專利名稱：一種抗結(jié)核病注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療結(jié)核病藥物注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)資料報(bào)道，自20世紀(jì)90年代以來，結(jié)核病在全世界開始回潮并有蔓延之勢(shì)頭。發(fā)病率持續(xù)增加，目前全球約有結(jié)核病人2000萬，新發(fā)病例呈明顯的上升趨勢(shì)，1997年為800萬，1999年為840萬，2005年達(dá)到1100萬。
我國(guó)是世界結(jié)核病的主要受害國(guó)，結(jié)核病患者人數(shù)居世界第二位，年新發(fā)病約200萬例，年死亡人數(shù)15萬人。成為世界上結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的22個(gè)國(guó)家之一。
目前用于臨床一線的抗結(jié)核藥物主要有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素等化學(xué)藥。
利福平是由利福霉素SV經(jīng)氧化、甲?；斑€原后，與甲基哌嗪胺縮合而得，其基礎(chǔ)原料是叔丁胺。利福平是目前最有效的抗結(jié)核病藥物，但長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致女性化加重，并誘發(fā)加重潰瘍病和精祌病。
異煙肼由異煙酸與水合肼縮合而得，是一種高效、低毒、價(jià)格便宜的抗結(jié)核藥物，但長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致黃疸及肝功能損害。
吡嗪酰胺是吡嗪的酰胺類衍生物，也是一種高效的抗結(jié)核病藥物，但長(zhǎng)期使用可造成肝、腎功能損害以及造血系統(tǒng)異常。
鏈霉素也是傳統(tǒng)的抗結(jié)核的抗生素,但長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生不可逆的腎毒性及永久性耳聾，但是在沒有新型對(duì)結(jié)核病有針對(duì)性抗生素問世的狀況下，其仍是臨床一線主要治療結(jié)核病的藥物。
乙胺丁醇是一種效力弱于異煙肼、鏈霉素的抗結(jié)核病藥物，適用于對(duì)異煙肼、利福平有抗藥性的病人的治療，但長(zhǎng)期使用可引起低鈣、過敏、消化系統(tǒng)反應(yīng)并誘發(fā)精神方面的疾病。
上述藥物，由于受抗藥性影響，有的藥物已經(jīng)逐漸減低和喪失療效，治療效果較慢，周期長(zhǎng)，而且需要聯(lián)合用藥。。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，針對(duì)現(xiàn)有抗結(jié)核病藥物存在的缺點(diǎn)，克服中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性差及臨床應(yīng)用副作用多等制劑技術(shù)缺陷，提供一種用于治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)核、肺結(jié)核等各種結(jié)核病以及瘤型麻風(fēng)病等疾病的藥物及其制劑工藝。
本發(fā)明涉及的注射液的組方和制備工藝是，
其組方所含藥材有三七、黃芪、骨碎補(bǔ)、乳香、沒藥，其間的重量份為三七(80-150g)、黃芪(70-160g)、骨碎補(bǔ)(80-120g)、乳香(制)(80-120g)、沒藥(制)(70-150g)。所含輔料為注射用葡萄糖50g、聚山梨酯80 20ml、苯甲醇10ml，此三種輔料缺一不可。
3配方中各味藥材的藥性分析三七散瘀止血，消腫止痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌撲腫痛。
黃芪補(bǔ)氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌。用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，
久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛痿黃，
內(nèi)熱消渴，慢性腎炎蛋白尿，糖尿病。骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，續(xù)傷止痛。用于腎虛腰痛，耳鳴耳聾，牙齒松動(dòng)，跌撲閃挫，筋骨
折傷；外治斑禿，白癜風(fēng)。乳香調(diào)氣活血，定痛，追毒。主治氣血凝滯，心腹疼痛，癰瘡腫毒，跌打損傷，痛經(jīng)，
產(chǎn)后淤血刺痛。
沒藥行氣活血，消腫定痛。用于癰疽腫痛，損傷瘀血，經(jīng)閉癥瘕，胸腹諸痛；外可用斂瘡生肌。
制備方法
制備時(shí)，將分類進(jìn)行提取(水提取、醇提取)、濃縮、精制(醇沉、水沉)而成的提取液，經(jīng)脫色、配液(加入輔料葡萄糖、聚山梨酯80、苯甲醇)、灌封、滅菌、包裝而成骨癆敵注射液。具體步驟是
1、 原料三七、黃芪、骨碎補(bǔ)、乳香(制)、沒藥(制)五味中藥飲片；三七、骨碎補(bǔ)、乳香(制)、沒藥(制)粗碎(通過IO目篩)；
2、 取三七粗粉，用純化水回流提取兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液備用；藥渣加入黃芪、骨碎補(bǔ)粗粉，加純化水煎煮兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液與三七濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.10 1.15;溫度為40 5(TC，得水提濃縮液。
3、 將上述2制得的水提濃縮液，加入2倍量95%乙醇，混勻，靜置24/48小時(shí)。離心分離，清液回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液回收乙醇，加注射用水至300ml，混勻。靜置24小時(shí)，離心分離，收集分離液，備用。
4、 取乳香(制)、沒藥(制)粗粉，用70%乙醇回流提取兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇，得醇提濃縮液。
5、 將上述4制得的醇提濃縮液，加注射用水至200ml,混勻，用10Q/。鹽酸溶液調(diào)PH值至2.0 5.0，靜置24小時(shí)。離心分離，清液用10。/o氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.0 10.0，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
6、 將上述4制得的分離液，加入活性炭脫色，煮沸10 20分鐘，過濾，濾液與6制得的分離液混合，加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加熱溶解、混勻，用1(P/。氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.0 8.0,靜置8 24小時(shí)。離心分離，收集分離液，加注射用水稀釋至1000ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.5 8.0，精濾，收集濾液。
7、 取上述6制得濾液按2.15ml/支，灌裝潔凈玻璃安瓿內(nèi)，熔封瓶口；熱壓滅菌(溫度115'C,時(shí)間30分鐘，F(xiàn)。值》8)，檢漏。8、取滅菌的灌藥安瓿按包裝規(guī)格裝盒、裝箱，即得成品。
本藥物的使用方法是肌肉注射。 一次2 4ml， 一日1 2次。本發(fā)明藥物的優(yōu)點(diǎn)
1. 抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)人型結(jié)核桿菌的治療作用與鏈霉素相當(dāng)。
2. 增加免疫作用本品能夠激活T淋巴細(xì)胞，提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，增進(jìn)白細(xì)胞的吞噬功能。
3. 止血活血作用具有促進(jìn)凝血酶的生成，增加血小板數(shù)的功能。既能夠縮短凝血時(shí)間，又能夠抑制血小板聚集。降低血粘度，從而具有止血活血作用。
產(chǎn)品特點(diǎn)-
1. 清除致病因子使病變組織生新修復(fù)，徹底治愈結(jié)核。完善防御機(jī)能缺陷，促進(jìn)人體正氣恢復(fù)，調(diào)動(dòng)機(jī)體抗病能力。
2. 改善微循環(huán)疏通組織血液和淋巴管道淤塞，使藥物直達(dá)病灶，提高血藥濃度，輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增加組織營(yíng)養(yǎng)。
3. 不產(chǎn)生耐藥菌株可單獨(dú)用于產(chǎn)生耐藥性或體質(zhì)差病程較長(zhǎng)的患者。藥理研究結(jié)果
(一) 該藥物抗結(jié)核桿菌作用明顯,表現(xiàn)為
1. 對(duì)人型結(jié)核桿菌H37RV標(biāo)準(zhǔn)株的抗菌效價(jià)1:210:
2. 對(duì)人心結(jié)核桿菌H37RV標(biāo)準(zhǔn)株小鼠的體內(nèi)的保護(hù)實(shí)驗(yàn)為0. 8744g/Kg. d, SL,為4WK，對(duì)感染人型結(jié)核桿菌地方株小數(shù)的體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)為1. 0287g/Kg. d， SL為4WK.
3. 對(duì)豚鼠膝關(guān)節(jié)結(jié)核有顯著療效.
(二) 該藥物提高機(jī)體免疫功能顯著
1. 該藥物明顯促進(jìn)T淋巴細(xì)胞形成玫瑰花結(jié)；
2. 該藥物能迅速激活淋巴細(xì)胞，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率
3. 增強(qiáng)食欲，增加體重。
(三) 該藥物臨床應(yīng)用安全有效臨床應(yīng)用療效顯著、副作用小。
本發(fā)明的有益效果是解決了中藥注射劑生產(chǎn)過程傳統(tǒng)膜過濾法易堵膜、穿膜而造成的
生產(chǎn)效率低、藥液澄明度差、內(nèi)毒素超標(biāo)等因素導(dǎo)致成品質(zhì)量不穩(wěn)定、臨床副作用大的技術(shù)
難題。通過多批試制并對(duì)試制產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察及臨床療效觀察，結(jié)果確證本發(fā)明
之注射液療效顯著、副作用小。
本發(fā)明之藥物，具有益氣養(yǎng)血，補(bǔ)腎壯骨，活血化瘀之功能。適用于肺結(jié)核，骨關(guān)結(jié)核，
淋巴結(jié)核等各種結(jié)核病以及瘤型麻風(fēng)病等癥。臨床試驗(yàn)證明該藥物對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)核、肺結(jié)核、淋巴結(jié)核的療效分別如下-
骨關(guān)節(jié)結(jié)核治愈率為33.9%，有效率為95.4%腫結(jié)核治愈率為45.0%，有效率為92.4%淋巴結(jié)核治愈率為53.3%,有效率為84.4%


圖l..工藝流程示意圖
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖，敘述三個(gè)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明 實(shí)施方案1.
組分及其配比三七80g、黃芪120g、骨碎補(bǔ)80g、乳香(制)120g、沒藥(制)80g 輔料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (單位g ml) 制備方法
1、 取三七粗粉用純化水回流提取兩遍，每遍1小時(shí)，過濾，濾液備用；藥渣加入黃芪、 骨碎補(bǔ)粗粉，加純化水煎煮兩遍，每遍1小時(shí)，過濾，濾液與三七濾液合并，濃縮至相對(duì)密 度為U0 U5 U0 50。C)，得水提濃縮液。
2、 取I制得的水提濃縮液加入3倍量95%乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液 回收乙醇，再加入2倍量95%乙醇，混勻，靜置48小時(shí)。離心分離，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml,混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
3、 取乳香(制)、沒藥(制)粗粉用70%乙醇回流提取兩遍，每遍1.5小時(shí)，過濾，濾液回收 乙醇，得醇提濃縮液。
4、 取3制得的醇提濃縮液加注射用水至200ml，混勻，調(diào)PH值至3.5 5.0,靜置24小 時(shí)。離心分離，清液調(diào)PH值至7.5 8.5，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
5、 取2制得的分離液加活性炭脫色，煮沸20分鐘，過濾，濾液與4制得的分離液混合， 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加熱溶解、混勻，調(diào)PH值至7.0 7.5，靜置8 12小時(shí)。 離心分離，收集分離液，加注射用水稀釋至1000ml，調(diào)PH值至7.5 8.0，精濾，收集濾液。
6、 取5制得濾液按2.15ml/支灌裝潔凈玻璃安瓿內(nèi)，熔封瓶口；熱壓滅菌，檢漏。
7、 取滅菌的灌藥安瓿進(jìn)行可見異物檢査，剔除不合格安瓿；合格安瓿噴印品名、規(guī)格、 批號(hào)，按包裝規(guī)格裝盒、裝箱，即得成品。
實(shí)施方案2.
組分及其配比三七120g、黃芪80g、骨碎補(bǔ)120g、乳香(制)80g、沒藥(制)120g 輔料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (單位g ml) 制備方法
1、 取三七粗粉用純化水回流提取兩遍，每遍2小時(shí)，過濾，濾液備用；藥渣加入黃貧、 骨碎補(bǔ)粗粉，加純化水煎煮兩遍，每遍2小時(shí)，過濾，濾液與三七濾液合并，濃縮至相對(duì)密 度為U0 1.1S (45'C)，得水提濃縮液。
2、 取1制得的水提濃縮液加入2倍量95%乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液 回收乙醇，再加入3倍量95°/。乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml,混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
63、取乳香(制)、沒藥(制)粗粉用70。/。乙醇回流提取兩遍，每遍1小時(shí)，過濾，濾液回收乙 醇，得醇提濃縮液。
4、 取3制得的醇提濃縮液加注射用水至200ml，混勻，調(diào)PH值至2.5 3.5，靜置24小 時(shí)。離心分離，清液調(diào)PH值至9.0 10.0，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
5、 取2制得的分離液加活性炭脫色，煮沸10分鐘，過濾，濾液與4制得的分離液混合, 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加熱溶解、混勻，調(diào)PH值至7.5 8.0，靜置16 24小時(shí)。 離心分離，收集分離液，加注射用水稀釋至1000ml,調(diào)PH值至7.5 8.0，精濾，收集濾液。
6、 取5制得濾液按2.15ml/支灌裝潔凈玻璃安瓿內(nèi)，熔封瓶口；熱壓滅菌，檢漏。
7、 取滅菌的灌藥安瓿進(jìn)行可見異物檢査，剔除不合格安瓿；合格安瓿噴印品名、規(guī)格、 批號(hào)，按包裝規(guī)格裝盒、裝箱，即得成品。
實(shí)施方案3.
組分及其配比三七100g、黃芪100g、骨碎補(bǔ)100g乳香(制)100g、沒藥(制)100g 輔料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (單位g ml) 制備方法
1、 取三七粗粉用純化水回流提取兩遍，每遍2小時(shí)，過濾，濾液備用；藥渣加入黃芪、 骨碎補(bǔ)粗粉，加純化水煎煮兩遍，每遍1小時(shí)，過濾，濾液與三七濾液合并，濃縮至相對(duì)密 度為U0 1.15 (45°C)，得水提濃縮液。
2、 取1制得的水提濃縮液加入2倍量95%乙醇，混勻，靜置48小時(shí)。離心分離，清液 回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
3、 取乳香(制)、沒藥(制)粗粉用70%乙醇回流提取兩遍，每遍2小時(shí)，過濾，濾液回收乙 醇，得醇提濃縮液。
4、 取3制得的醇提濃縮液加注射用水至200ml，混勻，調(diào)PH值至2.0 2.5,靜置24小 時(shí)。離心分離，清液調(diào)PH值至8.5 9.0，靜置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。
5、 取2制得的分離液加活性炭脫色，煮沸15分鐘，過濾，濾液與4制得的分離液混合， 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加熱溶解、混勻，調(diào)PH值至7.0 7.5，靜置12 16小時(shí)。 離心分離，收集分離液，加注射用水稀釋至1000ml,調(diào)PH值至7.5 8.0，精濾，收集濾液。
6、 取5制得濾液按2.15ml/支灌裝潔凈玻璃安瓿內(nèi)，熔封瓶口；熱壓滅菌，檢漏。
7、 取滅菌的灌藥安瓿進(jìn)行可見異物檢査，剔除不合格安瓿；合格安瓿噴印品名、規(guī)格、 批號(hào)，按包裝規(guī)格裝盒、裝箱，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種抗結(jié)核病注射液，其特征在于組分中含藥材三七、黃芪、骨碎補(bǔ)、乳香、沒藥，其間的重量份為三七80-150g、黃芪70-160g、骨碎補(bǔ)80-120g、乳香(制)80-120g、沒藥(制)70-150g；含輔料注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇10ml，此三種輔料缺一不可。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述抗結(jié)核病注射液的制備方法，其特征在于，具體步驟是-(1) 取三七粗粉(10目)，用純化水回流提取兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液備用；藥渣加入黃芪、骨碎補(bǔ)粗粉，加純化水煎煮兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液與三七濾液合并， 濃縮至相對(duì)密度為1.10 1.15 (40 50°C)，制得水提濃縮液。(2) 將上述(l)制得的水提濃縮液，加入2倍量95%乙醇，混勻，靜置24 48小時(shí)。離心 分離，清液回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混勻，靜置24小時(shí)。離心分離，清液回收乙 醇，加注射用水至300ml，混勻。靜置24小時(shí)，離心分離，收集分離液，備用。(3) 取乳香(制)、沒藥(制)粗粉，用70%乙醇回流提取兩遍，每遍1 2小時(shí)，過濾，濾液 回收乙醇，制得醇提濃縮液。(4) 將上述(3)制得的醇提濃縮液，加注射用水至200ml，混勻，用10。/。鹽酸溶液調(diào)PH 值至2.0 5.0，靜置24小時(shí)。離心分離，清液用10。/。氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.0 10.0，靜 置24小時(shí)。離心分離，收集分離液，備用。(5) 將上述(2)制得的分離液，加入活性炭脫色，煮沸10 20分鐘，過濾，濾液與(4)制得 的分離液混合，加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加熱溶解、混勻，用10%氫氧化鈉溶液調(diào) PH值至7.0 8.0，靜置8 24小時(shí)。離心分離，收集分離液，加注射用水稀釋至1000ml，用 10。/。氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.5 &0，精濾，收集濾液。(6) 取上述(5)制得濾液按2.15ml/支，灌裝潔凈玻璃安瓿內(nèi)，熔封瓶口；熱壓滅菌(溫度 115。C，時(shí)間30分鐘，F(xiàn)。值》8)，檢漏。(7) 取滅菌的灌藥安瓿按包裝規(guī)格裝盒、裝箱，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核病注射液及其制備方法，組分中含藥材三七、黃芪、骨碎補(bǔ)、乳香、沒藥；含輔料注射用葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇。通過制取濃縮液、離心分離、加熱溶解、精濾等工藝制成。本發(fā)明解決了中藥注射劑生產(chǎn)過程易堵膜、穿膜而造成的生產(chǎn)效率低、藥液澄明度差、內(nèi)毒素超標(biāo)等導(dǎo)致成品質(zhì)量不穩(wěn)定、臨床副作用大的技術(shù)難題。本發(fā)明之藥物，具有益氣養(yǎng)血，補(bǔ)腎壯骨，活血化瘀之功能。適用于肺結(jié)核，骨關(guān)結(jié)核，淋巴結(jié)核等各種結(jié)核病以及瘤型麻風(fēng)病等癥。
文檔編號(hào)A61K36/481GK101664433SQ20091002427
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2009年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月12日
發(fā)明者瑛 張 申請(qǐng)人:瑛 張