在Xμg的劑量強(qiáng)度和14天的給藥間隔的情況下(X-％RL)/14。例如，若劑量為200μg，則剩余負(fù)荷為15％，平均每日釋放為14天內(nèi)釋放200μg的85％，其總計(jì)每天約12μg(12.1μg)的干擾素。類似的計(jì)算可用于不同的劑型、不同的剩余負(fù)荷百分比和不同的給藥間隔。干擾素的劑量優(yōu)選為每2周給藥約100μg-800μg，通常約200μg-600μg(優(yōu)選約300μg-500μg)，還例如約500μg-700μg。以MIU表示，其表示為約30MIU-約240MIU，通常約60MIU-約200MIU。以每周劑量表示，該劑量是指約50μg-400μg，通常約100μg-300μg。對于14天的優(yōu)選給藥間隔，優(yōu)選范圍內(nèi)少數(shù)示例性的劑量的各種每日釋放值如下。本文所述的控釋制劑和持續(xù)釋放系統(tǒng)可導(dǎo)致對RVR、EVR以及AE的有利作用。對于后者，就高端(highend)HCV應(yīng)答聯(lián)合低端(lowend)AE頻率和嚴(yán)重程度而言，可得到提高的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。值得注意的是，所述提高的益處/風(fēng)險(xiǎn)比導(dǎo)致涉及重復(fù)給藥的給藥方案。本文所述的組合物可利用與當(dāng)前干擾素療法相當(dāng)?shù)慕o藥持續(xù)時(shí)間，即24或48周。本發(fā)明將通過以下的非限制性實(shí)施例來進(jìn)行闡述。實(shí)施例1LOCTERONTM的體外釋放(IVR)概況為了監(jiān)測在體外釋放自LOCTERON的IFNα-2b(BLX883)的量，用2mL含0.01％Tween-80和0.01％疊氮化鈉的PBS(磷酸鹽緩沖液)復(fù)溶冷凍干燥的LOCTERON藥品，以確定其體外釋放概況。將含IFNα2b的LOCTERONTM微球浸入含2mLPBS的復(fù)溶溶液的eppendorf管中并在37℃下和恒定攪拌(75rpm)下溫育。通過在6小時(shí)、1天、4天、7天、9天、11天、14天和17天后提取1.7mL等份試樣來周期性地監(jiān)測IFNα2b的釋放。向eppendorf管補(bǔ)充1.7mL的復(fù)溶溶液。如下所述利用HP-SEC分析來監(jiān)測IFNα2b的濃度。所有的體外釋放研究進(jìn)行多個(gè)重復(fù)(獨(dú)立制備)，并計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。通過HP-SEC檢測蛋白濃度不同的體外釋放(IVR)樣品的蛋白水平通過高效分子排阻色譜(HP-SEC)確定。用參考標(biāo)準(zhǔn)制作校正曲線，可用該校正曲線計(jì)算出釋放樣品中的濃度。將20μl樣品施用于TosohBioscienceTSK-GELG2000SWXL(7.8mmIDx300mm，125Angstrom，5μm)柱中。在室溫下以0.8mL/分鐘的流速用含0.01％疊氮化鈉、0.01％Tween-80的PBS(pH7.4)等度洗脫IFN。用激發(fā)波長280nm和發(fā)射波長333nm的熒光檢測器檢測蛋白。體外釋放(IVR)概況的計(jì)算將不同時(shí)間點(diǎn)的樣品IFN濃度填入有效的EXCEL表格中。在表格中基于不同的釋放樣品中存在的蛋白濃度計(jì)算累計(jì)釋放。根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)更新的緩沖液的量校正蛋白濃度。當(dāng)釋放達(dá)到每個(gè)LOCTERON小管釋放總量時(shí)，可計(jì)算出釋放速度和釋放持續(xù)時(shí)間。實(shí)施例2持續(xù)釋放劑型的制備Biolex的IFNα-2b(BLX-883)Biolex的IFNα-2b(BLX-883)由BiolexInc.，Pittsboro，NC，USA使用轉(zhuǎn)基因的浮萍(Lemnaminor)植物品系生產(chǎn)，該植物品系用轉(zhuǎn)染了含密碼子優(yōu)化的干擾素α2b基因的質(zhì)粒的農(nóng)桿菌來轉(zhuǎn)化。BLX-883是具有2種主要組分的糖基化(aglycosylated)產(chǎn)物的混合物。優(yōu)勢類型(species)由具有158個(gè)氨基酸的C端截短形式的IFNα2b組成。次要類型由具有157個(gè)氨基酸的C端截短形式的IFNα2b組成。天然的人IFNα2b為O-糖基化的165個(gè)氨基酸的蛋白。PolyActiveTM1500PEGT77PBT23PolyActiveTM是聚苯二甲酸乙二醇酯(PEGT)和聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)的共聚物。PolyActiveTM可具有廣泛范圍的兩種嵌段(PEGT和PBT)的重量比，以及范圍在300-4000g/摩爾的分子量的聚乙二醇(PEG)。該實(shí)施中的特定PolyActiveTM組合物包含1500g/mol的PEG片段、77％重量的PEGT和23％重量的PBT(1500PEGT77PBT23)。所述聚合物形成微球。當(dāng)形成微球時(shí)，原位使IFNα-2b(BLX-833)包封在微球中。簡而言之，使IFNα-2b的水溶液在PolyActiveTM1500PEGT77PBT23的二氯甲烷(DCM)溶液中乳化。隨后將乳狀液分散于含聚乙烯醇的PBS水溶液中，以形成水包油包水(W/O/W)乳狀液。隨后蒸除二氯甲烷，從而包封藥物。最后過濾微球，用甘露醇溶液洗滌(以洗去PBS和PVA)，通過過濾收集微球，并以甘露醇作為填充劑凍干。藥物(IFNα-2b(BLX883))一旦被包封至PolyActiveTM微球中，則可影響LOCTERONTM藥品性能的關(guān)健的物理化學(xué)特征是pH和溫度。由此制得兩種產(chǎn)物。釋放特征不同的產(chǎn)物(A)和(B)(表示為摻入微球中的劑量百分比)顯示如下產(chǎn)物(B)本文實(shí)施例中的產(chǎn)物(B)如下制得當(dāng)形成微球時(shí)，原位使IFNα-2b(BLX-833)包封在微球中。用高剪切力混合器(Ultraturrax)，使相當(dāng)于120mg的量的含20mg/mlIFNα2b的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)緩沖液在含6gPolyActive1500PEGT77PBT23的55g二氯甲烷溶液中乳化。然后將形成的乳狀液分散至500g的含4％重量的聚乙烯醇(PVA)溶液的磷酸鹽緩沖鹽水溶液中，以形成水包油包水(W/O/W)乳狀液。為了形成微球，將乳狀液倒入1250RPM攪拌中的PVA溶液中，由此包封蛋白。S形釋放方式可通過延緩干擾素的釋放速率(例如通過使用更大的顆?；蚋旅艿木酆衔锞W(wǎng)絡(luò))來實(shí)現(xiàn)。例如，S形釋放方式可通過改變?nèi)軇┮瞥俾蕘韺?shí)現(xiàn)。溶劑移除速率越慢，轉(zhuǎn)換為S形釋放方式的釋放方式就越多。二氯甲隨后通過二次乳化的外相移除并使微球發(fā)生硬化。為了進(jìn)一步誘導(dǎo)微球的硬化，在將乳狀液轉(zhuǎn)移至該容器中后向容器中泵入另外的500gPBS，并將攪拌速度降至500rpm。此外，在水-空氣界面處吹入氮?dú)饧s5小時(shí)(30L/分鐘)。隨后，將氮?dú)饬魉俳档椭?L/分鐘持續(xù)17小時(shí)。硬化后，用泵使微球溶液通過180μmMesh濾網(wǎng)來移除大的顆粒和凝聚物。用死端過濾器(20μm)收集微球并用35g/L的甘露醇溶液洗滌。反復(fù)該步驟共5次。各步驟間從濾器釋放微球。最后將微球收集在500mL灌裝容器中。最后將微球混懸液裝入小管中并轉(zhuǎn)移至冷凍干燥器中。微球制品凍干后將小管封口并加蓋。實(shí)施例3I期，劑量遞增研究；所用產(chǎn)物(A)該I期臨床試驗(yàn)是隨機(jī)、雙盲、活性藥物和安慰劑對照的劑量遞增研究，以評估LOCTERON的單次皮下劑量。符合研究條件的受治療者為年齡在21-50歲、體重指數(shù)為20-28kg·m-2的健康男性志愿者。研究受治療者在治療前的當(dāng)天下午批準(zhǔn)進(jìn)入研究中心，在此時(shí)進(jìn)行以下的基線評價(jià)生命體征和體溫；體格檢查；心電圖(ECG)；生物化學(xué)和血液學(xué)；尿檢；藥物和酒精篩查和血清學(xué)檢查；血清游離IFN-α-2b或聚乙二醇化IFN-α-2b；生物標(biāo)記和免疫原性。在0800-1000h第二天，受治療者通過皮下注射接受以下藥物20、80或320μgLOCTERON；80μg聚乙二醇化IFN-α-2b(PEG-IntronScheringCorp.，Kenilworth，NJ)；不含IFN-α-2b的2、8或32mgPolyActiveTM微球或10％羥乙基淀粉安慰劑(HemohesB.Braun，Melsungen，Germany)。LOCTERON由含1％(重量比)IFN-α-2b的PolyActiveTM微球組成，并且LOCTERON劑量由IFN-α-2b的含量而非微球的質(zhì)量表示。因此，2、8和32mg劑量的對照PolyActive微球提供了與相應(yīng)的20、80和320μgLOCTERON劑量相同的微球量。每個(gè)注射部位給予0.2mL體積的20μgLOCTERON和2mgPolyActiveTM微球劑量，而較高效量則是每個(gè)部位注射0.4mL。320μgLOCTERON和32mgPolyActiveTM微球劑量被分在4個(gè)注射部位之間，低劑量則在單個(gè)部位注射。結(jié)果上述研究在健康志愿者中進(jìn)行，結(jié)果僅限于安全性和耐受性、藥動學(xué)和藥效學(xué)，還檢測了這些健康男性志愿者中生物標(biāo)記的效果。產(chǎn)物在20-320μg的劑量范圍內(nèi)耐受性良好。其具有與PEG-Intron相似的AE概況，并且所述產(chǎn)物(320μg)的AE強(qiáng)度與PEG-Intron相似或更少。對于流感樣疾病(發(fā)熱是其中監(jiān)測的癥狀之一)，PEG-Intron(80μg，即5MIU)在6名受治療者中的6名中表現(xiàn)出100％的評分，符合此AE的條件。無任何接受了產(chǎn)物A的受治療者(0/4)在6.25MIU(20μg)和25MIU(80μg)的劑量下表現(xiàn)出流感樣疾病，而接受了100MIU(320μg)產(chǎn)物A的受治療者中有75％(3/4)表現(xiàn)出了流感樣疾病。實(shí)施例4-II期臨床試驗(yàn)；所用產(chǎn)物(B)該試驗(yàn)是II期、多中心、單個(gè)國家、歐洲、公開標(biāo)簽、隨機(jī)的研究，利用上述的產(chǎn)物B(在該實(shí)施例中稱為Locteron)在受慢性HCV感染的受治療者的四個(gè)治療組(treatmentarm)中進(jìn)行。研究的第一療效終點(diǎn)(primaryefficacyendpoint)是4周時(shí)相對于基線HCVRNA下降的log。第二療效終點(diǎn)(secondaryefficacyendpoint)是在治療12周后相對于基線顯示出HCVRNA下降2log或更大的各研究組受治療者的比例；治療12周后HCVRNA清除(水平低于LLQ28IU/mL；RocheTaqman)的受治療者的比例；HCVRNA水平下降的log值；血清新蝶呤、2’，5’-OAS水平概況；和對IFNα2b的暴露情況(由ELISA檢測)。研究簡介一種潛在增加SVR率并提高治療便利性和耐受性的方法是通過未修飾IFN-α的控釋。一些潛在的優(yōu)點(diǎn)為以下保留了IFN-α分子的全部活性、使循環(huán)中治療性IFN-α水平維持更長、避免了可限制有效性的最低濃度和可減少耐受性的濃度峰值、以及容許較不頻繁的給藥方案。Locteron是含聚(醚-酯)微球(PolyActiveTM，OctoPlusN.V.，Leiden，TheNetherlands)中的2％(質(zhì)量比)未修飾的重組IFN-α-2b(BiolexTherapeutics，Pittsboro，NorthCarolina，USA)的控釋制劑。生物可降解和生物相容性微球在2周時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放游離的未聚乙二醇化IFN-α-2b。Locteron的重組IFN-α2b組分是在浮萍屬(Lemna)水生植物表達(dá)系統(tǒng)中在沒有糖基化下合成的，其因?yàn)榉g后切割而由從C端去除的7或8個(gè)氨基酸的分子的混合物組成。浮萍屬來源的IFN-α-2b的體外抗病毒活性和抗增殖活性與標(biāo)準(zhǔn)大腸桿菌來源的IFN-α-2b的活性沒有差別。在32名受慢性HCV基因1型感染的初次接受治療的患者中，在12周內(nèi)按每2周160、320、480或640μg的劑量注射含游離(未聚乙二醇化)重組IFN-α2b的聚(醚酯)微球(Locteron)的Locteron控釋制劑，并伴隨基于體重的利巴韋林。治療有很好的耐受性，31名患者(97％)成功地完成了研究。所有的Locteron劑量有96％是在預(yù)定治療時(shí)間給予。流感樣癥狀的發(fā)作通常是輕度和暫時(shí)的并且出現(xiàn)在治療過程的早期。最高的三個(gè)Locteron劑量的抗病毒活性相似，而160μg劑量的功效較小。在320、480和640μg劑量組中，4周時(shí)有62-75％的患者HCVRNA減少達(dá)到≥2log10，12周時(shí)有88-100％的患者HCVRNA減少達(dá)到了≥2log10。對于這三個(gè)劑量組，減少≥2log10的時(shí)間集合中值是11天(95％置信區(qū)間，7-35天)。在這些組中4周時(shí)25％的患者實(shí)現(xiàn)病毒清除，12周時(shí)則有62％的患者實(shí)現(xiàn)病毒清除。在注射Locteron后，通常在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的血清IFN-α2b平頂水平。在160和320μg劑量組中IFN-α2b的平均藥谷濃度超過5pg·mL-1，而在480和640μg劑量組中分別超過10和15pg·mL-1。在Locteron和藥效標(biāo)記(新蝶呤和2′，5′-寡腺苷酸合酶)之間觀察到線性的劑量反應(yīng)。II期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)報(bào)告研究患者在一個(gè)國家(即烏克蘭)的3個(gè)中心篩查了共54名患者。其中22名患者未被隨機(jī)選擇，因?yàn)樗麄儾贿_(dá)標(biāo)(在各種情況中由于在篩查時(shí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常)或符合排除的標(biāo)準(zhǔn)。因此，安全群體(SafetyPopulation)中共包含32名患者，將其隨機(jī)安排至四個(gè)治療組之一中?；颊叩陌才鸥攀鲇诒?中。表1患者的安排(所有患者；N＝32)分析數(shù)據(jù)集將患者隨機(jī)安排在四個(gè)治療組之一中。正如表2中所概括，安全群體包含共32名患者而符合方案集(perprotocolset，PPS)群體包含31名。表2治療組的分析群體(所有患者；N＝32)*一名患者由于不良事件(AE)從研究中撤出，并不包含在PPS群體中1安全群體定義為接受至少一劑研究治療的所有患者2PPS群體定義為完成研究而沒有任何重大違背方案的所有隨機(jī)患者劑量減少研究期間觀察到少數(shù)劑量減少。下表3展示了研究期間給予單個(gè)患者的LOCTERONTM的實(shí)際劑量。表3給予單個(gè)患者的LOCTERONTM劑量(安全群體；N＝32)考慮到三個(gè)較低治療組中的安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，僅1名患者的血小板計(jì)數(shù)低于100X109/L，最小值為50X109/L。該名患者(患者01/17)被隨機(jī)安排接受480μg劑量的LOCTERONTM并從第三次給藥開始劑量降至240μg。該患者的最初血小板計(jì)數(shù)為120X109/L并且隨著劑量的減少，血小板計(jì)數(shù)保持在70-90X109/L之間。有2名患者的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)降至0.75X109/L以下。一名被隨機(jī)安排接受320μg的患者(患者01/14)在第三天的最低計(jì)數(shù)為0.51X109/L。在將第二劑量單次注射減少至160μg后，其中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)返回至＞0.75X109/L并且該患者的劑量返回至320μg的指定劑量。一名被隨機(jī)安排接受640μg的患者(患者01/02)在第9周/第57天顯示出0.70X109/L的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在該患者中第二劑量已減少至320μg，之后使該患者的第三和第四劑量返回至隨機(jī)的640μg。第五劑量降至160μg，并且該患者在接受第六劑量前停藥。320μg治療組中一名患者(患者02/15)自治療開始后第8天總膽紅素值報(bào)告為102mmol/L(正常范圍0-19mmol/L)。在所有其它患者中，總膽紅素值未超過3xULN。任一患者的直接膽紅素水平未超過3xULN?？偰懠t素和直接膽紅素變化最顯著的患者(即患者01/14和02/15)也是對血紅蛋白作用最明顯的患者。在治療的最初兩周內(nèi)，相對于基線處高-正常血紅蛋白，他們分別經(jīng)歷18％和25％的下降，這導(dǎo)致兩名患者在第43天的水平低于正常下限?？傃t素升高和血紅蛋白減少符合利巴韋林引起的溶血性貧血，而并非歸因于與干擾素相關(guān)的作用。沒有患者由于任何膽紅素相關(guān)的觀察結(jié)果而從治療中停藥。在第8天總膽紅素適度升高的患者02/15(320μg治療組)中，從第11天至第15天將利巴韋林的劑量從800mg降至600mg，并從第16天開始返回至800mg直至研究結(jié)束。在所有其它的患者中，利巴韋林的劑量在研究過程中從始自終保持不變。根據(jù)進(jìn)一步的評估，患者02/15中的該觀察結(jié)果解釋為吉爾伯綜合征(Gilbertsyndrome)。在該病例中，第一次注射LOCTERONTM后的輕度脫水和進(jìn)食減少被認(rèn)為是造成了吉爾伯綜合征臨床表現(xiàn)的觸發(fā)原因。療效分析第一療效終點(diǎn)本研究的第一療效終點(diǎn)是4周后(第5周/第29天)相對于基線/第1天處丙型肝炎病毒(HCV)RNA的log下降。4周后相對于基線/第1天處患者的HCVRNA水平的變化總結(jié)于下表中。圖1A-1C顯示了32名研究對象的單獨(dú)HCVRNAlog下降。圖1D顯示了四個(gè)劑量組HCVRNA水平下降≥2log10的首次卡普蘭-邁耶分析。圖1E顯示了四個(gè)劑量組清除HCVRNA的首次卡普蘭-邁耶分析。圖2A-2C使用不同的時(shí)間標(biāo)度(分別為1周、4周和12周)顯示了四個(gè)劑量組的平均HCVRNAlog下降。表4顯示了與給予現(xiàn)有技術(shù)干擾素制劑相比在給予控釋制劑后12周表現(xiàn)出HCVRNA減少超過2log的受治療者的百分比。圖3顯示了表現(xiàn)出HCVRNA減少超過4log的人群(cohort)百分比。表4.與現(xiàn)有技術(shù)干擾素制劑相比在給予控釋制劑后12周表現(xiàn)出HCVRNA下降超過2log的患者的百分比1.Davis等，J.Hepatl20032.Ferenci等，J.Hepatl.20053.2006年歐洲肝臟研究協(xié)會，Zeuzem等.表5.4周后HCVRNA水平相對于基線/第1天下降的log的總結(jié)(安全群體；N＝32)縮寫SD＝標(biāo)準(zhǔn)差相對于基線/第1天，治療4周后160μg、320μg、480μg和640μg劑量的LOCTERONTM分別引起HCVRNA下降1.05、3.21、2.97和3.20log?？傮w而言，4周后觀察到平均下降2.61log。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。第二療效終點(diǎn)相對于基線/第1天，治療12周后(第13周/第85天)在安全群體中顯示出HCVRNA下降2log或更多的各研究組中的患者比例概述于下表6中。表6.治療12周后HCVRNA水平相對于基線/第1天下降至少2log的患者的總結(jié)(安全群體；N＝32)縮寫CI＝置信區(qū)間*640μg組中一名患者(患者01/02)由于AE在第13周/第85天之前從研究中撤出安全群體中大部分患者(25名患者，78.1％)在12周后HCVRNA的水平相對于基線/第1天下降了至少2log。在160μg治療組中，5名患者(62.5％)在12周后HCVRNA的水平下降少于2log。相反，在320μg(7名患者，87.5％)、480μg(8名患者，100％)和640μg(7名患者，87.5％)治療組中12周后大部分患者實(shí)現(xiàn)HCVRNA的水平下降至少2log。在640組中，在治療終止前，患者01/02已達(dá)到3log下降(至242IU/mL)。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。在治療12周后(第13周/第85天)，用RocheTaqman檢測到HCVRNA清除(水平低于LLQ28IU/mL)的患者比例概述于下表7中。表7.治療12周后相對于基線/第1天實(shí)現(xiàn)HCVRNA清除的患者的總結(jié)(安全群體；N＝32)縮寫CI＝置信區(qū)間*640g組中一名患者(患者01/02)由于AE在第13周/第85天前從研究中撤出腳注1HCV清除符合低于LLQ28IU/mL的水平治療12周后，安全群體中15名患者(46.9％)的HCVRNA被清除。在160μg治療組中，僅1名患者(12.5％)在12周后HCVRNA被清除。在320μg(5名患者，62.5％)、480μg(5名患者，62.5％)和640μg(4名患者，50.0％)治療組中12周后觀察到HCVRNA被清除。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。安全群體中每次探訪(visit)相對于基線/第1天HCVRNA水平的log下降總結(jié)于下表8中。表8.相對于基線/第l天治療組HCVRNA水平下降的平均(SD)log的總結(jié)(安全群體；N＝32)縮寫SD＝標(biāo)準(zhǔn)差從第1周/第2天至第13周/第85天的大部分探訪中，所有治療組的HCVRNA平均水平相對于基線/第1天逐步減少(圖4A-4D)。在第13周/第85天在160μg治療組(-1.86)中觀察到相對于基線/第1天的最小平均log下降。所有其它治療組的平均log減少較大；320μg治療組相對于基線/第1天的平均log減少為-4.66，480μg治療組相對于基線/第1天的平均log減少為-4.41，而640μg治療組相對于基線/第1天的平均log減少為-4.89。在PPS群體中觀察到相似的趨勢。藥動學(xué)/藥效學(xué)分析在12周內(nèi)按以下四種劑量的一種(160μg、320μg、480μg和640μg)每兩周一次給予LOCTERONTM之后，可得到為期14周的對32名患者的藥動學(xué)評估(N＝542)。缺少在第11周和第13周對患者01/02的兩份給藥前(predose)PK評估。第一次給藥后2周時(shí)間內(nèi)共有351份評估是有效的。在12周內(nèi)按以下四種劑量的一種(160μg、320μg、480μg和640μg)每兩周一次給予LOCTERONTM之后，可得到為期13周的對32名患者的PD評估(N＝381)。在第14周(隨訪)中患者03/10有另外的未預(yù)定的新蝶呤評估。缺少在第11周和第13周對患者01/02的兩份給藥前PD評估，而在第2周患者03/05沒有足夠樣品用于分析。第一劑量后2周時(shí)間內(nèi)共有191份評估是有效的。對于PK/PD數(shù)據(jù)，在12周內(nèi)按四種劑量的一種(160μg、320μg、480μg和640μg)每兩周一次給予LOCTERONTM后，在13周內(nèi)可從32名患者中獲得血清IFNα2b和2’，5’-OAS或新蝶呤水平對(N＝350)。在第14周/第92天患者03/10有另外的一對血清IFNα2b和新蝶呤水平。藥動學(xué)結(jié)果所有的PK結(jié)果全部在附錄14.5的PK/PD分析報(bào)告中出示。所有劑量的IFNα2b的平均(+SD)血藥濃度-時(shí)間概況在圖5中出示。表9出示了第一劑量后的簡要PK參數(shù)。表9第一劑量后的IFNα2bNCA藥動學(xué)結(jié)果的總結(jié)(PK群體；N＝32)1患者03/08的IFNα2b濃度始終＜2.5pg/mLNC無法計(jì)算圖6顯示了市售干擾素-α制品(IntronA3MIU)和320μg、480μg和640μg的LocteronTM隨時(shí)間的IFNα2b的平均血藥濃度±SD。該圖顯示了市售制品達(dá)到Cmax的時(shí)間(第一劑量后)為約6-8小時(shí)，本發(fā)明的制劑達(dá)到Cmax的時(shí)間(第一劑量后)超過約48小時(shí)。給予160μg和320μg后，大部分患者在第一劑量后最初24小時(shí)的IFNα2b濃度＜2.5pg/mL。平均概況是平穩(wěn)的并顯示為可重疊的，但數(shù)據(jù)上有很大的變化性。給予480μg和640μg后，IFNα2b的平均濃度升高直至第一劑量后約168小時(shí)并隨后下降。應(yīng)注意的是，640μg組中有一名患者(患者01/02)在第一劑640μg后具有高IFNα2b水平，在第2-8天之間超過80pg/mL，并隨后停止了研究。對于480μg劑量而言，在第二劑量后達(dá)到近似穩(wěn)態(tài)的平均藥谷值，而對于640μg劑量而言，平均藥谷值持續(xù)升高直至第一劑量后的1344小時(shí)(在第57天，第9周第5劑量前)并隨后下降。對于160μg和320μg劑量而言，在第一劑量后的平均Cmax是相似的，480μg劑量的平均Cmax是前兩者的大約兩倍，而640μg劑量的平均Cmax則為前兩者的三倍以上，AUClast遵循相同的形式。第一劑量后Tmax范圍在48-116.9小時(shí)，提示個(gè)體間變化性大，因此Tmax中值(范圍在60.0-116.9小時(shí))并不反映各劑量間有意義的差異。藥效學(xué)結(jié)果--2’，5’-OAS關(guān)于所有劑量的相對于基線2’，5’-OAS血藥濃度平均(+SD)變化-時(shí)間概況在圖7中出示(相對于基線值的陰性變化值設(shè)為0)。相對于基線的2’，5’-OAS水平變化穩(wěn)步升高，并且對于所有劑量水平而言，在第8天達(dá)到隨劑量增大的相對穩(wěn)定的藥谷水平。下表10提供了2’，5’-OAS相對于基線的變化的總結(jié)。圖7顯示了相對于基線的平均(+SD)2’，5’-OAS變化(PD群體；N＝32)。表10第一劑量后相對于基線的2’，5’-OAS變化的NCA藥效學(xué)結(jié)果的總結(jié)(PD群體；N＝32)對于劑量水平160-480μg而言，2’，5’-OAS的平均基線是相似的，但對于640μg的劑量而言則水平略低。在第4-8天之間達(dá)到Dmax并且Dmax隨著劑量而增大，Dmin(在第2天觀察)、AUEC0-7天和AUEC0-14天的情況也如此。藥效學(xué)結(jié)果--新蝶呤關(guān)于所有劑量的相對于基線的新蝶呤血藥濃度平均(+SD)變化-時(shí)間概況況在圖8中出示(相對于基線值的陰性變化設(shè)為0)。對于所有劑量水平而言，在新蝶呤從開始升高直至約第4天后，在第8天和第15天相對于基線水平的平均變化下降，隨后觀察到相對穩(wěn)定的藥谷水平。劑量480-640μg的平均值概況顯示為重疊的，而對320和160μg劑量水平而言所述平均值則較低。新蝶呤相對于基線的變化情況的總結(jié)提供在下表11中。表11第一劑量后相對于基線的新蝶呤變化的NCA藥效學(xué)結(jié)果的總結(jié)(PD群體；N＝32)1患者01/10由于在所有時(shí)間點(diǎn)相對于基線的變化是陰性的，故除基線外沒有其它參數(shù)是可計(jì)算的對于劑量水平320-640μg而言，新蝶呤的平均基線是相似的，對于160μg劑量水平而言則略高且變化性更大。在約第4天達(dá)到Dmax，第15天達(dá)到Dmin。對于劑量160-480μg而言，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天會隨劑量而增大，但640μg劑量水平這些參數(shù)的估計(jì)值略低于480μg劑量水平的所述參數(shù)的估計(jì)值。圖9a和9b顯示了作為LOCTERON劑量的函數(shù)的(a)新蝶呤和(b)2’，5’-OAS的AUC的線性回歸分析。數(shù)據(jù)點(diǎn)描述了單個(gè)患者的AUC值。虛線表示回歸的95％置信區(qū)間而點(diǎn)線表示新觀察結(jié)果的95％預(yù)測區(qū)間?？s寫AUC，時(shí)間-濃度曲線下面積；CI，95％置信區(qū)間。療效/藥動學(xué)/藥效學(xué)的結(jié)論本研究中患者的平均年齡為37.9歲并且全為高加索人?？傮w上男性患者多于女性患者(分別為20∶12)。大部分患者是100％順應(yīng)LOCTERONTM的治療。在所有情況下利巴韋林的患者平均順應(yīng)度高于97％。在治療4周后(第5周/第29天)和12周后(第13周/第85天)在安全群體中評估患者的HCVRNA水平的變化情況。對于第一療效終點(diǎn)，即4周后觀察HCVRNA水平的log下降，在160μg、320μg、480μg和640μg組中分別觀察到HCVRNA水平的平均log下降為1.05、3.21、2.97和3.20。4周后總共觀察到2.61的平均log下降。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。在12周后，安全群體中大部分患者(25名患者，78.1％)的HCVRNA水平下降了至少2log。在480μg治療組中，所有患者在12周后實(shí)現(xiàn)至少2log下降，而在320μg治療組(7名患者，87.5％)和640μg組(7名患者，87.5％)中大部分患者也實(shí)現(xiàn)至少2log下降。關(guān)于在第13周/第85天前下降3log后停藥的那名患者，得到的結(jié)論是，640μg組中的所有患者在12周前后的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)實(shí)現(xiàn)至少2log下降。在160μg治療組中，3名患者(37.5％)實(shí)現(xiàn)2log下降。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。治療12周后，15名患者(46.9％)的HCVRNA被清除。對于320μg、480μg和640μg治療組，12周后分別觀察到以下患者的HCVRNA被清除5名患者(62.5％)、5名患者(62.5％)和4名患者(50.0％)，但在160μg治療組中不是上述情況，僅一名患者在第13周/第85天清除了HCVRNA。在PPS群體中觀察到相似的結(jié)果。從第1周/第2天至第13周/第85天的大部分探訪時(shí)，所有治療組的HCVRNA平均水平相對于基線/第1天是逐步減少的。在第13周/第85天，在160μg治療組中觀察到相對于基線/第1天的最小平均log下降(-1.86)。所有其它的治療組的平均log減少較大；320μg治療組的相對于基線/第1天的平均log減少為-4.66，480μg治療組的相對于基線/第1天的平均log減少為-4.41，而640μg治療組的相對于基線/第1天的平均log減少為4.89，在PPS群體中觀察到相似的趨勢。在給予160μg和320μg劑量后，大部分患者在第一劑量后最初24小時(shí)的IFNα2b濃度＜2.5pg/mL。平均值概況是平穩(wěn)的并顯示為重疊的，但數(shù)據(jù)上有很大的變化性。在給予480μg和640μg劑量后，IFNα2b的平均濃度升高，直至第一劑量后約168小時(shí)并隨后下降。對于480μg劑量而言，在第二劑量后達(dá)到近似穩(wěn)態(tài)的平均藥谷值，而對于640μg劑量而言，IFNα2b的平均藥谷值持續(xù)升高，直至第一劑量后的1344小時(shí)(在第57天，第9周第5劑量前)并隨后下降。在第一劑量后，160μg和320μg劑量的平均Cmax是相似的，480μg劑量的平均Cmax是前兩者的大約兩倍，而640μg劑量的平均Cmax則為前兩者的三倍以上，AUClast遵循相同的形式。第一劑量后Tmax范圍在48-117小時(shí)，提示個(gè)體間變化性大，因此Tmax中值(范圍在60.0-117小時(shí))并不反映各劑量間有意義的差異。對于所有劑量水平而言，相對于基線/第1天2’，5’-OAS水平有穩(wěn)定的升高，并在第8天表現(xiàn)出達(dá)到相對穩(wěn)定的藥谷水平。對于劑量水平160-480μg而言，2’，5’-OAS的平均基線是相似的，但對于640μg劑量水平而言平均基線則略低。在第4-8天之間達(dá)到Dmax并且Dmax隨著劑量而增加，Dmin(在第2天觀察)、AUEC0-7天和AUEC0-14天的情況也相同。對于所有劑量水平而言，在新蝶呤開始升高直至約第4天后，相對于基線水平的平均值變化在第8天和第15天下降，并隨后觀察到相對穩(wěn)定的藥谷水平。劑量480-640μg的平均值概況顯示為重疊的，但320和160μg劑量水平則平均值較低。對于劑量水平320-640μg而言，新蝶呤的平均基線是相似的，對160μg劑量水平而言則平均基線略高且變化性更大。在約第4天達(dá)到Dmax，第15天達(dá)到Dmin。對于劑量160-480μg，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天隨劑量而增大，但對640μg劑量水平而言這些參數(shù)的估計(jì)值略低于480μg劑量水平的所述參數(shù)的估計(jì)值。不進(jìn)行AUC0-14和AUCinf的劑量比例性(dose-proportionality)評估、CL/F和t1/2的劑量依賴評估，因?yàn)檫@些參數(shù)對于大部分患者來說不可計(jì)算。因?yàn)閷τ趧┝恳蕾囆詤?shù)AUClast和Cmax而言，90％CI斜率包括1，劑量比例性可包括在內(nèi)。最終模型中IFNα2b的C50和Emax參數(shù)估計(jì)值略低于基線模型中這些參數(shù)的估計(jì)值；IFNα2bC50的群體估計(jì)值為31.8pg/mL而Emax的群體估計(jì)值為13.2nmol/L。這些參數(shù)的手治療者間變化性估計(jì)值仍與基線模型相同(對于C50為54％而對于Emax為31％)。對于E0，群體估計(jì)值為5.90nmol/L。對于E0，個(gè)體間變化性估計(jì)值與基線模型相比減少10％，但剩余變化性(residualvariability)仍相同(21％)。安全性評價(jià)隨機(jī)選取了共32名患者并給予研究性藥物治療。研究過程中除一名患者(患者01/02)由于SAE被撤出而在第11周/第71天未接受一次給藥外，所有患者都接受了全部6次LOCTERONTM給藥。不良事件總結(jié)研究過程中經(jīng)歷治療突發(fā)性AE的患者總結(jié)于下表12中。表12出現(xiàn)治療突發(fā)性不良事件的患者的總結(jié)(安全群體；N＝32)Mil.輕度；Mod.中度；Sev.嚴(yán)重；1出現(xiàn)多種AE的患者僅計(jì)數(shù)一次并按最大嚴(yán)重程度AE計(jì)算在安全群體中，31名患者(96.9％)經(jīng)歷治療突發(fā)性AE(包括流感樣癥狀)。在經(jīng)歷與研究性藥物治療可能/或許相關(guān)的AE的患者中，大部分經(jīng)歷為中度嚴(yán)重性的最大嚴(yán)重程度AE(18名患者，56.3％)，10名患者(31.3％)經(jīng)歷最大嚴(yán)重程度為輕度的AE?？傮w而言，3名患者(9.4％)經(jīng)歷嚴(yán)重AE并且這些AE全被認(rèn)為與研究性藥物治療相關(guān)。當(dāng)中包括一名被隨機(jī)安排在640μgLOCTERONTM劑量組并經(jīng)歷SAE(即入院治療耳炎和中性粒細(xì)胞減少癥)的患者。在該患者中，治療在第五次給予LOCTERONTM后停止。沒有患者在該研究中死亡。一名患者由于AE從研究中撤出。治療組之間沒有觀察到顯著差異。不良事件展示安全群體中總計(jì)＞15％的患者經(jīng)歷的AE(包括流感樣癥狀)的總結(jié)通過下表13中的系統(tǒng)器官類別和優(yōu)選術(shù)語出示。表13總計(jì)＞15％的患者經(jīng)歷的不良事件按系統(tǒng)器官類別、MedDRA優(yōu)選術(shù)語和治療組的總結(jié)(安全群體；N＝32)腳注1一個(gè)治療組中多次出現(xiàn)AE的患者在該治療組的AE優(yōu)選術(shù)語中僅計(jì)為一次。腳注2主要系統(tǒng)器官類別中出現(xiàn)多種不良事件的患者在總數(shù)行中僅計(jì)為一次。按照系統(tǒng)器官類別最常經(jīng)歷的AE為肌骨骼和結(jié)締組織病癥(23名患者，71.9％)、一般病癥和給藥部位病癥(21名患者65.6％；其中19名患者即59.4％經(jīng)歷虛弱)、神經(jīng)系統(tǒng)病癥(16名患者，50％)和皮膚及皮下組織病癥(16名患者，50％)。按照優(yōu)選術(shù)語患者經(jīng)歷的最常見AE為虛弱(19名患者，59.4％)、關(guān)節(jié)痛(16名患者，50％)和頭痛(14名患者，43.8％)。治療組之間沒有觀察到顯著差異，中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少除外，其中640μg組中患者經(jīng)歷所述事件(分別為6名患者，75.0％和4名患者，50.0％)的頻率高于所有其它劑量組，在160μg組中沒有患者經(jīng)歷這些事件。沒有患者體溫高于38℃，該溫度被認(rèn)為是發(fā)熱的體溫閾值(參見圖10)。不良事件分析被懷疑與研究性藥物治療相關(guān)的所有AE按嚴(yán)重程度(輕度、中度或嚴(yán)重)在表15中出示。共10名患者(31.3％)出現(xiàn)輕度AE和共18名患者(56.3％)出現(xiàn)中度AE，所述AE被認(rèn)為與研究性藥物治療相關(guān)?？傮w而言，3名患者(9.4％)出現(xiàn)嚴(yán)重AE，所述AE全被懷疑與研究性藥物治療相關(guān)。出現(xiàn)被認(rèn)為是嚴(yán)重并且與研究性藥物治療相關(guān)AE的3名患者為如下·患者01/14(320μg治療組)出現(xiàn)被懷疑可能與研究性藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥?！せ颊?1/02(640μg治療組)出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥，這兩者被懷疑可能與研究性藥物治療相關(guān)?！せ颊?2/15(320μg治療組)出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱的流感樣癥狀，該癥狀被懷疑可能與研究性藥物治療相關(guān)。出現(xiàn)這些嚴(yán)重的AE的患者全部已恢復(fù)。患者01/02隨后由于多種AE(中度的自身免疫性甲狀腺炎、輕度的中性粒細(xì)胞減少癥和輕度的白血球減少癥)從研究中撤出。流感樣癥狀流感樣癥狀定義為頭痛、肌痛、發(fā)熱、惡心和虛弱。流感樣癥狀的所有AE由優(yōu)選術(shù)語、嚴(yán)重程度(輕度、中度或嚴(yán)重)和持續(xù)時(shí)間表示。治療突發(fā)性AE的總結(jié)在表15中出示，而所有的流感樣癥狀持續(xù)時(shí)間的總結(jié)概括于表17中。最頻繁出現(xiàn)的流感樣癥狀是虛弱(19名患者，59.4％)，在160μg、320μg和480μg治療組中有4名患者經(jīng)歷此類事件，而在640μg治療組中有7名患者(87.5％)經(jīng)歷虛弱。共有14名患者(43.8％)經(jīng)歷頭痛而共有13名患者(40.6％)經(jīng)歷了肌痛，治療組之間沒有顯著差異。僅一名患者(3.1％)報(bào)告有寒戰(zhàn)，在320μg治療組中。研究期間共7名患者(21.9％)經(jīng)歷發(fā)熱的AE，最高頻率在640μg治療組(4名患者(50.0％))。研究期間有4名患者(12.5％)經(jīng)歷惡心，治療組之間沒有顯著差異。研究持續(xù)過程中探訪時(shí)流感樣癥狀的頻率保持低水平，在任何探訪時(shí)經(jīng)歷任何一種癥狀的患者不超過6名。從第10周/第84天直至最后一次評估(第14周/第92天)，每次探訪時(shí)經(jīng)歷流感樣癥狀的患者不超過一名。治療組之間沒有觀察到顯著差異。在每次探訪時(shí)評估治療突發(fā)性流感樣癥狀的持續(xù)時(shí)間。癥狀持續(xù)過程中治療組之間沒有觀察到顯著差異。任何一次探訪時(shí)出現(xiàn)頻率最高的癥狀是在基線/第1天的頭痛，在該次探訪中所有治療組均出現(xiàn)6例，并且平均持續(xù)時(shí)間為5.0天。在該次探訪時(shí)頭痛的最長平均持續(xù)時(shí)間出現(xiàn)在640μg組(2名患者，平均持續(xù)時(shí)間11.8天)。然而，在下次探訪(第1周/第2天)時(shí)，僅觀察到1例頭痛，而在最后一次評估(第14周/第92天)時(shí)所有治療組中也僅出現(xiàn)1例頭痛。平均持續(xù)時(shí)間最長的流感樣癥狀是在第2周/第12天的頭痛(1名患者，持續(xù)時(shí)間100.8天)和第2周/第8天的肌痛(2名患者，平均持續(xù)時(shí)間86.8天)。隨時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)值-血液學(xué)研究期間各血液學(xué)參數(shù)的大部分平均值均在正常參考范圍內(nèi)。但研究期間觀察到以下顯著的例外情況·白細(xì)胞(WBC)在640μg治療組中，在篩查和基線/第1天時(shí)處于正常參考范圍(3.50-11.10x109/L)之內(nèi)的平均值在第7周/第43天降至參考范圍以下，并且直至第14周/第92天以前未返回至正常值。任何其它治療組中未注意到超出范圍的平均值?！ぱt蛋白(HGB)在320μg和480μg治療組中，在篩查和基線/第1天高于正常參考范圍(11.5-15.5g/dL)平均值從第3周/第15天往后降至正常范圍內(nèi)?！そ^對(ABS)中性粒細(xì)胞在640μg治療組中，在篩選檢查和基線/第1天時(shí)處于正常參考范圍(1.80-7.00x109/L)之內(nèi)的平均值在第2周/第8天降至正常參考范圍以下，在第5周/第29天又再次降至正常參考范圍以下，隨后在第14周/第92天返回至正常范圍之內(nèi)。圖11顯示了該治療組的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)。·單核細(xì)胞在320μg、480μg和640μg治療組中，在基線/第1天時(shí)處于正常參考范圍(3.4-9.0％)之內(nèi)的平均值在第1周/第3天升高至正常值以上，在隨后的探訪中降至正常值或接近正常值?！ぜt細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MeanCorpuscularHaemoglobinConcentration，MCHC)從基線/第1天開始并在整個(gè)研究中，640μg治療組的平均值低于正常參考范圍(32.0-36.0g/dL)，在第14周/第92天所有組的平均值均低于正常參考范圍。圖12顯示了研究人群的血細(xì)胞比容。沒有患者降至低于30％?！]有觀察到任何其它血液學(xué)參數(shù)的顯著趨勢。隨時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)值-生物化學(xué)研究期間各生物化學(xué)參數(shù)的大部分平均值均在正常參考范圍內(nèi)。但在研究期間觀察到以下顯著的例外情況·總蛋白在所有組別中，在篩查或基線/第1天時(shí)高于正常參考范圍(61-79g/L)的平均值從第3周/第15天后降至正常值或接近正常值?！つ蛩嵩?20μg組中，在基線/第1天和從第1周/第3天開始觀察到平均值高于正常參考范圍(130-379μmol/L)，在第11周/第71天恢復(fù)正常。其它組的值保持在正常范圍內(nèi)，第5周/第29天和第9周/第57天的160μg組除外?！LT應(yīng)注意到的是高ALT值是該研究的入選標(biāo)準(zhǔn)。所有組別的平均值在基線/第1天時(shí)均高于正常參考范圍(0-47.0U/L)，在320μg和480μg治療組中該值明顯較高。在所有組中，在第7周/第43天前平均值逐步降至正常值或接近正常值，在640μg治療組中該值在第3周/第15天降至正常范圍內(nèi)。圖13顯示了研究組的ALT水平?！ST應(yīng)注意到的是，高AST值最初是研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，但在方案修訂1中除去了該入選標(biāo)準(zhǔn)。在所有組別中，在篩查和基線/第1天時(shí)高于正常參考范圍(0-37.0U/L)的平均值在第5周/第29天穩(wěn)定降至正常值或接近正常值。在640μg治療組中，從第2周/第8天開始達(dá)到正常平均值，但應(yīng)注意的是在基線/第1天該組的值也低于其它組?！]有觀察到任何其它生物化學(xué)參數(shù)的顯著趨勢。隨時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)值-尿檢沒有觀察到關(guān)于任何尿檢參數(shù)的隨時(shí)間或治療組之間的顯著值或趨勢。單個(gè)患者變化-血液學(xué)對于所分析的大部分血液學(xué)參數(shù)而言，認(rèn)為大部分患者在研究期間具有正常值。但觀察到一些例外情況，包括以下頻率最高的例外情況頻率最高的正常參考范圍外的低值·MCHC在第11天/第71天，頻率最高有23名患者(71.9％)的該值低于正常參考范圍(32.0-36.0g/dL)。這些低值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，共有21名患者(65.6％)具有低的MCHC值?！BS中性粒細(xì)胞在第3天/第15天和第7天/第43天，頻率最高有14名患者(43.8％)的該值低于正常參考范圍(1.80-7.00x109/L)。這些低值的稍高頻率出現(xiàn)在640μg治療組的第3天/第15天(6名患者，75.0％)和第7天/第43天(7名患者，87.5％)。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有低ABS中性粒細(xì)胞的患者的頻率減少至共7名患者(21.9％)。·中性粒細(xì)胞在第3天/第15天，頻率最高有14名患者(43.8％)的該值低于正常參考范圍(40.0-74.0％)。沒有觀察到這些低值的頻率和發(fā)生情況在320μg、480μg和640μg治療組之間有顯著差異；但在該次探訪中，在160μg治療組中沒有觀察到低值。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，低中性粒細(xì)胞值患者的頻率減少至共3名患者(9.4％)?！ぜt細(xì)胞(RBC)在第7周/第43天和第14周/第92天，頻率最高有13名患者(40.6％)的該值低于正常參考范圍(3.80-5.40x1012/L)。160μg組在第7周/第43天具有低值的最低頻率(2名患者，25.0％)，而640μg治療組中的患者比起其它治療組患者在第14周/第92天具有低值的頻率稍高(5名患者，62.5％)。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有低RBC值的患者的頻率仍為共13名患者(40.6％)?！GB在第7周/第43天，頻率最高有11名患者(34.4％)的該值低于正常參考范圍(11.5-15.5g/dL)。這些低值的最高頻率出現(xiàn)在640μg治療組中(6名患者，54.5％)。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有低HGB值的患者的頻率降至共6名患者(18.8％)?！τ谒衅渌难簩W(xué)參數(shù)，研究期間任何一次探訪時(shí)最多9名(28.1％)或更少患者具有正常參考范圍之外的低值。頻率最高的正常參考范圍外的高值·單核細(xì)胞在第1周/第3天，頻率最高有18名患者(56.3％)的該值高于正常參考范圍(3.4-9.0％)。這些高值的最高頻率出現(xiàn)在320μg治療組中(7名患者，87.5％)。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有高單核細(xì)胞值的患者的頻率降至共7名患者(21.9％)?！ち馨图?xì)胞在第3周/第15天，頻率最高有15名患者(46.9％)的該值高于正常參考范圍(19.0-48.0％)。這些高值的稍高頻率出現(xiàn)在640μg治療組(6名患者，75.0％)中。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有高淋巴細(xì)胞值的患者的頻率降至共3名患者(6.3％)?！て骄t細(xì)胞容積(MCV)在第14周/第92天，頻率最高有13名患者(40.6％)的該值高于正常參考范圍(80.0-104.0fL)。在該次探訪中，160μg治療組和320μg治療組中各有4名患者(50.0％)具有高值，而在640μg治療組中有2名患者(25.0％)具有高值。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有高M(jìn)CV值的患者的頻率仍為共13名患者(40.6％)。·嗜堿性粒細(xì)胞在基線/第1天和第3周/第15天，頻率最高有8名患者(25.0％)的該值高于正常參考范圍(0.0-1.5％)。這些高值與篩查時(shí)的相同。這些嗜堿性粒細(xì)胞高值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有嗜堿性粒細(xì)胞高值的患者的頻率降至共3名患者(9.4％)?！ぜt細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，頻率最高有8名患者(25.0％)的該值高于正常參考范圍(27.0-33.0pg)，相比之下基線/第1天有3名患者(9.4％)。這些高M(jìn)CH值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。·對于所有其它的血液學(xué)參數(shù)，研究期間任何一次探訪時(shí)最多6名(18.8％)或更少患者具有正常參考范圍之外的高值。單個(gè)患者變化-生物化學(xué)對于大部分所分析的血液學(xué)參數(shù)，在研究期間大部分患者被認(rèn)為具有正常值。但觀察到例外情況，包括以下頻率最高的例外情況頻率最高的正常參考范圍外的低值·尿素(BUN)在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，頻率最高有9名患者(28.1％)的該值低于正常參考范圍(3.2-8.6mmol/L)，相比之下在基線/第1天有3名患者(9.4％)。這些低BUN值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異?！τ谒衅渌纳锘瘜W(xué)參數(shù)，研究期間任何一次探訪時(shí)最多2名(6.3％)或更少患者具有正常參考范圍之外的低值。頻率最高的正常參考范圍外的高值·ALT應(yīng)注意的是高ALT值為研究的入選標(biāo)準(zhǔn)。篩查(第-4周至-2周時(shí))時(shí)具有高于正常參考范圍的ALT值的患者的頻率最高(32名患者，100.0％)，高于研究期間的任何時(shí)間。研究期間，頻率最高有29名患者(90.6％)的該值在第1周/第3天高于正常參考范圍(0-47.0U/L)。這些高ALT值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有高ALT值的患者的頻率降至共6名患者(18.8％)?！ST應(yīng)注意的是，高AST值最初是研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，但在方案修訂1中除去了該入選標(biāo)準(zhǔn)。在基線/第1天時(shí)，頻率最高有28名患者(87.5％)的該值高于正常參考范圍(0-37.0U/L)。該頻率在篩查(第-4周至-2周)時(shí)高于研究期間的任何時(shí)間(30名患者，93.8％)。這些高AST值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，高AST值患者的頻率降至共5名患者(15.6％)?！た偟鞍自诨€/第1天和第2周/第8天，頻率最高有14名患者(43.8％)的該值高于正常參考范圍(61-79g/L)。該頻率在篩查(第-4周至-2周)時(shí)高于研究期間的任何時(shí)間(15名患者，46.9％)。兩次探訪時(shí)這些高值的最高頻率出現(xiàn)在160μg和320μg治療組，在160μg治療組中在基線/第1天和第2周/第8天有5名患者(62.5％)具有高值，而在320μg治療組中在第2周/第8天有6名患者(75.0％)具有高值(在基線/第1天有4名患者，50.0％)。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，高總蛋白值患者的頻率降至共2名患者(6.3％)?！た偰懝檀荚诨€/第1天，頻率最高有11名患者(34.4％)的值高于正常參考范圍(0.00-5.17mmol/L)。該頻率在篩查(第-4周至-2周)時(shí)高于研究期間的任何時(shí)間(12名患者，37.5％)。這些高總膽固醇值的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，具有高總膽固醇值的患者的頻率降至共6名患者(18.8％)。對于所有其它的生物化學(xué)參數(shù)而言，研究期間任何一次探訪時(shí)最多7名(21.9％)或更少患者具有正常參考范圍之外的高值。單個(gè)患者變化-尿檢在所有的尿檢參數(shù)(pH、血尿、尿蛋白、尿糖、比重)中，研究期間在任何隨訪的任何患者中沒有觀察到高于或低于高頻率范圍值的值。單獨(dú)的臨床顯著性異常在安全群體中的患者中報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常情況的總結(jié)按照優(yōu)選術(shù)語在表18中出示。表18按照優(yōu)選術(shù)語和治療組對出現(xiàn)報(bào)告為AE的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)異常的患者的總結(jié)(安全群體；N＝32)出現(xiàn)頻率最高的報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(8名患者，25％)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)減少(7名患者，21.9％)和紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)減少(6名患者，(18.8％))。報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常的頻率在治療組之間沒有觀察到顯著差異。免疫學(xué)在對于抗-IFNα活性結(jié)合抗體(抗-IFNα(BAB))的篩查方法中，大部分患者(19名患者)在所有評價(jià)中呈陰性。該方法的目的是選出用于進(jìn)行中和抗體試驗(yàn)(抗-IFNα(NAB))的樣品。13名患者呈陽性或疑似陽性，13人的樣本全部采取中和試驗(yàn)來檢測。在結(jié)合試驗(yàn)中呈陽性或疑似陽性的13名患者的樣品中，僅2名在中和試驗(yàn)中檢測為陽性，即160μg組的一名和640μg組的一名。160μg組的這名患者在基線處(給藥前)呈陽性。用表面等離子共振(SPR)技術(shù)，在BiaCore2000儀上，檢測血清樣本(檢出針對IFNα2b的中和抗體的存在呈“陽性”)中的針對人IFNα2b的抗體，以確定結(jié)合親和力和Ig同位素。在BiaCore系統(tǒng)中，僅在一份來自接受640μg劑量(即最后一次探訪后(第16次探訪，第92天))的患者的樣品中檢測到抗體。該樣品中的所述抗體被認(rèn)為是低親和力的。免疫應(yīng)答由IgG抗體介導(dǎo)。這些抗體主要為IgG1亞類，其次是IgG2。上述方法檢測不到IgG3和IgG4。包含免疫學(xué)結(jié)果在內(nèi)的單獨(dú)和概述性人數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和共變數(shù)據(jù)(covariatedata)在表19中出示。表19單獨(dú)和概述性人數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和共變數(shù)據(jù)(包含免疫學(xué)結(jié)果)1利巴韋林日劑量；2接受了一個(gè)640μg劑量、三個(gè)320μg劑量、一個(gè)160μg劑量且未接受第6劑量的患者；3接受了一個(gè)320μg劑量并隨后接受了五個(gè)160μg劑量的患者；4接受了兩個(gè)480μg劑量并隨后接受了四個(gè)240μg劑量的患者在表19可看出，在11名抗-IFNα(BAB)篩選結(jié)果呈陽性的患者中，患者03/11在第1周和第14周/第92天評價(jià)中被發(fā)現(xiàn)呈抗-IFNα(NAB)陽性，以及患者03/01在第14周/第92天評價(jià)中被發(fā)現(xiàn)呈抗-IFNα(NAB)陽性。生命體征、體檢結(jié)果及與安全性相關(guān)的其它觀察結(jié)果生命體征就收縮壓、舒張壓、脈搏、呼吸頻率和體溫方面而言，任何治療組中不存在隨時(shí)間的顯著變化。所有組別的平均體重從基線/第1天至第14天/第92天有小幅減少。所述減少的范圍為從160μg治療組的約1kg到640μg治療組的約4.5kg，所有組間的平均值為2.5kg。體格檢查篩查時(shí)，有23名患者(71.9％)的身體系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)腹部有異常，該數(shù)目在第3周/第15天增加至24名患者(75.0％)并隨后在第14周/第92天減少至20名患者(62.5％)。篩查時(shí)有1名患者(3.1％)皮膚發(fā)現(xiàn)異常，該數(shù)目在第9周/第57天增加至11名患者(34.4％)并隨后在第14周/第92天減少至8名患者(25.0％)。對于所有其它的身體系統(tǒng)，大部分的體格檢查結(jié)果在研究期間的每次探訪時(shí)為正常。注射部位反應(yīng)每次探訪時(shí)大部分患者未出現(xiàn)任何的注射部位反應(yīng)。然而，在出現(xiàn)注射部位反應(yīng)的那些患者中，發(fā)病率最高的是發(fā)紅，其首先出現(xiàn)在第1周/第2天的480μg和640μg組中；在第2周/第8天的除320μg組外的全部組別中以及所有其它探訪時(shí)的所有治療組中。任何一次探訪時(shí)各組中受影響的患者不超過4名(50.0％)，并且所有治療組之間發(fā)生的頻率相近；在最高劑量組640μg中發(fā)紅的患病率未超過37.5％。所有治療組中均出現(xiàn)了硬塊，但在任何探訪時(shí)任一個(gè)治療組中不超過2名患者(25.0％)。觀察到的發(fā)紅和硬塊區(qū)域的最大直徑分別為100mm和150mm，均在640μg組中。在研究者的評價(jià)中，該區(qū)域最可能表示患者大腿處接受640μg劑量所需的4次注射的區(qū)域的集合。觸痛發(fā)生頻率最高是在640μg治療組中，而在其它組中發(fā)生的頻率相似，但在任何探訪時(shí)的任何一個(gè)治療組中不超過2名患者(25.0％)。其它反應(yīng)在所有組別中罕有發(fā)生，通常在任何探訪時(shí)任何組別中不超過1名患者(12.5％)。在最后一次研究探訪(第92天)時(shí)，仍有很小頻率的患者有殘留的注射部位反應(yīng)。在進(jìn)一步的隨訪中可確定的是，對于所有這些患者而言，殘留的注射部位反應(yīng)可無需干涉而完全消退。應(yīng)注意的是對于在一次給藥時(shí)接受多次注射的每個(gè)患者而言，注射部位反應(yīng)歸類于這些注射的總和。單個(gè)患者的注射部位反應(yīng)出示于附錄14.2，第19行。ECG平均ECG參數(shù)在以下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評估篩查、基線/第1天、第1周/第3天、第7周/第43天和第14周/第92天的隨訪。觀察到以下趨勢PR間隔平均值在研究期間由始至終改變甚小(范圍在153.3ms-161.4ms)，在基線/第1天為158.4ms而在第14周/第92天為153.3ms。QRS持續(xù)時(shí)間平均值在第14周/第92天(77.7ms)稍低于基線/第1天(83.7ms)。QT校正的間隔平均值從基線/第1天的365.5ms降至第7周/第43天的333.0ms，在第14周/第92天升高至374.7ms。對于QT間隔的平均值存在相同形式。ECG的全部判讀證明了在所有評價(jià)的探訪中大多數(shù)患者具有正常或異常但并非臨床上顯著的ECG，如下表20所示。表20治療組中ECG判讀的總結(jié)(安全群體；N＝32)注1Abnorm異常；Norm正常；NCS-臨床上不顯著；CS-臨床上顯著僅一名患者(在480μg治療組)在任何時(shí)間點(diǎn)具有異常且臨床上顯著的ECG結(jié)果。異常的ECG發(fā)生在篩查時(shí)、基線/第1天、第1周/第3天和第14周/第97天，并且從篩查開始解釋為左室心肌缺血。在第7周/第43天沒有報(bào)告臨床上顯著的異常情況。安全性結(jié)論在安全群體中，31名患者(96.9％)出現(xiàn)治療突發(fā)性的AE(包括流感樣癥狀)。根據(jù)優(yōu)選術(shù)語最常見的AE為虛弱(19名患者，59.4％)、關(guān)節(jié)痛(16名患者，50.0％)和頭痛(14名患者，43.8％)。值得注意的是，觀察到對于中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的AE而言，640μg組中經(jīng)歷這些事件的患者的頻率高于所有其它劑量組，而在160μg組中沒有經(jīng)歷這些事件的患者。出現(xiàn)頻率最高的報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(8名患者，25％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(7名患者，21.9％)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(6名患者，18.8％)。報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常的頻率在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在出現(xiàn)可能/或許與研究性藥物治療相關(guān)AE的患者中，10名患者(32.3％)出現(xiàn)被認(rèn)為嚴(yán)重程度是輕度的AE，18名患者(58.1％)出現(xiàn)被認(rèn)為嚴(yán)重程度是中度的AE。共有3名患者(9.7％)出現(xiàn)嚴(yán)重的AE并且這些AE全部被認(rèn)為與研究性藥物治療相關(guān)。在這些患者中，一名被隨機(jī)安排至640μgLOCTERONTM劑量的患者出現(xiàn)SAE；該患者被送院治療耳炎和中性粒細(xì)胞減少癥。在該患者中，在接受LOCTERONTM第五劑量后停止治療。出現(xiàn)頻率最高的流感樣癥狀是虛弱(19名患者，59.4％)，在160μg、320μg和480μg治療組中有4名患者(50.0％)出現(xiàn)該事件而在480μg治療組中有7名患者(87.5％)出現(xiàn)虛弱。共有14名患者(43.8％)出現(xiàn)頭痛而共有13名患者(40.6％)出現(xiàn)肌痛，治療組之間沒有顯著差異。研究期間共有7名患者(21.9％)出現(xiàn)發(fā)熱的AE，最高頻率是在640μg治療組(4名患者，50.0％)中，而在較低劑量中，每個(gè)治療組報(bào)告發(fā)熱的患者為2名或更少。研究期間有4名患者(12.5％)出現(xiàn)惡心，治療組之間沒有顯著差異。在320μg治療組中報(bào)告了1名寒戰(zhàn)的患者(3.1％)。在每次探訪時(shí)評估治療突發(fā)性流感樣癥狀的頻率和持續(xù)時(shí)間。在任何一次探訪時(shí)出現(xiàn)頻率最高的癥狀是基線/第1天的頭痛，在這次探訪時(shí)所有治療組中發(fā)生6次，平均持續(xù)時(shí)間為5.0天。這次探訪時(shí)頭痛的最長平均持續(xù)時(shí)間出現(xiàn)在640μg組(2名患者，平均持續(xù)時(shí)間11.8天)中，這些癥狀的強(qiáng)度為輕度和中度。下一次探訪(第1周/第2天)時(shí)，僅觀察到出現(xiàn)一次頭痛而，在最后一次評價(jià)(第14周/第92天)時(shí)，所有治療組中也僅觀察到出現(xiàn)一次頭痛。流感樣癥狀的最長平均持續(xù)時(shí)間是第2周/第12天的頭痛(1名患者，持續(xù)時(shí)間100.8天)和第2周/第8天的肌痛(2名患者，平均持續(xù)時(shí)間86.8天)。在研究期間，血液學(xué)參數(shù)的大部分平均值處于正常參考范圍之內(nèi)，但有一些例外情況，最顯著的是，WBC、HGB、ABS、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和MCHC，每種的平均值在至少一次探訪時(shí)處于正常參考范圍之外。研究期間在至少一次探訪時(shí)，生物化學(xué)參數(shù)ALT、AST、總蛋白和尿酸各自的平均值處于參考范圍之外。大部分其它的生物化學(xué)參數(shù)在每次探訪時(shí)的平均值保持在正常參考范圍之內(nèi)。在研究過程中，所有尿檢參數(shù)的全部平均值保持在正常參考范圍之內(nèi)。對于所分析的大部分血液學(xué)和生物化學(xué)參數(shù)而言，研究期間大部分患者是正常值。但觀察到一些高頻率的在正常參考范圍外的高值或低值。對于MCHC、ABS中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、RBC、HGB和尿素而言，觀察到高頻率的在正常參考范圍外的低值，頻率最高的是MCHC(頻率最高有23名患者，71.9％，在第11周/第71天)。對于單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、MCV、嗜堿性粒細(xì)胞、MCH、ALT、AST、總蛋白和總膽固醇而言，觀察到高頻率的高于正常參考范圍的高值，頻率最高的是單核細(xì)胞(頻率最高為18名患者，56.3％，在第1周/第3天)。對于任何尿檢參數(shù)，沒有觀察到范圍以外的值。研究期間頻率最高的報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)參數(shù)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(8名患者，25％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(7名患者，21.9％)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(6名患者，18.8％)。報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常的頻率在治療組之間沒有觀察到顯著差異。在收縮壓、舒張壓、脈搏、呼吸頻率和體溫方面，任何治療組中不存在隨時(shí)間的顯著變化。從基線/第1天到第14天/第92天所有組中體重減少的平均值為2.5kg。對于大部分的身體系統(tǒng)而言，體格檢查的結(jié)果在研究期間的每次探訪時(shí)是正常的。篩查時(shí)，有23名患者(71.9％)的身體系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)腹部有異常，該人數(shù)在第14周/第92天減少至20名患者(62.5％)。篩查時(shí)有1名患者(3.1％)皮膚檢查發(fā)現(xiàn)異常，該人數(shù)在第9周/第57天增加至8名患者(25.0％)。所有治療組中均觀察到這種增加。每次探訪時(shí)大部分患者未出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，但在出現(xiàn)注射部位反應(yīng)的那些患者中，最普遍的是發(fā)紅，該癥狀出現(xiàn)在所有治療組中，但最早出現(xiàn)在第1周/第2天的480μg和640μg組中。在任何一次探訪的各組中受其影響的患者不超過4名(50.0％)，并且所有治療組之間發(fā)生的頻率相近。在包括篩查在內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)中，僅有一名患者(480μg治療組中)具有異常且臨床上顯著的ECG。討論及總體結(jié)論這是一個(gè)II期、多中心、開放的、隨機(jī)的研究，以評價(jià)4種劑量的LOCTERONTM對共同給予利巴韋林的慢性丙型肝炎的患者的安全性、藥動學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。在一個(gè)國家(烏克蘭)的3個(gè)中心篩查了共54名患者。當(dāng)中32名患者被隨機(jī)安排至四個(gè)治療組(即160μg、320μg、480μg和640μg)之一，每兩周給藥一次，持續(xù)時(shí)間為12周。共31名患者完成了該研究，1名患者由于AE而停藥。除唯一一名撤出的患者之外，大部分患者在研究期間是完全順應(yīng)治療的。所研究的群體中LOCTERONTM安全性的評價(jià)結(jié)果揭示，盡管大部分患者在研究期間出現(xiàn)AE，但是僅3名患者出現(xiàn)的AE被認(rèn)為是嚴(yán)重的(這三例AE全部被認(rèn)為與研究性藥物治療相關(guān))并且所有患者均從這些事件中恢復(fù)。在這些患者中，一名被隨機(jī)安排至接受640μgLOCTERONTM劑量的患者出現(xiàn)SAE，其被送院治療耳炎和中性粒細(xì)胞減少癥。研究期間沒有發(fā)生死亡而僅一名患者由于AE而終止研究。按照系統(tǒng)器官類別，出現(xiàn)頻率最高的AE是肌骨骼和結(jié)締組織病癥和給藥部位病癥。按照優(yōu)選術(shù)語，出現(xiàn)頻率最高的AE是虛弱、關(guān)節(jié)痛和頭痛。AE的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異，但中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥除外，其中640μg組中出現(xiàn)這些事件的患者的頻率高于其它劑量組。出現(xiàn)頻率最高的流感樣癥狀是虛弱，出現(xiàn)此癥狀的患者的最高頻率是在640μg治療組。頭痛是出現(xiàn)頻率第二高的流感樣癥狀并且還是在任一次探訪時(shí)出現(xiàn)頻率最高的流感樣癥狀。研究期間平均持續(xù)時(shí)間最長的癥狀是頭痛和肌痛。研究期間治療組之間沒有觀察到流感樣癥狀的頻率和持續(xù)時(shí)間的顯著形式(notablepattern)，但普遍趨勢是640μg治療組相比其它治療組上述事件的頻率較高。血液學(xué)實(shí)驗(yàn)參數(shù)并不引起對在正常參考范圍內(nèi)的大部分平均值的任何顯著安全性關(guān)注。然而，例外情況是一些血液學(xué)參數(shù)值在研究持續(xù)時(shí)間內(nèi)并不保持在正常參考范圍之內(nèi)。值得注意的是，在研究期間至少一次探訪時(shí)，WBC、HGB、ABS中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和MCHC的平均值全部處于正常參考范圍之外，并且對于MCHC、ABS中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、RBC、HGB、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、MCV、嗜堿性粒細(xì)胞和MCH而言，觀察到高頻率的高值或低值。類似地，大部分的生物化學(xué)參數(shù)在研究期間保持在正常參考范圍之內(nèi)，值得注意的例外情況是ALT、AST、總蛋白和尿酸。對于尿素、LT、AST、總蛋白和總膽固醇而言，觀察到高頻率的高值或低值。然而，應(yīng)注意的是盡管某些生物化學(xué)參數(shù)(例如ALT和AST)的值處于正常范圍之外，但這些值在篩查探訪時(shí)高于研究期間的任何其它時(shí)間，該觀察結(jié)果是患有HCV的患者所期需的。實(shí)際上，高ALT是研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，高AST也如此，直至該標(biāo)準(zhǔn)在方案修訂1中被去除。在研究期間觀察到實(shí)驗(yàn)參數(shù)的臨床顯著變化，但這些實(shí)驗(yàn)參數(shù)僅以低頻率表現(xiàn)正常參考范圍之外的值。在所有的血液學(xué)、生物化學(xué)及尿檢參數(shù)中，在研究期間頻率最高的報(bào)告為AE的那些參數(shù)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、WBC計(jì)數(shù)減少和RBC計(jì)數(shù)減少，被報(bào)告出現(xiàn)頻率最高的是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(8名患者[25％])。然而，報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)異常的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。任何其它的安全性評價(jià)沒有引起安全性關(guān)注；大部分的體格檢查結(jié)果是正常的，腹部和皮膚身體系統(tǒng)除外，并且大部分患者在所有的時(shí)間點(diǎn)上具有正?；虍惓５桥R床上顯著的ECG。在每次探訪時(shí)，大部分患者未出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，但在出現(xiàn)注射部分反應(yīng)的患者中，頻率最高的反應(yīng)是發(fā)紅。注射部位反應(yīng)的頻率和發(fā)生情況在治療組之間沒有觀察到顯著差異。研究期間在LOCTERONTM治療4周后(第5周/第29天)和12周后(第13周/第85天)評估患者的HCVRNA水平。觀察到的是，在LOCTERONTM較高的治療組中較高頻率的患者傾向于HCVRNA水平減少更大。4周后，在320μg、480μg和640μg治療組中HCVRNA平均log下降分別總計(jì)為3.21、2.97和3.20，而在160μg組中平均log下降為1.05。在12周后(第13周/第85天)，大部分患者(25名患者[78.1％])的HCVRNA水平下降至少2log。此外，在該時(shí)間點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)這些log下降的患者人數(shù)最少是在最低劑量治療組中(160μg)。相反，320μg、480μg和640μg治療組中的大部分患者在4周后達(dá)到至少1log下降，并在12周后達(dá)到至少2log下降。當(dāng)在12周后評估HCVRNA清除情況時(shí)，觀察到在各治療組之間趨勢相似。在最低劑量治療組(160μg)中在12周后僅一名患者(12.5％)的HCVRNA被清除；而在320μg、480μg和640μg治療組中，大部分患者在12周后實(shí)現(xiàn)HCVRNA的清除。類似地，在12周后在160μg治療組中觀察到最低log減少(-1.86)，相比之下320μg(-4.66)、480μg(-4.41)和640μg(-4.89)治療組的對數(shù)減少更大。這些結(jié)果證明LOCTERONTM在320μg、480μg和640μg劑量水平上誘導(dǎo)的HCVRNA減少更大，而在最低劑量治療組(160μg)觀察到的效果最小。對于所有劑量來說，相當(dāng)大的變化性與主要的患者之間以及患者內(nèi)部的所檢測的IFNα2b、2’，5’-OAS和新蝶呤的血藥濃度相關(guān)?？紤]到這點(diǎn)，計(jì)劃的患者數(shù)目(N＝32，每個(gè)劑量水平8人)可能不足以實(shí)現(xiàn)使用模型獨(dú)立性方法(modelindependentmethod)或非線性混合作用建模(non-linearmixedeffectmodelling)進(jìn)行的分析的目標(biāo)。在給予160μg和320μg劑量后，大部分患者在第一劑量后最初24小時(shí)具有的IFNα2b血藥濃度＜2.5pg/mL，并且之后的平均值概況是平穩(wěn)的并表現(xiàn)出重疊。在給予480μg和640μg劑量后，IFNα2b的平均血藥濃度升高，直到第一劑量后約168小時(shí)并隨后下降。在給予第一劑量后觀察到Cmax時(shí)間的變化性很大并且與劑量無關(guān)?；€2’，5’-OAS數(shù)據(jù)變化性很大，平均值對于160-480μg劑量水平而言是相似的，但對于640μg劑量水平而言則稍低。第4-8天達(dá)到了Dmax并且Dmax隨劑量而增大；Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天也一樣。對于320μg、480μg和640μg劑量組，新蝶呤基線數(shù)據(jù)的可變性小于2’，5’-OAS，但平均值相似。對于劑量160μg-480μg而言，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天隨劑量而增大，但對于640μg劑量水平而言，這些參數(shù)的估計(jì)值稍低于480μg劑量水平的所述估計(jì)值。劑量比例性(doseproportionality)的統(tǒng)計(jì)評價(jià)表明劑量依賴的elog轉(zhuǎn)換的IFNα2b參數(shù)AUClast和Cmax對比elog劑量的回歸斜率的90％CI包含1，由此推斷出劑量比例性，然而，對于160μg劑量組而言這些參數(shù)通常要高于預(yù)期。這可能是由于接受該治療的患者中的一名的IFNα2b濃度始終＜2.5pg/mL的事實(shí)，因此將其從分析中排除(患者03/08)。結(jié)合了所測量的對E0的基線效應(yīng)的Emax模型足以描述新蝶呤與IFNα2b的關(guān)系，但Emax的變化性不可估計(jì)。對于新蝶呤，IFNα2bC50和Emax的群體估計(jì)值分別為31.8pg/mL和13.2hmol/L，而對于E0估計(jì)值則為5.90nmol/L，其60％取決于所測量的基線。對于新蝶呤，C50和E0的個(gè)體間變化性分別為54％和10％，而剩余變化性、模型錯(cuò)定組成(compositeofmodelmisspecification)、試驗(yàn)變化性和個(gè)體內(nèi)部的變化性為21％。在對于抗-IFNα活性結(jié)合抗體(抗-IFNα(BAB))的篩查方法中，大部分患者(19名患者)在所有評價(jià)中呈陰性。在結(jié)合試驗(yàn)呈陽性或疑似陽性的13名患者的樣品中，僅2名在中和試驗(yàn)中檢測呈陽性，即160μg組中的一名和640μg組中的一名。160μg組的這名患者在基線處(給藥前)呈陽性。在隨后的SPR試驗(yàn)中，在BiaCore2000儀中，僅在一份來自接受了640μg劑量(即最后一次探訪后(第16次探訪/第92天))的患者的樣品中檢測到抗體。該樣品的抗體被認(rèn)為是低親和力的。免疫應(yīng)答由IgG抗體來介導(dǎo)，這些抗體主要為IgG1亞類，其次是IgG2?？傮w結(jié)論LOCTERONTM的安全性評價(jià)顯示盡管96.9％的患者經(jīng)歷AE，但僅1名患者由于AE而撤出，僅3名經(jīng)歷AE的患者被認(rèn)為是嚴(yán)重的且與研究性藥物治療相關(guān)，僅一名在640μg治療組的患者經(jīng)歷SAE。沒有發(fā)生死亡。大部分的實(shí)驗(yàn)參數(shù)(血液學(xué)、生物化學(xué)和尿檢)在研究期間始終處于正常范圍內(nèi)。觀察到實(shí)驗(yàn)參數(shù)的臨床顯著變化，但這些實(shí)驗(yàn)參數(shù)僅以小的頻率表現(xiàn)正常參考范圍之外的數(shù)值，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是最普遍的，但在各治療組之間沒有顯著差異。在4周后，LOCTERONTM在160μg、320μg、480μg和640μg的劑量上誘導(dǎo)的HCVRNA平均log下降分別為1.05、3.21、2.97和3.20。在12周后，在320μg、480μg和640μg治療組中，LOCTERONTM引起大部分患者的HCVRNA水平至少下降2log，頻率最低是在160μg治療組。在320μg、480μg和640μg的LOCTERONTM劑量組中，觀察到總的平均log減少更大；在LOCTERONTM最低劑量治療組(160μg)中，觀察到平均log減少最小。在12周后，160μg、320μg、480μg和640μg治療組中的HCVRNAlog下降分別為1.86、4.66、4.41和4.89。在320μg、480μg和640μg治療組中，觀察到經(jīng)歷LOCTERONTM誘導(dǎo)的HCVRNA清除的患者頻率高于未清除的患者頻率，但在最低劑量治療組(160μg)觀察不到這樣的效應(yīng)?；颊唛g和患者內(nèi)部的相當(dāng)大的變化性與所測量的IFNα2b，2’，5’-OAS和新蝶呤的血藥濃度相關(guān)。IFNα2b參數(shù)AUClast和Cmax的增大與劑量成比例。對于2’，5’-OAS，第4-8天達(dá)到相對于基線的最大變化，并且該變化隨LOCTERONTM的劑量而增大，最小變化以及第7-14天的血藥濃度-時(shí)間下面積概況也是如此。對于新蝶呤，約第4天時(shí)達(dá)到相對于基線的最大變化，并且第15天達(dá)到相對于基線的最小變化。隨著LOCTERONTM劑量由160μg增至480μg，相對于基線的最大和最小變化以及在7-14天血藥濃度-時(shí)間下面積概況也增大，同時(shí)640μg劑量的估計(jì)值略低于480μg劑量的估計(jì)值。經(jīng)過對于抗-IFNα活性結(jié)合抗體的篩查方法后，2名患者在中和試驗(yàn)中(160μg組的一名和640μg組的一名)檢測呈陽性。160μg組中的該名患者在基線處(給藥前)呈陽性。在BiaCore試驗(yàn)系統(tǒng)中，接受了640μg劑量(即最后一次探訪(第16次探訪/第92天)后)的患者的樣品中的抗體被認(rèn)為是低親和力的。實(shí)施例5-I期和II期研究中所用制劑的對比如上所述，所述兩個(gè)研究之間的主要差別在于活性成分從兩個(gè)研究中所用的干擾素控釋制劑(即上述產(chǎn)物A和產(chǎn)物B)中釋放的概況。例如，圖14A和圖14B分別顯示兩個(gè)研究(I期和II期)中所用干擾素控釋制劑中INF-α的積累性釋放(cumulativerelease)和每日釋放?？汕宄乜吹剑琁和II期研究中所用的兩種控釋制劑遵循完全不同的釋放動力學(xué)。例如，INF-α從II期制劑中的釋放本質(zhì)上是S形的而INF-α從I期制劑中的釋放則不是。實(shí)例6-II期試驗(yàn)中Pegasys、Albuferon和PEG-Intron的比較(I)嚴(yán)重不良事件圖15比較了LOCTERONII期臨床試驗(yàn)中等級定為嚴(yán)重的臨床事件的發(fā)生率和由Zeuzem等在2006年歐洲肝臟研究協(xié)會報(bào)告(2006AnnualEuropeanAssociationfortheStudyoftheLivermeeting)對Pegasys和Albuferon公開的結(jié)果。(a)Locteron數(shù)據(jù)“Locteron-全部組別”的結(jié)果表示在SELECT-12a期臨床試驗(yàn)中全部32名患者(160μg、320μg、480μg和640μg組中各8名)的結(jié)果?！癓octeron-480μg組”的結(jié)果表示SELECT-12a期臨床試驗(yàn)中的480μg劑量組中8名患者的結(jié)果。單獨(dú)顯示480μg組是因?yàn)樵摻M在三個(gè)劑量(320μg、480μg和640μg)的中間，關(guān)于所述劑量的結(jié)果表明了病毒應(yīng)答和耐受性之間的良好平衡。(b)Pegasys和Albuferon數(shù)據(jù)關(guān)于Pegasys和Albuferon的所示的百分比來自Zeuzem等在2006年歐洲肝臟研究協(xié)會的報(bào)告。Zeuzem試驗(yàn)中包括的患者分別為114名編在采用Pegasys組、110名編在Albuferon900μg劑量組和118名編在Albuferon1200μg劑量組。報(bào)告為嚴(yán)重的不良事件被定義為“干擾素相關(guān)的”不良事件，因此可排除確定不與干擾素相關(guān)的某些嚴(yán)重不良事件。如Zeuzem等在2007年歐洲肝臟研究協(xié)會中所報(bào)告的，在治療48周后等級定為嚴(yán)重的不良事件在Pegasys、Albuferon900μg劑量組和Albuferon1200μg劑量組中分別為27％、31％和41％。(II)發(fā)熱圖16比較了LOCTERONII期臨床試驗(yàn)與Pegsys、Albuferon和PEG-Intron的公布結(jié)果中發(fā)熱的發(fā)生率。(a)Locteron數(shù)據(jù)“Locteron-全部組別”的結(jié)果表示SELECT-12a期臨床實(shí)驗(yàn)中所有32名患者(160μg、320μg、480μg和640μg組中各8名)經(jīng)過12周治療的結(jié)果。640μg組中發(fā)熱的發(fā)生率為4/6。“Locteron-480μg組”的結(jié)果表示SELECT-12a期臨床實(shí)驗(yàn)中480μg劑量組中8名患者經(jīng)過12周治療的結(jié)果。單獨(dú)顯示480μg組是因?yàn)樵摻M在三個(gè)劑量(320μg、480μg和640μg)的中間，關(guān)于所述劑量的結(jié)果表明了病毒應(yīng)答和耐受性之間的良好平衡。(b)PEG-Intron數(shù)據(jù)PEG-Intron的數(shù)據(jù)是PEG-Intron包裝說明書中報(bào)告的經(jīng)過48周治療的結(jié)果。(c)Pegasys數(shù)據(jù)Pegasys的數(shù)據(jù)是Pegasys包裝說明書中報(bào)告的經(jīng)過48周治療的結(jié)果。(d)Albuferon數(shù)據(jù)Albuferon的數(shù)據(jù)是Bain等在JournalofHepatology(2006)1-8中報(bào)告的經(jīng)過4周治療的結(jié)果。試驗(yàn)中包括的患者在Albuferon900和1200μg劑量組中分別為12名和14名。實(shí)施例7-產(chǎn)物B的另外的研究除II期試驗(yàn)之外，在獨(dú)立試驗(yàn)中，將16名接受過治療的HCV患者分成兩組(每組8名)，并給予LOCTERON320μg或PEG-Intron。該試驗(yàn)的一個(gè)目的是確定在II期試驗(yàn)中初次接受治療的對象中觀察到的不良事件的減少是否在給予LOCTERON的接受過治療的患者中也可實(shí)現(xiàn)。初步結(jié)果表明與接受PEG-Intron的患者相比，當(dāng)給予Locteron320μg時(shí)接受過治療的患者出現(xiàn)的不良事件也更少(參見表21)。表21.當(dāng)給予PEG-干擾素或LOCTERON320μg時(shí)接受過治療的對象的流感樣不良事件Locteron320μg組中報(bào)告的所有流感樣癥狀的強(qiáng)度為輕度。在PEG-Intron組中，2名對象出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛，1名出現(xiàn)嚴(yán)重的肌痛。PEG-Intron組中報(bào)告的中度流感樣不良事件如下關(guān)節(jié)痛(3/8)、寒戰(zhàn)(3/8)、發(fā)熱(3/8)、頭痛(4/8)和肌痛(4/8)。表22列舉了當(dāng)給予PEG-干擾素或LOCTERON640μg時(shí)接受過治療的對象的流感樣不良事件。表22.當(dāng)給予PEG-干擾素或LOCTERON640μg時(shí)接受過治療的對象的流感樣不良事件Locteron640μg組中報(bào)告的所有流感樣癥狀強(qiáng)度為輕度至中度。PEG-Intron組中的流感樣癥狀為輕度、中度和3名嚴(yán)重的1名有嚴(yán)重的寒戰(zhàn)，1名有嚴(yán)重的頭痛而1名有嚴(yán)重的肌痛。權(quán)利要求1.一種控釋制劑，所述制劑包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒，其中所述一種或多種干擾素化合物以S形從微粒中釋放。2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述微粒是微球。3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述一種或多種干擾素化合物被包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約50％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。6.權(quán)利要求5的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述聚對苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。8.權(quán)利要求7的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1500g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。9.權(quán)利要求3的制劑，其中所述一種或多種干擾素化合物為干擾素α2b。10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。11.權(quán)利要求10的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約50％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。12.權(quán)利要求11的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。13.權(quán)利要求12的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有1000-2000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。14.權(quán)利要求13的制劑，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1500-1600g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。15.權(quán)利要求9的制劑，其中干擾素-α2b以約100μg-約1000μg/劑量的量存在。16.權(quán)利要求15的制劑，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約10％重量的量存在。17.權(quán)利要求16的制劑，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約5％重量的量存在。18.權(quán)利要求16的方法，其中所述干擾素-α2b以所述微粒的約2-6％重量的量存在。19.權(quán)利要求16的制劑，其中干擾素-α2b為C端截短的干擾素。20.一種預(yù)防由給予受丙型肝炎感染的人干擾素而引起或與其相關(guān)的不良事件的方法，所述方法包括向所述人給予包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑，其中所述一種或多種干擾素化合物以S形從所述微粒中釋放。21.權(quán)利要求20的方法，其中不超過兩周一次給予所述制劑。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述微粒是微球。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述嵌段共聚物包含約50％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述聚對苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1500g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。29.權(quán)利要求23的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物為干擾素-α2b。30.權(quán)利要求28的方法，其中所述制劑與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為核苷類抗代謝藥物或類似物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體或多克隆抗體、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物或它們的任何組合。32.權(quán)利要求30的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林、Levovirin、VP-50406、ISIS14803、VX497、胸腺素、MaxamineTM、麥考酚酸酯、替拉瑞韋、伐洛他濱、Boceprevir、治療用疫苗IC41、反義核酸AVI-4065、IRES抑制劑VGX-410C、治療用疫苗INN-0101、聚合酶抑制劑R1626、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806、治療用疫苗GI5005、Hemopurifier、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125、SIRNA-034、RNA干擾藥物TT033、核苷類聚合酶抑制劑R7128、NS5A抑制劑A-831、治療用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制劑ITMN0191、BCX-4678、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL60667、HepavaxxC、HuMax-HepC、NS5a抑制劑A-689、普雷福韋、N-核苷類聚合酶抑制劑、小分子聚合酶抑制劑、IRES抑制劑、解旋酶抑制劑、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制劑、N33/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、進(jìn)入抑制劑、蛋白酶抑制劑ACH-1095、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋、TLR9激動劑ActilonCPG-10101、Civacir、Suvus、IET干擾素增強(qiáng)療法、Alinia、KPE02003002、TLR7激動劑的前藥ANA975、巴土昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18、Immu105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑BILN2061、Therapore免疫療法、Heptazyme、ISIS-14803反義核酸、VP50406、翻譯抑制劑、基因調(diào)節(jié)靶向藥物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制劑VX497、IDN-6556或它們的任何組合。33.權(quán)利要求30的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1400-1600g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。36.權(quán)利要求29的方法，其中所述不良事件為流感樣癥狀。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述流感樣癥狀為關(guān)節(jié)痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛或肌痛。38.權(quán)利要求33的方法，其中干擾素-α2b以約100μg-約1000μg/劑量的量存在。39.權(quán)利要求38的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約10％重量的量存在。40.權(quán)利要求38的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約5％重量的量存在。41.權(quán)利要求39的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.5％重量-約3％重量的量存在。42.權(quán)利要求39的方法，其中所述干擾素-α2b為C端截短的干擾素。43.一種治療急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的患者給予包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑，其中所述一種或多種干擾素化合物以S形從所述微粒中釋放。44.權(quán)利要求43的方法，其中不超過兩周一次給予所述制劑。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述微粒是微球。46.權(quán)利要求44的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述嵌段共聚物包含約50％重量-約85％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述聚對苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1500g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。52.權(quán)利要求46的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物為干擾素-α2b。53.權(quán)利要求52的方法，所述制劑與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為核苷類抗代謝藥物或類似物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體或多克隆抗體、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物或它們的任何組合。55.權(quán)利要求53的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林、Levovirin、VP-50406、ISIS14803、VX497、胸腺素、MaxamineTM、麥考酚酸酯、替拉瑞韋、伐洛他濱、Boceprevir、治療用疫苗IC41、反義核酸AVI-4065、IRES抑制劑VGX-410C、治療用疫苗INN-0101、聚合酶抑制劑R1626、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806、治療用疫苗GI5005、Hemopurifier、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125、SIRNA-034、RNA干擾藥物TT033、核苷類聚合酶抑制劑R7128、NS5A抑制劑A-831、治療用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制劑ITMN0191、BCX-4678、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL60667、HepavaxxC、HuMax-HepC、NS5a抑制劑A-689、普雷福韋、N-核苷類聚合酶抑制劑、小分子聚合酶抑制劑、IRES抑制劑、解旋酶抑制劑、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制劑、N33/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、進(jìn)入抑制劑、蛋白酶抑制劑ACH-1095、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋、TLR9激動劑ActilonCPG-10101、Civacir、Suvus、IET干擾素增強(qiáng)療法、Alinia、KPE02003002、TLR7激動劑的前藥ANA975、巴土昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18、Immu105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑BILN2061、Therapore免疫療法、Heptazyme、ISIS-14803反義核酸、VP50406、翻譯抑制劑、基因調(diào)節(jié)靶向藥物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制劑VX497、IDN-6556或它們的任何組合。56.權(quán)利要求52的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1400-1600g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。59.權(quán)利要求52的方法，其中干擾素-α2b以約100μg-約1000μg/劑量的量存在。60.權(quán)利要求59的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約10％重量的量存在。61.權(quán)利要求60的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約5％重量的量存在。62.權(quán)利要求60的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約2％重量-約6％重量的量存在。63.權(quán)利要求60的方法，其中所述干擾素-α2b為C端截短的干擾素。64.權(quán)利要求60的方法，其中所述受治療者達(dá)到了早期病毒學(xué)應(yīng)答。65.一種預(yù)防由給予受丙型肝炎感染的受治療者干擾素而引起或與其相關(guān)的不良事件的方法，所述方法包括向所述受治療者給予包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑，其中在初次給予所述制劑后約48小時(shí)后，血漿中的所述一種或多種干擾素化合物達(dá)到Cmax。66.權(quán)利要求65的方法，其中不超過兩周一次給予所述制劑。67.權(quán)利要求66的方法，其中所述微粒是微球。68.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。69.權(quán)利要求68的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。70.權(quán)利要求67的方法，其中所述嵌段共聚物包含約75％重量-約80％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有1000-2000g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述嵌段共聚物包含約77％重量的聚對苯二甲酸乙二醇酯，所述聚對苯二甲酸乙二醇酯包含具有約1500-1600g/摩爾重均分子量的聚乙二醇片段。72.權(quán)利要求68的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物為干擾素-α2b。73.權(quán)利要求72的方法，所述制劑與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為核苷類抗代謝藥物或類似物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體或多克隆抗體、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物或它們的任何組合。75.權(quán)利要求73的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林、Levovirin、VP-50406、ISIS14803、VX497、胸腺素、MaxamineTM、麥考酚酸酯、替拉瑞韋、伐洛他濱、Boceprevir、治療用疫苗IC41、反義核酸AVI-4065、IRES抑制劑VGX-410C、治療用疫苗INN-0101、聚合酶抑制劑R1626、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806、治療用疫苗GI5005、Hemopurifier、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125、SIRNA-034、RNA干擾藥物TT033、核苷類聚合酶抑制劑R7128、NS5A抑制劑A-831、治療用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制劑ITMN0191、BCX-4678、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL60667、HepavaxxC、HuMax-HepC、NS5a抑制劑A-689、普雷福韋、N-核苷類聚合酶抑制劑、小分子聚合酶抑制劑、IRES抑制劑、解旋酶抑制劑、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制劑、N33/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、進(jìn)入抑制劑、蛋白酶抑制劑ACH-1095、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋、TLR9激動劑ActilonCPG-10101、Civacir、Suvus、IET干擾素增強(qiáng)療法、Alinia、KPE02003002、TLR7激動劑的前藥ANA975、巴土昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18、Immu105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑BILN2061、Therapore免疫療法、Heptazyme、ISIS-14803反義核酸、VP50406、翻譯抑制劑、基因調(diào)節(jié)靶向藥物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制劑VX497、IDN-6556或它們的任何組合。76.權(quán)利要求73的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林。77.權(quán)利要求74的方法，其中所述不良事件為流感樣癥狀。78.權(quán)利要求77的方法，其中所述流感樣癥狀為關(guān)節(jié)痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛或肌痛。79.權(quán)利要求74的方法，其中干擾素-α2b以約100μg-約1000μg/劑量的量存在。80.權(quán)利要求79的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約10％重量的量存在。81.權(quán)利要求80的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約5％重量的量存在。82.權(quán)利要求81的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約2％重量-約6％重量的量存在。83.權(quán)利要求80的方法，其中干擾素-α2b為C端截短的干擾素。84.權(quán)利要求80的方法，其中低于5％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。85.權(quán)利要求80的方法，其中受治療者中出現(xiàn)的超過80％的流感樣癥狀是輕度的。86.權(quán)利要求80的方法，其中低于25％的患者出現(xiàn)發(fā)熱。87.權(quán)利要求80的方法，其中所述干擾素α2b以S形從所述微粒中釋放。88.一種治療急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受治療者給予包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑，其中在初次給予所述制劑后約48小時(shí)后，血漿中的所述一種或多種干擾素化合物達(dá)到Cmax。89.權(quán)利要求88的方法，其中不超過兩周一次給予所述制劑。90.權(quán)利要求89的方法，其中所述微粒是微球。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。92.權(quán)利要求91的方法，其中所述生物可降解聚合物為包含聚對苯二甲酸乙二醇酯片段和聚對苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。93.權(quán)利要求91的方法，其中所述一種或多種干擾素化合物為干擾素-α2b。94.權(quán)利要求94的方法，其中所述制劑與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)合給予。95.權(quán)利要求94的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為核苷類抗代謝藥物或類似物、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒融合抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑、反義化合物、RNA干擾藥物、核酶、細(xì)胞色素P540單加氧酶抑制劑、血細(xì)胞生成素、治療用疫苗、單克隆抗體或多克隆抗體、非核苷類抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、干擾素增強(qiáng)劑、白細(xì)胞介素、糖皮質(zhì)激素、抗炎劑、親環(huán)蛋白抑制劑、P7蛋白抑制劑、微管蛋白抑制劑、TNF激動劑、TLR激動劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物或它們的任何組合。96.權(quán)利要求94的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林、Levovirin、VP-50406、ISIS14803、VX497、胸腺素、MaxamineTM、麥考酚酸酯、替拉瑞韋、伐洛他濱、Boceprevir、治療用疫苗IC41、反義核酸AVI-4065、IRES抑制劑VGX-410C、治療用疫苗INN-0101、聚合酶抑制劑R1626、ab86-ab65單克隆抗體XTL-6865、非核苷類聚合酶抑制劑HCV-796、蛋白酶抑制劑GS9132/ACH806、治療用疫苗GI5005、Hemopurifier、非核苷類聚合酶抑制劑XTL-2125、SIRNA-034、RNA干擾藥物TT033、核苷類聚合酶抑制劑R7128、NS5A抑制劑A-831、治療用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制劑ITMN0191、BCX-4678、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL59728、非核苷類和核苷類聚合酶抑制劑GL60667、HepavaxxC、HuMax-HepC、NS5a抑制劑A-689、普雷福韋、N-核苷類聚合酶抑制劑、小分子聚合酶抑制劑、IRES抑制劑、解旋酶抑制劑、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制劑、N33/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、進(jìn)入抑制劑、蛋白酶抑制劑ACH-1095、非核苷類聚合酶抑制劑ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制劑MX3235西戈韋、TLR9激動劑ActilonCPG-10101、Civacir、Suvus、IET干擾素增強(qiáng)療法、Alinia、KPE02003002、TLR7激動劑的前藥ANA975、巴土昔單抗、免疫調(diào)節(jié)劑ECH18、Immu105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑BILN2061、Therapore免疫療法、Heptazyme、ISIS-14803反義核酸、VP50406、翻譯抑制劑、基因調(diào)節(jié)靶向藥物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制劑VX497、IDN-6556或它們的任何組合。97.權(quán)利要求94的方法，其中所述一種或多種另外的治療藥物為利巴韋林。98.權(quán)利要求97的方法，其中干擾素-α2b以約100μg-約1000μg/劑量的量存在。99.權(quán)利要求98的方法，其中干擾素-α2b以所述微粒的約0.2％重量-約10％重量的量存在。100.權(quán)利要求99的方法，其中在初次給藥后12周，至少80％的受治療者表現(xiàn)出超過2的HCVRNAlog減少。101.權(quán)利要求99的方法，其中在初次給藥后12周，至少90％的受治療者表現(xiàn)出超過2的HCVRNAlog減少。102.權(quán)利要求99的方法，其中在初次給藥后12周，至少99％的受治療者表現(xiàn)出超過2的HCVRNAlog減少。103.權(quán)利要求99的方法，其中所述干擾素-α2b為C端截短的干擾素。104.權(quán)利要求103的方法，其中所述干擾素-α2b以S形從所述微粒中釋放。全文摘要本發(fā)明涉及包含含有生物可降解聚合物和一種或多種干擾素化合物的微粒的控釋制劑以及使用所述制劑的方法。文檔編號A61K38/21GK101820887SQ200880109654公開日2010年9月1日申請日期2008年7月25日優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日發(fā)明者D·G·小斯潘塞,J·E·漢弗萊斯,L·G·J·德利德,R·費(fèi)里克申請人:拜奧雷克斯治療公司