專利名稱：一種穩(wěn)定的替加氟注射液處方及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替加氟注射液處方及其制備工藝，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)用于腫瘤患者的治療。
背景技術(shù)：
替加氟注射液是近年來嘧啶類抗癌有效新藥之一，對多數(shù)實體瘤有抑制作用。它 是氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用。能干擾和 阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，主要作用于S期，是抗嘧啶類的細(xì)胞周期特異性藥物。主要用 于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。替加氟注射液相比氟尿嘧啶而言，作用更持久，吸收良好，毒性較低?；熤笖?shù)為 氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4 1/7。慢性毒性實驗中末見到嚴(yán)重的骨髓抑 制，對免疫的影響較輕微。替加氟原料藥性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水中微溶，只有在偏堿性溶液 中才能溶解。在替加氟注射液制造及臨床應(yīng)用的過程中，會遇到成品PH值降低、主藥含量 下降、有關(guān)物質(zhì)增多、有結(jié)晶析出等現(xiàn)象，為患者的使用帶來了不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的替加氟注射液處方和制備工藝，克服了上述的缺點，可 實現(xiàn)規(guī)?；?，成品質(zhì)量穩(wěn)定，無結(jié)晶析出，使用方便。本發(fā)明公開的替加氟注射液處方具有如下特點A.替加氟 0. 1-10 ；B.氫氧化鈉 0. 05-1 ；C.碳酸鹽緩沖液0. 05-5 ；D.注射用水加至100。本發(fā)明公開的替加氟注射液的制備工藝具有如下特點(1)取定量替加氟加入lmol/L碳酸鹽溶液，加熱至40士2°C，10分鐘(去掉)，混 合、攪拌至全溶。(2)用lmol/L氫氧化鈉溶液或IM鹽酸調(diào)節(jié)pH值至10. 0，再加注射用水定容。(3)加活性炭對溶液進(jìn)行吸附，30分鐘后用0. 45 μ m濾膜過濾至澄明。(4)將溶液用0. 22 μ m濾膜除菌過濾至澄明。(5)灌裝，檢測合格后進(jìn)行包裝，成品。新處方和新工藝相比原有技術(shù)的優(yōu)勢如下1、替加氟注射液在制備時很難溶解，即使在堿性條件下，溶解速度也非常慢。通過 在有效時間內(nèi)升溫的方法，可以加速替加氟的溶解，從而提高生產(chǎn)能力。2、替加氟注射液需調(diào)節(jié)適宜的pH值，以滿足制劑的安全性、有效性及人體的生理 適應(yīng)性。PH值高低是影響穩(wěn)定性的主要因素，根據(jù)替加氟的理化性質(zhì)，為了防止替加氟在弱堿溶液環(huán)境中析出，將灌裝溶液的PH值調(diào)節(jié)在10.0士0.5左右，在該范圍內(nèi)，pH值既符合 替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，又能夠?qū)崿F(xiàn)樣品性質(zhì)穩(wěn)定，性狀良好的要求。3、替加氟注射液成品的有關(guān)物質(zhì)較多，容易超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，通過活性炭吸附 的方法，可以有效降低原料中有關(guān)物質(zhì)含量，為臨床使用的安全性提供更好的保障。
具體實施例方式實施例1 將200g的替加氟加入IOOOml的lmol/L碳酸鹽緩沖液中，混合、攪拌10分鐘至全 溶，加3500ml注射用水，用lmol/L氫氧化鈉溶液或IM鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9. 6，再加注射用水 定容至5000ml，將溶液用0. 22 μ m濾膜除菌過濾至澄明，檢測合格后灌裝至1000支5ml的 安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。實施例2 將200g的替加氟加入IOOOml的lmol/L碳酸鹽緩沖液中，加熱至40士2°C，混合、 攪拌10分鐘至全溶，加3500ml注射用水，用lmol/L氫氧化鈉溶液或IM鹽酸調(diào)節(jié)pH值至 10. 0，再加注射用水定容至5000ml，將溶液用0. 22 μ m濾膜除菌過濾至澄明，檢測合格后灌 裝至1000支5ml的安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。實施例3 將200g的替加氟加入IOOOml的lmol/L碳酸鹽緩沖液中，加熱至40士2°C，混合、 攪拌10分鐘至全溶，加3500ml注射用水，用lmol/L氫氧化鈉溶液或IM鹽酸調(diào)節(jié)pH值至 10. 0，再加注射用水定容至5000ml。加活性炭對溶液進(jìn)行吸附，30分鐘后用0. 45 μ m濾膜 過濾至澄明。再將溶液用0. 22 μ m濾膜除菌過濾至澄明，檢測合格后灌裝至1000支5ml的 安瓿瓶中，制得替加氟注射液成品。實施例1-3穩(wěn)定性考察，考察條件25士21，90天 實施例1-3穩(wěn)定性考察，考察條件25士21，360天
4 實施例1-3穩(wěn)定性考察，考察條件25士2°C，540天 實施例1-3穩(wěn)定性考察,考察條件25士2°C，720天 由以上結(jié)果可知，本發(fā)明公開的替加氟注射液在25士2°C條件下，考察720天，樣 品各項指標(biāo)均符合藥典要求，含量在100 %以上，說明使用本發(fā)明工藝制備的替加氟注射液 具有很好的穩(wěn)定性，應(yīng)用于臨床使用更方便，可實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
權(quán)利要求
一種替加氟注射液，其特征是組成和配比按重量體積百分?jǐn)?shù)為A.替加氟0.1 10；B.氫氧化鈉0.05 1；C.碳酸鹽緩沖液0.05 5；D.注射用水加至100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加氟注射液生產(chǎn)方法，其特征在于采用以下工藝條件 ⑴取定量替加氟加入lmol/L碳酸鹽溶液，加熱至40士2°C，10分鐘，混合、攪拌至全(2)用lmol/L氫氧化鈉溶液或IM鹽酸調(diào)節(jié)pH值至10.0，再加注射用水定容。(3)加活性炭對溶液進(jìn)行吸附，30分鐘后用0.45 μ m濾膜過濾至澄明。(4)將溶液用0.22 μ m濾膜除菌過濾至澄明。(5)灌裝，檢測合格后進(jìn)行包裝，成品。
3.權(quán)利要求2中所述的替加氟注射液，其特征在于所述的藥物制劑工藝中進(jìn)行了升 溫處理并加入了活性炭。
全文摘要
本發(fā)明是針對替加氟注射液無法實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，成品穩(wěn)定性差，易出現(xiàn)結(jié)晶等現(xiàn)象，研究的一種新的制備方法，達(dá)到替加氟注射液可規(guī)?；a(chǎn)，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，去除結(jié)晶，降低有關(guān)物質(zhì)含量等目的。本發(fā)明在替加氟注射液處方中使用了碳酸鹽和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，在制備工藝中進(jìn)行升溫提高生產(chǎn)速度，使用活性炭降低有關(guān)物質(zhì)含量，提高穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/08GK101897663SQ20091007214
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月31日
發(fā)明者冷國慶, 張崇遠(yuǎn), 曹翊杰, 李會成, 李鄭武, 段志強(qiáng), 王 忠, 肖明輝, 蘇宏健, 趙華南, 陳玉軍, 高晶, 黃炎 申請人:哈藥集團(tuán)生物工程有限公司