專利名稱：：阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗腫瘤中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及阿糖胞苷衍生物及其合成路線，本發(fā)明還涉及阿糖胞苷衍生物制劑及其制備方法和阿糖胞苷衍生物及其制劑在抗癌抗腫瘤中的用途。
背景技術(shù)：
：癌癥是目前危害人類生命健康的最主要的疾病，治療癌癥的現(xiàn)有手段主要包括手術(shù)切除、放射性療法、化學(xué)療法或這些方法的并用?；瘜W(xué)療法已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用而且已經(jīng)用于多種不同類型的癌癥的治療。然而，大多數(shù)化學(xué)療法所用的抗癌藥物都僅限于延緩癌癥的惡化從而延長病人的生命，很難達(dá)到治愈的目的。各類癌癥的發(fā)病機(jī)理雖然各不相同，但是它們其實是具有共同特征的一大類癥候群。癌細(xì)胞除了代謝旺盛、不斷地分化之外，與正常細(xì)胞的生理差別不是很大。這對于開發(fā)選擇性地清除癌細(xì)胞、且不殺傷正常細(xì)胞的藥物是個巨大的挑戰(zhàn)?？拱┧幬镩_發(fā)的另一大挑戰(zhàn)是癌細(xì)胞耐藥性，即經(jīng)過一段時間化療之后引起的耐藥抗藥性，用過的化療藥物，即使增加劑量，對癌細(xì)胞也不再起作用。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也常使得無法用化學(xué)療法進(jìn)行治療。到目前為止，沒有一種抗癌藥物能夠醫(yī)治所有的癌癥。尋找高效、高選擇性、低毒、無耐藥性、而且急需的新型抗癌藥物仍然極具挑戰(zhàn)性。大多化療抗癌藥物都會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，從而導(dǎo)致化學(xué)治療不能繼續(xù)進(jìn)行。因此，現(xiàn)有藥物在治療不同種類的腫瘤時受到極大的限制。所以，尋找高效、低毒的新型抗癌藥物對維護(hù)人類健康仍然迫切需要。阿糖胞苷是胞嘧啶核苷的類似物，DNA多聚酶的抑制劑。它能夠阻止DNA合成，也可摻入DNA，干擾DNA的復(fù)制，此外還可阻斷胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸(Sylvester,R.K.，F(xiàn)isher，A.J.，andLobell，M.，DrugIntelligence&ClinicalPharmacy:Vol.21，No.2，pp.177-180(1987);Boyeretal.，NovelCytarabineMonophospateProdrugs,UnitedStatesPatentApplicationPublication,Pub.No.:US2007/0037774A1,(Feb.15,2007);Colon-Cesario，M.，Wang，J.，Ramos，X.，Garcia,H.G.，Davila，J.J.，Lag皿a，J.，Rosado，C.，andPenade0rtiz，S.，J.Neurosci.，26(20):5524-5533(2006))。目前，阿糖胞苷主要用于急性白血病的治療。對急性粒細(xì)胞白血病療效最好，對急性單核細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病也有效，對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定療效，對病毒性角膜炎及流行性結(jié)膜炎等也有一定療效，然而，對多數(shù)實體腫瘤無效。阿糖胞苷的活性不是很高，為了提高療效，阿糖胞苷一般均與其他藥物，如甲氧柔紅霉素、全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷、吡柔比星、拓?fù)涮婵?足葉乙甙-環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱等合并使用。阿糖胞苷具有骨髓抑制、消化道反應(yīng)等副作用，少數(shù)病人可有肝功異常、發(fā)熱、皮疹等副作用(Bolwell，B.J.，Cassileth，P.A.，Gale，R.P.Leukemia.2(5):253-60(1988);Kimby，E.，Nygren，P.，Glimelius，B.ActaOncol.40(2—3):231—52(2001);Stamatopoulos，K.LeukemiaResearch,Volume22，Issue8，pp759—761，(2003);B證ett，A.K.，9Milligan，D.，Prentice,A.G.，Goldstone，A.H.，McMullin，M.F.，Hills,R.K.，Wheatley，K.Cancer.109(6):1007-10(2007))。阿糖胞苷為抗代謝藥物，在細(xì)胞內(nèi)先經(jīng)脫氧胞苷酶催化磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘陌⑻前账?，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)為相應(yīng)的二磷酸及三磷酸阿糖胞苷而起作用。阿糖胞苷主要通過與DNA合成過程中所需的三磷酸脫氧胞苷競爭，而抑制DNA多聚酶，干擾核苷酸摻入DNA，并能抑制核苷酸還原酶，阻止核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗鹾塑账幔珜NA和蛋白質(zhì)的合成無顯著作用，屬于作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥物，對處于S增殖期細(xì)胞的作用最為敏感，并對Gl/S及S/G2轉(zhuǎn)換期也有作用。靜脈注射后迅速從血中消失，40%可通過血腦屏障，藥物在體內(nèi)主要在肝中代謝為無活性的阿糖尿苷，70%90%通過腎排泄。為了開發(fā)對實體腫瘤如肝癌有療效的抗癌新藥，必須尋找對肝臟靶向性的新藥。顯然，抗肝炎病毒的藥物可以作為極好的借鑒。例如，米夫定及阿德福韋(adefovir，PMEA)己被批準(zhǔn)作為乙型肝炎抗病毒治療藥物(Starrett，etal.，〃Synthesis,oralbioavailabilitydetermination,andinvitroevaluationofprodrugsoftheantiviralagent9_[2_(phosphonomethoxy)ethyl]adenine(PMEA)，〃JMedChem.，37(12):1857-64(1994);Shaw，etal.，〃PharmacokinexticsandMetabolismofSelectedProdrugsofPMEAinRats，〃DrugMetabolismDis.，25(3):362-366(1997);Wacher，V.J.，etal.，AdvancedDrugDeliveryReviews46:89-102(2001);Wacher，etal.，〃ActiveSecretionandEnterocyticDrugMetabolismBarrierstoDrugAbsorption，〃Adv.DrugDel.Rev.，46:89-102(2001)5Muron0，etal.，〃Preventionandinhibitionofnasopharyngealcarcinomagrowthbyantiviralphosphonated皿cleosideanalogs,〃CancerRes.，61(21):7875-7(2001))。2003年，MetabasisTherapeutics,Inc公司的科學(xué)家K.RajaReddy，MarkD.Erion，MichaelC.Matelich，Jos印hJ.Kopcho提出用環(huán)磷酸核苷類作為抗肝癌治療藥物的前藥(UnitedStatesPatent7，214，668;)，當(dāng)化合物進(jìn)入肝臟后，被肝臟的CYP3A4代謝酶催化解離成無環(huán)磷酸核苷類衍生物而具有抗癌的活性。2007年，MetabasisTherapeutics,Inc公司又提出新的環(huán)磷酸阿糖胞苷衍生物作為抗癌前藥的專利申請(NovelCytarabineMonophospateProdrugs,UnitedStatesPatentApplicationPublication，Pub.No.:US2007/0037774Al，Boyeretal.，F(xiàn)eb.15，2007;PhosphonicacidbasedprodrugsofPMEAanditsanalogues,UnitedStatesPatent7，214，668，Reddy，etal.May8,2007)。這些專利申請的核心是將環(huán)磷酸接入阿糖胞苷的核糖環(huán)上的-0CH2-核糖位置上，即05位置，而對阿糖胞苷胞嘧啶環(huán)上的氨基不加修飾。阿糖胞苷一般不能用于治療肝癌，其原因在于當(dāng)其胞核苷骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)入肝臟之后，它的N4氨基(見圖1)被代謝失效并引起毒性；另一方面是其糖甙結(jié)構(gòu)上的05羥基(見圖1)必須被磷酸化而激活，而此激活過程在肝內(nèi)過于緩慢。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在克服上述已有技術(shù)的不足，提供一種高效、低毒，無耐藥性，能夠被迅速激活的阿糖胞苷衍生物，并提供了阿糖胞苷衍生物的合成路線以及阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法，本發(fā)明還提供了阿糖胞苷衍生物及其制劑在抗癌抗腫瘤方面的應(yīng)用的實驗數(shù)據(jù)。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物，其特征在于所述阿糖胞苷衍生物是具有下述通式(I)的化合物:,-L-A通式_I其中，X是0H、0-P(0)(0R)2和磷酸基中的任意一種，所述磷酸基包括單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基；R是H、C卜16烷基、環(huán)烷基，芐基、苯基和芳環(huán)基中的任意一種；其中，A是多靶藥中的第二片藥物基或功能基，用下式中的任意一個結(jié)構(gòu)式表示R1是H、烷烴基、烷烯基、烷炔基和芳香基中的任意一種；R2是硝基、氨基、取代氨基、鹵素原子基、腈基、羧基和酰胺基中的任意一種；其中，L是連接單元，用下面的任意一種結(jié)構(gòu)單元表示其中，n=0，l-5;m=0，1-18;曲線"^"表示上述連接單元L與其相鄰基團(tuán)以共價鍵相連；所述連接L中苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)上的兩個基團(tuán)為鄰位、間位或?qū)ξ幌噙B。11在上述定義中的每一個基團(tuán)可以進(jìn)而取代，而且其中可含有雜原子。本發(fā)明的通式(I)的阿糖胞苷前藥衍生物包括具有下述結(jié)構(gòu)式的代表性化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>為了清晰起見但并非限制本發(fā)明，除另外說明之外，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語和在本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員常使用和理解的意義相同。本發(fā)明所引用的專利申請或已發(fā)表的申請及其他論文均屬于原始引用并未加修改。本專利所用"一個"或"一種"或"一類"意指最少一個/種/類或一個/種.一個/種/類以上。本發(fā)明所用"烷基"意指各種飽和的直鏈的、帶側(cè)鏈的或環(huán)狀的碳?xì)浠鶊F(tuán)，特包括含有十個或十個碳以下的小烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、庚基、辛基和壬基等僅為本定義中的一些典型例子。本發(fā)明所用"烯基"與上述"烷基"定義相同，但其中必須最少有一個碳碳雙鍵(c=0，所以本發(fā)明所用的烯甚包括含有兩個到十個碳原子的直鏈的、帶有分支鏈的或環(huán)狀的并至少含有一個碳碳雙鍵的烴基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基等。本發(fā)明所用的"炔基"為上述烷基或烯基并含有至少一個碳碳三鍵，所以，炔基包括含有兩個到十個碳原子并含有至少一個碳碳三鍵的直鏈的、帶有分支鏈的或環(huán)狀的烴基或炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基等。本發(fā)明中的"飽和"意指該基團(tuán)中不含不飽和鍵，如碳碳雙鍵或碳碳三鍵；而"不飽和"則指該基團(tuán)中含有一個或一個以上的碳碳雙鍵或碳碳三鍵。本發(fā)明所用"環(huán)烷基"為環(huán)狀的碳?xì)浠鶊F(tuán)并優(yōu)先選用含有三到八個碳的環(huán)烷基。因此環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷和環(huán)辛烷均為本定義下的典型例子。環(huán)烷基中含有一個或兩個碳碳雙鍵即形成"環(huán)烯基"。環(huán)烷基上還可帶有烷基、烯基、炔基和其他基團(tuán)。本發(fā)明所使用的"芳香基"為環(huán)狀共軛芳香系統(tǒng)并可在環(huán)中含有一個或一個以上的非碳原子(除碳以外的其他雜原子如氮)，如苯基、萘基和吡啶基等。本發(fā)明中還常用到的"雜環(huán)基"指任何多個原子通過共價鍵構(gòu)成的環(huán)狀基團(tuán)和化合物，并且至少含有一個非碳原子。特指雜環(huán)基團(tuán)包括含有氮，硫或氧非碳原子的五元和六元環(huán)狀系統(tǒng)如嘧唑、吡咯、吡啶或嘧啶等。本發(fā)明中的"烷氧基"指把氧原子與直鏈或帶支鏈的烷基連接所形成的烷基氧化基。此類烷氧基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基等。同樣地，"烷硫基"指把硫原子與直鏈或帶支鏈的烷基連接所形成的烷基硫化基。此類烷硫基團(tuán)的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基或異丙硫基等。本發(fā)明中的"鹵原子基"為氟、氯、溴、碘。本發(fā)明中的"氨基酸"指取代的天然和非天然的氨基酸，純的L-或D-構(gòu)型或外消旋混合物，以及其由氨基和羧基而衍生出來的基團(tuán)。特別值得進(jìn)一步說明的是，上述所定義的各種取代基還包括它們被進(jìn)一步取代而構(gòu)成的基團(tuán)，其中這些新的取代基也可含有其他的基團(tuán)。例如烷基或芳香基上的氫原子被氨基、鹵素或其他基團(tuán)取代即成為新的屬于上述各定義中的基團(tuán)。本發(fā)明中所用的"磷酸"或"磷酸酯"是最高氧化態(tài)的五價磷原子上連有四個氧原子，一個氧原子以雙鍵與磷原子相連，兩個氧原子以單鍵與磷原子相連，而且，這兩個氧原子上可以是氫原子、負(fù)電荷或如上所定義的各種烷基、芳香基等，如-p(=0)(0_)2，-p(o)(0r)2。磷原子上的另外一個氧原子與本發(fā)明中的衍生物相連。本發(fā)明中的"多耙藥"指分子中的一個以上的結(jié)構(gòu)單元通過對多個耙向作用而具有生物藥效。本發(fā)明中的"多功能"指分子中不同基團(tuán)具有多于一種生物功能。本發(fā)明中的"藥物基"或"功能基"指該基團(tuán)是具有某生物功能的藥物或非藥物基團(tuán)。本發(fā)明中，阿糖胞苷衍生物是在阿糖胞苷的結(jié)構(gòu)式上接入阿司匹林基團(tuán)。阿司匹林(Aspirin，又名乙酰水楊酸)是個多功能藥，具有抗血栓(Antithrombus)、抗驚厥(Antieclampsia)、抗癡呆15(Antidementia)、抗白內(nèi)障(Anticataract)、抗癌(Anticancer)等功能特點，是以水楊酸為原料，使之與乙酸酐直接反應(yīng)制備而得。阿司匹林是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。本發(fā)明中的"連接單元"(Linker)指用本連接單元把兩個基團(tuán)或藥物基或功能基連接起來可以形成本發(fā)明中的分子。本發(fā)明中的"前藥"指本發(fā)明中的阿糖胞苷衍生物被用到體內(nèi)后，在體內(nèi)斷裂或增加某個結(jié)構(gòu)單元所形成的進(jìn)而起生物作用的化合物。本發(fā)明中所使用的曲線""是藥物化學(xué)中常用的一種表示方法，代表該基團(tuán)或藥物基或功能基由該處與通式(I)中的相應(yīng)原子相連接。本發(fā)明中提及的有機(jī)溶劑包括六氟磷酸苯并三唑-1-基_氧基三吡咯烷基磷(PyB0P)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、多聚乙二醇(PEG)和四氫呋喃(THF)。本發(fā)明解決的另一個技術(shù)問題是提供了通式(I)的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其技術(shù)方案分別如下L阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括如下步驟(1)將水楊酸與脂肪族二元醇混合，然后滴加35滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)412個小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干或通過柱層析色譜提純，得到第一中間產(chǎn)物(B);(2)將第一中間產(chǎn)物(B)溶于CH2C12或四氫呋喃，然后加入酸酐化合物和DMAP，加熱回流反應(yīng)512小時或室溫下攪拌反應(yīng)24小時，得到的第二中間產(chǎn)物(C)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第二中間產(chǎn)物(C)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒃摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。所述脂肪族二元醇為乙二醇、丁二醇、1，6_己二醇、l，8-辛二醇、l，10-癸二醇和1，12-十二二醇中的任意一種；所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。(參考合成路線1、2、724)2.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)水楊酸和碳酸鈉溶于3-氯丙醇中，加熱回流2.5小時，得到的反應(yīng)液倒入冷水中分層，用NaHC03溶液洗滌有機(jī)層至弱堿性，有機(jī)層再用少量飽和鹽水洗滌后，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得到第三中間產(chǎn)物(D)，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將第三中間產(chǎn)物(D)溶于CH^l2或四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，得到的第四中間產(chǎn)物(E)直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第四中間產(chǎn)物(E)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⑾仍摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。(參考合成路線3)3.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)水楊酸甲酯和氨基丙醇溶于二氧六環(huán)中，室溫攪拌12小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加飽和鹽水，用鹽酸調(diào)節(jié)ra至4-5后，用乙酸乙酯提取多次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，所得第五中間產(chǎn)物(F)直接用于下一步反應(yīng)。(2)將第五中間產(chǎn)物(F)溶于CH^l2或四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，所得粗產(chǎn)品的第六中間產(chǎn)物(G)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷，第六中間產(chǎn)物(G)，PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，得到的反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到產(chǎn)品或?qū)⒎磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。(參考合成路線4，6)4.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)鄰甲氧基苯甲酸和S0C^溶于二氯甲烷，加熱回流4小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的S0C1J尋到的第七中間產(chǎn)物(H)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將氨基丙醇溶于二氯甲烷中，冷至ot:時，滴加溶于二氯甲烷的第七中間產(chǎn)物(H)，0.5小時滴加完畢，而后室溫攪拌5小時，加濃鹽酸酸化至pH=5，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到的產(chǎn)物加少量水溶解，乙酸乙酯提取多次，乙酸乙酯液用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，所得第八中間產(chǎn)物(J)不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)；(3)將第八中間產(chǎn)物(J)溶于四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾，減壓蒸干濾液，所得第九中間產(chǎn)物(K)不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)；(4)將阿糖胞苷，第九中間產(chǎn)物(K)，PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到產(chǎn)品或?qū)⒎磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。所述酸酐化合物為丁二酸酐，鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。(參考合成路線5)5.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括如下步驟(1)將脂肪族二元酸加入到S0C12中，加匿F，加熱回流，反應(yīng)3小時，旋去S0C12，得到的第十中間產(chǎn)物(M)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將鄰硝基苯胺溶于苯再加入吡啶，滴加到溶解于苯的第十中間產(chǎn)物(M)中，反應(yīng)4h，將溶劑蒸去，將反應(yīng)物溶于水中，調(diào)節(jié)ra值至酸性，過濾沉淀，水洗，將沉淀溶于異丙醇中，重結(jié)晶，析出固體的第十一中間產(chǎn)物(N);(3)將阿糖胞苷，固體的第i^一中間產(chǎn)物(N)，PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，析出固體，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍17生物。所述脂肪族二元酸為乙二酸、丁二酸、1，6_己二醇和1，8-辛二酸中的任意一種。(參考合成路線25)6.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)將鄰硝基苯甲酸和S0C12溶于DMF，回流反應(yīng)2小時，得到的第十二中間產(chǎn)物(S)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。(2)將第十二中間產(chǎn)物(S)溶于四氫呋喃，滴加至氨基酸化合物的水溶液中，同時滴加氫氧化鈉水溶液，控制ra=89，控制溫度在l(TC左右，30分鐘滴加完畢，攪拌40分鐘并調(diào)節(jié)ra值至3，減壓蒸去四氫呋喃，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液無水硫酸鈉干燥、濃縮，放置重結(jié)晶，過濾，得淡黃色固體的第十三中間產(chǎn)物(T);所述氨基酸化合物為丙氨酸或氨基己酸；(3)將阿糖胞苷、第十三中間產(chǎn)物(T)、PyB0P和DMAP溶于DMF;室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十四中間產(chǎn)物(U);(4)將第十四中間產(chǎn)物(U)進(jìn)一步溶于四氫呋喃，催化氫解，攪拌，過濾，濾液旋干，得到高純度的通式(I)的阿糖胞苷衍生物。(參考合成路線26、27)7.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)將硝基苯甲酸或煙酸、氨基己醇、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十五中間產(chǎn)物(V);(2)將第十五中間產(chǎn)物(V)溶于四氫呋喃中，然后加入鄰苯二甲酸酐和DMAP，加熱回流反應(yīng)12小時，得到的第十六中間產(chǎn)物(W)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第十六中間產(chǎn)物(W)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十七中間產(chǎn)物(Y);(4)將第十七中間產(chǎn)物(Y)進(jìn)一步溶于四氫呋喃，催化氫解，攪拌，過濾，濾液旋干，得到高純度的通式(I)的阿糖胞苷衍生物。(參考合成路線28、29)本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法，其特征在于(1)將通式(I)的阿糖胞苷衍生物溶解到水、生理鹽水、環(huán)糊精水溶液、水溶性的有機(jī)溶劑、非離子性的表面活性劑、水溶性的類脂、脂肪酸、脂肪酸酯和磷脂中的任意一種或多種的組合溶劑而制得制劑溶液；(2)將所述制劑溶液再用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋而制成阿糖胞苷衍生物制劑。所述有機(jī)溶劑可以是乙醇、丙二醇、甘油、甘油酯、多聚乙二醇(PEG)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜(DMS0)中的任意一種或多種的組合溶劑。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物制劑，其特征在于是由上述的阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法制備得到的產(chǎn)品。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物在抗癌抗腫瘤中的用途。通式(I)的阿糖胞苷衍生物可18用于治療或緩解某一組織或器官的癌癥。癌癥包括但不只限于白血病、固體瘤、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物制劑在抗癌抗腫瘤中的用途。癌癥包括白血病、固體瘤、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物制劑還可與其他化療藥物聯(lián)合用在抗腫瘤化療中，可以與本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物的制劑聯(lián)合使用的抗腫瘤藥物包括但不限于烷化劑、植物生物堿類、抗菌抗腫瘤磺酰胺類藥物、鉬類藥物、抗代謝類及其它已知的抗癌藥物。本發(fā)明所指的聯(lián)合用藥治療過程中，包括運(yùn)用至少一種本發(fā)明所例舉的阿糖胞苷衍生物。以本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物為成份制備成藥用制劑，可以用于口服的或非腸道途徑給藥。此處所指的非腸道途徑給藥是指皮下皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、心房內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或滴注。本發(fā)明采用新的設(shè)計技術(shù)構(gòu)思設(shè)計出阿糖胞苷衍生物。阿糖胞苷(參照圖1)不能用于治療肝癌的原因一方面在于當(dāng)其胞核苷骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)入肝臟之后，它的N4氨基被代謝失效并引起毒性，另一方面是其糖甙結(jié)構(gòu)上的05羥基必須被磷酸化而激活，而此激活過程在肝內(nèi)過于緩慢。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物的設(shè)計是通過對N4，05位置進(jìn)行化學(xué)修飾，避免N4氨基被代謝失效并引起毒性，讓05羥基容易被磷酸化而激活，將阿司匹林多功能藥進(jìn)入到阿糖胞苷的前藥分子中，以增加其藥物功能來提高抗實體瘤的活性，設(shè)計出了新型的抗腫瘤的前藥衍生物。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物具有多靶多功能，主要有益效果是增加生物利用度，減少多重抗藥性(多靶向設(shè)計技術(shù))，增加溶解度，增加酯溶性。本發(fā)明詳細(xì)提供了通式(I)的阿糖胞苷衍生物的多種合成路線，阿糖胞苷衍生物制劑及其制備方法，并通過大量的實驗數(shù)據(jù)證明了本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物在抗癌抗腫瘤方面的用途。圖1表示阿糖胞苷的結(jié)構(gòu)和N4，05修飾位置的示意圖。圖2表示本發(fā)明的具有代表性的阿糖胞苷衍生物的結(jié)構(gòu)示意圖。圖3表示本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物抑制BEL-7402肝癌細(xì)胞株的藥物濃度_抑制率曲線圖。具體實施例方式本發(fā)明的一些代表性阿糖胞苷衍生物的合成路線列舉如下，本發(fā)明專利中的其他阿糖胞苷衍生物通過相同或類似的方法合成得到。合成路線1:19DMAPDMF第一中間產(chǎn)物Bl的合成(路線1):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)溶于40毫升丁二醇中，然后滴加5滴濃硫酸，回流反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，所得第一中間產(chǎn)物Bl直接用于下一步反應(yīng)第二中間產(chǎn)物C1的合成(路線l):將第一中間產(chǎn)物B1(2.lg，100mmo1)溶于10毫升四氫呋喃中，然后加入丁二酸酐(1.0g，lOOmmol)和DMAP(1.2g，lOOmmol)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，所得第二中間產(chǎn)物CI直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物1的合成(路線1):將阿糖胞苷(2.43g，lOOmmol)，第二中間產(chǎn)物Cl(3.lg，100mmo1)，PyB0P(5.7g，110mmo1)和DMAP(0.12g，lOmmol)溶于DMF(10ml)中，室溫下攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物1(42mg)。LC(UV254咖)純度95%。LC-MSm/z536[M+H]+(分子式C24H29N30u，分子量535),HNMR(600MHz，DMS0_d6)S10.90(s，1H)，10.56(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.54(t，1H)，7.15(d，1H)，6.99(m，2H)，6.05(d，1H)，5.48(t，2H)，5.06(t，1H)，4.34(t，2H)，4.09(t，3H)，3.62(t，1H)，3.33(t，1H)，2.69(d，2H)，2.58(d，2H)，2.50(s，2H)，1.78(d，2H)，1.73(d，2H)。合成路線2:第一中間產(chǎn)物B2的合成(路線2):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)溶于40毫升丁二醇中，然后滴加5滴濃硫酸，回流反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，所得第一中間產(chǎn)物B2直接用于下一步反應(yīng)。第二中間產(chǎn)物C2的合成(路線2):將第一中間產(chǎn)物B2(2.lg，lOOmmol)溶于10毫升的四氫呋喃中，然后加入戊二酸酐(1.14g，lOOmmol)和DMAP(1.2g，lOOmmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)24小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液在減壓下蒸干，所得第二中間產(chǎn)物C2直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物2的合成(路線2):將阿糖胞苷(2.43g，lOOmmol)，第二中間產(chǎn)物C2(3.24g，lOOmmol)，PyB0P(5.7g，llOmmol)和DMAP(0.12g，lOmmol)溶解于DMF(10ml)中。室溫下攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物2(93.9mg)，LC(UV254nm)純度>95%。LC-MSm/z550[M+H]+(分子式〇25113肌，分子量549)。合成路線3:第三中間產(chǎn)物D3的合成(路線3):水楊酸(82.8g，600mmol)，碳酸鈉(31.8g，300mmo1)溶于3-氯丙醇(180ml)中，加熱回流2.5小時。反應(yīng)液倒入冷水中分層，用NaHC03溶液洗滌有機(jī)層至弱堿性，有機(jī)層再用少量飽和鹽水洗滌后，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，第三中間產(chǎn)物D3直接用于下一步反應(yīng)。第四中間產(chǎn)物E3的合成(路線3):將第三中間產(chǎn)物D3(1.96g，100mmo1)溶于10毫升四氫呋喃中，然后加入丁二酸酐(1.0g，lOOmmol)和DMAP(1.2g，lOOmmol)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，第四中間產(chǎn)物E3直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物3的合成(路線3):將阿糖胞苷(2.43g，100mmol)，第四中間產(chǎn)物E3(2.96g，lOOmmol)，PyB0P(5.7g，llOmmol)和DMAP(0.12g，lOmmol)溶于DMF(10ml)中，室溫下攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物3(20mg)。LC(UV254咖)純度94%。LC-MSm/z522[M+H]+(分子式C2A7N30n，分子量521)。合成路線4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>第五中間產(chǎn)物F4的合成(路線4):水楊酸甲酯(20g，130mmol)，氨基丙醇(15g，200mmol)溶于二氧六環(huán)(50ml)中，室溫攪拌12小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加飽和鹽水，用鹽酸調(diào)節(jié)至4-5后，用乙酸乙酯提取十次。乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，所得第五中間產(chǎn)物F4直接用于下一步反應(yīng)。第六中間產(chǎn)物G的合成(路線4):將第五中間產(chǎn)物F4(1.95g，100mmo1)溶于10毫升THF中，然后加入丁二酸酐(1.3g，130,1)和DMAP(1.56g，130,1)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，所得第六中間產(chǎn)物G不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物4的合成(路線4):將阿糖胞苷(2.43g，100mmol)，第六中間產(chǎn)物G(2.95g，lOOmmol)，PyB0P(5.7g，llOmmol)和DMAP(0.12g，lOmmol)溶于DMF(10ml)中，室溫下攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物4(75mg)，LC(UV254咖)純度92%。LC-MSm/z521[M+H]+(分子式C2A8NA。，分子量520)。合成路線5:第七中間產(chǎn)物H5的合成路線(路線5):鄰甲氧基苯甲酸(20g，131.6mmo1)，S0Cl2(15ml)，溶于二氯甲烷(50ml)，加熱回流4小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的S0C12得到第七中間產(chǎn)物H5不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。第八中間產(chǎn)物J5的合成路線(路線5):將氨基丙醇(12.4g，164mmo1)溶于二氯甲烷(70ml)中，冷至(TC時，滴加溶于二氯甲烷(10ml)的第七中間產(chǎn)物H5(14g，82mmo1)，0.5小時滴加完畢。而后室溫攪拌5小時。加濃鹽酸酸化至pH二5，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物加少量水溶解，乙酸乙酯提取4次，乙酸乙酯液用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，所得第八中間產(chǎn)物J5不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。第九中間產(chǎn)物K5的合成路線(路線5):將第八中間產(chǎn)物J5(2.09g，lOmmol)溶于10毫升THF中，然后加入丁二酐(1.OOg，10,1)和DMAP(1.2g，10,1)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾，減壓蒸干濾液，所得第九中間產(chǎn)物K5不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物5的合成(路線5):將阿糖胞苷(2.43g，lOmmol)，第九中間產(chǎn)物K5(3.09g，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmo1)禾PDMAP(O.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室益攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物5(38.7mg);LC(UV254nm)純度>90%。LC-MSm/z535[M+H]+(分子式C24H3。N4(V，分子量534)。合成路線6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>第五中間產(chǎn)物F6的合成(路線6):水楊酸甲酯(20g，130mmol)，氨基丙醇(15g，200mmo1)溶于二氧六環(huán)(50ml)中，室溫攪拌12小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加飽和鹽水，用鹽酸調(diào)節(jié)Kl至4-5后，用乙酸乙酯提取十次。乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，所得第五中間產(chǎn)物F6直接用于下一步反應(yīng)。第六中間產(chǎn)物G6的合成(路線6):將第五中間產(chǎn)物F6(1.95g，10mmo1)溶于10毫升THF，然后加入戊二酸酐(1.14g，10,1)和DMAP(1.2g，10,1)，室溫反應(yīng)24小時，過濾，減壓蒸干濾液，所得第六中間產(chǎn)物G6不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物6的合成(路線6):將阿糖胞苷(2.43g，lOmmol)，第六中間產(chǎn)物G6(3.09g，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmo1)和DMAP(0.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物6(82.2mg)，LC(UV254nm)純度>95%)。LC-MSm/z535[M+H]+(分子式C24H3。NA。，分子量534)。合成路線7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第一中間產(chǎn)物B7的合成(路線7):將水楊酸(27.6g，200mmo1)溶于70克的乙二醇中，然后滴加3ml濃硫酸，回流反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，所得第一中間產(chǎn)物B7(水楊酸乙二醇酯)直接用于下一步反應(yīng)。第二中間產(chǎn)物C7的合成(路線7):第一中間產(chǎn)物B7(水楊酸乙二醇酯)(2.7g，15mmo1)，戊二酸酐(1.7g，15mmo1)和DMAP(0.2g，1.5mmo1)溶于CH2Cl2(30ml)，加熱回流5個小時。得到的第二中間產(chǎn)物C7不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物7的合成(路線7):阿糖胞苷(2.5g，10mmol)，第二中間產(chǎn)物C7(3g，10,1)，PyB0P(5.2g，10,1)和DMAP(0.2g，2,1)溶于DMF(25ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液以水混懸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物7(23.7mg)，LC(UV254nm)純度95%。LC-MSm/z522[M+H]+(分子式C^HmN30h，分子量521)。[ono]合成路線8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>第一中間產(chǎn)物B8的合成(路線8):將水楊酸(27.6g，200mmo1)溶于70克的乙二醇中，然后滴加3ml濃硫酸，回流反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，所得第一中間產(chǎn)物B8(水楊酸乙二醇酯)直接用于下一步反應(yīng)。第二中間產(chǎn)物C8的合成(路線8):第一中間產(chǎn)物B8(水楊酸乙二醇酯)(8.7g，47,1)，丁二酸酐(4.8g，48,1)和DMAP(0.6g，5,1)溶于CH2C12(50ml)，加熱回流5個小時。得到的第二中間產(chǎn)物C8不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物8的合成(路線8):阿糖胞苷(2.5g，10mmol)，第二中間產(chǎn)物C8(5g，15,1)，PyB0P(5.2g，10,1)和DMAP(0.2g，2,1)溶于DMF(25ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液以水混懸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物8(298.3mg)，LC(UV254nm)純度95%。LC-MSm/z508[M+H]+(分子式C22H25N30n，分子量507)。合成路線9:第一中間產(chǎn)物B9的合成(路線9):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與1，6_己二醇(23.6g，200mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B9。第二中間產(chǎn)物C9的合成(路線9):將第一中間產(chǎn)物B9(2.4g，10mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入戊二酸酐(1.6g，13,1)和DMAP(1.7g，13mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C9不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物9的合成(路線9):將阿糖胞苷(2.4g，lOmmol)，第二中間產(chǎn)物C9(3.5g，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmol)，和DMAP(O.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物9(67.8mg)。LC(UV254nm)純度95%。LC-MSm/z578[M+H]+(分子式C27H35N30n，分子量577)。合成路線10:第一中間產(chǎn)物BIO的合成(路線10):將水楊酸(6.9g，50mmo1)與1，8_辛二醇(14.6g，lOOmmol)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)12個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B10。第二中間產(chǎn)物CIO的合成(路線10):將第一中間產(chǎn)物B10(1.33g，5mmo1)溶于THF(100ml)，然后加入戊二酸酐(0.74g，6.5mmo1)和DMAP(O.79g，6.5mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C10不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物10的合成(路線10):將阿糖胞苷(1.2g，5mmo1)，第二中間產(chǎn)物C10(1.9g，5,1)，PyB0P(3.lg，5,1)，和DMAP(60mg，0.5,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物10(44.7mg)。LC(UV254nm)純度96%。LC-MSm/z606[M+H]+(分子式C29H39N30n，分子量605)。合成路線11:29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>第一中間產(chǎn)物Bll的合成(路線11):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與l，lO-癸二醇(34.8g，200mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)12個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B11。第二中間產(chǎn)物C11的合成(路線ll):將第一中間產(chǎn)物Bll(2.9g，10mmo1)溶于THF(100ml)，然后加入戊二酸酐(1.4g，12,1)和DMAP(l.5g，12mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物Cll不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物11的合成(路線11):將阿糖胞苷(2.4g，lOmmol)，第二中間產(chǎn)物C11(4.lg，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmo1)和DMAP(O.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室益攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物11(88.8mg)。LC(UV254nm)純度96%。LC-MSm/z634[M+H]+(分子式C31H43N30n，分子量633)。合成路線12:第一中間產(chǎn)物B12的合成(路線12):將水楊酸(3.45g，25翻l)與1，12_十二二醇(10.lg，50mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B12。第二中間產(chǎn)物C12的合成(路線12):將第一中間產(chǎn)物B12(0.966g，3mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入戊二酸酐(0.455g，3.9mmo1)和DMAP(O.475g，3.9mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C12不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物12的合成(路線12):將阿糖胞苷(0.729g，3mmo1)，第二中間產(chǎn)物C12(1.308g，3翻l)，PyBOP(l.848g，3.3,1)禾PDMAP(O.06g，0.5,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物12(20.9mg)。LC(UV254nm)純度80%。LC-MSm/z662[M+H]+(分子式C33H47N30n，分子量661)。合成路線13:31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>第一中間產(chǎn)物B13的合成(路線13):將水楊酸(3.45g，25mmo1)與1，6_己二醇(5.9g，50mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B13。第二中間產(chǎn)物C13的合成(路線13):將第一中間產(chǎn)物B13(0.65g，2.74mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入二甘醇酐(0.38g，3.29mmol)和DMAP(O.4g，3.29mmol)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C13不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物13的合成(路線13):將阿糖胞苷(0.67g，2.74mmol)，第二中間產(chǎn)物C13(0.97g，2.74mmo1)，PyBOP(l.5g，2.9mmo1)和DMAP(0.05g，0.41mmo1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物13(50.5mg)。LC(UV254咖)純度91%。LC-MSm/z580[M+H]+(分子式C26H33N3012，分子量579)。合成路線14:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>第一中間產(chǎn)物B14的合成(路線14):將水楊酸(6.9g，50mmo1)與1，8_辛二醇(14.6g，lOOmmol)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)12個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B14。第二中間產(chǎn)物C14的合成(路線14):將第一中間產(chǎn)物B14(0.48g，1.8mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入二甘醇酐(0.25g，2.2mmo1)和DMAP(O.27g，2.2mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C14不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物14的合成(路線14):將阿糖胞苷(0.44g，1.8mmol)，第二中間產(chǎn)物C14(0.69g，1.8mmo1)，PyB0P(0.94g，1.8mmo1)禾PDMAP(O.022g，0.18mmol)溶于DMF(5ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物14(22.9mg)。LC(UV254nm)純度85X。LC-MSm/z608[M+H]+(分子式C28H37N3012，分子量607)。合成路線15:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>第一中間產(chǎn)物B15的合成(路線15):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與l，lO-癸二醇(34.8g，200mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)12個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B15。第二中間產(chǎn)物C15的合成(路線15):將第一中間產(chǎn)物B15(2.7g，9.2mmo1)溶于THF(50ml)，然后加入二甘醇酐(1.4g，12mmo1)和DMAP(l.5g，12mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C15不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物15的合成(路線15):將阿糖胞苷(1.3g，5mmol)，第二中間產(chǎn)物C15(2.lg，5,1)，PyB0P(2.9g，5.5,1)，和DMAP(0.06g，0.5,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物15(120.6mg)。LC(UV254nm)純度93X。LC-MSm/z636[M+H]+(分子式C3。H^NA2，分子量635)。合成路線16:第一中間產(chǎn)物B16的合成(路線16):將水楊酸(3.45g，25mmo1)與1，12_十二二醇(10.lg，50mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B16第二中間產(chǎn)物C16的合成(路線16):將第一中間產(chǎn)物B16(0.966g，3mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入二甘醇酐(0.452g，3.9mmo1)和DMAP(O.475g，3.9mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時，得到的第二中間產(chǎn)物C16不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物16的合成(路線16):阿糖胞苷(0.729g，3mmo1)，第二中間產(chǎn)物C16(1.314g，3mmo1)，PyB0P(1.848g，3.3,1)和DMAP(0.06g，0.5,1)溶于DMF(30ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物16(26.6mg)。LC(UV254nm)純度80%。LC-MSm/z664[M+H]+(分子式。32&爿3012，分子量663)。合成路線17:第一中間產(chǎn)物B17的合成(路線17):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與1，6_己二醇(23.6g，200mmol)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B17。第二中間產(chǎn)物C17的合成(路線17):將第一中間產(chǎn)物B17(1.5g，6.3mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入鄰苯二甲酸酐(1.05g，6.3mmo1)和DMAP(O.84g，6.9mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C17不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物17的合成(路線17):將阿糖胞苷(1.5g，6.3mmol)，第二中間產(chǎn)物C17(2.43g，6.3mmo1)，PyB0P(3.28g，6.3mmo1)和DMAP(0.08g，0.65mmo1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=30/1)，得到阿糖胞苷衍生物17(66.lmg)。LC(UV254nm)純度96%。LC-MSm/z612[M+H]+(分子式C3。H33N30n，分子量611)。合成路線18:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>第一中間產(chǎn)物B18的合成(路線18):將水楊酸(6.9g，50mmo1)與1，8_辛二醇(14.6g，lOOmmol)混合，然后滴加3滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B18。第二中間產(chǎn)物C18的合成(路線18):將第一中間產(chǎn)物B18(2.00g，7.5mmo1)溶于THF(100ml)，然后加入鄰苯二甲酸酐(1.45g，9.8mmo1)和DMAP(l.20g，9.8mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C18不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物18的合成(路線18):將阿糖胞苷(1.82g，7.5mmol)，第二中間產(chǎn)物C18(3.llg，7.5mmo1)，PyB0P(4.3g，8.3mmo1)和DMAP(91.5mg，0.75mmo1)溶于DMF(15ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物18(78.8mg)。LC(UV254nm)純度99%。LC-MSm/z640[M+H]+(分子式C32H37N30n，分子量639)。合成路線19:第一中間產(chǎn)物B19的合成(路線19):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與l，lO-癸二醇(34.8g，200mmol)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B19。第二中間產(chǎn)物C19的合成(路線19):將第一中間產(chǎn)物B19(3.0g，10mmo1)溶于THF(100ml)，然后加入鄰苯二甲酸酐(1.8g，12翻l)和DMAP(1.5g，12mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C19不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物19的合成(路線19):將阿糖胞苷(2.4g，lOmmol)，第二中間產(chǎn)物C19(4.4g，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmol)，禾PDMAP(O.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物19(48mg)。LC(UV254nm)純度94%。LC-MSm/z668[M+H]+(分子式C34H41N30n，分子量667)。合成路線20:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>第一中間產(chǎn)物B20的合成(路線20):將水楊酸(1.38g，10,1)與1，12-十二二醇(4.04g，20mmo1)混合，然后滴加3滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B20。第二中間產(chǎn)物C20的合成(路線20):將第一中間產(chǎn)物B20(1.96g，6.lmmol)溶于THF(40ml)，然后加入鄰苯二甲酸酐(0.9g，6.lmmol)禾PDMAP(O.74g，6.lmmol)，加熱回流反應(yīng)12小時，得到的第二中間產(chǎn)物C20不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物20的合成(路線20):將阿糖胞苷(lg，4.lmmol)，第二中間產(chǎn)物C20(2.76g，6.1,1)，PyBOP(2.35g，4.5,1)和DMAP(0.05g，0.41,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物20(18.lmg)。LC(UV254nm)純度96%。LC-MSm/z696[M+H]+(分子式C36H4sN30n，分子量695)。合成路線21:39第一中間產(chǎn)物B21的合成(路線21):將水楊酸(13.8g，100,1)與l，6-己二醇(23.6g，200mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B21。第二中間產(chǎn)物C21的合成(路線21):將第一中間產(chǎn)物B21(7.2g，30mmo1)溶于THF(20ml)，然后加入酸酐(5.6g，36mmo1)和DMAP(4.4g，36mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C21不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物21的合成(路線21):將阿糖胞苷(2.4g，10mmol)，第二中間產(chǎn)物C21(3.9g，10,1)，PyB0P(5.7g，1lmmol)，和DMAP(0.12g，1,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到阿糖胞苷衍生物21(151.3mg)。LC(UV254nm)純度96%。LC-MSm/z618[M+H]+(分子式C3。H39N30n，分子量617)。合成路線22:40第一中間產(chǎn)物B22的合成(路線22):將水楊酸(6.9g，50mmo1)與1，8_辛二醇(14.6g，50mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B22。第二中間產(chǎn)物C22的合成(路線22):將第一中間產(chǎn)物B22(1.4g，5.3mmo1)溶于THF(20ml)，然后加入酸酐(0.97g，6.3mmo1)和DMAP(O.77g，6.3mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C22不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物22的合成(路線22):將阿糖胞苷(1.7g，6.9mmo1)，第二中間產(chǎn)物C22(2.2g，5.3,1)，PyB0P(3.6g，6.9,1)，和DMAP(0.12g，1,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物22(129.2mg)。LC(UV254nm)純度98X。LC-MSm/z646[M+H]+(分子式C32H43N30n，分子量645)。合成路線23:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>第一中間產(chǎn)物B23的合成(路線23):將水楊酸(13.8g，lOOmmol)與1，10-癸二醇(34.8g，200mmo1)混合，然后滴加5滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)12個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B23。第二中間產(chǎn)物C23的合成(路線23):將第一中間產(chǎn)物B23(3.0g，10mmo1)溶于THF(100ml)，然后加入酸酐(2.0g，13mmo1)和DMAP(l.6g，13mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C23不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物23的合成(路線23):將阿糖胞苷(3.2g，13mmo1)，第二中間產(chǎn)物C23(4.5g，10,1)，PyBOP(7.8g，15翻1)，和DMAP(0.12g，1,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物23(98.3mg)。LC(UV254nm)純度91%。LC-MSm/z674[M+H]+(分子式C34H47N30n，分子量673)。合成路線24:第一中間產(chǎn)物B24的合成(路線24):將水楊酸(1.38g，lOmmol)與1，12-十二二醇(4.04g，20mmo1)混合，然后滴加3滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)5個小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到第一中間產(chǎn)物B24。第二中間產(chǎn)物C24的合成(路線24):將第一中間產(chǎn)物B24(0.8g，2.5mmo1)溶于THF(30ml)，然后加入酸酐(0.5g，3.2mmo1)禾PDMAP(O.4g，3.2mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第二中間產(chǎn)物C24不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物24的合成(路線24):將阿糖胞苷(0.9g，3.9mmo1)，第二中間產(chǎn)物C24(1.5g，3.2,1)，PyB0P(2.0g，3.9,1)，禾口D證(O.012g，0.1,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌24小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到阿糖胞苷衍生物24(26.6mg)。LC(UV254nm)純度84%。LC-MSm/z702[M+H]+(分子式C36^N30n，分子量701)。合成路線25:HOy(CH2VOH0廣0S0C12C1丫(CH2)6『C10oM25,N02、NH2HCy(CH2)6ffJ、0,2腫oN25第十中間產(chǎn)物M25的合成(路線25):將l，8-辛二酸(3.48g，20mmo1)加入到S0C12(15ml)中，加DMF(1滴)，加熱回流，反應(yīng)3小時。旋去S0C12，得到的第十中間產(chǎn)物M25不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。第^^一中間產(chǎn)物N25的合成(路線25):將鄰硝基苯胺(2.76g，20mmo1)溶于苯(20ml)再加入吡啶(8ml)，室溫下將鄰硝基苯胺滴加到溶于苯(40ml)的第十中間產(chǎn)物M25(4.04g，20mmo1)中，反應(yīng)4h，將溶劑蒸去。將反應(yīng)物溶于水中，調(diào)節(jié)ffl值至酸性，過濾沉淀，水洗，將沉淀溶于異丙醇中，重結(jié)晶，析出土黃色固體的第十一中間產(chǎn)物N25。阿糖胞苷衍生物25的合成(路線25):阿糖胞苷(0.42g，1.7mmol)，第i^一中間產(chǎn)物N25(0.5g，1.7mmo1)，PyB0P(0.97g，1.87mmo1)禾PDMAP(O.021g，0.17mmol)溶于DMF(5ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，析出固體，固體再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑:二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物25(31.3mg)。LC(UV254nm)純度95%。LC-MSm/z520[M+H]+(分子式C23H29N509，分子量519)。合成路線26:'(C恥./OHN。2S0C17!MO.H2N,C0C1o(CH2):S26T26oOHNH2I"yBOPDMAPDMF第十二中間產(chǎn)物S26的合成(路線26):將鄰硝基苯甲酸(3.34g，20mmo1)和S0Cl2(12ml)溶于DMF(10ml)，回流反應(yīng)2小時。得到的第十二中間產(chǎn)物S26不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。第十三中間產(chǎn)物T26的合成(路線26):將第十二中間產(chǎn)物S26(3.6g，20mmo1)溶于THF(20ml)，滴加至丙氨酸(1.8g，20mmo1)的水溶液中，同時滴加氫氧化鈉(0.8g，20mmo1)水溶液，控制ffl=8-9，控制溫度在l(TC左右。30min滴加完畢，攪拌40min。調(diào)節(jié)1^=3，減壓蒸去THF，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液無水硫酸鈉干燥，濃縮，放置重結(jié)晶，過濾，得淡黃色固體的第十三中間產(chǎn)物T26。第十四中間產(chǎn)物U26的合成(路線26):將阿糖胞苷(1.56g，6mmo1)，第十三中間產(chǎn)物T26(1.43g，6mmo1)，PyBOP(3.12g，6mmo1)和DMAP(O.07g，0.6mmo1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=6/1)，得到第十四中間產(chǎn)物U26。阿糖胞苷衍生物26的合成(路線26):將第十四中間產(chǎn)物U26(about40mg，0.086mmo1)溶于THF(30ml)加入催化量Pd/C，通入氫氣，攪拌2h，過濾，濾液旋干，得到阿糖胞苷衍生物26(24.7mg)。LC(UV254nm)純度94%。LC-MSm/z434[]+扣+(分子式(:19112^507，分子量433)。合成路線27:第十二中間產(chǎn)物S27的合成(路線27):將鄰硝基苯甲酸(1.67g，lOmmol)和S0Cl2(10ml)溶于DMF(10ml)，回流反應(yīng)2小時，得到的第十二中間產(chǎn)物S27不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。第十三中間產(chǎn)物T27的合成(路線27):將第十二中間產(chǎn)物S27(1.8g，lOmmol)溶于THF(20ml)，滴加至氨基己酸(1.5g，12,1)的水溶液中，同時滴加氫氧化鈉(0.96g，24mmo1)水溶液，控制ffl=8-9，控制溫度在l(TC左右。30min滴加完畢，攪拌40min。調(diào)節(jié)PH=3，減壓蒸去THF，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，減壓旋干，柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到第十三中間產(chǎn)物T27。第十四中間產(chǎn)物U27的合成(路線27):將阿糖胞苷(2.4g，lOmmol)，第十三中間45產(chǎn)物T27(2.8g，lOmmol)，PyB0P(5.7g，llmmol)和DMAP(O.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=IOA)，得到第十四中間產(chǎn)物U27。阿糖胞苷衍生物27的合成(路線27):將第十四中間產(chǎn)物U27(about40mg，0.08mmol)溶于THF(30ml)加入催化量Pd/C，通入氫氣，攪拌2h，過濾，濾液旋干，得到阿糖胞苷衍生物27(36.2mg)。LC(UV254nm)純度97%。LC-MSm/z476[]+扣+(分子式(:22112!^507，分子量475)。合成路線28:第十五中間產(chǎn)物V28的合成(路線28):將鄰硝基苯甲酸(1.67g，10mmol)，氨基己醇(1.17g，10,1)，PyBOP(5.72g，10,1)和DMAP(0.12g，1,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=50/1)，得到第十五中間產(chǎn)物V28。第十六中間產(chǎn)物W28的合成(路線28):將第十五中間產(chǎn)物V28(2.lg，8mmo1)溶于40毫升四氫呋喃中，然后加入鄰苯二甲酸酐(1.48g，lOmmol)和DMAP(1.22g，lOmmol)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第十六中間產(chǎn)物W28不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。第十七中間產(chǎn)物Y28的合成(路線28):將阿糖胞苷(lg，4.lmmol)，第十六中間產(chǎn)物W28(1.86g，4.5,1)，PyB0P(2.35g，4.5,1)禾PDMAP(O.05g，0.4,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到第十七中間產(chǎn)物Y28。阿糖胞苷衍生物28的合成(路線28):將第十七中間產(chǎn)物Y28(50mg，0.lmmol)溶于THF(30ml)加入催化量Pd/C，通入氫氣，攪拌2h，過濾，濾液旋干，得到阿糖胞苷衍生物第十五中間產(chǎn)物V29的合成(路線29):將煙酸(1.35g，llmmol)，6_氨基_1_己醇B(l.17g，lOmmol)，PyB0P(5.72g，llmmol)禾PDMAP(0.12g，lmmol)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到第十五中間產(chǎn)物V29。第十六中間產(chǎn)物W29的合成(路線29):將第十五中間產(chǎn)物V29(l.14g，5.lmmol)溶于40毫升四氫呋喃中，然后加入鄰苯二甲酸酐(0.83g，5.6mmo1)和DMAP(O.68g，5.6mmo1)，加熱回流反應(yīng)12小時。得到的第十六中間產(chǎn)物W29不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。阿糖胞苷衍生物29的合成(路線29):阿糖胞苷(lg，4.lmmol)，第十六中間產(chǎn)物W29(1.89g，5.1,1)，PyB0P(2.35g，4.5,1)和DMAP(0.05g，0.41,1)溶于DMF(10ml)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純(硅膠，展開劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到阿糖胞苷衍生物29(32.lmg)。LC(UV254nm)純度92%。LC-MSm/z596[M+H]+(分子式。29^^09，分子量595)。合成藥物腫瘤細(xì)胞毒性試驗操作規(guī)程本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物及其制劑對腫瘤細(xì)胞的抑制作用試驗1.試驗材料1)細(xì)胞株HL-60細(xì)胞株，懸浮生長，用含10%胎牛血清(Hyclone公司)的RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)，常規(guī)培養(yǎng)保持初始細(xì)胞濃度在3W07ml左右，三天一次l:3傳代。實驗前一天傳代(5*105/ml)，實驗時細(xì)胞濃度在7.510*105/ml之間。BEL-7402細(xì)胞株和HT-29細(xì)胞株，貼壁生長，用10%胎牛血清(Hyclone公司)的D-MEM細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)，常規(guī)培養(yǎng)初始細(xì)胞濃度在3W07ml左右，23天l:3傳代一次。實驗前一天1:2傳代，實驗時細(xì)胞濃度在510*105/ml之間。2)藥物的溶解與稀釋根據(jù)提供的阿糖胞苷衍生物的重量和分子量，首先加入匿S0100200iil，然后加入生理鹽水(NS)，使稀釋后得到的藥物濃度為5mM(注意匿S0終濃度不超過10%)。3)D-MEM或RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基，Gibco公司4)胎牛血清，Hyclone公司5)細(xì)胞消化液，O.25%Trypsin+0.02%EDTA6)PBS磷酸鹽緩沖液7)MTT液，MTT干粉(Sigma)，用PBS充分溶解配成5mg/ml，0.22ym微孔濾膜過濾后分裝，_201:保存8)10%酸化SDS，O.01NHC19)離心管、吸管等(BD公司)，96孔板(Costar公司)2.步驟:1)細(xì)胞接種傳代后24小時的細(xì)胞，生長狀態(tài)良好。常規(guī)收獲細(xì)胞，用新鮮培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為2X105/ml(貼壁細(xì)胞)3X105/ml(懸浮細(xì)胞)。貼壁細(xì)胞接種100iil/孔，37。C、5XC02孵箱中培養(yǎng)24h后棄去舊培養(yǎng)液，加入新鮮培養(yǎng)液95iU/孔。懸浮細(xì)胞直接接種95ii1/孔。2)藥物處理每一藥物設(shè)6個濃度梯度，每一濃度設(shè)3個復(fù)孔，藥物空白對照組設(shè)5個復(fù)孔。每次試驗同時做Ara-C對照。HT-29和BEL-7402細(xì)胞加入藥物的濃度依次為5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.16mM，每孔5ii1，終濃度依次為0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.016、0.008mM，對照組加入5y1生理鹽水；HL60細(xì)胞加入藥物的濃度依次為5X10—3、2.5X10—3、1.25X10—3、0.625X10—3、0.3125X10—3、0.16X10—3mM，對應(yīng)終濃度依次為2.5X10—4、1.25X10—4、6.25X10—5、3.125X10—5、1.6X10—5、8X10—6mM，對照組加入5ii1生理鹽水。3)細(xì)胞培養(yǎng)與檢測加入藥物后，371:、5%C02孵箱中培養(yǎng)72h，然后每孔加入MTT10ii1，繼續(xù)培養(yǎng)4h，每孔加100ii110%SDS(含O.01NHC1)溶解，24h后用Bio-rad680型ELISA讀數(shù)儀測定各孔吸光度(A)，檢測波長為570nm、參考波長為630nm。4)計算首先平均各復(fù)孔的吸光度(去除過于懸殊的數(shù)據(jù))，計算每種細(xì)胞每個藥物濃度下的抑制率(IR)，IR(%)=(l_An/A。)X100%，An為實驗孔平均吸光度，A。為藥物空白對照孔平均吸光度。用EXCEL軟件，繪制藥物濃度效應(yīng)曲線，選擇合理的計算方法計算50%細(xì)胞存活的藥物濃度(IC5。)。圖3是本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物抑制BEL-7402肝癌細(xì)胞株的藥物濃度_抑制率曲線圖。JF007、JF017、JF019、JF020和JF029分別為根據(jù)合成路線7、17、19、20和29合成的阿糖胞苷衍生物。表1列舉了代表性阿糖胞苷衍生物抑制不同腫瘤細(xì)胞的生物活性。其中，JF002、JF003、JF004和JF006分別為根據(jù)合成路線2、3、4和6合成的阿糖胞苷衍生物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>試驗證明，本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物具有抗實體瘤的生物活性。權(quán)利要求阿糖胞苷衍生物，其特征在于所述阿糖胞苷衍生物是具有下述通式(I)的化合物通式-I其中，X是OH、O-P(O)(OR)2和磷酸基中的任意一種，所述磷酸基包括單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基；R是H、C1-16烷基、環(huán)烷基、芐基、苯基和芳環(huán)基中的任意一種；其中，A是多靶藥中的第二片藥物基或功能基，用下式中的任意一個結(jié)構(gòu)式表示R1是H、烷烴基、烷烯基、烷炔基和芳香基中的任意一種；R2是硝基、氨基、取代氨基、鹵素原子基、腈基、羧基和酰胺基中的任意一種；L是連接單元，用下面的任意一種結(jié)構(gòu)單元表示其中，n＝0，1-5；m＝0，1-18；曲線表示上述連接單元L與其相鄰基團(tuán)以共價鍵相連；所述連接單元L中苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)上的兩個基團(tuán)為鄰位、間位或?qū)ξ幌噙B。F2009100011753C0000011.tif,F2009100011753C0000012.tif,F2009100011753C0000013.tif,F2009100011753C0000021.tif,F2009100011753C0000022.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿糖胞苷衍生物，其特征在于所述通式(I)中的X=OH的阿糖胞苷衍生物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿糖胞苷衍生物，其特征在于所述阿糖胞苷衍生物的結(jié)構(gòu)式是下述結(jié)構(gòu)式的任意一種<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括如下步驟(1)將水楊酸與脂肪族二元醇混合，然后滴加35滴濃硫酸，加熱至8(TC反應(yīng)412個小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干或通過柱層析色譜提純，得到第一中間產(chǎn)物(B);(2)將步驟(1)的第一中間產(chǎn)物(B)溶于(^2(:12或四氫呋喃，然后加入酸酐化合物和DMAP，加熱回流反應(yīng)512小時或室溫下攪拌反應(yīng)24小時，得到的第二中間產(chǎn)物(C)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第二中間產(chǎn)物(C)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒃摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于所述脂肪族二元醇為乙二醇、丁二醇、l，6-己二醇、l，8-辛二醇、l，10-癸二醇和l，12-十二二醇中的任意一種；所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。6.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)水楊酸和碳酸鈉溶于3-氯丙醇中，加熱回流2.5小時，得到的反應(yīng)液倒入冷水中分層，用NaHC03溶液洗滌有機(jī)層至弱堿性，有機(jī)層再用少量飽和鹽水洗滌后，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得到第三中間產(chǎn)物(D)，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將第三中間產(chǎn)物(D)溶于CH2Cl2或四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，得到的第四中間產(chǎn)物(E)直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第四中間產(chǎn)物(E)、PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒃摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。8.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)水楊酸甲酯和氨基丙醇溶于二氧六環(huán)中，室溫攪拌12小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加飽和鹽水，用鹽酸調(diào)節(jié)ra至45后，用乙酸乙酯提取多次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，所得第五中間產(chǎn)物(F)直接用于下一步反應(yīng)；(2)將第五中間產(chǎn)物(F)溶于CH^l2或四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，所得的第六中間產(chǎn)物(G)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第六中間產(chǎn)物(G)、PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒎磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。10.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)鄰甲氧基苯甲酸和SOCl2溶于二氯甲烷，加熱回流4小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的S0C1J尋到的第七中間產(chǎn)物(H);(2)將氨基丙醇溶于二氯甲烷中，冷至ot:時，滴加溶于二氯甲烷的第七中間產(chǎn)物(H)，0.5小時滴加完畢，而后室溫攪拌5小時，加濃鹽酸酸化至pH=5，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到的產(chǎn)物加少量水溶解，乙酸乙酯提取多次，乙酸乙酯液用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，所得第八中間產(chǎn)物(J)不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)；(3)將第八中間產(chǎn)物(J)溶于四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，過濾，減壓蒸干濾液，所得第九中間產(chǎn)物(K)不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)；(4)將阿糖胞苷、第九中間產(chǎn)物(K)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌1224小時，反應(yīng)液直接通過柱層析色譜提純得到產(chǎn)品或?qū)⒎磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。12.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括如下步驟(1)將脂肪族二元酸加入到S0C12中，加DMF，加熱回流，反應(yīng)3小時，旋去S0Cl2，得到的第十中間產(chǎn)物(M)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將鄰硝基苯胺溶于苯再加入吡啶，滴加到溶解于苯的第十中間產(chǎn)物(M)中，反應(yīng)24h，將溶劑蒸去，將反應(yīng)物溶于水中，調(diào)節(jié)ra值至酸性，過濾沉淀，水洗，將沉淀溶于異丙醇中，重結(jié)晶，析出固體的第十一中間產(chǎn)物(N);(3)將阿糖胞苷，固體的第i^一中間產(chǎn)物(N)，PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，析出固體，再通過柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于所述脂肪族二元酸為乙二酸、丁二酸、1，6-己二醇和1，8-辛二酸中的任意一種。14.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)將鄰硝基苯甲酸和S0C12溶于DMF，回流反應(yīng)2小時，得到的第十二中間產(chǎn)物(S)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。(2)將第十二中間產(chǎn)物(S)溶于四氫呋喃，滴加至氨基酸化合物的水溶液中，同時滴加氫氧化鈉水溶液，控制ra=89，控制溫度在l(TC左右，30分鐘滴加完畢，攪拌40分鐘并調(diào)節(jié)ra值至3，減壓蒸去四氫呋喃，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液無水硫酸鈉干燥、濃縮，放置重結(jié)晶，過濾，得固體的第十三中間產(chǎn)物(T);所述氨基酸化合物為丙氨酸或氨基己酸；(3)將阿糖胞苷、第十三中間產(chǎn)物(T)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十四中間產(chǎn)物(U);(4)將第十四中間產(chǎn)物(U)溶于四氫呋喃，催化氫解，攪拌，過濾，濾液旋干，得到高純度的通式(I)的阿糖胞苷衍生物。15.阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟(1)將硝基苯甲酸或煙酸、氨基己醇、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十五中間產(chǎn)物(V);(2)將第十五中間產(chǎn)物(V)溶于四氫呋喃中，然后加入鄰苯二甲酸酐和DMAP，加熱回流反應(yīng)12小時，得到的第十六中間產(chǎn)物(W)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；(3)將阿糖胞苷、第十六中間產(chǎn)物(W)、PyB0P和DMAP溶于DMF，室溫攪拌12小時，反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，再通過柱層析色譜提純，得到第十七中間產(chǎn)物(Y);(4)將第十七中間產(chǎn)物(Y)溶于四氫呋喃，催化氫解，攪拌，過濾，濾液旋干，得到高純度的通式(I)的阿糖胞苷衍生物。16.阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法，其特征在于(1)將通式(I)的阿糖胞苷衍生物溶解到水、生理鹽水、環(huán)糊精水溶液、水溶性的有機(jī)溶劑、非離子性的表面活性劑、水溶性的類脂、脂肪酸、脂肪酸酯和磷脂中的任意一種或多種的組合溶劑而制得制劑溶液；(2)將所述制劑溶液再用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋而制成阿糖胞苷衍生物制劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、甘油酯、多聚乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的任意一種或多種的組合溶劑。18.阿糖胞苷衍生物制劑，其特征在于是由權(quán)利要求16的阿糖胞苷衍生物制劑的制備方法制備得到的產(chǎn)品。19.權(quán)利要求1的阿糖胞苷衍生物在抗癌抗腫瘤中的用途。20.根據(jù)權(quán)利要求19的阿糖胞苷衍生物在抗癌抗腫瘤中的用途，其特征在于癌癥包括白血病、固體瘤、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌、腎癌。21.權(quán)利要求18的阿糖胞苷衍生物制劑在抗癌抗腫瘤中的用途。22.根據(jù)權(quán)利要求21的阿糖胞苷衍生物制劑在抗癌抗腫瘤中的用途，其特征在于癌癥包括白血病、固體瘤、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌。23.權(quán)利要求21的阿糖胞苷衍生物制劑在抗癌抗腫瘤中的用途，其特征在于所述阿糖胞苷衍生物制劑與其他化療藥物聯(lián)合用藥，所述其他化療藥物包括烷化劑、植物生物堿類、抗菌抗腫瘤磺酰胺類藥物、鉬類藥物、抗代謝類及其它已知的抗癌藥物。24.根據(jù)權(quán)利要求23的阿糖胞苷衍生物制劑在抗癌抗腫瘤中的用途，其特征在于在聯(lián)合用藥過程中，包括運(yùn)用至少一種具有權(quán)利要求5的結(jié)構(gòu)式的阿糖胞苷衍生物。全文摘要本發(fā)明提供了通過對阿糖胞苷的N4，O5位置進(jìn)行化學(xué)修飾，避免N4氨基被代謝失效并引起毒性，讓O5羥基容易被磷酸化而激活，將阿司匹林多功能基團(tuán)引入到阿糖胞苷的前藥分子中，以增加其藥物功能來提高抗實體瘤的活性的新型的抗腫瘤的阿糖胞苷衍生物。本發(fā)明還詳細(xì)提供了該阿糖胞苷衍生物的多種合成路線，阿糖胞苷衍生物制劑及其制備方法，并通過大量的實驗數(shù)據(jù)證明了本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物在抗癌抗腫瘤方面的用途。本發(fā)明的阿糖胞苷衍生物具有多靶多功能，主要有益效果是增加生物利用度，減少多重抗藥性，增加溶解度，增加酯溶性。文檔編號A61K31/7068GK101787064SQ20091000117公開日2010年7月28日申請日期2009年1月23日優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日發(fā)明者徐峻,高峰申請人:高峰;徐峻