專利名稱：新型化合物西格納霉素、其制造方法以及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于諸如耐藥菌、植物病原細(xì)菌等廣泛的病原性細(xì)菌具有良好的抗菌活性或者對(duì)于所述細(xì)菌所具有的酶具有酶抑制活性的新型化合物、其制造方法以及其用途，并且涉及作為所述新型化合物的產(chǎn)生菌的新型微生物。
背景技術(shù)：
目前，有多種抗菌劑作為細(xì)菌感染性疾病的治療藥物而使用。迄今為止，已知的多數(shù)抗菌劑通過(guò)抑制細(xì)菌的核酸合成、蛋白質(zhì)合成、肽聚糖合成等而發(fā)揮作用。這些抗菌劑的作用靶點(diǎn)單一，主要是以抑制代謝合成路徑為目的，因此容易出現(xiàn)對(duì)于這些抗菌劑的耐藥菌，尤其是近年來(lái)出現(xiàn)了對(duì)于多種抗生素表現(xiàn)出耐藥性的多重耐藥菌，成為一大問(wèn)題。例如，金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)被認(rèn)為是引起化膿性疾病、肺炎、食物中毒等疾病的細(xì)菌，而對(duì)于抗生素甲氧西林等多種藥物獲得耐藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現(xiàn)，在臨床上造成較大的問(wèn)題。目前，作為對(duì)于MRSA的代表性治療藥物，使用萬(wàn)古霉素、替考拉寧、阿貝卡星、利奈唑胺等藥物，但是通常完全排除MRSA 還是困難的，并且，這些治療藥物中，對(duì)于萬(wàn)古霉素，已經(jīng)有報(bào)告指出出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)，因此使用萬(wàn)古霉素時(shí)，需要十分注意。為了克服這種耐藥菌的問(wèn)題，期待開(kāi)發(fā)出具有與現(xiàn)有的抗菌劑不同的新的作用機(jī)制的、對(duì)于微生物的新型抗微生物藥劑(例如，參照非專利文獻(xiàn)1)。另一方面，已得知，細(xì)菌中用于調(diào)控對(duì)環(huán)境響應(yīng)而接受其變化的受體和各基因的表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，其代表性的例子為雙組分調(diào)控系統(tǒng)(two-component systems)。雙組分調(diào)控系統(tǒng)是由表現(xiàn)出組氨酸激酶活性的感受蛋白和DNA結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)蛋白組成的、環(huán)境響應(yīng)性基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)，細(xì)菌為了應(yīng)對(duì)多種環(huán)境變化，具有多種感受蛋白和調(diào)節(jié)蛋白 (例如，參照非專利文獻(xiàn)2)。已知，作為細(xì)菌的雙組分調(diào)控系統(tǒng)有由革蘭氏陽(yáng)性菌的YycF以及YycG參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，如果抑制該系統(tǒng)，則細(xì)菌就會(huì)死亡(例如，參照非專利文獻(xiàn)3 6)，因此期待通過(guò)抑制所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而表現(xiàn)出對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌力的抗菌劑。并且，已知，感染白菜、馬鈴薯等農(nóng)作物，并對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成嚴(yán)重危害的軟腐病菌的致病性根據(jù)三種雙組分調(diào)控系統(tǒng)，即PehS/PehR(例如，參照非專利文獻(xiàn)7)、PmrB/ PmrA (例如，參照非專利文獻(xiàn)8) ,ExpS/ExpA (例如，參照非專利文獻(xiàn)9)，被調(diào)節(jié)，因此期待通過(guò)抑制這些致病性而防治軟腐病菌。雖然已有以上的見(jiàn)解，但是尚未得到滿意的抗菌劑、酶活性抑制劑，因此目前的現(xiàn)狀是，期望開(kāi)發(fā)出良好的抗菌劑等藥物。非專禾丨J 文獻(xiàn) 1 :Sievert DM 等 Staphylococcus aureus Resistant to Vancomycin-United States,2002. MMWR July 5,2002 ；51 :565-567.非專利文獻(xiàn)2 :生物科學(xué)與產(chǎn)業(yè)，第58號(hào)，第4號(hào)非專利文獻(xiàn)3 =Fablet, C.和 Hoch，A. A. , J. Bacteriol.，180，6375-6383，1998
非專利文獻(xiàn)4 =Marti, P. K.，Li，T.，Sun, D.，Biek, D. P.禾口 Schmid, M. B.， J. Bacteriol.，181，3666-3673，1999# # ^lJ i K 5 Lange, R. ， Wagner, C. ， DeSaizieu, A. ， Flint, N. ， Monos, J.， Stiger, M. , Caspers, P. , Kamber, Μ. , Keck wolfgang, Amrein, K. Ε. , Gene, 237, 223-234, 1999非專利文獻(xiàn)6 =Beier, D.和 Frank, R.，J. Bacteriol.，182，2068-2076，2000非專利文獻(xiàn) 7 =Eriksson, A. R. B.，Andersson, R. A.，Pirhonen, M.，和 Palva, Ε. T.， Mol. Plant-Microbe Interact.，11，743—752，1998非專利文獻(xiàn)8 =Hyytiainen, H.，Sjoblom, S.，Palomaki，T.，Tuikkala, A.，和 Palva, Ε.T.，Mol. Microbiol.，50，795—807，2003非專利文獻(xiàn) 9 :Fleg0, D.，Marits, R.，Eriksson, A. R. B.，Koiv, V.，Karlsson, M. -B. ,Heikinheimo, R.，和 Palva，E. T. ,Mol. Plant-Microbe Interact.，13，447—455，2000本發(fā)明是鑒于上述的現(xiàn)有技術(shù)而進(jìn)行的，并且以達(dá)到以下目的作為課題。S卩，本發(fā)明的目的在于提供通過(guò)抑制細(xì)菌的雙組分調(diào)控系統(tǒng)，對(duì)于諸如耐藥菌、植物病原細(xì)菌等廣泛的病原性細(xì)菌具有良好的抗菌活性或者對(duì)于所述細(xì)菌所具有的酶具有酶抑制活性的新型化合物及其制造方法，并且提供作為所述新型化合物的產(chǎn)生菌的新型微生物、利用所述新型化合物的包含該化合物的組合物、抗菌劑以及酶活性抑制劑。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明者們著眼于作為細(xì)菌細(xì)胞的主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的雙組分調(diào)控系統(tǒng)，經(jīng)努力探討的結(jié)果，成功地分離出作為新型微生物的屬于鏈霉菌 (Streptomyces)屬的菌株，發(fā)現(xiàn)該菌株具有新型的結(jié)構(gòu)骨架，產(chǎn)生具有抗菌活性或者酶抑制活性的化合物。本發(fā)明的發(fā)明者們通過(guò)分析所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，確認(rèn)這些化合物為新型化合物，由此完成了本發(fā)明。另外，本發(fā)明的發(fā)明者們將這些新型化合物命名為“西格納霉素(signamycin) A”以及“西格納霉素(signamycin) B”。本發(fā)明是基于發(fā)明者們的以上見(jiàn)解而完成的，作為解決上述課題的技術(shù)方案如下。即，<1> 一種化合物，其特征在于，用下述結(jié)構(gòu)式(1)來(lái)表示。[化1]
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其特征在于，用下述結(jié)構(gòu)式(1)來(lái)表示 [化9]
2. 一種化合物，其特征在于，用下述結(jié)構(gòu)式(2)來(lái)表示 [化 10]
3.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)的方法，其特征在于，包括培養(yǎng)工藝，培養(yǎng)屬于鏈霉菌(StI^ptomyces)屬并具有產(chǎn)生權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)的能力的微生物；提取工藝，從所述培養(yǎng)工藝中得到的培養(yǎng)物提取權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)。
4.如權(quán)利要求3所述的制備化合物的方法，其特征在于，屬于鏈霉菌(Streptomyces) 屬并具有產(chǎn)生權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)的能力的微生物是保藏編號(hào)為NITE P-612的鏈霉菌(Sti^ptomyces sp. )MK851_mF8株。
5.一種微生物，其特征在于，該微生物屬于鏈霉菌(Sti^ptomyces)屬，并具有產(chǎn)生權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)的能力。
6.如權(quán)利要求5所述的微生物，其特征在于，該微生物是保藏編號(hào)為OTTEP-612的鏈霉菌(Streptomyces sp. )MK851_mF8 株。
7.一種組合物，其特征在于，該組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)。
8.一種抗菌劑，其特征在于，該抗菌劑包含權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)。
9. 一種酶活性抑制劑，其特征在于，該酶活性抑制劑包含權(quán)利要求1所述的化合物以及權(quán)利要求2所述的化合物中的至少一個(gè)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供通過(guò)抑制細(xì)菌的雙組分調(diào)控系統(tǒng)，對(duì)于諸如耐藥菌、植物病原細(xì)菌等廣泛的病原性細(xì)菌具有良好的抗菌活性或者對(duì)于所述細(xì)菌所具有的酶具有酶抑制活性的新型化合物及其制造方法，并且提供作為所述新型化合物的產(chǎn)生菌的新型微生物及利用所述新型化合物的包含該化合物的組合物、抗菌劑以及酶活性抑制劑。本發(fā)明提供一種特征在于用下述結(jié)構(gòu)式(1)來(lái)表示的化合物、特征在于用下述結(jié)構(gòu)式(2)來(lái)表示的化合物以及包括培養(yǎng)屬于鏈霉菌(Streptomyces)屬并具有產(chǎn)生所述化合物的能力的微生物的培養(yǎng)工藝和從所述培養(yǎng)工藝中得到的培養(yǎng)物提取所述化合物的提取工藝的制備所述化合物的方法等。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102224252SQ20088013098
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2008年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月26日
發(fā)明者五十嵐雅之, 內(nèi)海龍?zhí)?申請(qǐng)人:學(xué)校法人近畿大學(xué)