專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯巴布劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及經(jīng)皮給藥的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
中藥穿心蓮，別名 一見喜、斬蛇劍、苦草、心蓮Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的地上部分。穿心蓮是《欖核蓮等。是爵床科植物穿中國藥典》收載，臨床上公認(rèn)、常用和必備的，治療感冒發(fā)熱、咽喉腫痛等的有效抗炎中藥，藥用歷史悠久，享有"中藥抗生素"的美譽(yù)，已被廣大患者所接受。穿心蓮中主要有效成分為穿心蓮內(nèi)酯，研究證明它還具有抗腫瘤、抗心血管疾病、抗糖尿病、抗HIV、保肝及利膽等作用。2005版《中國藥典》收載有穿心蓮藥材和穿心蓮片及其制備方法。臨床上應(yīng)用的穿心蓮藥物及其制劑主要有片劑(中國專利200510004853.3)、膠囊劑(中國專利200310105805.4)、滴丸劑(中國專利03130434.6)和注射劑(中國專利200510004895.7)等，它們均為口服制劑和注射給藥制劑。
上述穿心蓮及其內(nèi)酯制劑存在如下缺點(diǎn)主要有效成分穿心蓮內(nèi)酯，難溶于水，在胃腸道吸收時(shí)，藥物溶出速率小，溶出成為吸收的限速過程，口服吸收較差；穿心蓮內(nèi)酯口味又極苦，口服用藥，順應(yīng)性也較差；另外，穿心蓮內(nèi)酯口服給藥，存在胃腸道代謝和肝臟首過作用，生物利用度較低。穿心蓮內(nèi)酯口服較大劑量，可致胃腸不適，食欲減退；注射給藥又需要一定的醫(yī)療條件，且存在危險(xiǎn)，又具有疼痛和損傷。有報(bào)道，穿心蓮片、穿心蓮注射液可引起藥疹、上腹痛、過敏性休克，嚴(yán)重者可致死亡。
中藥外用的劑型大多是膏劑和散劑等傳統(tǒng)劑型，中藥經(jīng)皮給藥新劑型嚴(yán)重缺乏。外用中藥多為辛香和走竄之藥，如丹參、川芎、紅花、冰片等，涉及的疾病包括貼于穴位治療咳喘
和肺炎等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)皮給藥巴布劑及其制備方法。巴布劑(cataplasma)系指將藥物溶解或混合于水溶性高分子材料基質(zhì)中，涂布于背襯材料上，供皮膚貼敷的外用劑型。
本發(fā)明將不具備辛香和走竄功效的，抗炎中藥穿心蓮中主要有效成分穿心蓮內(nèi)酯，制成巴布劑，實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮給藥，達(dá)到全身治療的目的。具體采取兩個(gè)措施，解決穿心蓮內(nèi)酯巴布劑制備中的關(guān)鍵技術(shù)難題。 一是穿心蓮內(nèi)酯難溶于水的問題。采用藥物制劑新技術(shù)，研制增加穿心蓮內(nèi)酯溶解度的新劑型，包括包合物和固體分散體。包合物又稱分子囊，穿心蓮內(nèi)酯分子進(jìn)入水溶性環(huán)糊精的空腔結(jié)構(gòu)中，使穿心蓮內(nèi)酯水溶性增大；固體分散體是穿心蓮內(nèi)酯分子高度分散在水溶性載體材料中，使穿心蓮內(nèi)酯溶解度增大。包合物和固體分散體明顯增加了難溶性穿心蓮內(nèi)酯的水溶性，使其迅速通過皮膚附屬器途徑吸收，達(dá)到迅速起效的目的。二是巴布劑基質(zhì)的選擇。研制巴布劑，關(guān)鍵是基質(zhì)，本發(fā)明找到了適于承載穿心蓮內(nèi)酯的最佳基質(zhì)配比，同吋加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑氮酮，促進(jìn)主要以角質(zhì)層途徑吸收的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)入體內(nèi)，使藥物在體內(nèi)維持長效的、血藥濃度波動(dòng)較小的理想治療效果。
本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑，由背襯層、藥物貯庫和保護(hù)層組成，其中背襯層為無紡布，保護(hù)層為聚乙烯膜或聚丙烯膜，藥物儲庫層由親水性基質(zhì)和藥物組成，其組分和配比為聚乙烯醇0.1 0.5g、甘油l~3ml、丙二醇l~5ml、 40%PVPk3Q水溶液l~5ml、 50%明膠水溶液2~6ml、羧甲基纖維素鈉1 3.0g、聚丙烯酸鈉0.4~-0.6 g、氮酮l~3ml、Ca(OH)2 (U 0.4g或Al(OH)30.1~0.4g，藥物是0.5 3g穿心蓮內(nèi)酯。
本發(fā)明制備穿心蓮內(nèi)酯巴布劑的方法按以下步驟進(jìn)行
A. 提供穿心蓮內(nèi)酯0.5 3g
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.1~0.5 gPVA加水，在80 100。C使溶解；
b. 取0.4 0.6gPANA倒入l 3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至50匸依次加入50%明膠水溶液2 6ml、丙二醇l 5ml、羧甲基纖維素鈉l 3.0g和40n/。PVPk3o水溶液l 5ml、氮酮l 3ml，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?，得基質(zhì)。
C. 制備巴布劑
將步驟A的穿心蓮內(nèi)酯0.5 3.0g加入到2步驟得到的基質(zhì)中，加Ca(OH)2 0.1~0.4g或Al(OH)3 0.1 0.4g交聯(lián)固化，攪拌均勻，放置至室溫，涂布于背襯材料上，蓋上保護(hù)層，5(TC以下干燥、剪裁、包裝。
本發(fā)明為增加穿心蓮內(nèi)酯溶解度，將穿心蓮內(nèi)酯制成包合物或固體分散體。因此，本發(fā)明的巴布劑，藥物儲庫中的藥物還可以是含0.5 3g穿心蓮內(nèi)酯的包合物或固體分散體。
上述巴布劑的制備方法按以下步驟進(jìn)行
A.按以下任一方法制備穿心蓮內(nèi)酯包合物或固體分散體
a. 飽和水溶液法-冷凍干燥法制備穿心蓮內(nèi)酯包合物
按藥物(3-環(huán)糊精為l : 1 3的摩爾比，將含穿心蓮內(nèi)酯0.5 3g的乙醇溶液，緩慢加入到50 7(TC的P-環(huán)糊精飽和水溶液中，攪拌3 5h，轉(zhuǎn)速為30(K800r.min—、停止加熱后繼續(xù)攪拌5~8h，冷藏保存過夜，再冷凍干燥，得白色包合物粉末，稱重，保存?zhèn)溆茫?br> b. 溶劑法制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體
選用聚乙烯吡咯烷酮(PVPk3Q)為載體材料，按藥物載體材料的質(zhì)量比為l : 1~6制備。首先將藥物0.5 3g用乙醇溶解，再加入PVPk3o使溶解，回收乙醇，冷凍干燥，保存?zhèn)溆茫籧.熔融法制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體
按藥物載體材料的質(zhì)量比l : 1 6將聚乙二醇(PEG6000、 PEG4000)或泊洛沙姆(Poloxamerl88)在40 70。C的水浴上加熱熔融，邊攪邊加入過120目篩的穿心蓮內(nèi)酯細(xì)粉0.5 3g，揮散乙醇，冷凍干燥，保存?zhèn)溆谩?br> B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.1 0.5gPVA加水，在80 100。C使溶解；
b. 取0.4 0.6gPANA倒入l 3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至5(TC依次加入50。/。明膠水溶液2~6ml、丙二醇卜5ml、羧甲基纖維素鈉l 3.0g和40。/。PVPk3o水溶液l 5ml、氮酮l 3ml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)。
C. 制備巴布劑
將步驟A得到的含穿心蓮內(nèi)酯0.5 3.0g的包合物或固體分散體加入到B步驟得到的基質(zhì)中，力BCa(OH)2 0.1 0.4g或Al(OH)3 0.1 0.4g交聯(lián)固化，攪拌均勻，放置至室溫，涂布于背襯材料上，蓋上保護(hù)層，5(TC以下干燥，剪裁，包裝。
動(dòng)物體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究
體外選用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池，以大鼠皮膚為模型，去除脂肪層，角質(zhì)層向上，夾在擴(kuò)散池中，將藥物貼在角質(zhì)層，皮膚另一側(cè)緊貼接收液，接收液為5%乙醇，恒溫37。C土0.5。C，電磁恒速攪拌，攪拌速度100 200r.min。分別間隔15min、 30 min、 45 min、 lh、 2h、 4h分別抽取接收液5ml，同時(shí)立即補(bǔ)充同體積預(yù)溫37'C的5%乙醇。各時(shí)間點(diǎn)取出的接受液用HPLC法測定穿心蓮內(nèi)酯濃度，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積經(jīng)皮滲透量，繪出藥時(shí)曲線。
在體經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)選用家兔為對象，去除家兔后背的毛，將巴布劑貼附在無毛處，固定，分別間隔15min、 30min、 45 min、 lh、 2h、 4h抽取耳靜脈血，血樣經(jīng)離心、定量、甲醇溶解等處理后，用HPLC法測定穿心蓮內(nèi)酯濃度，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，繪出藥時(shí)曲線。
圖1為x-ray衍射曲線，圖2紅外光譜圖。通過這兩種方法得到的結(jié)果，充分證明，穿心蓮內(nèi)酯包合物已經(jīng)形成，而不是穿心蓮內(nèi)酯與包合材料環(huán)糊精機(jī)械的混合在一起。圖3是相容解度曲線，曲線表明穿心蓮內(nèi)酯形成的(3-環(huán)糊精包合物為Al型，環(huán)糊精和穿心蓮內(nèi)酯以l:l摩爾比形成包合物。圖4是應(yīng)用透皮試驗(yàn)儀，以大鼠皮膚為模型進(jìn)行的體外透皮實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明包合物的透皮效果好于未包合的藥物，穿透性提高。圖5是在家兔背部進(jìn)行的包合物與未包合藥物透皮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明包合物的透皮效果明顯好于未經(jīng)環(huán)糊精包合的穿心蓮內(nèi)酯，藥物穿透皮膚能力明顯提高。圖6是穿心蓮內(nèi)酯在家兔體內(nèi)注射給藥和透皮給藥效果比較，結(jié)果表明經(jīng)皮給藥比注射給藥血藥濃度波動(dòng)小，達(dá)到了理想的體內(nèi)藥時(shí)曲線效果。
本發(fā)明有益效果穿心蓮內(nèi)酯巴布劑，克服了穿心蓮內(nèi)酯口服和注射給藥的缺點(diǎn)，避免了毒副作用，由于采取藥物制劑新技術(shù)，將穿心蓮內(nèi)酯加工成環(huán)糊精包合物和固體分散體，
6明顯增加了穿心蓮內(nèi)酯的水溶性，使其迅速通過皮膚附屬器途徑吸收，達(dá)到迅速起效的目的。加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，促進(jìn)主要以角質(zhì)層途徑吸收的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)入體內(nèi)，使藥物在體內(nèi)維持長效的、血藥濃度波動(dòng)較小的理想治療效果。穿心蓮內(nèi)酯巴布劑應(yīng)用后，基質(zhì)輔料都停留在裱背材料上，使進(jìn)入體內(nèi)的非藥物成分與口服和注射相比大大減少，保證用藥更安全，提高了生物利用度，使患者用藥更方便，特別適用于老人和兒童用藥。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了經(jīng)皮給藥達(dá)到全身治療的目的，具有比口服和注射給藥更好的有效性和實(shí)用性，是對于沒有辛香走竄的中藥穿心蓮，實(shí)現(xiàn)了穿心蓮內(nèi)病外治的一次有益嘗試，取得了滿意的效果。


圖l:環(huán)糊精包合物的x-ray衍射圖。圖中4條曲線分別代表a.穿心蓮內(nèi)酯包合物；b.穿心蓮內(nèi)酯；c.環(huán)糊精；d.穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的物理混合物。
圖2:環(huán)糊精包合物的紅外圖譜。圖中4條曲線從上到下分別代表穿心蓮內(nèi)酯；環(huán)糊精；穿心蓮內(nèi)酯包合物；穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的物理混合物。
圖3:包合物的相溶解度圖。橫坐標(biāo)為穿心蓮內(nèi)酯在環(huán)糊精中的濃度，縱坐標(biāo)為測定的穿心蓮內(nèi)酯濃度。
圖4:體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果。橫坐標(biāo)為時(shí)間(分鐘)，縱坐標(biāo)為測定的穿心蓮內(nèi)酯峰累計(jì)透過量。方框代表包合物，圓點(diǎn)代表穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的物理混合物，三角代表穿心蓮內(nèi)酯。
圖5:家兔背透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果。橫坐標(biāo)為時(shí)間(分鐘)，縱坐標(biāo)為測定的穿心蓮內(nèi)酯峰面積。方框代表穿心蓮內(nèi)酯，圓點(diǎn)代表包合物。
圖6:家兔體內(nèi)注射給藥和透皮給藥效果比較。橫坐標(biāo)為時(shí)間，縱坐標(biāo)為血漿藥物濃度a:注射給藥b:包合物經(jīng)皮給藥。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:穿心蓮內(nèi)酯巴布劑的制備
A. 提供穿心蓮內(nèi)酯2.0g,本發(fā)明使用的穿心蓮內(nèi)酯為市售穿心蓮內(nèi)酯。
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取O.lgPVA加水，在80。C使溶解；
b. 取0.6gPANA倒入3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至50。C依次加入50。/。明膠水溶液2ml、丙二醇lml、羧甲基纖維素鈉lg和40。/oPVPk3。水溶液5ml、氮酮3ml，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?，得基質(zhì)。
C. 巴布劑制備
將A步驟的穿心蓮內(nèi)酯2.0g，加入巴布劑基質(zhì)中，力nCa(OH)2 0.1g交聯(lián)固化，充分?jǐn)囻?，放置至室溫，涂布，蓋膜，5(TC以下干燥，剪裁，包裝，得成品。體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究
選用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池，以大鼠皮膚為模型，去除脂肪層，角質(zhì)層向上，夾在擴(kuò)散池中，將藥物貼在角質(zhì)層，皮膚另一側(cè)緊貼接收液，接收液為5%乙醇，恒溫37。C士0.5。C，電磁恒速攪拌，攪拌速度100r/min。分別間隔15min、 30 min、 45 min、 lh、 2h、 4h分別抽取分別取接收液5ml，同時(shí)立即補(bǔ)充同體積預(yù)溫37'C的5"y。乙醇。各時(shí)間點(diǎn)取出的接受液用HPLC法測定穿心蓮內(nèi)酯濃度，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積經(jīng)皮滲透量。
在體經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)選用家兔為對象，去除家兔后背的毛，將巴布劑貼附在無毛處，固定，分別間隔15min、 30min、 45 min、 lh、 2h、 4h抽取耳靜脈血，血樣經(jīng)離心、定量、甲醇溶解等處理后，用HPLC法測定穿心蓮內(nèi)酯濃度，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，繪出藥吋曲線。
實(shí)施例2:穿心蓮內(nèi)酯巴布劑的制備
A. 提供穿心蓮內(nèi)酯0.5g。
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.2gPVA加水，在8(TC使溶解；
b. 取0.4gPANA倒入2ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至5(TC依次加入50e/。明膠水溶液2ml、丙二醇lml、羧甲基纖維素鈉lg和40。/。PVPk3Q水溶液3ml、氮酮lml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)。
C. 巴布劑制備
將A步驟的穿心蓮內(nèi)酯2.0g,加入巴布劑基質(zhì)中，加Al(OH)3 0.1g交聯(lián)固化，充分?jǐn)嚢?，放置至室?涂布，蓋膜，50'C以下干燥，剪裁，包裝，得成品。體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究同實(shí)施例1。
實(shí)施例3:穿心蓮內(nèi)酯包合物巴布劑的制備
A. 飽和水溶液-冷凍干燥法制備穿心蓮內(nèi)酯包合物
在100ml8(TC的蒸餾水中加入(3-環(huán)糊精8.0g，攪拌使溶解得卩-環(huán)糊精飽和水溶液，降溫至50。C，將含3.0g穿心蓮內(nèi)酯的乙醇溶液，緩慢加入到p-環(huán)糊精的飽和水溶液中，同時(shí)在500r.min"的條件下攪拌300分鐘，停止加熱，繼續(xù)攪拌8h，冷藏保存過夜，冷凍千燥，得白色包合物粉末，備用。經(jīng)x-ray和紅外測定，證明包合物形成。
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.5gPVA加水，在10(TC使溶解；
b. 取0.6gPANA倒入3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至5(TC依次加入50。/c明膠水溶液6 ml、丙二醇3ml、羧甲基纖維素鈉3.0g和40。/。PVPk3。水溶液3ml、氮酮lml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)。
C. 巴布劑制備將步驟A制備的含3.0g穿心蓮內(nèi)酯的包合物，加入巴布劑基質(zhì)中，A1(0H)3 0.2g交聯(lián)固化充分?jǐn)嚢?，放置至室?涂布，蓋膜，50'C以下干燥，剪裁，包裝，得成品。體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究同實(shí)施例l。
實(shí)施例4:穿心蓮內(nèi)酯固體分散體巴布劑的制備
A. 熔融法制備固體分散體方法
取聚乙二醇(PEG6000或PEG4000)或泊洛沙姆(Poloxamerl88)9.0g，在50。C的水浴上加熱熔融，邊攪邊加入穿心蓮內(nèi)酯1.5g,使藥物分散溶解，干燥，備用。
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.5gPVA加水，在90。C使溶解；
b. 取0.5 g PANA倒入3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至50'C依次加入50。/。明膠水溶液4ml、丙二醇lml、羧甲基纖維素鈉2.0g和40。/。PVP固水溶液lml、氮酮3ml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)。
C. 巴布劑制備
將步驟A得到的含穿心蓮內(nèi)酯1.5g的固體分散體加入到基質(zhì)中，加Ca(OH)2 0.3g交聯(lián)固化，攪拌均勻，放置至室溫，涂布于背襯材料上，蓋上保護(hù)層，50'C以下干燥，剪裁，包裝。
體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究同實(shí)施例1。
實(shí)施例5:穿心蓮內(nèi)酯固體分散體巴布劑的制備
A. 溶劑法制備固體分散體方法
選用聚乙烯吡咯垸酮(PVPk3())為載體材料,取穿心蓮內(nèi)酯1.0g，用乙醇溶解，加入9.0gPVPk30使溶解，回收乙醇，干燥，備用。
B. 制備巴布劑基質(zhì)
a. 取0.3gPVA加水，在100'C左右使溶解；
b. 取0.4 g PANA倒入2ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> c. 將a和b所得溶液混勻，降溫至5(TC依次加入50。/。明膠水溶液4ml、 lml丙二醇、羧甲基纖維素鈉3.0g和40。/。PVPk3o水溶液2ml、氮酮2ml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)。
C. 巴布劑制備將步驟A得到的含穿心蓮內(nèi)酯l.Og的固體分散體加入到基質(zhì)中，加Al(OH)3 0.4g交聯(lián)固化，攪拌均勻，放置至室溫，涂布于裱背材料上，蓋上保護(hù)層，5(TC以下干燥，剪裁，包裝。
體內(nèi)外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1. 一種穿心蓮內(nèi)酯巴布劑，由背襯層、藥物儲庫和保護(hù)層組成，其特征在于藥物儲庫層由親水性基質(zhì)和藥物組成，其組分和配比為聚乙烯醇0.1～0.5g、甘油1～3ml、丙二醇1～5ml、40％PVPk30水溶液1～5ml、50％明膠水溶液2～6ml、羧甲基纖維素鈉1～3.0g、聚丙烯酸鈉0.4～-0.6g、氮酮1～3ml、Ca(OH)20.1～0.4g或Al(OH)30.1～0.4g，藥物0.5～3g穿心蓮內(nèi)酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑，其特征在于藥物儲庫中的藥物是含0.5 3g 穿心蓮內(nèi)酯的包合物或固體分散體。
3. 權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑的制備方法，其特征是按以下步驟進(jìn)行A. 提供穿心蓮內(nèi)酯0.5 3gB. 制備巴布劑基質(zhì)a. 取0.1~0.5 gPVA加水，在80 100'C使溶解；b. 取0.4 0.6gPANA倒入l 3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍籧. 將a和b所得溶液混勻，降溫至50'C依次加入50。/。明膠水溶液2 6ml、丙二醇l 5ml、 羧甲基纖維素鈉l 3.0g和40n/。PVP水溶液l 5ml、氮酮l 3ml，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?，得基質(zhì)；C. 制備巴布劑將步驟A的穿心蓮內(nèi)酯0.5~3.0g加入到B步驟得到的基質(zhì)中，加Ca(OH)2 0.1~0.4g或 Al(OH)3 0.1 0.4g交聯(lián)固化，攪拌均勻，5CTC以下干燥，涂布于背襯材料上，蓋上保護(hù)層， 剪裁，包裝。
4. 權(quán)利要求2所述的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑的制備方法，其特征是按以下步驟進(jìn)行A. 按以下任一方法制備穿心蓮內(nèi)酯包合物或固體分散體a.飽和水溶液法-冷凍干燥法制備穿心蓮內(nèi)酯包合物按藥物P-環(huán)糊精為l : 1~3的摩爾比，將含穿心蓮內(nèi)酯0.5 3g的乙醇溶液，緩慢加入到50 7(TC的(3-環(huán)糊精飽和水溶液中，攪 拌3 5h，轉(zhuǎn)速為300 800r.min—1，停止加熱后繼續(xù)攪拌5 8h，冷藏保存過夜，再冷凍干燥， 得白色包合物粉末，稱重，保存?zhèn)溆?；b.溶劑法制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體選用聚乙烯吡咯烷酮(PVPk3())為載體材料, 按藥物載體材料的質(zhì)量比為l : 1~6制備。首先將藥物0.5 3g用乙醇溶解，加入PVPk3o使溶 解，回收乙醇，冷凍干燥，備用；C.熔融法制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體按藥物載體材料的質(zhì)量比l : 1 6將聚乙二醇(PEG6000、 PEG4000)或泊洛沙姆(Poloxamerl88)在40 7(TC的水浴上加熱熔融，邊攪邊加 入過120目篩的穿心蓮內(nèi)酯細(xì)粉0.5 3g，使藥物高度分散溶解在載體材料中，揮散乙醇，冷 凍干燥，備用；B. 制備巴布劑基質(zhì)a. 取0.1~0.5 gPVA加水，在80 10(TC使溶解；b. 取0.4 0.6gPANA倒入l 3ml甘油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍籧.將a和b所得溶液混勻，降溫至50'C依次加入50n/。明膠水溶液2~6ml、丙二醇l 5ml、 羧甲基纖維素鈉l 3.0g和40y。PVP水溶液l 5ml、氮酮l 3ml，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，得基質(zhì)； C.制備巴布劑將步驟A得到的含0.5 3.0g穿心蓮內(nèi)酯的包合物或固體分散體加入到B步驟得到的基質(zhì) 中，加Ca(OH)2 0.1 0.4g或Al(OH)3 0.1 0.4g交聯(lián)固化，攪拌均勻，放置至室溫，涂布于背 襯材料上，蓋上保護(hù)層，5CTC以下干燥，剪裁，包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)皮給藥的穿心蓮內(nèi)酯巴布劑及其制備方法。穿心蓮內(nèi)酯巴布劑，由背襯層、藥物貯庫和保護(hù)層組成，藥物貯庫層由親水性基質(zhì)和藥物組成，其組分和配比為聚乙烯醇0.1～0.5g、甘油1～3ml、丙二醇1～5ml、40％PVP_k30水溶液1～5ml、50％明膠水溶液2～6ml、羧甲基纖維素鈉1～3.0g、聚丙烯酸鈉0.4～0.6g、氮酮1～3ml、Ca(OH)₂ 0.1～0.4g、Al(OH)₃0.1～0.4g，藥物是0.5～3g穿心蓮內(nèi)酯或含0.5～3g穿心蓮內(nèi)酯的包合物或固體分散體。其制備方法包括制備穿心蓮內(nèi)酯包合物和固體分散體、制備巴布劑基質(zhì)、制備巴布劑步驟進(jìn)行。本發(fā)明克服了口服和注射給藥的缺點(diǎn)，避免了毒副作用，保證用藥更安全，提高了生物利用度，使患者用藥更方便，特別適用于老人和兒童用藥。
文檔編號A61K9/70GK101485646SQ20091006651
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
發(fā)明者丁麗蓉, 丁志英, 劉松艷, 周蓓菲, 姜志恒, 張秉仁, 李清波, 偉 王, 爽 趙, 閆薈羽 申請人:吉林大學(xué)