專利名稱：一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物及 其制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林/克拉維酸鉀，其化學(xué)名分別為(2S，5R，6R)-3，3- 二甲 基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7_氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]庚烷-2-甲酸三水合物和(Z) - (2S，5R) -3- (2-羥亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮 雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸鉀。阿莫西林/克拉維酸鉀復(fù)方制劑為阿莫西林和克拉維酸鉀兩種成分組成，是臨床 常見的廣譜耐酶高效的重癥感染一線抗感染用藥。其中，阿莫西林為廣譜青霉素類β-內(nèi) 酰胺類半合成抗生素，作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有快速的殺菌作用，對(duì)大多數(shù) 革蘭氏和陽(yáng)性菌和陰性菌有效，但易被β “內(nèi)酰胺酶降解；克拉維酸鉀為β“內(nèi)酰胺酶抑制 劑，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量對(duì)青霉素和頭孢菌素有耐藥性的微生物中的
內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)而使其失活，從而具有強(qiáng)大廣譜內(nèi)酰胺酶抑制作用。兩者聯(lián)合使 用，可拮抗β “內(nèi)酰胺酶對(duì)阿莫西林的破壞作用，以提高治療效果。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴(kuò)大。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對(duì)某些產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細(xì)菌、 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。本品對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌 及腸桿菌屬等產(chǎn)染色體介導(dǎo)I型酶的腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌屬無(wú)作用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿莫西林/克拉維酸鉀本品對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，食物對(duì)本品的吸 收無(wú)明顯影響?？崭箍诜酒?75mg (阿莫西林250mg，和克拉維酸125mg)，阿莫西林于1. 5 小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，約為5. 6mg/L，血消除半衰期(tlAb)約為1小時(shí)，8小時(shí)尿排出 率為50% 78%;克拉維酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單用時(shí)相同，正常人口服克拉維酸125g后1小 時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，約為3. 4mg/L。蛋白結(jié)合率為22% 30%。血消除半衰期(tlAb) 為0. 76 1. 4小時(shí)，8小時(shí)尿排出率約為46%。兩者口服的生物利用度分別為97%和75%。本品耐酸、耐酶，適用于產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中 耳炎、鼻竇炎；產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼 吸道、尿路和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕中度感染。本品也可用于敏感不 產(chǎn)酶菌所致的上述各種感染。目前，國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的阿莫西林/克拉維酸鉀復(fù)方比例有2 1、4 1和 7 1 ；市售除無(wú)菌粉注射劑外，尚有干糖漿劑、片劑(普通片、咀嚼片、分散片)、顆粒劑、干 混懸劑等口服劑型。但現(xiàn)有技術(shù)將阿莫西林/克拉維酸鉀制備成普通胃溶型口服制劑，由于阿莫西林 /克拉維酸鉀的代謝半衰期短，這就需要病人每天多次用藥(一日3 5次)，這樣會(huì)導(dǎo)致 較差的患者順應(yīng)性而難以保證治 效果。因此，尋找到能解決此問(wèn)題的適合制劑，是本發(fā)明的目標(biāo)任務(wù)。我們經(jīng)過(guò)反復(fù)探索，開發(fā)研制了阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑，這些緩釋劑 型的優(yōu)點(diǎn)在于既起效相對(duì)較快，又可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高 病人的順應(yīng)性，保持有效血藥濃度，提高療效，減少副作用。為此，我們經(jīng)過(guò)反復(fù)探索，開發(fā)研制了一組阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合 物，這種緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)在于可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人 的順應(yīng)性，保持有效血藥濃度，提高療效，減少副作用、降低醫(yī)療費(fèi)用。經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見該種阿莫西林/克拉維酸鉀緩 釋制劑組合物及其制備方法的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服阿莫西林/克拉維酸鉀每日多次服藥，導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性等缺點(diǎn)， 本發(fā)明提供了阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑。其可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的 服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，保持有效血藥濃度，提高療效，減少副作用、降低醫(yī)療費(fèi)用。本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物及其制備方 法。本發(fā)明的技術(shù)方案為1、一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物，其特征 在于該組合物由阿莫西林、克拉維酸鉀和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/ 或輔料；規(guī)格為以阿莫西林記為 0. 3,0. 375,0. 45,0. 6,0. 75,0. 9,1. 2,1. 5,1. 8,2. 4,3. 0、 6. Og0所述阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物，其特征在于阿莫西林和克拉維酸之 間的總比例為η 1，η為2-16的數(shù)，其中η優(yōu)選為2、4、6、7、8、14和16。所述阿莫西林，其特征在于其為阿莫西林水合物和無(wú)水阿莫西林，其中優(yōu)選阿莫 西林三水化合物。所述藥用載體和輔料，特征在于其為緩釋材料、填充劑、崩解劑、致孔劑、粘合劑、 潤(rùn)滑劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑等。所述緩釋材料，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥 丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性鹽等。所述的粘合劑，特征在于其選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、糖(如蔗 糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。所述的增溶劑，特征在于其可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑，特征在于其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。所述的增塑劑，特征在于其可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰 單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一種。所述的致孔劑，特征在于其可以選用糖類、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶 性鹽類等的一種或多種。阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物制備方法在將阿莫西林、克拉維酸鉀及
4相應(yīng)制劑成型時(shí)所必需的相關(guān)輔料通過(guò)相應(yīng)的工藝制成成型的素片或素顆粒，再包上緩釋材料制成緩釋片劑和緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型所需的其他輔料中按現(xiàn)有的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，即得緩釋顆粒劑和緩釋片劑。緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到硬膠囊中；或?qū)⒛髁?、克拉維酸鉀、粘合劑等混合物通過(guò)相應(yīng)的制劑工藝制得含藥微丸，再將含藥微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微粒，填入到硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。其中相關(guān)制劑的制?？砂锤煞ā穹?、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備，然后經(jīng)過(guò)相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對(duì)應(yīng)的口服緩釋制劑。
本發(fā)明提供的阿莫西林／克拉維酸鉀緩釋新劑型可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供的阿莫西林／克拉維酸鉀緩釋新劑型制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
緩釋片(規(guī)格阿莫西林／克拉維酸 o．3g／’O．075g)
處方
阿莫西林300．OOg
克拉維酸鉀89．30g(以克拉維酸計(jì)75．OOg)E0031] 羥丙基甲基纖維素58．OOg
淀粉50．OOg
微晶纖維素47．．70g
硬脂酸鎂5．OOg
80％乙醇適量
60成1000片
60備工藝
陣阿莫西林、克拉維酸鉀、羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩后備用，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林、克拉維酸鉀按等量遞增法混勻，加入80％乙醇適量，制粒、整粒，559℃干燥，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)16目篩網(wǎng)整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定片重范圍，壓片，干燥，檢查合格后包裝。E0040] 實(shí)施例2E0041] 緩釋片(規(guī)格阿莫西林／克拉維酸 o．．75g／’O．09375g)
處方素片
阿莫西林三水化合物860．96g(以阿莫西林計(jì)750．OOg)
克拉維酸鉀11 1．63g(以克拉維酸計(jì)93．75g)
淀粉54．OOg
乳糖60．OOg
硬脂酸鎂15. OOg
4%聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇溶液適量
1000 片
制成
處方緩釋包衣液 羥丙基甲基纖維素 乙基纖維素 丙二醇 二氧化鈦 滑石粉
2%乙基纖維素乙醇液 制備工藝
將阿莫西林三水化合物、克拉維酸鉀、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩，按處 方量稱取淀粉、乳糖置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林三水化合物、克拉維酸鉀按等量 遞增法混勻，加入4%聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇溶液適量，制粒，45°C干燥30min，干顆粒加 入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)16目篩網(wǎng)整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確 定片重范圍，壓片得素片，按緩釋包衣液處方配備包衣液對(duì)素片進(jìn)行包衣，檢查合格后，包
份份份份份量 5 Oiiis 2 1 5 6 4 S
裝。
實(shí)施例3
緩釋膠囊(規(guī)格阿莫西林/克拉維I酸 0. 3g/0. 02143g)
處方
阿莫西林300.OOg
克拉維酸鉀25. 52g(以克拉維酸計(jì)21. 43g)
羥丙基甲基纖維素63. OOg
乙基纖維素21. OOg
乳糖16. OOg
硬脂酸鎂4. 30g
4%聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇溶液適量
制成1000 粒
制備工藝
將阿莫西林、克拉維酸鉀、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂
80目篩，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂置混合機(jī)中混合均 勻，再與阿莫西林、克拉維酸鉀按等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯烷80%乙醇溶液適量制 軟材，于顆粒機(jī)中制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩 網(wǎng)整粒。對(duì)混合顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定普通硬膠囊殼容量范圍填充，檢查合格后包裝。實(shí)施例4緩釋微丸膠囊(規(guī)格阿莫西林/克拉維酸0. 45g/0. 03214g)處方素顆粒


阿莫西林 克拉維酸鉀 微晶纖維素 蔗糖粉 硬脂酸鎂
4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液
450.OOg
38. 27g(以克拉維酸計(jì)32. 14g) 36. OOg 20. OOg 5. 50g
適量
1000 粒
制成
處方緩釋包衣液 羥丙基甲基纖維素 丙二醇 二氧化鈦 十二烷基硫酸鈉 滑石粉 水
制備工藝
將阿莫西林、克拉維酸鉀、微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩，按處方 量稱取微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林、克拉維酸鉀 按等量遞增法混勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液制素顆粒， 按緩釋包衣液處方配備包衣液對(duì)素顆粒進(jìn)行包衣，對(duì)包衣顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，確定普通硬 膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。
份份份份份量 5 舌J 1 3 2 1 2 iXE實(shí)施例5
緩釋顆粒劑(規(guī)格阿莫西林/克拉維I酸 lg/0. 14286g)
處方
阿莫西林三水化合物1000. OOg(以阿莫西林計(jì)1000. OOg)
克拉維酸鉀170. llg(以克拉維酸計(jì)142. 86g)
羥丙基乙基纖維素200.OOg
乙基纖維素46. OOg
淀粉168.OOg
硬脂酸鎂15. OOg
30 %聚乙烯吡咯烷酮85 %乙醇老嫌適量
制成1000 袋
制備工藝
將阿莫西林三水化合物、克拉維酸鉀、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉
酸鎂分別過(guò)80目篩，按處方量稱取羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂，置混 合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林三水化合物、克拉維酸鉀按等量遞增法混勻，30%聚乙烯 吡咯烷酮85%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再 通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢查合格后包裝。0108]實(shí)施例60109]緩釋顆粒劑(規(guī)格阿莫西林丨1 克拉維酸 0. 75g/0. 1875g)0110]處方素顆粒0111]阿莫西林750.OOg0112]克拉維酸鉀223. 26g(以克拉維酸計(jì)187. 50g)0113]聚乙烯吡咯烷酮82. OOg0114]淀粉145. OOg0115]乳糖86. OOg0116]硬脂酸鎂13. OOg0117]80%乙醇適量0118]0119]制成1000 袋0120]處方緩釋包衣液0121]羥丙基甲基纖維素30份0122]丙二醇5份0123]二氧化鈦6份0124]滑石粉4份0125]2%乙基纖維素乙醇液適量0126]制備工藝0127]將阿莫西林、克拉維酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分
篩，按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻，再與阿莫 西林、克拉維酸鉀按等量遞增法混勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋 包衣液處方配備包衣液對(duì)素顆粒進(jìn)行包衣，對(duì)包衣顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢查合格后，包裝。
權(quán)利要求
一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物，其特征在于該組合物由阿莫西林、克拉維酸鉀和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/或輔料；規(guī)格為以阿莫西林記為0.3、0.375、0.45、0.6、0.75、0.9、1.2、1.5、1.8、2.4、3.0、6.0g。阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物制備方法在將阿莫西林、克拉維酸鉀及相應(yīng)制劑成型時(shí)所必需的相關(guān)輔料通過(guò)相應(yīng)的工藝制成成型的素片或素顆粒，再包上緩釋材料制成緩釋片劑和緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型所需的其他輔料中按現(xiàn)有的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆粒或進(jìn)一步壓片，即得緩釋顆粒劑和緩釋片劑。緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到硬膠囊中；或?qū)⒛髁?、克拉維酸鉀、粘合劑等混合物通過(guò)相應(yīng)的制劑工藝制得含藥微丸，再將含藥微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微粒，填入到硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。
2.按照權(quán)利要求1所述阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物，其特征在于阿莫西林 和克拉維酸之間的總比例為η 1，η為2-16的數(shù)，其中η優(yōu)選為2、4、6、7、8、14和16。
3.按照權(quán)利要求1和2所述阿莫西林，其特征在于其為阿莫西林水合物和無(wú)水阿莫西 林，其中優(yōu)選阿莫西林三水化合物。
4.按照權(quán)利要求1所述藥用載體和輔料，特征在于其為緩釋材料、填充劑、崩解劑、致 孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑等。
5.按照權(quán)利要求1和4所述緩釋材料，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥 丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可 溶性/不溶性鹽等。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的粘合劑，特征在于其選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明 膠、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的增溶劑，特征在于其可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的 一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的潤(rùn)滑劑，特征在于其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑 石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的增塑劑，特征在于其可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油 三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的致孔劑，特征在于其可以選用糖類、甘露醇、淀粉、滑石粉、 二氧化硅、水溶性鹽類等的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物及其制備方法，主要由阿莫西林、克拉維酸鉀、緩釋材料及適當(dāng)其他輔料制成。本發(fā)明提供的阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供一種阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋制劑組合物，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K47/14GK101890004SQ20091008463
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月18日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請(qǐng)人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英