專利名稱：一種x4多肽合成產(chǎn)物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域中多肽藥物的開發(fā)，具體涉及到設(shè)計(jì)和制備2拷貝分支 肽在臨床上具有成為抗腫瘤、抗病毒、抗感染的藥物及免疫增強(qiáng)劑的潛力。
背景技術(shù)：
生物體的遺傳基因被存儲在多聚核苷酸鏈上，遺傳基因編碼著執(zhí)行生物學(xué)功能的 蛋白質(zhì)。生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)多種多樣，它們行使著各種生物學(xué)功能維持生命活動。蛋白質(zhì) 的種類雖然多不勝舉，但它們基本上都是由20個自然界存在的天然氨基酸組成。由于氨基 酸的組成和排列順序的差異導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的千差萬別。一般來說，含有50個以上氨基酸的 分子被稱為蛋白質(zhì)，般超過10個氨基酸的肽鏈被稱為多肽，少于10個氨基酸的肽鏈被稱做 寡肽。目前發(fā)現(xiàn)最小的功能小肽只有2個氨基酸，通常較為常見的是4個以上的功能小肽。由于人類基因組計(jì)劃的完成和人類蛋白組計(jì)劃的開展，將會有越來越多的蛋白質(zhì) 功能片段被發(fā)現(xiàn)并被作為藥物應(yīng)用到生物醫(yī)藥領(lǐng)域中來。蛋白質(zhì)的功能片段通常是指被發(fā) 現(xiàn)具備某種特定生物學(xué)功能的直鏈多肽片段，它們通常是幾十個至兩個氨基酸組成的肽類 片段，被鑒定和發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)功能片段可通過人工合成的途徑制備?，F(xiàn)已開發(fā)并在臨床上 得到應(yīng)用的多肽藥物有催產(chǎn)素、胸腺肽α 1和腦神經(jīng)肽等，有在天然肽鏈的基礎(chǔ)上進(jìn)行人 工改構(gòu)制備成為用于治療消化道出血和肢端肥大癥的多肽藥物“奧曲肽”和抗凝血作用的 “水蛭肽”等。蛋白質(zhì)中的功能片段常常能篩選到含有幾十個或小到只有二個氨基酸組成的 多肽片段，它們?yōu)槿斯ず铣啥嚯墓δ芷尾⑺鼈兺度霊?yīng)用奠定了基礎(chǔ)。在蛋白質(zhì)、多肽或寡肽中，單一氨基酸的缺失、增加或被替換；氨基端(N端)或羧 基端(C端)被封閉；序列中或游離端被化學(xué)基團(tuán)修飾都會使得蛋白質(zhì)、多肽或寡肽原有的 生物活性發(fā)生不可預(yù)知的改變。設(shè)計(jì)、篩選和發(fā)現(xiàn)具有新的功能肽段或?qū)ふ腋咝щ亩问撬?物開發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。本發(fā)明涉及設(shè)計(jì)和制備的4拷貝RKDVY分支肽比RKDVY寡肽明顯提高了其增強(qiáng)免 疫功能及抑制腫瘤生長的活性，具有開發(fā)成為臨床用抗腫瘤、抗病毒、抗感染的藥物及免疫 增強(qiáng)劑的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種4拷貝分支肽及其在抗腫瘤生、抗病毒、抗感染藥物 及免疫增強(qiáng)劑上的應(yīng)用，所要解決的技術(shù)問題是使該4拷貝分支肽不僅保留功能寡肽的生 物學(xué)活性而且顯著提高其生物學(xué)活性。本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提出一種 4拷貝分支肽，是將具有該氨基酸序列特征組成的寡肽片段通過具有2個活化氨基可供進(jìn) 行氨基酸加成縮合反應(yīng)的賴氨酸(Lys，用>Κ_表示)連接的橋梁制備成4拷貝分支肽，其 結(jié)構(gòu)通式分別為(Xa-Xb-Xc-Xd-Xe-X1) 4 > (K-X2) 2 > Κ_Χ3，其中，Xa和Xb所代表的堿性氨基酸 可以是組氨酸(His，H)、賴氨酸(Lys，K)或精氨酸(Arg，R) 所代表的酸性氨基酸可以是天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，Ε) ；Xd代表的非極性脂肪族氨基酸可以是甘氨酸(Gly， G)、丙氨酸(Ala，Α)、纈氨酸(Val、V)、亮氨酸(Leu，L)、異亮氨酸(lie，I)或蛋氨酸(Met， Μ) ；Xe代表芳香族氨基酸可以是色氨酸(Trp，W)、酪氨酸(Tyr，Y)或苯丙氨酸(Phe，F(xiàn))。K為具有2個活化氨基可供進(jìn)行氨基酸加成縮合反應(yīng)的賴氨酸用> K-表示；X”X2 和X3分別代表由0-10個任意氨基酸所構(gòu)成的氨基酸序列，XpX2和X3的氨基酸序列及組成 可以相同，也可以互不相同。形成的4拷貝分支肽的結(jié)構(gòu)通式為 根據(jù)本發(fā)明提出的4拷貝分支肽(Xa-Xb-Xc-Xd-Xe-X1) 4 > (K-X2) 2 > K-X3設(shè)計(jì)通式 制備出來的(RKDVY)4 > K2 > K-G在動物實(shí)驗(yàn)中具顯著的抑制腫瘤生長的作用和抗病毒、抗 感染及免疫增強(qiáng)的作用。按照本發(fā)明設(shè)計(jì)通式制備出來的4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G克服了直鏈 寡肽RKDVY進(jìn)入體內(nèi)易被降解的缺點(diǎn)，不僅保持了 RKDVY片段的免疫增強(qiáng)活性和抗腫瘤作 用，而且與RKDVY寡肽相比顯著提高了其生物學(xué)活性。按照此方式制備的活性多肽開發(fā)成 為藥物在體內(nèi)的最終降解產(chǎn)物為游離氨基酸，可被機(jī)體直接吸收，沒有明顯的藥物殘留和 毒副作用，作為藥物具有良好的安全性，在臨床應(yīng)用上具有開發(fā)潛力。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明給出一個4拷貝分支肽的結(jié)構(gòu)通式(Xa-Xb-Xc-Xd-Xe-X1)4 > (K-X2)2 > K-X3,
如 具體給出一個4拷貝分支肽的結(jié)構(gòu)為(RKDVY)4 > K2 > K-G,經(jīng)過試驗(yàn)證明該多肽
具有提升免疫力和抑制腫瘤生長的作用，其結(jié)構(gòu)如
5 為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明為達(dá)成預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段及功效，以下結(jié)合 實(shí)施例對依據(jù)本發(fā)明提出的4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G的設(shè)計(jì)方式、具體應(yīng)用、實(shí) 施方式、特征及其功效做以下說明。1963年美國科學(xué)家R. B. Merrifield發(fā)明創(chuàng)立了將目的肽的羧基端氨基酸的羧基 端(C端)固定在不溶性樹脂上，樹脂上結(jié)合的氨基酸的氨基端(N端)與有待連接的氨基 酸的羧基端進(jìn)行縮合反應(yīng)達(dá)到延長肽鏈的固相合成法。多肽合成的順序是從多肽的羧基端 (C端)開始逐個氨基酸縮合連接向肽段的氨基端(N端)方向不斷延伸。當(dāng)進(jìn)行氨基酸的 羧基接合反應(yīng)時要將其氨基和側(cè)鏈基團(tuán)保護(hù)起來避免發(fā)生反應(yīng)，目前常用的有叔丁氧羰基 (Boc)保護(hù)法和芴甲氧羰基(Fmoc)保護(hù)法，因此每連接上一個氨基酸就要經(jīng)歷一次以結(jié)合 在固相載體上的氨基酸作為氨基的脫保護(hù)基并同過量的下一個有待連接的氨基酸的活化 羧基發(fā)生縮合反應(yīng)延長肽鏈。通過這樣的步驟反復(fù)地多次地進(jìn)行下去，即達(dá)到縮合_>洗 滌_>去保護(hù)_>中和和洗滌_>下一輪縮合(再接上一個氨基酸)，直至達(dá)到所需要合成的 肽鏈長度。多肽合成反應(yīng)完成后采用TFA法將多肽從固相樹脂上裂解下來，經(jīng)過高效液相色 譜(HPLC)ClS反相色譜層析分離柱分離純化后最終得到合成產(chǎn)物。基于以上的原理，多肽 合成可以是手工操作合成，也可以采用多肽合成儀經(jīng)過輸入合成序列和程序自動化合成取 得。如今固相法已成為多肽和蛋白質(zhì)合成中的一個常用技術(shù)。這里需要說明的是4拷貝分支肽片段的合成方式是通過在賴氨酸上的2個活化氨 基上同時進(jìn)行氨基酸的縮合反應(yīng)，并在以后的氨基酸加成縮合反應(yīng)中同時得到延伸達(dá)到同 時合成多拷貝分支肽的目的。在合成直鏈多肽的過程中使用的是只有一個活化氨基的賴氨 酸，其另一個氨基被保護(hù)起來所以不能發(fā)生縮合反應(yīng)。當(dāng)我們需要合成多拷貝肽段時，選用 兩個氨基均被活化可進(jìn)行縮合反應(yīng)的賴氨酸可以縮合連接上2個氨基酸，本文中用> K-表 示。如果被連接上的是2個賴氨酸(> K-)再繼續(xù)往下合成就可延伸出四個分支氨基酸鏈， 得到4拷貝分支肽分子。多肽分子是一類具有生物活性的分子，它們的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)決定了它們的生 物學(xué)作用。多肽合成目前成為常用技術(shù)并已有商業(yè)化的服務(wù)公司可根據(jù)客戶的需求提供合 成產(chǎn)物。關(guān)于多肽合成及純化的具體細(xì)節(jié)和原理我們在此不再累敘，請參見由盛樹力主編， 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社(1998年)出版的“多肽激素的當(dāng)代理論和應(yīng)用”一書。本發(fā)明合成 制備分支肽的方式可參照以上固相合成方式但并不局限于此方式。實(shí)施例一胸腺位于哺乳動物胸腔內(nèi)前壁呈左右兩葉是體內(nèi)重要的免疫器官，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胸腺 產(chǎn)生的胸腺素具有免疫調(diào)節(jié)作用。胸腺提取液能使免疫缺陷病人的T細(xì)胞功能得到恢復(fù)。 胸腺五肽(Arg-Lys-Asp-Val-Tyr，RKDVY)是一個源于胸腺的免疫活性分子，它具有誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及其亞群分化、成熟和活化的功能，能增加T細(xì)胞在各種抗原或致有絲分裂 原激活后各種淋巴因子(如α、Υ干擾素、白介素2和白介素3)的分泌，同時通過對T輔 助細(xì)胞的激活作用來增強(qiáng)淋巴細(xì)胞反應(yīng)。胸腺五肽具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的作用。按照本發(fā)明所述，采用有機(jī)化學(xué)Fmoc保護(hù)的氨基酸固相合成法在多肽自動合成 儀(ΑΒΙ433Α型)上自多肽的羧基端(C)向氨基端(N)合成，反應(yīng)完成后得到的肽樹脂采用 TEA法將多肽從樹脂上裂解下來。采用Waters高效液相色譜C18反相色譜分離柱分離純 化，收集流出峰溶液，經(jīng)過冷凍干燥得到白色絮狀多肽產(chǎn)物。本實(shí)施例通過人工固相合成的方式得到胸腺五肽RKDVY和4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G，合成肽產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)ClS柱以流動相TEA/乙晴系統(tǒng)分離純化可 得到純度> 95. O %的合成產(chǎn)物。檢測本發(fā)明分支肽的抑瘤作用1.試驗(yàn)?zāi)康脑u價4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G對S180肉瘤昆明小鼠移植瘤生長的影 響。實(shí)驗(yàn)動物昆明小鼠，SPF級，4-6周齡，體重15_20g，雌性，每組10只。2.實(shí)驗(yàn)方法及藥物處理無菌條件下，取2只荷S180肉瘤的昆明小鼠的腹水大約6ml，用無菌生理鹽水以 1 5的比例稀釋，瘤細(xì)胞濃度約為1，5X107個/ml，給予小鼠右前肢腋部皮下接種0.2ml。 接種的瘤細(xì)胞數(shù)約為3. OX IO6個/只。小鼠接種腫瘤細(xì)胞后，稱量小鼠體重，按體重分級， 隨機(jī)分組，接種腫瘤24h后給藥。試驗(yàn)組設(shè)置空白對照組生理鹽水200ul/次，陽性對照組胸腺五肽RKDVY2mg/kg,試驗(yàn)組(RKDVY)4 > K2 > K-G 2mg/kg，各組動物隔日腹腔注射給藥，分別于接種腫瘤后的第1天、第5天、第7天、第9天、 第11天給藥。每隔一天稱小鼠體重、用游標(biāo)卡尺測量腫瘤長短徑，計(jì)算腫瘤體積。給藥12 天后結(jié)束給藥，頸部脫白處死動物，剝離取出瘤塊稱重，依據(jù)瘤塊重量和測量體積評價藥物 療效。3.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果顯示4拷貝分支肽(RKDVY) 4 > K2 > K-G和胸腺五肽RKDVY寡肽均顯示 對昆明小鼠肉瘤S180移植瘤的生長產(chǎn)生抑制作用。在給予同等劑量的條件下，4拷貝分支 肽(RKDVY)4 > K2 > K-G的抑瘤效果要明顯優(yōu)于胸腺五肽RKDVY寡肽。按照瘤重得出的抑 制率分別為45. 6%和20. 6% ；按照瘤體積得出的抑制率為分別49. 9%和26. 7%。試驗(yàn)期間試驗(yàn)組動物未出現(xiàn)死亡，未見急性毒性反應(yīng)，各組動物活動正常。試驗(yàn)組 動物體重增長與空白對照組一致，提示受試藥物(RKDVY)4 > K2 > K-G無明顯毒副作用。各 組試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見表1。表1. (RKDVY)2 > K對小鼠肉瘤S180昆明小鼠移植瘤生長的影響 ** =P < 0. Olvs 空白對照組；*** =P < 0. OOlvs 空白對照組實(shí)施例二按照本發(fā)明提出的4拷貝分支肽設(shè)計(jì)通式(Xa-Xb-Xc-Xd-Xe-X1) 4 > (K-X2) 2 > K-X3 制備產(chǎn)生的多肽產(chǎn)物(RKDVY)4 > K2 > K-G和胸腺五肽RKDVY寡肽。按照本發(fā)明所述，采用有機(jī)化學(xué)Fmoc保護(hù)的氨基酸固相合成法在多肽自動合成 儀(ABI433A型)上自多肽的羧基端(C)向氨基端(N)合成，反應(yīng)完成后得到的肽樹脂采用 TFA法將多肽從樹脂上裂解下來。采用Waters高效液相色譜儀C18反相色譜柱以流動相 TFA/乙晴系統(tǒng)分離純化，可得到純度> 95. 0%的合成產(chǎn)物，經(jīng)過冷凍干燥得到白色絮狀固 體多肽產(chǎn)物。本實(shí)施例通過人工固相合成的方式分別得到4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G 和RKDVY寡肽，純度> 95. 0%的合成產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)方法新城疫病毒(Newcastle Disease Virus, NDV)能夠與雞紅細(xì)胞發(fā)生凝集現(xiàn)象，這 是一種特異性的抗體中和反應(yīng)，其原理是根據(jù)病毒的血凝素可凝集紅細(xì)胞，但若先用特異 性抗體與病毒作用，再加入紅細(xì)胞，則不出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，稱為血凝抑制試驗(yàn)(HI)，檢測所 用的抗血清稀釋的最高倍數(shù)即是抗體的滴度。待測抗體的滴度越高說明免疫的效果越好。 HI方法具有以下優(yōu)點(diǎn)①敏感性強(qiáng)，可以檢測到微量的抗體，結(jié)果也較為準(zhǔn)確，是較敏感的 血清學(xué)反應(yīng)之一；②特異性強(qiáng)，病毒凝集紅細(xì)胞只能被特異的抗體所抑制；③檢測速度快， 1次HI試驗(yàn)只需2h左右，即可判定結(jié)果④HI試驗(yàn)對環(huán)境要求不高，操作簡單，1次還可檢 測大量的樣品。因此細(xì)胞凝集抑制試驗(yàn)(HI)已經(jīng)成為一種常用于檢測禽類動物血清抗體 的檢測方法，具體細(xì)節(jié)請參見由郭鑫主編，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社2007年出版的“動物免疫 學(xué)實(shí)驗(yàn)教程”。試驗(yàn)?zāi)康膶㈦u新城疫滅活疫苗分別與4拷貝分支肽(RKDVY) 2 > K及胸腺五肽(RKDVY)聯(lián) 合使用，分別接種SPF雛雞檢測HI抗體，觀察(RKDVY)2 > K及胸腺五肽(RKDVY)與疫苗聯(lián) 用后對雛雞是否具有免疫增強(qiáng)的作用，及它們之間的效果差異。材料與方法
選取1月齡左右的SPF雞分為4組，每組10只。在雞的胸部肌肉接種雞新城疫滅 活疫苗(La Sota 株)0. 3ml。試驗(yàn)分組空白組每只雞胸部肌肉注射0. 3ml生理鹽水。正常組每只雞胸部肌肉接種疫苗0. 3ml。試驗(yàn)組1 每只雞胸部肌肉接種疫苗0. 3ml，含有胸腺五肽RKDVYIOugo試驗(yàn)組2 每只雞胸部肌肉接種疫苗0. 3ml，含有(RKDVY)4 > K2 > K-G IOugo飼養(yǎng)方式各組同時飼養(yǎng)在隔離器內(nèi)。采血接種后第28天采血，分離血清進(jìn)行HI試驗(yàn)。結(jié)果檢測結(jié)果表明疫苗中添加了胸腺五肽RKDVY或(RKDVY)4 > K2 > K-G后HI抗體滴 度均有提高，具體結(jié)果見下表2 表2 免疫后第28日HI結(jié)果 結(jié)果評價以上試驗(yàn)結(jié)果顯示胸腺五肽RKDVY和(RKDVY) 4 > K2 > K-G均可提高疫苗免疫的 效果，4拷貝分支肽(RKDYY)4 > K2 > K-G與疫苗聯(lián)用所產(chǎn)生的平均抗體滴度明顯高于胸腺 五肽RKDVY與疫苗聯(lián)用的效果。試驗(yàn)動物未見異常，提示合成產(chǎn)物無明顯毒副作用，4拷貝 分支肽(RKDVY) 4 > K2 > K-G比胸腺五肽RKDVY具有更加顯著的免疫增強(qiáng)作用，可賦予機(jī)體 更加強(qiáng)大的抗病毒和抗感染能力?？偨Y(jié)以上實(shí)施例證明按照本發(fā)明設(shè)計(jì)通式制備出的4拷貝分支肽(RKDVY) 4 > K2 > K-G 不僅保留了胸腺五肽RKDVY寡肽的生物活性，而且更加提高了其免疫增強(qiáng)效果并顯示出了 更強(qiáng)的抗腫瘤活性。4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G不僅可單獨(dú)做為抑制腫瘤生長的 藥物，而且可作為增強(qiáng)機(jī)體抗病毒、抗感染的藥物及免疫增強(qiáng)劑使用。按照本發(fā)明設(shè)計(jì)通式產(chǎn)生的4拷貝分支肽(RKDVY)4 > K2 > K-G經(jīng)過如下任意一 項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)修飾所產(chǎn)生的衍生物用于臨床抑制腫瘤生長的藥物，或作為抗病毒、抗感染 藥物及免疫增強(qiáng)劑使用1.所述的4拷貝分支肽所帶有的羥基可形成但不限于所形成的醚、酯、苷或甙等 的化合物。2.所述的4拷貝分支肽所帶有的巰基可形成但并不限于所形成的硫醚、硫苷或與半胱氨酸或含半胱氨酸的肽所形成的含二硫鍵的化合物。3.所述的4拷貝分支肽所帶有的氨基可形成但不限于所形成的酰化物，烴化物、 與糖類物質(zhì)所形成的苷類物質(zhì)等。4.所述的4拷貝分支肽所帶有的羧基可形成但不限于所形成的酯、酰胺類化合物寸。5.所述的4拷貝分支肽所帶有的亞氨基可形成但不限于所形成的苷、?；?、烴 化物等。6.所述的4拷貝分支肽所帶有的酚羥基可形成但不限于所形成的酯、醚、苷、甙類 化合物，以及與有機(jī)堿或無機(jī)堿所形成的鹽類化合物。7.所述的4拷貝分支肽與有機(jī)酸或無機(jī)酸所形成的鹽類化合物。8.所述的4拷貝分支肽與金屬離子所形成的配合物、絡(luò)合物或螯合物。9.所述的4拷貝分支肽所形成的水合物或溶劑物。
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權(quán)利要求
一種4拷貝分支肽，其特征在于，該多肽的結(jié)構(gòu)通式為(XA XB XC XD XE X1)4＞(K X2)2＞K X3，其中，XA和XB代表堿性氨基酸；XC代表酸性氨基酸；XD代表非極性脂肪族氨基酸；XE代表芳香族氨基酸。K代表具有2個活化氨基可供進(jìn)行氨基酸加成縮合反應(yīng)的賴氨酸(Lys，用＞K 表示)X1、X2和X3分別代表由0 10個任意氨基酸組成的氨基酸序列，X1、X2和X3之間的氨基酸序列及其組成可以相同，也可以互不相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4拷貝分支肽，其特征在于Xa和Xb所代表的堿性氨基酸包 括組氨酸(His，H)、賴氨酸(Lys，K)或精氨酸(Arg，R) ；Xe所代表的酸性氨基酸包括天冬氨 酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，E) ；Xd代表的非極性脂肪族氨基酸包括甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸 (Ala，A)、纈氨酸(Val、V)、亮氨酸(Leu，L)、異亮氨酸(lie，I)和蛋氨酸(Met，Μ) ;XE代表 芳香族氨基酸包括色氨酸(Trp，W)、酪氨酸(Tyr，Y)或苯丙氨酸(Phe，F(xiàn))。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4拷貝分支肽，其特征在于Xa為精氨酸(Arg，R)，Xb為賴氨 酸(Lys, K)，Xc為天冬氨酸(Asp, D)，Xd為纈氨酸(Val, V)，Xe為酪氨酸(Tyr, Y)，X1和X2 為零，X3為甘氨酸(Gly，G)，結(jié)構(gòu)式為(RKDVY)4 > K2 > K-G。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的羥基可形 成但不限于所形成的醚、酯、苷或甙等化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的巰基可形 成但不限于所形成的硫醚、硫苷或與半胱氨酸或含半胱氨酸的肽所形成的含有二硫鍵的化 合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的氨基可形 成但不限于所形成的?；铩N化物，與糖類物質(zhì)所形成的苷類物質(zhì)等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的羧基可形 成但不限于所形成的酯、酰胺類化合物等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的亞氨基可 形成但不限于所形成的苷、酰化物、烴化物等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽所帶有的酚羥基可 形成但不限于所形成的酯、醚、苷、甙類化合物，與有機(jī)堿或無機(jī)堿所形成的鹽類化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽與有機(jī)酸或無機(jī)酸 所形成的鹽類化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于所述的多肽與金屬離子所形成 的配合物、絡(luò)合物或螯合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的4拷貝分支肽，其特征在于該多肽所形成的水合物或溶劑物。
13.—種臨床用抑制腫瘤生長的藥物，其特征在于該4拷貝分支肽包括權(quán)利要求1-12 所述的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所涉及的化學(xué)修飾所產(chǎn)生的衍生物。
14.一種可用于抗病毒和抗感染的藥物及免疫增強(qiáng)劑，其特征在于該4拷貝分支肽包括權(quán)利要求1-12所述的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所涉及的化學(xué)修飾所產(chǎn)生的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4拷貝分支肽及其應(yīng)用。該分支肽的結(jié)構(gòu)通式為(XA-XB-XC-XD-XE-X1)4＞(K-X2)2＞K-X3，該分支肽在動物試驗(yàn)中顯示出抑制腫瘤生長和免疫增強(qiáng)作用，具有開發(fā)成為臨床抗腫瘤、抗病毒和抗感染的藥物及免疫增強(qiáng)劑的潛力。
文檔編號A61P35/00GK101899099SQ200910085610
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者韓蘇 申請人:北京元森康泰醫(yī)藥研究有限公司;河北元森制藥有限公司