專利名稱：格爾德霉素衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化合物用于制備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
格爾德霉素最早于1970年從鏈霉菌產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)[C. DeBoer, et al.；Geldanamycin, a new antibiotic J.Antibiot. ,1970,23(9), 442-447],其后，從微 生物產(chǎn)物中或通過人工合成陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多同類化合物并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有多種生物活性。如文獻[M. Muroi, et al. ；The structuresof macbecin I and II Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]> 文獻[R. C. Schnur, et al. ；Inhibitionof the oncogene product pl85erbB 2in vitro andin vivo by geldanamycin anddihydrogeldanamycin derivatives J.Med. Chem. , 1995,38,3806-3812]> 文獻[M.Bendin, et al. ；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activity ofHS90, induces MAPK-independentcelI cycle arrest Int. J. Cancer,2004,109,643-652]、文獻[Z. -Q. Tian etal. ；Synthesis and biological activities of novel17-aminoge ldanamyc inderivatives Bioorg. Med. Chem.，2004,12, 5317-5329]以及文獻[J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biological evaluation of a new classofgeldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90 J. Med. Chem. ,2004,47,3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德霉素類化合物及其生物活性。該類化合物的生物活性多與熱休克蛋白90有關。熱休克蛋白90是細胞內(nèi)最活躍的一種分子伴侶，許多信號傳導途徑均依賴于熱休克蛋白90，并且，它在腫瘤細胞中的表達比正常細胞高出2 10倍，在腫瘤細胞生長和存活中可能起重要的調節(jié)作用。格爾德霉素類化合物能與熱休克蛋白90特異性結合并抑制其功能，導致多種癌基因產(chǎn)物和細胞周期調控蛋白的降解，從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類化合物受到了癌癥研究者的極大關注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)在美國則正在進行治療腫瘤的III期臨床試驗。本發(fā)明的格爾德霉素衍生物屬于安莎霉素類抗生素，從結構上看，在迄今已有記載的所有格爾德霉素類化合物中，尚未看到具有與本發(fā)明化合物相同的結構的同類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種具有細胞殺傷活性、細胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德霉素衍生物。具體地，本發(fā)明的一個方面涉及化合物，其選自式I 式III所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.化合物，其選自式I 式III所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求I的化合物，其選自下述式(1)-(8)所示化合物，或者其藥學上可接受的
3.藥物組合物，其中至少含有權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
4.權利要求3的藥物組合物，其中還含有藥學上允許的賦形劑和/或其它腫瘤治療藥物。
5.細胞生長抑制劑，其中至少含有權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
6.細胞增殖抑制劑，其中至少含有權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
7.權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
8.權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備用于細胞殺傷的殺傷劑中的用途。
9.權利要求I或2所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備細胞增殖抑制劑中的用途。
10.權利要求I的式II或式III所示化合物的制備方法，其包括以下步驟 (1)疊氮化合物的合成 /H、MsCI, Et3NNaN3孟主· O) R-OH -R-OMs -— R-N3或者 SOCI2NaN3 (2)R-OH -- R-Cl -- R-N3 (2)權利要求I的式II或式III所示化合物的合成 R-W +η17γδCu 催化R N3^JgaH 得到式II化合物；或者 17廣N-n, HIM17GA R-N3 + ^^rGA ——催化 HR 得到式III化合物； 其中R為R1-CH3或R2-CH3, R1和R2的定義與權利要求I相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化合物用于制備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療細胞過度增殖的疾病例如癌癥等。
文檔編號A61P35/00GK102731401SQ201110088829
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權日2011年4月8日
發(fā)明者馮陳國, 林國強 申請人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司