專利名稱：適應(yīng)性調(diào)整放療劑量的分次照射劑量的方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求于2007年10月25日提交的、標(biāo)題為ADAPTIVEFRACTIONATION的美國臨時專利申請No.60/982,448的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此引入以供參考。
背景技術(shù)：
放療治療設(shè)備在多次治療中將放射實施給病人，每一次治療稱為一個分次(fraction)。按照傳統(tǒng)的分次療法(FT)，標(biāo)準(zhǔn)放療協(xié)議，將放射的總處方劑量劃分成相等的分次照射劑量大小，在治療過程中(例如在數(shù)周內(nèi)而不是在單次放療中)，在離散的各時間將這些分次照射劑量實施給病人。分次的目的是增加正常組織保留，同時保持相同的腫瘤細(xì)胞殺死等級，由此增加治療率。分次治療通常導(dǎo)致比單次治療更好的治療率，因為通過修復(fù)劑量分次間的亞致死損傷和細(xì)胞再生，保留更多正常組織。同時，通過腫瘤細(xì)胞的再氧合和再分布，F(xiàn)T增加腫瘤損傷。在傳統(tǒng)的FT中，在治療前的計劃過程期間，確定分次的數(shù)量和每一分次的結(jié)果劑量。典型的放療治療過程由30至40個分次組成，且在整個治療過程中使用預(yù)定的分次照射劑量大小(例如2Gy/分次)。


發(fā)明內(nèi)容
傳統(tǒng)的分次療法不考慮在治療過程中出現(xiàn)的在(多個)敏感構(gòu)造(危及器官，organ at risk，OAR)和腫瘤間的相對位置的變化。在病人治療的過程期間會出現(xiàn)的內(nèi)部構(gòu)造的分次間變化，有許多源。這些變化能歸因于病人的生理變化。當(dāng)病人在直腸和膀胱充盈上有日變化，病人體重減輕或增加時，或當(dāng)腫瘤在治療期間萎縮時，出現(xiàn)這些變化的例子。這些變化通常視為誤差，但能使用諸如裕度(margin)和/或其他運動補償技術(shù)的工具來創(chuàng)建魯棒的(robust)治療方案。
在過去數(shù)十年間，計算機、放射治療計劃軟件以及醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的改進已經(jīng)被結(jié)合到放療實踐中。這些改進已經(jīng)導(dǎo)致圖像引導(dǎo)放療(IGRT)的發(fā)展。隨著IGRT的技術(shù)發(fā)展的狀況，已經(jīng)能良好地量化腫瘤和OAR的分次間變化。適應(yīng)性調(diào)整為病人計劃的分次能利用這種OAR和腫瘤相對位置變化或構(gòu)形，將相同的總劑量提供給腫瘤，還最小化被OAR接收的劑量。因此，在治療過程中，與恒定的分次照射劑量大小相比，通過使用可變或適應(yīng)性分次照射劑量大小，可以取得更好的治療率。
通常，本發(fā)明涉及基于使用逐日病人對正(daily patientregistration)(即，在實施每一分次之前，拍攝病人的圖像以查看當(dāng)天腫瘤的位置和大小)，通過改變?nèi)我惶旃┙o的分次照射劑量大小，為病人適應(yīng)性調(diào)整治療方案的方法。根據(jù)本發(fā)明，基于腫瘤的生物學(xué)，能動態(tài)地修改分次照射劑量大小。換言之，腫瘤學(xué)家能夠考慮優(yōu)化在任一給出日的分次照射劑量大小的生物效應(yīng)(也許某一天，腫瘤已經(jīng)移動遠(yuǎn)離健康組織，因此能安全地施加更多放射；而在其他日子，可能由于一個原因或另外的原因應(yīng)當(dāng)實施更少放射)。
通過適應(yīng)性調(diào)整分次照射劑量來優(yōu)化治療率的關(guān)鍵在于OAR和腫瘤間隨時間改變的距離。在治療過程前和/或期間的任一時間點，能夠經(jīng)一種或多種成像設(shè)備來測量或檢測這些隨時間改變的距離。OAR和腫瘤間的距離確定OAR/腫瘤劑量比-距離越大，則劑量比越小。然后能適應(yīng)性調(diào)整分次照射劑量大小，以便當(dāng)比率越小時，提供更多或更大的劑量，而當(dāng)比率越大時，提供更少或更小的劑量。換句話說，基于有利于或不利于將劑量實施給腫瘤而不是OAR的構(gòu)造，在每個治療間隔能實施更高或更低的劑量。用這種方式，能實現(xiàn)所需的腫瘤細(xì)胞殺死同時提高OAR保留。
在一個實施例中，本發(fā)明提供適應(yīng)性調(diào)整治療方案的方法。本發(fā)明包括為病人制備治療方案，該治療方案包括多個治療分次，每個分次具有計劃實施劑量。該方法還包括在實施任何一個治療分次前，獲得病人的圖像；以及在實施所述的一個治療分次前，調(diào)整用于該病人的治療方案，其中，調(diào)整用于該病人的治療方案包括基于所獲得的信息增加或減少在治療分次期間要實施的劑量。
在另一實施例中，本發(fā)明提供使用多個分次利用放療治療病人以將總的計劃照射劑量實施到腫瘤體的方法，所述腫瘤體的物理上的附近具有敏感構(gòu)造。該方法包括為病人制備治療方案，該治療方案包括多個治療分次，而每個分次具有計劃實施劑量；獲得病人的圖像；使用所獲得的信息來調(diào)整給出治療分次要實施的劑量；以及根據(jù)該治療方案，向病人實施放射，以便將調(diào)整后的劑量實施給病人。
通過考慮詳細(xì)的描述和附圖，本發(fā)明的其他方面將變得顯而易見。



圖1是放療治療系統(tǒng)的透視圖。
圖2是在圖1中所示的放療治療系統(tǒng)中使用的多葉準(zhǔn)直器的透視圖。
圖3是圖1的放療治療系統(tǒng)的示意圖。
圖4是用在放療治療系統(tǒng)中的軟件程序的示意圖。
圖5示出在放療中使用可變分次照射劑量大小的基本原理。
圖6示出比較傳統(tǒng)的放療實施和適應(yīng)性分次照射放療實施的過程的流程圖。
圖7示出用于每個治療分次的構(gòu)形的圖形評估(OAR劑量/腫瘤劑量)。圖A和B示出兩個分次。等劑量線示出計劃的劑量分布。從日圖像描繪腫瘤和OAR的位置并與計劃的劑量分布重疊。
圖8示出治療過程模擬的例子。
圖9圖示不同分次策略vs構(gòu)形變化的效力。
圖10圖示來自不同分次策略的平均累積OAR劑量和平均相對增益vs構(gòu)形變化的比較。
圖11圖示適應(yīng)性分次與常規(guī)和黃金標(biāo)準(zhǔn)分次的比較。
圖12圖示適應(yīng)性分次與常規(guī)和黃金標(biāo)準(zhǔn)分次的比較(如圖11)，除了對于治療過程模擬和適應(yīng)性分次的一個模型使用了不同的PDF。
圖13圖示適應(yīng)性分次與常規(guī)和黃金標(biāo)準(zhǔn)分次的比較(如圖11)，除了對于治療過程模擬和適應(yīng)性分次的一個模型使用了不同PDF。
圖14示出作為剩余腫瘤BED、OAR/腫瘤劑量比和剩余分次的數(shù)量的函數(shù)的劑量值的圖示。
圖15示出作為剩余腫瘤BED、OAR/腫瘤劑量比和剩余分次的數(shù)量的函數(shù)的劑量值的圖示。
圖16(a)示出對適應(yīng)性分次和常規(guī)分次均應(yīng)用10,000次模擬的OAR BED分布，而(b)示出對不同的σ的它們的差異(常規(guī)-適應(yīng)性)的分布。
圖17示出包括所有σ值的圖16的信息的縮小圖(condensed plot)。

具體實施例方式 在詳細(xì)地說明本發(fā)明的實施例前，應(yīng)理解，本發(fā)明在它的應(yīng)用中不限于在下述說明書中闡述或在附圖中示出的結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)和部件的布置。本發(fā)明能有其他實施例或以各種方式實踐或執(zhí)行。并且，應(yīng)理解，在此使用的措詞和術(shù)語用于說明目的，而不應(yīng)當(dāng)視為限制。在此使用“包括”、“包含”或“具有”及其變形是指包括此后列出的項及其等效以及另外的項。除非特別指定或以另外方式列出，廣泛使用術(shù)語“安裝”、“連接”、“支撐”和“耦合”及其變形并包含直接和間接的安裝、連接、支撐和耦合。
盡管在描述附圖時，可以做出方向基準(zhǔn)，諸如上、下、向下、向上、向后、底、前、后等等，為了方便，相對于附圖(如通常所看到的)，做出上述參考。這些方向不視為字面上理解或以任何形式限制本發(fā)明。另外，為描述目的，在此使用諸如“第一”、“第二”和“第三”的術(shù)語，以及不意圖表示或暗示相對重要性或顯著性。
另外，應(yīng)理解，本發(fā)明的實施例包括硬件、軟件和電子部件或模塊，為論述目的，可以示例或描述為多數(shù)部件單獨地用硬件實現(xiàn)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于閱讀該詳細(xì)描述將意識到，在至少一個實施例中，可以用軟件實現(xiàn)本發(fā)明的基于電子的方面。由此，應(yīng)注意到，可以利用多個基于硬件和軟件的設(shè)備，以及多個不同結(jié)構(gòu)部件來實現(xiàn)本發(fā)明。此外，如在隨后的段落中所述，在附圖中所示的具體機械結(jié)構(gòu)意圖例示本發(fā)明的實施例，以及其他替代的機械結(jié)構(gòu)也是可能的。
圖1示出能向病人14提供放療的放療治療系統(tǒng)10。放療治療能包括基于光子的放療、短程治療、電子束治療、質(zhì)子、中子或粒子治療，或其他類型的治療。放療治療系統(tǒng)10包括機架18。機架18能支撐放射模塊22，所述放射模塊22能包括放射源24和線性加速器26(也叫做“直線加速器”)，用來生成放射束30。盡管圖中所示的機架18是環(huán)形機架，即，延伸通過整個360°弧以便產(chǎn)生完整的環(huán)形或圓形，也可以采用其他類型的安裝配置。例如，能使用C型、部分環(huán)形機架或機架人臂。也可以采用能相對于病人14將放射模塊22布置在各種旋轉(zhuǎn)和/或軸向位置的任何其他框架。另外，放射源24可以在不遵循機架18的形狀的路徑中行進。例如，放射源24可以在非圓形路徑中行進，即使所示的機架18通常是圓形的。所示實施例的機架18限定治療期間病人14移入的機架孔徑32。
放射模塊22還能包括調(diào)制設(shè)備34，用來修改或調(diào)制放射束30。調(diào)制設(shè)備34提供放射束30的調(diào)制并導(dǎo)向放射束30向著病人14。具體地，使放射束30導(dǎo)向向著病人的部分38。廣泛地說，該部分可以包括整個身體，但通常小于整個身體，并能由二維面積和/或三維體積限定。期望接收放射的部分或區(qū)域，可以稱為靶或靶區(qū)，是感興趣的區(qū)域的例子。另一種感興趣的區(qū)域是危及區(qū)域。如果一部分包括危及區(qū)域，最好從危及區(qū)域偏轉(zhuǎn)開放射束。有時將這種調(diào)制稱為調(diào)強放射治療(“IMRT”)。
調(diào)制設(shè)備34能包括準(zhǔn)直設(shè)備42，如圖2中所示。準(zhǔn)直設(shè)備42包括一組顎件46，該組顎件46限定和調(diào)整放射束30可以通過的孔徑50的大小的。顎件46包括上顎件54和下顎件58。上顎件54和下顎件58可移動以調(diào)整孔徑50的大小。顎件46的位置調(diào)節(jié)實施到病人14的射束30的形狀。
在一個實施例中，如圖2中所示，調(diào)制設(shè)備34能包括多葉準(zhǔn)直器62(也叫做“MLC”)，包括多個交織葉66，用來從一個位置移動到另一個位置，以提供強度調(diào)制。還注意到，能將葉66移動到最小和最大開放位置間的任何位置。在放射束30到達病人14上的部分38前，多個交織葉66調(diào)制放射束30的強度、大小和形狀。葉66的每一個由致動器70，諸如馬達或氣閥，獨立地控制，以便葉66能快速地打開和關(guān)閉以允許或阻止放射通過。致動器70能由計算機74和/或控制器控制。
放療治療系統(tǒng)10還能包括檢測器78，例如千伏或兆伏電壓檢測器，用來接收放射束30，如圖1所示。線性加速器26和檢測器78還能用作計算機化斷層X射線攝影(CT)系統(tǒng)，以生成病人14的CT圖像。線性加速器26向著病人14中的部分38發(fā)出放射束30。部分38吸收一些放射。檢測器78檢測或測量由部分38吸收的放射量。隨著線性加速器26圍繞病人14旋轉(zhuǎn)并向病人14發(fā)出放射時，檢測器78從不同角度收集吸收數(shù)據(jù)。將所收集的吸收數(shù)據(jù)傳送到計算機74以便處理該吸收數(shù)據(jù)和生成病人的身體組織和器官的圖像。這些圖像還能示出骨、軟組織和血管。系統(tǒng)10還能包括病人支撐設(shè)備，示為治療床82，用來在治療期間支撐病人14的至少一部分。盡管所示的治療床82設(shè)計成支撐病人14的整個身體，但在本發(fā)明的其他實施例中，病人支撐設(shè)備不需要支撐整個身體，而能設(shè)計成在治療期間僅支撐病人14的一部分。治療床82沿軸84(即Y軸)移進和移出射野。治療床82還能沿X和Z軸移動，如圖1所示。
在圖2和3中示出的計算機74，包括用于運行各種軟件程序和/或通信應(yīng)用的操作系統(tǒng)。特別地，計算機74能包括(多個)軟件程序90，用來與放療治療系統(tǒng)10通信。計算機74能包括任何適合的輸入/輸出設(shè)備，用于由醫(yī)務(wù)人員訪問使用。計算機74能包括典型的硬件，諸如處理器、I/O接口和存儲設(shè)備或存儲器。計算機74還能包括輸入設(shè)備，諸如鍵盤和鼠標(biāo)。計算機74能進一步包括標(biāo)準(zhǔn)的輸出設(shè)備，諸如監(jiān)視器。另外，計算機74能包括外圍設(shè)備，諸如打印機和掃描儀。
計算機74能與其他計算機74和放療治療系統(tǒng)10連網(wǎng)。其他計算機74可以包括另外和/或不同的計算機程序和軟件，且并不要求與計算機74相同，如在此所述。計算機74和放療治療系統(tǒng)10能利用網(wǎng)絡(luò)94通信。計算機74和放療治療系統(tǒng)10還能與(多個)數(shù)據(jù)庫98和(多個)服務(wù)器102通信。注意，(多個)軟件程序90還能駐留在(多個)服務(wù)器102上。
網(wǎng)絡(luò)94能夠根據(jù)任何連網(wǎng)技術(shù)或拓?fù)浠蚣夹g(shù)和拓?fù)涞慕M合來構(gòu)造，并且能包括多個子網(wǎng)。能夠通過局域網(wǎng)(“LAN”)、廣域網(wǎng)(“WAN”)、公共交換電話網(wǎng)(“PSTN”)、無線網(wǎng)、內(nèi)聯(lián)網(wǎng)、因特網(wǎng)或任何其他適當(dāng)?shù)木W(wǎng)絡(luò)，來實現(xiàn)圖3中所示的計算機和系統(tǒng)間的連接。在醫(yī)院或醫(yī)療設(shè)施中，能夠通過健康信息交換第七層(“HL7”)協(xié)議或任何版本的其他協(xié)議和/或其他所需協(xié)議，實現(xiàn)圖3中所示的計算機和系統(tǒng)間的連接。HL7是規(guī)定醫(yī)療護理環(huán)境中來自不同廠家的兩個計算機應(yīng)用(發(fā)送者和接收者)間的接口的實現(xiàn)以進行電子數(shù)據(jù)交換的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議。HL7還允許醫(yī)療護理機構(gòu)交換來自不同應(yīng)用系統(tǒng)的關(guān)鍵的數(shù)據(jù)集。具體地，HL7能定義待交換的數(shù)據(jù)、交換的時序以及應(yīng)用的通信誤差。格式本質(zhì)上一般是通用的，并且能配置成滿足所涉及的應(yīng)用的需要。
圖3中所示的計算機和系統(tǒng)間的通信還能通過任一版本的醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信(DICOM)協(xié)議和/或其他所需協(xié)議發(fā)生。DICOM是由NEMA開發(fā)的國際通信標(biāo)準(zhǔn)，定義用來在不同件的醫(yī)學(xué)設(shè)備間傳送醫(yī)學(xué)圖像相關(guān)數(shù)據(jù)的格式。DICOM RT是指專用于放療數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。
圖3中的雙向箭頭通常表示在圖3中所示的網(wǎng)絡(luò)94與計算機74和系統(tǒng)10中的任何一個之間的雙向通信和信息傳送。然而，對一些醫(yī)學(xué)和計算化設(shè)備來說，可能僅需要單向通信和信息傳送。
軟件程序90(圖4中以框圖形式示出)包括彼此通信以便執(zhí)行放療治療過程的功能的多個模塊。各個模塊還彼此通信來確定是否如期望地出現(xiàn)放療治療方案的實施。
軟件程序90包括治療計劃模塊106，用來基于由醫(yī)務(wù)人員輸入到系統(tǒng)10的數(shù)據(jù)，生成用于病人14的治療方案。該數(shù)據(jù)包括病人14的至少一部分的一個或多個圖像(例如計劃圖像和/或治療前圖像)。治療計劃模塊106基于由醫(yī)務(wù)人員輸入的處方，將治療分成多個分次并確定用于每個分次或治療的放射劑量。治療計劃模塊106還確定用于部分38的放射劑量。放射劑量還能基于定義圍繞部分38的擴野(margin)的圍繞部分38勾畫的各種輪廓。多個部分38可以存在并包括在同一治療方案中。
軟件程序90還包括圖像模塊108，用來獲得病人14的至少一部分的圖像。圖像模塊108能根據(jù)所需協(xié)議，在治療開始前、治療期間和治療后，指示機載成像設(shè)備，諸如CT成像設(shè)備，獲取病人14的圖像。在一個方面中，當(dāng)病人14基本上在治療位置中時，圖像模塊108獲得病人14的圖像。可以使用其他離線成像設(shè)備或系統(tǒng)來獲得病人14的治療前圖像，諸如非定量CT、MRI、PET、SPECT、超聲、傳輸成像、熒光透視法、基于RF的定位等等。所獲得的(多個)治療圖像能用于病人14的對正和/或生成變形圖來識別一個或多個計劃圖像與一個或多個治療前、治療期間或治療后圖像間的差異。
所獲得的圖像還能用于病人14的對正和/或確定或預(yù)測將實施到病人14的放射劑量。所獲得的圖像還能用來確定在先前治療或分次期間病人14所接收的放射劑量。圖像模塊108還用來當(dāng)病人正接收治療時，獲得病人14的至少一部分的圖像，以便實時地確定病人14正接收的放射劑量。
軟件程序90還包括分次修改模塊110，用來確定用于每個分次的參數(shù)。在治療實施前和/或在治療實施期間，能修改要實施的每個分次。下述論述有關(guān)分次的修改的另外的細(xì)節(jié)。
軟件程序90還包括病人定位模塊114，用來對特定治療分次相對于機架18的等中心布置和校準(zhǔn)病人14。當(dāng)病人在治療床82上時，病人定位模塊114獲得病人14的圖像并將病人14的當(dāng)前位置與參考圖像中病人的位置進行比較。參考圖像能是計劃圖像、任何治療前圖像或計劃圖像和治療前圖像的組合。如果病人的位置需要調(diào)整，則病人定位模塊114向驅(qū)動系統(tǒng)86提供指令來移動治療床82或能手動地將病人14移動到新的位置。在一個構(gòu)造中，病人定位模塊114能從布置于治療室中的激光器接收數(shù)據(jù)以便提供相對于機架18的等中心的病人位置數(shù)據(jù)?；趤碜约す馄鞯臄?shù)據(jù)，病人定位模塊114向驅(qū)動系統(tǒng)86提供指令使之移動治療床82以便實現(xiàn)病人14相對于機架18的適當(dāng)校準(zhǔn)。注意除激光器以外的設(shè)備和系統(tǒng)能用來向病人定位模塊114提供數(shù)據(jù)以幫助校準(zhǔn)過程。
病人定位模塊114還用來在治療期間檢測和/或監(jiān)視病人運動。病人定位模塊114可以與運動檢測系統(tǒng)112，諸如X射線、室內(nèi)CT、激光定位設(shè)備、照相機系統(tǒng)、肺活量計、超聲、張力測量、胸帶等等，通信，和/或包含所述運動檢測系統(tǒng)112。病人運動能是無規(guī)律或不期望的，以及不需要沿平滑或可再生的路徑。
病人定位模塊114還用來在實施治療方案前，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置。定位模塊114能利用內(nèi)部標(biāo)志，諸如基準(zhǔn)標(biāo)記(fiducial marker)，來識別構(gòu)造的相對位置。定位模塊114還能利用替身(surrogate)來識別構(gòu)造的相對位置。替身可包括呼吸監(jiān)視器，用于響應(yīng)肺運動、皮膚標(biāo)志(由照相機測量)和粒子(例如放射性或電磁粒子或放射光學(xué)粒子)來檢測氣流。
軟件程序90還包括治療實施模塊118，用來指示放療治療系統(tǒng)10根據(jù)治療方案將分次實施到病人14。治療實施模塊118能生成指令并將指令傳送到機架18、線性加速器26、調(diào)制設(shè)備34和驅(qū)動系統(tǒng)86，以便將放射實施到病人14。指令協(xié)調(diào)機架18、調(diào)制設(shè)備34和驅(qū)動系統(tǒng)86的所需運動，以便以如在治療方案中規(guī)定那樣以適當(dāng)量將放射束30實施到適當(dāng)?shù)陌小?br> 治療實施模塊118還計算要實施的放射束30的適當(dāng)圖形、位置和強度，以便與如由治療方案所指定的處方匹配。由調(diào)制設(shè)備34，以及更具體地說，由多葉準(zhǔn)直器中的多個葉的運動，生成放射束30的圖形。治療實施模塊118能利用規(guī)范的、預(yù)定的或模板葉圖形來基于治療參數(shù)生成用于放射束30的適當(dāng)圖形。治療實施模塊118還能包括用于典型病例的圖形庫，能被訪問來與當(dāng)前病人數(shù)據(jù)進行比較以便確定用于放射束30的圖形。
軟件程序90還包括反饋模塊122，用來在病人治療期間，從放療治療系統(tǒng)10接收數(shù)據(jù)。反饋模塊122能從放療治療設(shè)備接收數(shù)據(jù)并且能包括與病人傳輸數(shù)據(jù)、離子室數(shù)據(jù)、MLC數(shù)據(jù)、系統(tǒng)溫度、部件速度和/或位置、流率等等有關(guān)的信息。反饋模塊122還能接收有關(guān)治療參數(shù)、病人接收的放射劑量的量、在治療期間獲得的圖像數(shù)據(jù)和病人移動有關(guān)的數(shù)據(jù)。另外，反饋模塊122能從用戶和/或其他源接收輸入數(shù)據(jù)。反饋模塊122獲得并存儲數(shù)據(jù)直到需要進一步處理。
軟件程序90還包括分析模塊126，用來分析來自反饋模塊122的數(shù)據(jù)，以便確定是否如期望發(fā)生治療方案的實施，以及基于新獲得的數(shù)據(jù)驗證所計劃的實施是合理的。分析模塊126還能基于所接收的數(shù)據(jù)和/或另外的輸入數(shù)據(jù)，確定在治療方案的實施期間是否發(fā)生了問題。例如，分析模塊126能確定該問題是否與放療治療設(shè)備10的誤差、解剖誤差諸如病人運動、和/或臨治療床誤差諸如數(shù)據(jù)輸入誤差有關(guān)。分析模塊126能檢測與治療床82、設(shè)備輸出、機架18、多葉準(zhǔn)直器62、病人擺位有關(guān)的放療治療設(shè)備10中的誤差，以及放療治療設(shè)備10的部件之間的時序誤差。例如，分析模塊126能確定在計劃期間是否執(zhí)行治療床移位，在計劃期間是否正確地使用和解釋固定設(shè)備，在治療期間位置和速度是否正確。分析模塊126能確定在放療治療設(shè)備10的輸出參數(shù)中是否出現(xiàn)改變或變化。相對于機架18，分析模塊126能確定在機架18的速度和定位中是否有誤差。分析模塊126能接收數(shù)據(jù)以確定多葉準(zhǔn)直器62是否正確地操作。例如，分析模塊126能確定葉66是否在正確的時間移動，任何葉66是否卡在原地，是否正確地校準(zhǔn)葉定時，以及對任何給出的治療方案葉調(diào)制圖形是否正確。分析模塊126還能驗證用于任何給出的治療方案的病人擺位、方位以及位置。分析模塊126還能驗證機架18、治療床62、線性加速器26、葉66之間的時序是正確的。
分析模塊126還能利用可變形配準(zhǔn)數(shù)據(jù)來確保病人14正在接收跨多個分次的正確的放射劑量。當(dāng)分析劑量時，累積跨多個治療分次的劑量以便確定任何誤差是否正在加劇或是否彼此減輕，是有用的。配準(zhǔn)是用于確定跨多個圖像病人的解剖學(xué)或生理學(xué)的位置間的關(guān)聯(lián)的方法?？勺冃闻錅?zhǔn)是確定病人的解剖學(xué)或生理學(xué)的位置間的關(guān)聯(lián)以解決不同的圖像、階段或時間之間在解剖結(jié)構(gòu)上的非剛性變化。基于在線圖像和來自放療治療設(shè)備10的反饋，再計算實施給病人14的放射劑量，以確保正確的劑量已經(jīng)實施給或正實施給病人14。
為了保證質(zhì)量，分析模塊126還能利用與圖像的基于變形的輪廓勾畫有關(guān)的數(shù)據(jù)。能使用可變形配準(zhǔn)技術(shù)來生成用于新圖像的自動或半自動輪廓。通常，已經(jīng)定義用于計劃或其他基線病人圖像的輪廓集，但對于新圖像來說輪廓集通常并非現(xiàn)成可用。與其要求手術(shù)施行者手動地勾畫圖像的輪廓，下述做法更快也更一致執(zhí)行可變形圖像配準(zhǔn)，然后使用變形結(jié)果作為基礎(chǔ)來修改原始輪廓集以反映新的病人解剖結(jié)構(gòu)。已經(jīng)開發(fā)了基于模板的輪廓勾畫算法的相似族，來基于先前可用的圖像和輪廓集，生成用于新的可用圖像的輪廓。這些基于模板的算法可以基于先前的病人圖像和輪廓，或可能基于規(guī)范的或圖譜病人圖像和輪廓，勾畫新的病人圖像的輪廓。對適應(yīng)性治療來說，這能執(zhí)行為累積日圖像中的劑量的手段，每個具有自動日輪廓。此外，盡管之前這些算法用于基于規(guī)范或圖譜圖像來生成新輪廓的環(huán)境中，本發(fā)明的新方面是，將這些技術(shù)應(yīng)用于在圖像引導(dǎo)放療期間產(chǎn)生的特定大量圖像數(shù)據(jù)和圖像的類型。具體地，這包括同一病人的多個圖像的基于變形和模板的輪廓勾畫，其中，輪廓集可能僅對圖像的一個存在。病人的這些多個圖像可能來自使用在線或室內(nèi)病人成像系統(tǒng)，而圖像可能在不同日子取得，或這些圖像可能來自“4D”成像系統(tǒng)，諸如CT掃描儀，其中，每個圖像表示一運動相位，諸如呼吸相位。應(yīng)注意到，在線或室內(nèi)成像系統(tǒng)可能是與參考圖像相同、類似、或不同的成像方式。例如，參考圖像可能是CT圖像，而在線圖像能是CT、錐形束CT、兆伏CT、MRI、超聲或不同的成像方式。通過將這些輪廓勾畫技術(shù)引入質(zhì)量保證和適應(yīng)性治療的應(yīng)用，可以從圖像的輪廓勾畫節(jié)約很多的時間量，以及該方法還能提高跨同一病人的多個圖像(在不同時間取得或表示不同相位)的輪廓的一致性。已知手動輪廓會經(jīng)受不可再現(xiàn)性，而在將初始輪廓的原理應(yīng)用于后續(xù)輪廓的生成中，自動生成的輪廓可能更一致。
使用可變形配準(zhǔn)技術(shù)的輪廓勾畫過程的另一好處是，所生成的輪廓能提供變形過程的驗證。如果所生成的輪廓接近地反映將手動勾畫的輪廓，那么這是變形過程合理的良好指示；而如果自動輪廓不太相關(guān)，那么向用戶指示該變形可能是不適當(dāng)?shù)模蚕蛴脩籼峁┬ｒ炇謩虞喞獊頇z查錯誤或不一致的機會。該方法的另一方面是，基于變形的輪廓能用作用于適應(yīng)性過程的輪廓的粗糙草圖，并能被手動地編輯來反映用于在線圖像的期望輪廓。當(dāng)做該操作時，能再運行變形過程，約束變形圖以將初始輪廓與手動編輯的自動輪廓匹配，以及這幫助在剩余的圖像中引致一致的結(jié)果。
分析模塊126還能用來為質(zhì)量保證目的利用變形圖來在各個圖像上執(zhí)行劑量計算。變形圖能用來關(guān)聯(lián)多個圖像，其中，一個圖像是用來劑量計算的計劃圖像，以及另一圖像，諸如在線圖像，具有定性值而對劑量計算不太直接有用。然后，能使用該關(guān)聯(lián)來將更定量的圖像“重新映射”到在線或不太定量圖像的定性形狀。所得到的重新映射的圖像將比其他兩個圖像的任何一個更適用于劑量計算或定量應(yīng)用，因為它會具有第一圖像的定量優(yōu)點，但也具有如包含在第二圖像中的更新的解剖信息。在許多情況下，這能夠是有用的，諸如其中第一圖像(例如計劃圖像)是CT以及其中另外的圖像缺少定量圖像值(例如MRI、PET、SPECT、超聲、或非定量CT等等圖像)的情況。代替或除定量限制外，該方法的類似應(yīng)用將會對幾何失真、瑕疵和/或不完整進行校正。例如，可以將良好表示解剖結(jié)構(gòu)但包括幾何失真的當(dāng)前MRI圖像重新映射到不失真的CT圖像?；蚰苁褂枚鄠€圖像來同時校正失真同時表示出解剖變化。
如上所提到的，能基于在計劃圖像后獲得的病人圖像重新計算劑量很重要。給出了這些劑量，也可用于對多個實施分次累積這些劑量。這些劑量能夠基于在實際空間中劑量的位置來相加，但較好的方法是將變形方法結(jié)合在該過程中，以便基于接收劑量的構(gòu)造來對劑量進行相加，即使這些構(gòu)造已經(jīng)改變位置。然而，可以依賴該技術(shù)來執(zhí)行新型的適應(yīng)性治療。
在重新計算劑量的環(huán)境中，有本發(fā)明的幾個其他方面用于改進或便利該過程。例如，在記錄應(yīng)用于病人的任何日對正后，可能基于圖像導(dǎo)引，當(dāng)重新計算劑量時，這些相同的配準(zhǔn)能可選地應(yīng)用于病人圖像。能自動或半自動地執(zhí)行該操作。另外，能夠利用不同的對正來重新計算劑量。好處是，通過自動地使用所記錄的對正，簡化和流水線化(streamline)重新計算所實施的劑量的過程。此外，通過具有為不同對正重新計算劑量的能力，人們能實驗以確定其他病人校準(zhǔn)協(xié)議是否本可更高效或低效。通過不使用所記錄的對正，人們能確定在缺少圖像導(dǎo)引時治療會如何受到影響。
通過填充不完整的圖像，能改善劑量重新計算過程。這是因為大小受限的圖像，不管是在軸向平面中和/或在上/在下方向上受限，能夠降低劑量計算的精度?？朔@一問題的方法是，用諸如來自計劃圖像的其他圖像數(shù)據(jù)來填充大小受限的圖像。該填充方法能夠用于軸向或上/下受限的數(shù)據(jù)。另外，用于填充上/下數(shù)據(jù)的另一方法是，根據(jù)需要重復(fù)不完整圖像的端片部直到對改進的劑量計算來說該數(shù)據(jù)足夠大。
I.適應(yīng)性分次治療的介紹 如上所提到的，分次修改模塊110用來確定用于實施給病人的放射劑量的每個分次的參數(shù)。
適應(yīng)性分次治療(AFT)是結(jié)合內(nèi)部構(gòu)造的變化以便實現(xiàn)最佳OAR保留的在線適應(yīng)性技術(shù)?；谑褂萌詹∪藢φ?即在實施每個分次前取得病人的圖像以便查看那天腫瘤的位置和大小)，通過改變在任何個別天提供的分次照射劑量大小，能適應(yīng)性調(diào)整治療方案。能夠基于腫瘤的生物學(xué)動態(tài)地改變分次照射劑量大小。換言之，腫瘤學(xué)家能夠考慮優(yōu)化任何給出天的分次照射劑量大小的生物效應(yīng)(也許某些天腫瘤移動更遠(yuǎn)離健康組織，因此能安全地提供更多放射，而在其他天由于某種原因應(yīng)當(dāng)實施更少放射)。
病人的內(nèi)部構(gòu)造的變化，根據(jù)它們對于放射實施的可行性，能劃分成不同的構(gòu)形。使用現(xiàn)有的知識來描述這些構(gòu)形的概率分布。在線過程包括識別構(gòu)形以及優(yōu)化當(dāng)前分次照射劑量大小。簡單線性規(guī)劃問題用作優(yōu)化工具。
使用包括數(shù)千治療過程且每個治療過程包括40個分次的大量模擬來測試本技術(shù)的效率和魯棒性。OAR保留的增益取決于OAR/腫瘤構(gòu)形的變化和分次照射劑量大小的限制范圍，變化越大，限制范圍越松散，則增益越大。對精細(xì)先驗?zāi)Ｐ秃头?0分次的80Gy的處方劑量來說，對典型的20％腫瘤/OAR構(gòu)形變化和[1Gy，3Gy]限制范圍，OAR保留的增益為約5-6Gy，或9-18％。即使當(dāng)使用粗糙先驗?zāi)Ｐ蜁r，與傳統(tǒng)的分次技術(shù)相比，增益仍然大至4-5Gy或7-16％。
在該部分中使用下述符號 N 總分次數(shù) D 總處方劑量 dn用于第n分次的實施腫瘤劑量(分次照射劑量大小) Rn恰在第n分次前的剩余劑量，
M總構(gòu)形數(shù) pm構(gòu)形m的概率，
rm對于構(gòu)形m的OAR劑量與腫瘤劑量的比率，r1＜r2＜...＜rM d處方下限分次照射劑量大小 d處方上限分次照射劑量大小 cn用于第n分次的構(gòu)形，cn∈[1，M] 考慮到相對于腫瘤位置的OAR的構(gòu)形可以隨分次不同而改變，一些構(gòu)形可能利于放射實施，而其他構(gòu)形則不利于放射實施。因此，通過使用可變或適應(yīng)性的分次照射劑量大小，能實現(xiàn)較好的OAR保留同時保持相同的腫瘤控制。即，直觀地，當(dāng)OAR布置為更遠(yuǎn)離腫瘤時，應(yīng)當(dāng)增加分次照射劑量大小，而當(dāng)OAR布置為更接近腫瘤時，則應(yīng)當(dāng)減小分次照射劑量大小。圖5示出這種基本原理。在第一治療日，OAR接近腫瘤，這不利于OAR保留，而在第二治療日，OAR更遠(yuǎn)離腫瘤，這利于OAR保留。這種解剖構(gòu)形建議用于第一日的分次照射劑量大小應(yīng)當(dāng)大于用于第二日的分次照射劑量大小。
圖6示出傳統(tǒng)的分次治療流程圖和適應(yīng)性分次治療流程圖，以便比較在兩種技術(shù)中包括的過程。在傳統(tǒng)的FT中，離線執(zhí)行分次。在線圖像導(dǎo)引僅用于病人的擺位，理論上，將腫瘤置于治療位置中。預(yù)定(通常固定)的分次照射劑量大小用于所有分次，不管日構(gòu)形如何。然而，在AFT中，圖像導(dǎo)引用于病人擺位并且還用于評估治療日的解剖構(gòu)形。利用日解剖構(gòu)形信息以及所實施的劑量的分次過程，作為在線過程來執(zhí)行。通過在線分次過程來優(yōu)化變化或適應(yīng)性分次照射劑量大小，導(dǎo)致比傳統(tǒng)FT更好的治療率。下述論述集中在用于在線分次的幾種策略。
1.理論 1.1假定 放療治療方案是將總劑量D以N分次實施到腫瘤。相對OAR對腫瘤位置的構(gòu)形可以隨分次不同而改變。在不喪失普遍性的情況下，假定在整個治療過程期間，相對于腫瘤位置的OAR具有可能的M個構(gòu)形。對構(gòu)形m，令OAR劑量與腫瘤劑量的比率為rm且將{rm}按增序排列(r1＜r2＜...＜rM)。這里，“劑量”是廣義術(shù)語，它能是基于劑量分布的任何值，諸如平均劑量、最小劑量、最大劑量、代表點的劑量、某一體積的劑量、等效均勻劑量(EUD)、生物有效劑量(BED)、腫瘤控制概率(TCP)和正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)等等。能夠通過圍繞單個計劃劑量分布移動OAR位置來評估所述構(gòu)形。
圖7示出如何基于計劃劑量分布和日圖像導(dǎo)引來評估用于每個分次的構(gòu)形。在此，評估構(gòu)形是確定平均OAR劑量與處方腫瘤劑量的比率。假定圖像導(dǎo)引的擺位總是將腫瘤置于計劃位置(例如95％等劑量線)，但OAR的位置隨分次不同而不同。圖7示出兩個OAR，其中OAR1(藍(lán)色)在高劑量梯度區(qū)，而OAR2(粉色)在低劑量梯度區(qū)。對OAR2來說，位置變化不會導(dǎo)致顯著的劑量變化，因此，從適應(yīng)性分次受益很少。對OAR1來說，位置變化導(dǎo)致顯著的劑量變化。它的構(gòu)形(平均OAR劑量/腫瘤劑量)從50％(圖A)改變成30％(圖B)。圖7還示出，對AFT來說，僅需要計劃劑量分布以及治療的每一天的腫瘤和OAR的相對位置信息。換句話說，對AFT，系統(tǒng)不需要執(zhí)行重新計劃(重新優(yōu)化)、劑量計算或體積圖像。為執(zhí)行AFT，系統(tǒng)僅需要相對OAR位置信息，其能從射野圖像、2D圖像、植入粒子等等獲得。
令dn為用于第n分次的分次照射劑量大小，以及cn∈[1，M]是其相應(yīng)的構(gòu)形，那么用于整個治療過程的累積腫瘤劑量為 以及累積OAR劑量為 分次過程的目的是，找到最小化DOAR同時保持相同腫瘤劑量Dtumor＝D的序列{dn}。對將論述的所有策略，除了累積腫瘤劑量約束

之外，使用下述邊界約束d≤dn≤d，

其中，

和

是用于分次照射劑量大小的下限和上限。這些邊界約束用來保持與傳統(tǒng)的放療協(xié)議類似的放射生物效應(yīng)。
在下述部分中，引入兩個極端策略，然后得出適應(yīng)性分次策略。這些極端策略，即常規(guī)分次和黃金標(biāo)準(zhǔn)分次，提供底基線和頂基線來評估其他分次技術(shù)。
1.2常規(guī)分次 常規(guī)分次(regular fractionation)策略即傳統(tǒng)的放療協(xié)議，即，所有分次具有相同的照射劑量大小 依據(jù)常規(guī)分次的總OAR劑量是 常規(guī)分次提供用于其他策略的底基線。任何適應(yīng)性分次技術(shù)應(yīng)當(dāng)具有比常規(guī)分次更小的DOAR，以便被認(rèn)為是有價值的。
1.3黃金標(biāo)準(zhǔn)分次 假定在實施前，已知用于所有N個分次的構(gòu)形{cn}＝{c1，c2，...cN}。由此，最好的分次策略{dn}旨在解決下述線性規(guī)劃(LP)問題 滿足 d≤dn≤d， 應(yīng)注意到，實際上，很不可能在實施治療前就已知所有構(gòu)形{cn}＝{c1，c2，...cN}。因此，該策略僅存在于回溯研究中。因此，它被用作用于評估其他分次技術(shù)的頂基線。
1.4可變分次 因為不同的分次可以具有不同的解剖構(gòu)形，可能利于或不利于OAR保留，簡單的分次策略是將相同的分次照射劑量大小用于相同的構(gòu)形。即 dn＝tm(if cn＝m)(8) 下面論述該策略來確定{tm}。
盡管通常我們在實施前不知道構(gòu)形序列{cn}，但經(jīng)常具有有關(guān)其概率分布{pm}的一些可用的先驗知識。因此，如果分次的數(shù)量N足夠大，則預(yù)期的累積腫瘤劑量是 以及預(yù)期的累積OAR劑量是 因此，為了確定{tm}，要求求解下述問題 滿足 d≤tm≤d(12) 以及 該簡單策略的問題是，可能無法在同時滿足下限d和上限d的條件下以精確的N個分次實施總劑量D。
1.5適應(yīng)性分次 應(yīng)注意到，如在等式(11)-(13)中給出的簡單可變分次的優(yōu)化中，沒有使用有關(guān)先前實施的劑量和/或當(dāng)前分次構(gòu)形cn的信息。這種簡單策略可能會導(dǎo)致不可行的實施序列。對適應(yīng)性分次，為獲得可行且“最佳”的實施序列{dn}，需要修改簡單分次等式(11)-(13)以包括這些信息。
令第n個分次實施前的剩余劑量為 假定具有對所有剩余的(k＞n)分次的構(gòu)形的概率分布的先驗知識{pm}。為確定當(dāng)前分次照射劑量大小dn，使用下述策略 如果n＝N，那么dN＝RN， 否則，我們求解下述LP問題 滿足 dn≤dn≤dn(16) d≤tm≤d (17) 以及 其中 dn＝max(d，Rn-(N-n)d)(19) dn＝min(d，Rn-(N-n)d)(20) 注意等式(15)用來最小化用于剩余分次的預(yù)期OAR劑量。等式(18)是累積腫瘤劑量約束。等式(16)和(17)對分次照射劑量大小進行約束以便所有分次滿足下限和上限。能證實，該策略將在所有分次滿足分次照射劑量大小的下限和上限的條件下以精確的N個分次實施總劑量D。
2.模擬 能使用模擬來校驗和驗證所提出的適應(yīng)性分次策略。使用Matlab編程語言來實現(xiàn)該分次策略和模擬。使用與Matlab相關(guān)的優(yōu)化工具箱中的LP解算機來求解LP問題。
在模擬中，假定存在M＝100個的構(gòu)形，對構(gòu)形m來說，OAR與腫瘤劑量的比rm＝m/M。將下述歸一化高斯分布定義為構(gòu)形的概率密度函數(shù)(PDF) 其中，σ約為標(biāo)準(zhǔn)偏差，以及μ約為PDF的平均值。通過改變σ和μ，得出不同的分布。
2.1治療過程模擬 使用分布

來模擬用于治療過程的構(gòu)形序列。即，對某一治療過程，模擬用于每個分次的構(gòu)形序列{rn}，(n＝1，2，...N)，其中，使用蒙特卡羅方法利用由

給出的PDF，采樣rn。對所有模擬，假定治療過程由N＝40個分次組成且處方腫瘤劑量為80Gy。圖8示出{σs，μs}的每個組合的模擬治療過程的兩個例子。對每組{σs，μs}，模擬和測試1000個治療過程，以獲得良好的統(tǒng)計結(jié)果。
2.2分次策略 對每一治療過程，使用如上所論述的常規(guī)分次、黃金標(biāo)準(zhǔn)分次和適應(yīng)性分次以便確定實施方案。注意，在適應(yīng)性分次公式中，需要用于剩余分次的構(gòu)形的PDF，來優(yōu)化當(dāng)前分次照射劑量大小。該PDF被看作先驗知識的模型，其可能或可能不反映事實。在這些模擬中，為研究適應(yīng)性分次策略的效率和魯棒性，使用下述兩個不同的模型(1)“精細(xì)”模型和(2)“粗糙”模型。如果具有有關(guān)未來分布的精確信息，則應(yīng)當(dāng)使用“精細(xì)”模型。將用于治療過程模擬的相同PDF用作精細(xì)模型 padaptive fine(m)＝psim(m)，

(22) 如果只有有關(guān)未來分次的概率分布的很少信息，則應(yīng)當(dāng)使用“粗糙”模型。將用于任何治療過程的簡單一致的PDF用作粗糙模型 2.3分次照射劑量大小的限制范圍 由于放療的不確定性和生物效應(yīng)，在任一分次中不能實施任意大或小的劑量。將傳統(tǒng)的2Gy/分次用作額定分次照射劑量大小。在這些模擬中，測試兩個不同的限制范圍，即d＝1Gy且d＝3Gy的緊密限制范圍以及d＝0Gy且d＝4Gy的松散限制范圍，來模仿臨床需要。
3.評估 對某個模擬治療過程{rn}和每個分次策略，獲得實施序列{dn}。然后分別根據(jù)等式(1)和(2)，計算累積腫瘤劑量Dtumor和累積OAR劑量DOAR。證實累積腫瘤劑量與處方劑量D相同。累積OAR劑量用作評估分次策略的效率的度量。計算和比較累積OAR劑量的直方圖和其他統(tǒng)計結(jié)果。
將來自用于模擬治療過程k的某個分次策略F的“絕對增益”定義為 GF(k)＝DOARF0(k)-DOARF(k)(24) 其中，F(xiàn)0表示常規(guī)分次。這里，增益是用于OAR保留的簡單度量-增益越大，OAR保留越好。
用于治療過程k的相對增益gF(k)定義為 計算在K＝1000個模擬過程上的平均絕對增益GF和平均相對增益gF作為平均值 4.結(jié)果 對來自三個不同分次策略(常規(guī)、黃金標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)性)的所有模擬治療過程和相關(guān)實施序列{dn}，已經(jīng)證實d≤dn≤d，

且

表示所有策略產(chǎn)生用于所有測試案例的可行實施序列。
圖9示出不同分次策略的效率vs構(gòu)形變化。由在40個分次上的累積OAR劑量來表示效率，以及將OAR保留的增益與常規(guī)分次進行比較。將構(gòu)形變化定義為治療過程模擬中使用的標(biāo)準(zhǔn)分布σs。圖9將來自兩個不同的構(gòu)形變化σs＝0.2和σs＝0.5的結(jié)果進行比較。用在黃金標(biāo)準(zhǔn)分次和適應(yīng)性分次策略中的上下限為d＝1Gy和d＝3Gy。精細(xì)模型PDF被用于適應(yīng)性分次策略中。
圖9上方的圖示出治療過程的蒙特卡羅模擬的PDF。中間圖示出在1000個治療過程的40個分次上的累積OAR劑量的直方圖。顯然，對兩種構(gòu)形變化方案，常規(guī)分次具有以40Gy為中心的累積OAR劑量的直方圖，其與μ＝0.5且D＝80Gy的治療過程的模擬一致。直方圖的散布由每個治療過程的有限分次數(shù)(N＝40)所導(dǎo)致。與常規(guī)分次相比，黃金標(biāo)準(zhǔn)分次具有向左偏移的直方圖。構(gòu)形變化越大，則偏移越大，這意味著黃金標(biāo)準(zhǔn)分次導(dǎo)致比常規(guī)分次更小的累積OAR劑量。來自適應(yīng)性分次的直方圖與來自黃金標(biāo)準(zhǔn)分次的直方圖類似，這表示如果先驗知識模型精確地描述事實，則適應(yīng)性分次策略非常好地起作用。圖9底部的圖示出對于1000個治療過程模擬來自黃金標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)性分次方案的OAR保留結(jié)果的絕對增益的直方圖。常規(guī)分次的OAR保留的絕對增益定義為0。顯然，對相同的構(gòu)形變化，黃金標(biāo)準(zhǔn)分次具有比適應(yīng)性分次稍微更好的OAR保留，這被預(yù)期到，因為黃金標(biāo)準(zhǔn)分次使用回溯策略，而適應(yīng)性分次使用前瞻策略。對所有模擬治療過程，來自適應(yīng)性分次的OAR保留是正的。最小增益在3Gy以上，而最大增益為約12Gy。這表示，如果構(gòu)形變化顯著并可識別，上述的適應(yīng)性分次方案能實現(xiàn)更好的OAR保留。
圖10示出不同分次策略的效率vs構(gòu)形變化和分次照射劑量大小的限制范圍。左圖示出平均累積OAR劑量vs構(gòu)形變化。右圖示出平均相對增益vs構(gòu)形變化。這里，在1000個模擬治療過程上計算平均值。比較分次照射劑量大小的兩個不同的限制范圍，緊密限制范圍(d＝1Gy，d＝3Gy)和松散限制范圍(d＝0和d＝4Gy)。這示出，利用松散限制范圍的黃金標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)性分次方案導(dǎo)致比緊密限制范圍更低的OAR劑量，與直覺預(yù)期一致。松散限制范圍意味著選擇分次照射劑量大小的更大的靈活性，并通常導(dǎo)致更好的策略。如果該限制范圍緊密至d＝d＝2Gy，那么為了以40分次實施80Gy，使用任何策略都需要在每個分次實施2Gy，這與常規(guī)分次相同，以及根本沒有增益。還示出，構(gòu)形變化越大，增益越大。關(guān)于所使用的緊密限制范圍，對σs＝0.1，OAR保留的平均相對增益為約7.5％，對σs＝0.2，OAR保留的平均相對增益為約15％，對σs＝0.4，OAR保留的平均相對增益為約20％，對σs＝0.8，OAR保留的平均相對增益為約22％。對所使用的松散限制范圍，增益更高，但具有同樣的趨勢。這也與直覺預(yù)期一致--“沒有變化，沒有選擇”。如果所有分次具有相同的構(gòu)形，那么不管使用何種分次方案，總OAR劑量將是相同的，因為具有總腫瘤劑量相同的約束。
圖11-13示出不同的先驗知識模型如何影響適應(yīng)性分次的結(jié)果。比較精細(xì)和粗糙PDF模型。精細(xì)模型使用與治療過程模擬相同的PDF。粗糙模型使用簡單一致的PDF。所有治療過程使用σs＝0.2但利用不同的μs來模擬。圖11具有μs＝0.5，這表示額定位置上的OAR將接收50％的腫瘤劑量。圖12具有μs＝0.25，這表示額定位置上OAR將接收約25％的腫瘤劑量，模擬OAR遠(yuǎn)離腫瘤的情形。圖13具有μs＝0.75，這表示在額定位置OAR將接收約75％的腫瘤劑量，模擬OAR接近腫瘤的情形。這些圖中上部的圖示出用在模擬和適應(yīng)性分次策略中的PDF。中間的圖示出來自1000個治療過程模擬的累積OAR劑量的直方圖。底部的圖示出來自1000個治療過程模擬的OAR保留的絕對增益的直方圖。表1匯總不同分次策略的平均累積OAR劑量和OAR保留的平均相對增益。關(guān)于用在適應(yīng)性分次策略中的精細(xì)模型，所有三個圖均示出，適應(yīng)性分次接近地逼近黃金標(biāo)準(zhǔn)。黃金標(biāo)準(zhǔn)分次的平均、最小和最大增益僅比適應(yīng)性分次高約0.5Gy。對于μs＝0.25，0.5和0.75，適應(yīng)性分次的OAR保留的平均絕對增益分別為5.0Gy、5.7Gy和5.0Gy。對所有三個模擬案例，最小增益為3Gy，且最大增益為約7-8Gy。對于μs＝0.25，0.5，和0.75，使用粗糙模型的適應(yīng)性分次的OAR保留的平均增益分別為3.9Gy、5.5Gy和3.9Gy，比使用精細(xì)模型的適應(yīng)性分次差了約1.1Gy、0.2Gy和1.1Gy。對μs＝0.25，0.5，和0.75，使用粗糙模型的適應(yīng)性分次的OAR保留的最小增益分別為0.9Gy、2.7Gy和1.0Gy。對μs＝0.25，0.5，和0.75，使用精細(xì)模型的適應(yīng)性分次的OAR保留的平均相對增益分別為21.2％、14.1％和8.7％，而對于使用粗糙模型的適應(yīng)性分次，這些數(shù)字分別降低至16.3％、13.8％和6.8％。
表1
5.論述 適應(yīng)性放療(ART)通常是指在放療治療過程之前和/或期間使用反饋來改進未來治療的原理。反饋能用在離線適應(yīng)性過程或在線適應(yīng)性過程中。當(dāng)并非正在治療病人時，諸如在治療分次之間，離線ART過程發(fā)生。收集和評估來自先前分次的圖像和劑量數(shù)據(jù)。形成新的治療方案來更好地反映靶運動的范圍和/或來自所有類型源，諸如擺位誤差、器官變形等等，的先前實施誤差的校正。離線適應(yīng)性過程通常耗時，因為它們包含新治療方案的重新優(yōu)化、生成新的可實施注量圖和該計劃的投入運行。當(dāng)病人正在治療室(例如基本上是在治療位置)時并可能立刻要治療實施前或治療實施期間，在線適應(yīng)性過程產(chǎn)生。上述AFT是在線適應(yīng)性過程。可以不使用在線數(shù)據(jù)，諸如CT圖像，來優(yōu)化新的治療方案，而是優(yōu)化提供最好總體OAR保留的分次照射劑量大小。該技術(shù)利用內(nèi)部構(gòu)造隨分次不同所具有的變化來獲得最大增益。這是很有吸引力的，因為除了識別構(gòu)形之外不要求過多人為介入。用于在線優(yōu)化的問題規(guī)模非常小(分次數(shù)×構(gòu)形數(shù))，以便在線分次實質(zhì)上不花費額外時間。增益是顯著的。
盡管累積OAR劑量僅用作目標(biāo)，以及累積腫瘤劑量和對分次照射劑量大小的限制范圍則被用作約束條件，來得出適應(yīng)性分次方案，能將其他放射生物模型，諸如BED、TCP/NTCP等等，結(jié)合到適應(yīng)性分次優(yōu)化中。在那些情形下，也可以結(jié)合通常的非線性規(guī)劃優(yōu)化。隨著治療和適應(yīng)性分次方案的推進，分次總數(shù)和/或總腫瘤可能改變。
6.結(jié)論 適應(yīng)性分次治療是利用內(nèi)部構(gòu)造的變化，特別是腫瘤-OAR距離的變化，以得出具有治療比的最大增益的最佳分次方案的在線適應(yīng)性技術(shù)。內(nèi)部構(gòu)造的變化，被根據(jù)它們對放療實施的可行性，分類成不同的構(gòu)形。使用先驗知識來描述這些不同構(gòu)形的概率分布。在線過程包括識別構(gòu)形和優(yōu)化當(dāng)前分次照射劑量大小。使用簡單的線性規(guī)劃問題作為優(yōu)化工具。
已經(jīng)使用包括數(shù)千治療過程且每個過程包括40個分次的廣泛模擬，來測試所提出的技術(shù)的效率和魯棒性。OAR保留的增益取決于構(gòu)形變化和分次照射劑量大小的限制范圍。變化越大，限制范圍越松散，則增益越大。對典型的20％腫瘤-OAR構(gòu)形變化以及[1Gy，3Gy]限制范圍，對于精細(xì)先驗?zāi)Ｐ秃头?0分次的80Gy的處方劑量，OAR保留的增益為約5-6Gy，或9-18％。即使當(dāng)使用粗糙先驗?zāi)Ｐ?，與傳統(tǒng)的分次技術(shù)相比，增益仍然大至4-5Gy，或7-16％。
II.基于生物優(yōu)化的適應(yīng)性分次的介紹 在前面的部分中，適應(yīng)性調(diào)整基于常規(guī)定義的劑量而不是生物構(gòu)成——目標(biāo)是最小化OAR劑量以及約束條件是保持腫瘤劑量。在此部分中，檢驗基于線性二次細(xì)胞存活模型的適應(yīng)性調(diào)整策略。假定具有有限的很多個OAR/腫瘤劑量比以及已知它們出現(xiàn)的概率。然而，與先前優(yōu)化方法不同，對每個分次，自下向上構(gòu)建分次照射劑量大小查找表。通過最大化OAR的未來預(yù)期存活和保持腫瘤細(xì)胞殺死，確定用于當(dāng)前分次的分次照射劑量大小。與傳統(tǒng)的分次方法相比，廣泛模擬證實了該方法的效力。
當(dāng)使用線性二次模型描述存活分?jǐn)?shù)以及腫瘤的α/β比高于敏感構(gòu)造(即OAR)的α/β比時，在存活分?jǐn)?shù)方面，能對放療進行分次以便增加正常組織保留同時維持相同水平的腫瘤細(xì)胞殺死。傳統(tǒng)的方法是對每個分次使用相等的分次照射劑量大小。然而，該劑量沒有考慮到OAR/腫瘤劑量比的變化。當(dāng)OAR和腫瘤的相對位置改變時，這會在治療過程期間出現(xiàn)，OAR/腫瘤劑量比改變。直覺地，通過當(dāng)比率較低時，實施更多劑量，以及當(dāng)比率較高時，實施更少劑量，能利用該變化。然而，仍然需要回答應(yīng)當(dāng)實施準(zhǔn)確多少劑量的問題。在前面部分中，解釋了適應(yīng)性分次的原理以及提出了策略。但是，那部分中的適應(yīng)性調(diào)整基于常規(guī)定義的劑量，即，目標(biāo)函數(shù)和約束條件分別是由OAR和腫瘤接收的劑量。
為計入并說明生物效應(yīng)，將常規(guī)定義的劑量修改成生物有效劑量(BED)。當(dāng)考慮BED時，在先前部分中提出的方法不能再適用。而是，在該部分中，目標(biāo)函數(shù)和約束條件分別是用于OAR和腫瘤的生物有效劑量(BED)。BED是由存活分?jǐn)?shù)得出的量。假定OAR/腫瘤劑量比滿足正態(tài)分布。則歸納地，能夠以腫瘤的BED作為約束條件，來定義OAR的預(yù)期的BED。在每個歸納步驟中，將分次照射劑量大小構(gòu)造為劑量比和剩余腫瘤BED的函數(shù)。然后，能將該歸納構(gòu)建的分次照射劑量大小查找表用于在線判定。模擬示出了該方法與相等分次照射劑量大小方法相比的效力。
下述是在這一部分中使用的符號的列表 N，分次數(shù) di，第i分次的劑量(分次照射劑量大小) ri，用于第i分次的OAR/腫瘤劑量比 αR，用于OAR存活曲線的線性項的常數(shù) βR，用于OAR存活曲線的二次項的常數(shù) (α/β)R，用于OAR存活曲線的αβ比 αT，用于腫瘤殺死的線性項的常數(shù) βT，用于腫瘤殺死的二次項的常數(shù) (α/β)T，用于腫瘤的αβ比 1.方法 在該部分中，首先，回顧BED的模型。然后，當(dāng)所有分次的劑量比可用時，適應(yīng)性分次被公式化為帶有約束條件的優(yōu)化問題。在實際情況下，僅可獲得一直到當(dāng)前分次的劑量比。因此，根據(jù)預(yù)期來修改優(yōu)化問題。基本假定是，已知OAR/腫瘤劑量比的概率分布。然后，通過歸納地構(gòu)建分次照射劑量大小查找表，來解決該問題。還提出了用于生成這種表的偽代碼。
如果腫瘤和OAR接收劑量d，則對腫瘤和OAR的用于存活分?jǐn)?shù)的線性-二次模型分別是 ST＝exp(-(αTd+βTd2))(28) 和 SR＝exp(-(αRd+βRd2))(29) 根據(jù)上述存活分?jǐn)?shù)模型，生物等效劑量(BED)為 如果分次照射劑量大小為{d1，…，dN}，那么最終所得的腫瘤存活為 假定已知劑量比{r1，…，rN}，適應(yīng)性分次問題是確定{d1，…，dN}以便等式(31)中的腫瘤存活為常數(shù)，同時最大化OAR存活。
鑒于BED，該問題能夠被公式化為 滿足 其中，C為常數(shù)。目標(biāo)函數(shù)為OAR的BED，以及約束條件為腫瘤的BED。如果已知所有分次的劑量比，則能夠建立等式(33)中的公式。實際上，未來劑量比不可獲得。因此，等式(33)的公式需要使用預(yù)期來修改。該策略是從單個分次情形歸納地確定分次照射劑量大小。
假定僅有一個分次。那么等式 完全地確定d1。事實上，d1能寫作C的函數(shù)。
以及最小OAR BED為 與r1是什么無關(guān)。它的預(yù)期值也是C的函數(shù)。
當(dāng)僅有一個分次時，f1(C)是對于任何給出腫瘤BED C的預(yù)期最小OAR BED。如果有兩個分次，以及對第一分次的腫瘤BED為C1，則用于第二分次的腫瘤BED為C-C1。從第一分次的觀點看，應(yīng)當(dāng)最小化下述等式 則對r1的每個可能值，具有最小化等式(38)的相應(yīng)C1。即，C1是r1和C的函數(shù)。從而等式(38)中的最小值也是r1和C的函數(shù)。令g(r1，C)表示等式(38)中的最小值。另外，能夠通過d＝h(C1)來確定分次照射劑量大小。因此，分次照射劑量大小也是r1和C的函數(shù)。由f2(C)表示預(yù)期的最小OAR BED。
f2(C)＝∫g(r1，C)p(r1)dr1(39) 該過程能夠繼續(xù)。通常，當(dāng)具有n個分次以及總腫瘤BED為C時，目標(biāo)函數(shù)為 沒有fi的解析式，但仍然能數(shù)值解決該優(yōu)化。如已經(jīng)提到的，解C1唯一地確定分次照射劑量大小d。因此，歸納地確定分次照射劑量大小d為r，C和n的函數(shù)。
2.實現(xiàn) 等式(40)的公式從上到下定義遞歸規(guī)則。即，為確定用于當(dāng)前分次n的分次照射劑量大小，需要計算fn-1，進而fn-2，…，f1。然而，那計算呈指數(shù)增長并且不可實現(xiàn)。替代方案是從下到上構(gòu)建查找表并當(dāng)需要時使用線性內(nèi)插。分次照射劑量大小的查找表是剩余腫瘤BED、劑量比和剩余分次數(shù)的函數(shù)。注意剩余腫瘤BED的范圍對不同分次改變。定義 以及 使用d＝2，計算總腫瘤BED CTotal。
然后，當(dāng)剩余分次數(shù)為n時，腫瘤BED C的范圍為 n·Cmin≤C≤min(CTotal，n·Cmax)(43) 對所有n，使用固定的采樣大小100，當(dāng)心不讓計算隨分次數(shù)的增加而呈指數(shù)增長。
下面是用于生成分次照射劑量大小查找表的偽代碼 分次照射劑量大小查找表D(n，r，C) n，剩余分次數(shù) r，劑量比 C，腫瘤BED 如在等式(35)中，定義D(1，r，C)＝h(C) 使用等式(36)，定義g1(r，C)，
將f1(C)定義為g1(r，C)的預(yù)期值，f1(C)＝∫g1(r，C)p(r)dr 對n＝2:N 定義 定義 將fn(C)定義為gn(r，C)的預(yù)期值，fn(C)＝∫gn(r，C)p(r)dr 結(jié)束 注意，在上述偽代碼中，C1還具有可行的范圍來確保C-C1滿足等式(43)中的限制范圍。用Matlab實現(xiàn)該程序。為對每個n，n＝1，…，40，以C的固定采樣大小100和C1的采樣大小100，生成查找表，用Matlab花費20秒來在奔騰III計算機上處理。
3.模擬 使用模擬，測試上述方法。下面描述擺位參數(shù)。能假定劑量比r滿足歸一化截尾正態(tài)分布p(r)，該p(r)具有平均值1/2以及以0.05為增量從0到1范圍的標(biāo)準(zhǔn)偏差σ，即 對0≤r≤1 其中，σ∈{0，0.05，0.1，0.15，…，.95，1}。將劑量比離散成100個數(shù)，以及對根據(jù)等式(44)的分布的每個模擬隨機地生成一組40個比率。對所有模擬固定腫瘤α/β比，(α/β)T＝10。約束條件包括腫瘤BED以及最大和最小分次照射劑量大小。通過使用固定分次照射劑量大小2來獲得腫瘤BED。
腫瘤

其中，(α/β)T＝10(45) 即，腫瘤BED＝96Gy。對所有情形，最小分次照射劑量大小為0，以及最大分次照射劑量大小為4或10。然而，能實驗不同(α/β)R，σ和dmax組合。對(α/β)R，σ和dmax值的每個三元組，使用10,000次模擬(10,000組的40個比率)來計算統(tǒng)計結(jié)果。對于固定的(α/β)R，σ和dmax，首先生成劑量值查找表。圖14((α/β)R＝2，σ＝0.2和dmax＝4)以及圖15((α/β)R＝2，σ＝0.2和dmax＝10)以圖像圖示示出查找表的例子。然后，在每個模擬中，由遇到什么比率來為每個分次確定分次照射劑量大小。下述數(shù)據(jù)來自采樣模擬((α/β)R＝2，σ＝0.2和dmax＝4)。在40個分次結(jié)束時，如果使用適應(yīng)性分次代替使用常規(guī)分次，OARBED從64.89Gy改進到39.48Gy。
表2
4.結(jié)果 圖14和15是作為剩余腫瘤BED、OAR/腫瘤劑量比和剩余分次數(shù)的函數(shù)的劑量值的圖像圖示。該圖像示出，隨著剩余分次數(shù)變小，則過渡區(qū)域(劑量值在0和最大值之間的區(qū)域)變大。換句話說，在治療開始時，適應(yīng)性策略是實施通常0或最大分次照射劑量大小，隨著治療進行，需要更多中間分次照射劑量大小。圖16(a)圖示出對適應(yīng)性分次和常規(guī)分次使用10,000個模擬的OAR BED分布。圖16(b)圖示出對于不同σ它們的差異(常規(guī)-適應(yīng)性)的分布。圖17示出圖16的縮小圖，包括所有σ值。隨著σ的增加，平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差穩(wěn)定，因為OAR/腫瘤劑量比的概率分布也是穩(wěn)定的。圖17還示出，最大可容許劑量越大，則適應(yīng)性分次執(zhí)行越好。
5.討論 很顯然，適應(yīng)性分次從理論上和數(shù)字上提高了正常組織保留。該模擬還示出，適應(yīng)性分次好于常規(guī)分次(圖16(b))。通過簡單地修改目標(biāo)函數(shù)和約束條件的BED公式，能將所提出的方法應(yīng)用于包括增殖因子的BED的更普遍形式。
6.結(jié)論 在該部分中提出的適應(yīng)性分次策略中，從單個分次的情形歸納地構(gòu)建分次照射劑量大小查找表，并離線地完成計算。只要可獲得用于當(dāng)前分次的劑量比，則能將該查找表用于在線分次照射劑量大小確定。另外，如果更新了劑量比分布，也能重新計算分次照射劑量大小查找表。廣泛模擬證實了所提出的適應(yīng)性策略的效力和魯棒性。對典型的20％劑量比變化和分次照射劑量大小限制范圍
(Gy)，與傳統(tǒng)的分次相比，OAR保留的增益為約20％。
7.附錄 能夠使用線性-二次函數(shù)來對腫瘤細(xì)胞的存活函數(shù)ST進行建模。
其中，αT和βT分別為用于線性和二次項的常數(shù)，以及N是分次數(shù)。類似地，用于正常組織的存活曲線SR能表示為 對腫瘤細(xì)胞α/β比率更高，而對于正常組織α/β比率更低。通過增加分次數(shù)，能增加正常組織的存活，同時能保持腫瘤細(xì)胞殺死。對等式(46)取對數(shù)隨后取一階導(dǎo)數(shù)，得出 如果在等式(47)上執(zhí)行相同的方法，結(jié)果是 將βT乘以(49)以及將βR乘以(48)并從前者減去后者，得出 或 從等式(46)，已知如果ST保持恒定，那么D是N的遞增函數(shù)。即 以及等式(51)示出，如果腫瘤細(xì)胞的α/β比更大，則logSR也是N的遞增函數(shù)。換句話說，通過保持腫瘤細(xì)胞殺死和增加分次數(shù)，正常組織的存活增加。
III.使用決策樹的適應(yīng)性分次 該部分提出了決策樹類型策略來根據(jù)構(gòu)形和它們出現(xiàn)的概率，確定分次照射劑量大小。我們還通過使用數(shù)字模擬顯示其結(jié)果與黃金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果的接近，證實了該提出的方法的效力。
在放療中，目標(biāo)是通過精心制作的IMRT治療方案，將至少處方劑量實施給腫瘤并最小化由危及器官(OAR)接收的劑量。在治療計劃后，整個感興趣容積(VOI)具有劑量圖，以及能根據(jù)該劑量圖確定每個區(qū)域與腫瘤的劑量比。區(qū)域與腫瘤的劑量比是數(shù)字r，如果腫瘤接收劑量d，那么該區(qū)域接收劑量dr。為生物原因，將整個治療分成多個分次，其中，分次照射劑量大小乘每個分次中實施的劑量，合計為總劑量。如前所述，在傳統(tǒng)的分次治療中，分次照射劑量大小相等。然而，由于OAR和腫瘤的相對位置(構(gòu)形)的改變，對不同的分次，OAR/腫瘤劑量比或只是劑量比可能改變。直觀地，如果當(dāng)劑量比較高時實施較少劑量，以及當(dāng)劑量比較低時實施較多劑量，能減少平均劑量比并且最終保持總劑量。事實上，在回溯研究中，提出了線性規(guī)劃問題，該線性規(guī)劃問題當(dāng)給出用于每個分次的OAR/腫瘤劑量比時找到最佳分次照射劑量大小。
在該部分中，提出了決策樹策略，假定具有有限多個構(gòu)形并已知每個構(gòu)形的出現(xiàn)概率，該決策樹策略能確定分次照射劑量大小。策略是最小化所預(yù)期的劑量比。運行了模擬來將該方法與黃金標(biāo)準(zhǔn)進行比較(回溯研究)。在該討論部分中，討論所提出的方法的實用性和局限。
1.方法 決策樹類型方法通常用在具有有限數(shù)量節(jié)點的問題，并且從最后階段(last stage)歸納地構(gòu)建答案。在這種情況下，具有有限多個分次以及從一個分次的情形開始構(gòu)建答案?；炯俣ㄊ?i)病人具有N個可能構(gòu)形；(ii)已知用于第i個構(gòu)形的OAR/腫瘤劑量比ri；(iii)已知第i個構(gòu)形的出現(xiàn)概率pi?；谶@些假定，能夠獲得最小化在預(yù)期的意義上的OAR劑量的解，并保持用于腫瘤的總劑量。
在該部分中，使用下述符號 L，分次總數(shù) DL，用于L個分次的總劑量 dmax，最大分次照射劑量大小 dmin，最小分次照射劑量大小 di，在第i分次實施的劑量 N，構(gòu)形的數(shù)量 ri，用于第i構(gòu)形的劑量比 pi，第i構(gòu)形出現(xiàn)的概率 r，隨機變量，其值在{r1，…，rN}中 <r>，r的期望值，即 r(l)，l＝1，2，…，歸納地定義用于非約束情形的隨機變量，以及r(1)＝r r(m，k)，m＝1，2，…和k＝1，…，m，歸納地定義用于約束情形的隨機變量以及r(1，1)＝r. 該問題能夠闡述如下 假定有L個分次以及總劑量為DL，如果OAR在第i構(gòu)形，以及對所有分次分次照射劑量大小限定在dmin和dmax間，第一分次應(yīng)當(dāng)實施多少劑量？ 解答如下 對每個分次m，m＝1，…，L-1，歸納地定義隨機變量的序列r(m，k)，k＝1，…，m。接著，找到l以便 (l-1)(dmax-dmin)≤DL-Ldmin≤l(dmax-dmin)(53) 那么用于第一分次的分次照射劑量大小為
注意，足以確定用于第一分次的分次照射劑量大小。等效地，能按降序?qū)⒖倓┝緿L分成L個數(shù)。

預(yù)期值<r(L-1，k)>，k＝1，…，L-1還將ri范圍分成L個區(qū)間。對從較小值到較大值的每個區(qū)間(從左到右)，按該降序在等式(55)中與一數(shù)字相關(guān)。然后，分次照射劑量大小是與其中觀察的構(gòu)形的劑量比下降的區(qū)間相關(guān)的數(shù)字。換句話說，分次照射劑量為dmax、dmin或剩余。
上述給出的問題和解實際上是對dmin＝0的情形的簡單的概括。通過下述等式，歸納地定義隨機變量r(m，k)，k＝1，…，m
r(1，1)＝r以及rj(m，k)的概率為pj。量DL-Ldmin在0≤DL-Ldmin≤L(dmax-dmin)的范圍中。因此，其必然在L個區(qū)間的一個中，如見等式(53)。然后，將這兩個數(shù)字<r(L-1，l-1)>和<r(L-1，l)>用作劑量比的閾值，以及根據(jù)等式(54)，確定分次照射劑量大小。對該部分的剩余部分，針對少許幾個分次，描述了非約束情形(沒有上限以及dmin＝0)以及約束情形。在附錄中，給出了用于較高分次的歸納證明。
(i)非約束情形(對每個分次沒有上限) 假定有兩個分次。從分次一的觀點看，預(yù)期的OAR劑量為 d1ri+(D-d1)<r> (57) ＝d1(ri-<r>)+D<r> 為最小化等式(57)，設(shè)置下述參數(shù) 注意在界限r(nóng)i＝<r>處，兩種選擇d1＝0和d1＝D均最小化(57)。等式(58)中的選擇是主觀的，但為了一致性固定該選擇。然而，應(yīng)當(dāng)回顧其影響。因此，對于這兩個分次的預(yù)期OAR劑量為 其中，I＝{i|ri≤<r>}以及I′是I的補集。等式(59)中的預(yù)期值也能寫成 D<r(2)>，其中， 以及將概率pi指配給ri(2)。能將有關(guān)劑量實施的最佳選擇、OAR劑量預(yù)期值的公式化和用于閾值目的的輔助劑量比序列的構(gòu)形的類似陳述(statement)，推廣成更高分次數(shù)并通過數(shù)學(xué)歸納法來證明。下面給出用于一般L的語句 (S.1)最佳實施是全部或毫無。
(S.2)OAR劑量的預(yù)期值是 DL<r(L)>，，其中， 以及用于

的概率為pi。
對L＝2，已經(jīng)證明了(S.1)和(S.2)。通過數(shù)學(xué)歸納法能證明更大L，以及在附錄中給出。注意，足以確定用于第一分次的劑量。總的來說，當(dāng)對于每個分次中的劑量沒有上限時的實施策略是，實施全部或毫無。
(ii)約束情形(具有用于每個分次的上限) 接著，增加下述約束條件 dl≤dmax 來研究策略，其中，再次L＝2。將總劑量D2分成二種情形(i)0≤D2≤dmax以及(ii)dmax≤D2≤2dmax。注意，盡管兩種情形具有重疊的端點，不管應(yīng)用哪一情形結(jié)果是一致的。對情形(i)，結(jié)果與無約束的情形相同。因此，下面僅討論情形(ii)。從第一分次的觀點看，預(yù)期的OAR劑量與等式(57)相同。為最小化它，設(shè)置下述參數(shù) 因此，預(yù)期的OAR劑量為 其中，r(2，1)和r(2，2)是通過r定義的新隨機變量。

以及
以及將概率pi指配給rj(2，1)和rj(2，2)。能看出<r(2，1)>≤<r(2，2)>。用于約束情形的一般語句是 (S.3)總劑量DL能在L個分段的任何一個中 (l-1)dmax＜DL≤ldmax l＝1，…，L(68) 對第l分段中的DL，最佳實施是
(S.4)OAR劑量的預(yù)期值是 對(l-1)dmax≤DL≤ldmax 以及隨機變量r(L，k)，k＝1，…，L定義如下。首先，隨機變量r(L-1，k)，k＝1，…，L-1定義L-1個數(shù)<r(L-1，k)>，k＝1，…，L-1，該L-1個數(shù)又確定在{ri}i＝1，…，N的范圍上的L個區(qū)間。現(xiàn)在，能定義下述
另外，將概率pj指配給rj(L，k)

從定義等式(71)得出 <r(L，1)>≤<r(L，2)>≤…≤<r(L，L)>(72) 對L＝2，已經(jīng)證明(S.3)和(S.4)。通過數(shù)學(xué)歸納法證明更大的L(在附錄中給出)。注意足以確定用于第一分次的劑量。
為概括總結(jié)實施方案，假定有L個分次以及對一些l∈{1，2，…，L}總劑量DL在(l-1)dmax＜DL≤ldmax的范圍中。因此，優(yōu)化分次照射劑量大小為
假定OAR在第i構(gòu)形。查找此的另一種方式是將總劑量DL分解成L個數(shù)。

隨機變量{r(L-1，k)}k＝1，…，L-1定義L-1個數(shù){<r(L-1，k)>}k＝1，...L-1，該L-1個數(shù)將劑量比范圍分成L個區(qū)間。通過按照其中提供劑量比ri的間隔的相同次序使用等式(74)中的數(shù)來獲得最佳劑量。
能夠?qū)⒃搶嵤┓桨竿茝V到具有上限和非零下限劑量約束條件的問題 dmin≤dl≤dmax
這通過重新定義新的最大劑量d′max＝dmax-dmin和將用于L個分次的總劑量從DL改變成D′L＝DL-Ldmin實現(xiàn)。因此，在每個分次，在下述約束條件下優(yōu)化實施d′l 0≤d′l＝dl-dmin ≤d′max＝dmax-dmin
然后將問題簡化至先前情形。
2.論述和結(jié)論 該方法依賴于構(gòu)形出現(xiàn)的概率的可用性來最大化OAR保留同時保持腫瘤劑量。能夠從病人病史估計構(gòu)形出現(xiàn)的概率。當(dāng)構(gòu)形變化過大時，可能需要重新優(yōu)化。
3.附錄 (i)(S.1)和(S.2)的證明 通過數(shù)學(xué)歸納法證明語句(S.1)和(S.2)。已經(jīng)示出，對L＝2，等式(61)和(62)成立。假定它們對L-1也成立。能證明等式(61)和(62)對L成立，將完成該證明。假定具有L個分次。從第一分次的觀點看，預(yù)期誤差是 d1ri+(DL-d1)<r(L-1)>(77) ＝d1(ri-<r(L-1)>)+DL<r(L-1)> 為最小化(77)，用于第一分次的劑量應(yīng)當(dāng)是 因此，用于L個分次的預(yù)期OAR劑量是 其能寫成 DL<r(L)>，其中以及用于

的概率為pi。
(ii)(S.3)和(S.4)的證明 與(S.1)和(S.2)的證明類似，能使用數(shù)學(xué)歸納法來證明(S.3)和(S.4)。已經(jīng)示出，對L＝2，(S.3)和(S.4)成立。假定對L-1個分次，它們成立，以及目的是證明其對于L個分次也成立?，F(xiàn)在假定具有L個分次，以及對一些l∈{1，2，…，L}，總劑量在(l-1)dmax＜DL≤ldmax的范圍中。從第一分次的觀點看，預(yù)期OAR劑量為 為最小化等式(81)，分次照射劑量大小應(yīng)當(dāng)是
因此，預(yù)期誤差是









以及如在等式(71)中定義隨機變量r(L，k)，其中k＝1，…，L。這完成了歸納步驟。
IV.利用生物模型的適應(yīng)性分次 在該部分中，假定已知OAR/腫瘤劑量比和它們出現(xiàn)的概率，提出了生物模型類型的適應(yīng)性調(diào)整。在前一部分中，討論了不鑒于生物公式化的適應(yīng)性調(diào)整-目的是最小化OAR劑量以及約束條件是保持腫瘤劑量。與先前優(yōu)化方法不同，通過將剩余腫瘤控制(TC)和當(dāng)前劑量比作為輸入，對每一分次從下向上構(gòu)建分次照射劑量大小查找表。通過最大化OAR的未來預(yù)期存活和保持TC，確定用于當(dāng)前分次的分次照射劑量大小。模擬證實該方法相較相等分次照射劑量大小方法的效力。
當(dāng)使用線性二次模型描述兩者的存活曲線以及腫瘤的α/β比更高時，能分次放療以便增加正常組織保留同時保持腫瘤細(xì)胞殺死的相同水平(見附錄)。在前一部分中，在不使用生物建模的情況下研究適應(yīng)性調(diào)整-目標(biāo)函數(shù)和約束條件恰好是總劑量。公式化適應(yīng)性調(diào)整以便最小化OAR劑量和保持腫瘤劑量。在該部分中，將目標(biāo)函數(shù)定義為OAR的存活以及將約束條件定義為腫瘤殺死-均在線性-二次模型中。與用在前一部分中的假定相同，假定OAR/腫瘤劑量比滿足正態(tài)分布。以腫瘤細(xì)胞殺死為約束條件能夠歸納地定義預(yù)期最佳結(jié)果(由最大OAR存活曲線得出)。在每個歸納步驟中，將分次照射劑量大小構(gòu)建為劑量比和剩余腫瘤細(xì)胞殺死的函數(shù)(在下面進一步詳細(xì)描述)。使用模擬來將該方法與相等分次照射劑量大小方法進行比較。能將由此構(gòu)建的分次照射劑量大小用作查找表以供在線確定。
下面是在該部分中使用的符號的列表 N，分次數(shù) di，第i分次的劑量 ri，第i分次的OAR/腫瘤劑量比 αR，用于OAR存活曲線的線性項的常量 βR，用于OAR存活曲線的二次項的常量 αT，用于腫瘤殺死的線性項的常量 βT，用于腫瘤殺死的二次項的常數(shù) 1.方法 如果腫瘤和OAR接收劑量d，則腫瘤和OAR的存活曲線的線性-二次模型分別為 ST＝exp(-(αTd+βTd2))(84) 和 SR＝exp(-(αRd+βRd2))(85) 如果分次照射劑量大小為{d1，…，dN}，那么最終腫瘤存活為 適應(yīng)性分次問題是，確定{d1，…，dN}，以便等式(86)中的腫瘤存活是常數(shù)同時最大化OAR存活。
或者，能將問題公式化為 滿足 其中，C是常量。等式(88)中的目標(biāo)函數(shù)稱為正常組織并發(fā)癥(NTC)， 以及等式(88)中的約束條件稱為腫瘤控制(TC)。
假定僅有一個分次。那么等式 αTd1+βTd12＝C(89) 完全確定d1。事實上，d1能寫作C的函數(shù)。
以及最小NTC為 αRd1r1+βR(d1r1)2(91) ＝αRr1h(C)+βRr12h(C)2 與r1是什么無關(guān)。其預(yù)期值也是C的函數(shù)。
f1(C)＝αR<r1>h(C)+βR<r12>h(C)2(92) 當(dāng)僅有一個分次時，f1(C)是用于任何給出TC C的預(yù)期最小NTC。
假定具有兩個分次。如果用于第一分次的TC為C1，那么用于第二分次的TC為C-C1。從第一分次的觀點看，應(yīng)當(dāng)最小化下述式子 對r1的每個可能值，具有最小化等式(93)的相應(yīng)C1。即，該C1是r1和C的函數(shù)。以及等式(93)中的最小值也是r1和C的函數(shù)g(r1，C)。另外，通過d＝h(C1)，能確定分次照射劑量大小。因此，分次照射劑量大小也是r1和C的函數(shù)。由f2(C)表示預(yù)期最小NTC。
f2(C)＝∫g(r1，C)p(r1)dr1(94) 該過程以相同的方式繼續(xù)。
2.結(jié)果 通過模擬，能測試上述方法。假定劑量比r滿足平均值在1/2處且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1/16的正態(tài)分布。
其中，σ＝1/16。劑量比被離散成100個數(shù)。然后根據(jù)該分布，隨機地生成40個比率。
3.附錄 能夠使用線性-二次函數(shù)來模擬腫瘤細(xì)胞的存活曲線ST。
其中，αT和βT分別是用于線性和二次項的常量，以及N是分次數(shù)。類似地，正常組織的存活曲線SR能夠被表示為 對腫瘤細(xì)胞，α/β比更高，而對于正常組織，α/β比則較低。通過增加分次數(shù)，能增加正常組織的存活同時能維持腫瘤細(xì)胞殺死。對等式(96)取對數(shù)并求微分，得出 如果在等式(97)上執(zhí)行相同的操作，獲得下述 將βT乘以等式(99)以及將βR乘以等式(98)并相減，得出 或 從等式(96)，已知如果ST保持恒定，那么D是N的遞增函數(shù)。即 以及等式(101)示出，如果腫瘤細(xì)胞的α/β比更大，那么logSR也是N的遞增函數(shù)。換句話說，當(dāng)分次數(shù)增加時，正常組織的存活增加。
通過分次修改模塊110，能執(zhí)行這些不同的分次適應(yīng)性調(diào)整技術(shù)以便優(yōu)化用于病人的治療方案和要實施給該病人的特定分次的放射劑量。
在下述權(quán)利要求中闡述本發(fā)明的各種特征和優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.一種適應(yīng)性調(diào)整治療方案的方法，該方法包括
為病人制備治療方案，所述治療方案包括多個治療分次，所述治療分次的每個具有待實施給所述病人的計劃放射劑量；
在實施所述分次的每一個之前，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置，
在實施當(dāng)前的治療分次之前，基于所述第一構(gòu)造相對于所述第二構(gòu)造的位置調(diào)整所述當(dāng)前治療分次待實施給所述病人的計劃放射劑量，而不重新計劃所述治療方案；以及
把調(diào)整后的計劃放射劑量實施給所述病人。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一構(gòu)造包括腫瘤。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二構(gòu)造包括危及器官。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，調(diào)整所述治療方案基于在一個治療分次期間待實施給所述病人的計劃劑量。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，調(diào)整所述治療方案基于調(diào)整后的分次照射劑量與待實施的計劃劑量的比較。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，進一步包括結(jié)合迄今實施的累積劑量。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，進一步包括結(jié)合用于后續(xù)分次的計劃劑量。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置包括使用內(nèi)部標(biāo)志。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述內(nèi)部標(biāo)志包括基準(zhǔn)標(biāo)記。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置包括使用替身。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置包括獲取病人的圖像。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，進一步包括分析所獲取的圖像來取得有關(guān)所述病人的生物或解剖信息。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，制備具有多個治療分次的治療方案包括計算對病人的總計劃實施劑量。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，計算總計劃實施劑量包括計算將實施到腫瘤體的總計劃劑量和將實施到位于所述腫瘤體附近的非腫瘤構(gòu)造的總計劃劑量。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，基于所獲取的信息在治療分次期間增加或減少待實施的劑量，降低將實施到非腫瘤構(gòu)造的總計劃劑量，同時保證將實施到所述腫瘤體的總計劃劑量。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，制備治療方案包括計算對病人的總生物效應(yīng)，以及其中，所述總生物效應(yīng)包括腫瘤控制概率。
17.一種使用多個分次來放療治療病人使得把總計劃放射劑量實施到附近具有敏感構(gòu)造的腫瘤體的方法，所述方法包括
為病人制備治療方案，所述治療方案包括多個治療分次，所述治療分次的每個具有計劃實施劑量；
獲取所述病人的圖像；
使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量；以及
根據(jù)所述治療方案把放射實施到所述病人，使得把調(diào)整后的劑量實施到所述病人。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，有關(guān)所述病人的信息從所獲取的圖像取得，并且包括腫瘤體大小、腫瘤體位置以及敏感構(gòu)造位置中的至少一個。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的圖像來調(diào)整給定分次待實施的劑量包括增加用于該分次的計劃實施劑量。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的圖像來調(diào)整給定分次待實施的劑量包括減少用于該分次的計劃實施劑量。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，調(diào)整分次待實施的劑量減少將實施到敏感構(gòu)造的總計劃放射劑量，同時保持實施到所述腫瘤體的總計劃放射劑量。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，調(diào)整給定分次待實施的劑量減少將實施到所述病人的總分次數(shù)，同時保持實施到所述腫瘤體的總計劃放射劑量。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，調(diào)整分次待實施的劑量減少對所述敏感構(gòu)造的總生物效應(yīng)，同時保持對所述腫瘤體的相同預(yù)期生物效應(yīng)。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，調(diào)整給定分次待實施的劑量包括優(yōu)化過程。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，使用所述優(yōu)化過程調(diào)整待實施的劑量結(jié)合迄今所實施的累積劑量和對病人的生物效應(yīng)。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，使用所述優(yōu)化過程調(diào)整待實施的劑量結(jié)合要實施的預(yù)期未來劑量和對病人的生物效應(yīng)。
27.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，在不進行劑量計算的情況下，完成使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次要實施的劑量。
28.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量包括使用在線劑量計算來評估對該給定分次待實施的劑量進行多少調(diào)整。
29.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量包括利用迄今實施的累積劑量。
30.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量，對于后續(xù)治療分次使用在后續(xù)日病人的解剖結(jié)構(gòu)預(yù)期結(jié)果的推斷。
31.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量結(jié)合用于劑量累積的生物模型和基于結(jié)果改變分次照射劑量大小對病人的效應(yīng)。
32.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量包括使用變形。
33.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量是與另一適應(yīng)性策略協(xié)同完成的。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述其他適應(yīng)性策略包括修改所述計劃和從先前制備的計劃庫中選擇適當(dāng)計劃中的一種。
35.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，使用所獲取的信息來調(diào)整給定治療分次待實施的劑量結(jié)合對病人的生物效應(yīng)的定性或定量評估。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述對病人的生物效應(yīng)包括腫瘤退縮、病人耐受和病人副作用中的至少一種。
37.一種用于適應(yīng)性調(diào)整治療方案的放療治療系統(tǒng)，所述放療治療系統(tǒng)包括
計算機處理器；以及
存儲在可由所述計算機處理器存取的計算機可讀介質(zhì)中的軟件程序，所述軟件用來
生成用于病人的治療方案，所述治療方案包括多個治療分次，所述治療分次的每個具有將實施到所述病人的相關(guān)的計劃實施劑量，
在實施所述分次的每一個之前，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置，
在實施當(dāng)前治療分次之前，基于所述第一構(gòu)造相對于所述第二構(gòu)造的位置調(diào)整所述當(dāng)前治療分次要實施給所述病人的計劃放射劑量，而不重新計劃所述治療方案；以及
將調(diào)整后的計劃放射劑量實施給所述病人。
38.一種計算機程序，所述計算機程序由計算機可讀介質(zhì)具體化且能由計算機執(zhí)行，所述計算機程序用在放療治療系統(tǒng)中，所述計算機程序包括
治療計劃模塊，用來生成用于病人的治療方案，所述治療方案包括多個治療分次，所述治療分次的每個具有將實施到所述病人的相關(guān)的計劃實施劑量，
病人定位模塊，用來在實施所述每一個分次前，識別第一構(gòu)造相對于第二構(gòu)造的位置，
分次修改模塊，用來在實施當(dāng)前治療分次前，基于所述第一構(gòu)造相對于所述第二構(gòu)造的位置調(diào)整所述當(dāng)前治療分次要實施給所述病人的計劃放射劑量，而不重新計劃所述治療方案；以及治療實施模塊，用于將調(diào)整后的計劃放射劑量實施給所述病人。
全文摘要
適應(yīng)性調(diào)整用于病人的放療治療方案的系統(tǒng)和方法，這通過至少部分基于使用逐日病人對正(即在實施每個分次照射之前取得病人的圖像以查看當(dāng)日腫瘤的位置和大小)來改變在任一天要實施給病人的分次照射劑量大小。能夠基于腫瘤的生物信息來動態(tài)地修改分次照射劑量大小。
文檔編號A61B19/00GK101820827SQ200880110753
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者盧衛(wèi)國, 陳明麗, 陳泉, 肯尼斯·J·盧卡拉, 古斯塔沃·H·奧利弗拉 申請人:斷層放療公司